EA001103B1

EA001103B1 - Способы повышения компетенции сфинктера

Info

Publication number: EA001103B1
Application number: EA199800676A
Authority: EA
Inventors: Джордж Дж. Каллинан
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-01-29
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2000-10-30
Also published as: NO983453D0; CN1213303A; EP0910378A1; AU732473B2; IL125522A0; WO1997026876A1; JP2000503991A; HUP9903440A3; NO983453L; NZ331085A; EP0910378A4; CZ235598A3; EA199800676A1; HUP9903440A2; AU1838697A

Description

Данное изобретение относится к той области медицинского лечения, которая характеризуется отсутствием или снижением контроля сфинктеров желудочно-кишечного и мочевого тракта, особенно отсутствием контроля, которое наблюдается у пациентов с гормональной депривацией или дисбалансом, например у женщин в постклимактерический период.

Сфинктеры представляют собой структуры в теле, которые регулируют поток веществ между внутренней и внешней частями тела или между различными структурами тела. Их функция, в основном, подобна функции ворот или клапана в трубе. Сфинктеры образованы кольцами или лоскутами клеток бороздчатой или гладкой мускулатуры между различными полостными структурами: внутренними, например между нижней частью пищевода и верхней частью желудка или между мочевым пузырем и задней уретрой; внешними, например нижней частью толстой кишки и анальным отверстием (анальный сфинктер). Сфинктеры, образованные бороздчатой мускулатурой и контролируемые симпатической нервной системой могут в некоторой степени управляться сознательными действиями, например внешний уретральный сфинктер или верхний пищеводный сфинктер. Сфинктеры, образованные клетками гладкой мускулатуры, в основном контролируются парасимпатической нервной системой и не могут контролироваться сознательно. Сфинктеры гладкой мускулатуры управляются внутренними сигналами, связанными с состоянием полости на любой стороне сфинктера, например, при движении пищи пищеводные заслонки нижних пищеводных сфинктеров расслабляются или открываются к желудку, или давление в мочевом пузыре сигнализирует сфинктеру задней уретры открыться. Открытие сфинктера достигается расслаблением мышечного тонуса. Обычно, основная часть сфинктеров остается закрытой или сжатой по отношению к своим полостным структурам, таким образом перекрывая поток веществ. Неспособность сфинктеров действовать должным образом может возникать вследствие различных причин, таких как непроходимость каналов, механические повреждения каналов вследствие травмы или хирургического вмешательства, неправильное управление сигналами нервной системы или потеря мышечного тонуса вследствие истощения мускулатуры, часто наблюдаемая при старении или при потере гомеостатического баланса гормонов (см. Нат8ои'8 Ртшс1р1е8 οί 1и1егиа1 Мейюше, 9Ш Ей., 188е1ЬасЬет, е1 а1., МсСгаи-НШ Воок Со., ИУС, СЬар. 44, р. 22-3 аий СЬар. 239, р. 1365-7).

Наиболее релевантным для данного изобретения является расстройство сфинктеров вследствие потери гормонального баланса и его осложнений. В частности, расстройством сфинктера и последующими состояниями, релевантными для данного изобретения, могут быть: расстройство заднего уретрального сфинктера, ведущее к недержанию мочи, расстройство анального сфинктера, ведущее к недержанию кала, и расстройство нижнего пищеводного сфинктера, ведущее к расстройству гастроэзофагеального рефлюкса.

Недержание мочи является общей проблемой престарелых людей, по крайней мере, 15%. Частота заболевания повышается до 60% у пациентов, живущих в домах престарелых. Несмотря на то, что такое состояние не является опасным для жизни, оно является как источником неудобств для пациента, так и потенциальной проблемой поддержания соответствующей гигиены такого населения. В экономическом плане недержание мочи представляет собой значительные расходы для учреждений, заботящихся о престарелых. Существуют два основных типа недержания мочи, которые связаны с престарелыми. Первым типом является недержание мочи при нагрузке, которое является неспособностью удерживать мочеиспускание при физической нагрузке, имеющей место во внутрибрюшной полости, например смех, кашель или физическое напряжение. Вторым типом является недержание мочи, когда пациент не может терпеть при полном мочевом пузыре. Оба данных типа наблюдаются у женщин в постклимактерический период, особенно у рожавших женщин при повреждении или ослаблении тазовых мышц и лигатур вследствие рождения ребенка. Лечение таких состояний может быть паллиативным, таким как использование абсорбентов, помещаемых под одежду или в некоторых случаях, при использовании альфаадренергических блокаторов, таких как клонидин. Однако агенты, подобные клонидину, имеют значительное побочное действие на сердечно-сосудистую систему, которые могут сделать их противопоказанными для постоянного введения при недержании мочи. Более подходящим для постоянного лечения недержания мочи у женщин в постклимактерическом периоде является использование эстрогенгормональной заместительной терапии (НКТ).

Г ормональная заместительная терапия обычно не назначается для лечения только недержания мочи; тем не менее, она дает благоприятный эффект. Однако НКТ может быть опасна при несоблюдении пациентом режима лечения по причине возникновения негативных побочных действий, например повышение риска возникновения рака матки, связанного с противодействующим эстрогеном, негативный ЦНС эффект, если эстроген объединяется с прогестином, рестимуляция менструации, повышение риска рака молочной железы и т.д. Конечно, эстрогены обычно не используются при лечении мужчин. Следовательно, существует необходимость улучшенного способа лечения недержания мочи, особенно у престарелых.

Недержание кала имеет место у престарелых в случаях, подобных тем, что описаны для недержания мочи; однако, гораздо реже. Последствия у пациентов, страдающих от такого состояния, могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто страдает недержанием мочи, потому что их гигиена создает более серьезные проблемы. Для избежания таких проблем, как распространение инфекции среди населения, требуется уход и значительные средства. Причины возникновения недержания кала схожи с причинами возникновения недержания мочи, и поэтому состав пациентов, страдающих такими расстройствами такой же: наиболее подвержены рожавшие женщины в постклимактерическом периоде. Лечение таких состояний ограничивается паллиативными мерами, такими как абсорбенты, помещаемые под одежду, частая смена одежды, частые подмывания. Использование гормональной заместительной терапии у женщин в постклимактерическом периоде в качестве эффективного лечения не совсем ясно, тем не менее, имеются различные причины утверждать, что потенциально он дает полезный эффект. Вероятно, отсутствие ясности связано с идиосинкразической природой этих состояний или с недостатком данных из-за небольшого количества женщин, толерантных к отрицательным побочным действиям НКТ, особенно женщин в постклимактерическом периоде старше 70, которые наиболее подвержены расстройствам. Понятно, что лучший способ терапии в данной области очень желателен. (См. Ногтопез апб Адтд, Еб. Ишпаз е! а1., СКС Ргезз, Воса Ка1оп ЕБ, СЕар. 8, р. 141-142 и другие приведенные здесь ссылки).

СЕКИ является состоянием, при котором содержимое желудка вбрасывается (рефлюксируется) в пищевод. Это состояние часто возникает по причине нарушения закрывающих свойств нижнего пищеводного сфинктера. Последствия такого рефлюкса являются раздражающими для пациента и потенциально серьезными. В слабых формах пациент жалуется на чувство жжения в желудке или изжогу, и это часто приводит к возникновению боли, бессоннице и потере производительности. В более серьезных случаях, хронический рефлюкс может привести к образованию язвы желудка, требующей хирургического вмешательства или это предположительно может сыграть свою роль в развитии рака пищевода.

От подобного заболевания могут страдать люди всех возрастов и обоих полов. Однако им более подвержено старшее поколение. Парадоксально, что у женщин наблюдаются изменения (ослабление или усиление симптомов) во время менструальных циклов, во время беременности и во время менопаузы, однако подтверждение связи между гормональными уровнями и СЕКИ остается иллюзорным. Хорошо известно, что гормоны, такие как эстроген, влияют на другие сфинктеры подобной физиологии, а также известно, что эстрогены влияют на сократительную способность желудка и других функций верхнего ЖК тракта, таких как опорожнение желудка. Тем не менее, другие факторы, приводящие к расстройству пищеводных сфинктеров, такие как образование желудочной грыжи, повышенная чувствительность пищевода и гиперхлоргидрия желудка, могут препятствовать четкому пониманию роли гормонов при данных состояниях.

Лечение СЕКИ состоит из механического и фармакологического вмешательства. Механическое вмешательство происходит несколькими путями, пациенты, страдающие СЕКИ, могут спать в более приподнятом положении, таким образом предохраняя содержимое желудка от выхода в пищевод, пациенты с ожирением могут снижать вес, упражнения могут повышать тонус поддерживающей мускулатуры, или хирургическое вмешательство может быть использовано для восстановления поврежденных тканей. Фармакологическое вмешательство включает снижение кислотности желудка при помощи антацидов или антихолинергических лекарств, таких как бетанехол, каждое или оба из которых могут быть эффективны, но создают проблемы при долговременном использовании из-за возникновения негативных побочных действий. Новые агенты сами по себе или в дополнение к известным, эффективным агентам могут улучшать общеизвестную терапию для лечения СЕКИ.

Данное изобретение относится к открытию факта, что соединения данного изобретения, описанные ниже, повышают компетенцию сфинктеров.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение представляет способы повышения компетенции сфинктеров, включающие введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества со-

_-СН_з, -С-(С1-С_б алкил), или -С_Аг, где Аг является необязательно замещенным фенилом;

К² выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Изобретение также включает способы ингибирования недержания мочи и кала и расстройства гастроэзофагеального рефлюкса.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к открытию того, что группа 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензтиофенов) формулы I, полезна для повышения компетенции сфинктера. Способы использования, представленные в данном изобретении, осуществляются введением человеку или млекопитающему, нуждающимся в этом, такой дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая эффективна для повышения компетенции сфинктера. Данный способ включают как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение.

Термин ингибировать включает его основное значение, означающее препятствование, предотвращение, сдерживание и замедление, прекращение или реверсию прогрессирования, тяжести или возникновения симптомов или эффекта.

Термин эффективное количество означает количество соединения, необходимое для ингибирования недержания мочи или кала или расстройства гастроэзофагеального рефлюкса, или повышения компетентности сфинктера в каждом конкретном случае.

Ралоксифен, соединение данного изобретения, является хлористо-водородной солью соединения формулы I, где К.¹ и К³ являются водородом, и К² является 1-пиперидинилом.

Обычно соединение соединяют с подходящими наполнителями, разбавителями или носителями и прессуют в таблетки или готовят в виде эликсиров или растворов, удобных для перорального введения, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения могут вводиться чрескожно и могут быть изготовлены в виде лекарственных форм с замедленным выделением активного вещества и подобных.

Соединения, используемые в способах данного изобретения, могут быть получены согласно известным методикам, подробно описанным в патентах США №№ 4,133,814, 4,418,068 и 4,380,635. В основном, процесс начинается с бенз[Ь]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Исходное соединение защищают, алкилируют или ацилируют и снимают защиту с образованием соединений формулы I. Примеры получения подобных соединений представлены в указанных выше патентах США. Необязательно замещенный фенил включает фенил и фенил, однократно или дважды замещенный С₁-С₆ алкилом, С₁-С₄ алкокси, гидрокси, нитро, хлор, фтор или три(фтор или хлор)метилом.

Соединения, использованные в способах данного изобретения, образуют фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли с широким рядом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также включены в объем данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей включают соляную, бромисто-водородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и подобные. Также могут использоваться соли, являющиеся производными органических кислот, таких как алифатической моно- и дикарбоновой кислот, фенилзамещенных алкановых кислот, гидроксиалкановых гидроксиалкандикарбоновых кислот, ароматических кислот, алифатических и ароматических сульфокислот. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексен-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, пбромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксиленсульфонат, тартарат и подобные. Предпочтительной солью является хлористо-водородная соль.

Фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли обычно получают реакцией соединений формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяются в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соли обычно осаждаются из раствора в течение от одного часа до 1 0 дней и могут быть выделены фильтрацией, или растворитель может быть удален при помощи обычных методик.

Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты, как алифатические, так и вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно полезные при получении аддитивных солей, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.

Фармацевтически приемлемые соли в основном имеют улучшенные характеристики растворимости по сравнению с соединениями, производными которых они являются, и поэтому часто являются более приемлемыми для препаративных форм в виде жидкостей или эмульсий.

Фармацевтические препаративные формы могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области. Например, соединения могут быть составлены с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и сформированы в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и подобные. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые подходят для таких препаративных форм, включают следующие: наполнители, такие как крахмал, сахар, маннит и производные кремния, связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; дезинтегрируюшие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; усилители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностноактивные агенты, такие как цетиловый спирт, глицерина моностеарат; носители-адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, кальций и стеарат магния, и твердые полиэтилгликоли.

Соединения также могут быть сформулированы в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. Кроме того, соединения хорошо подходят для получения препаративных форм в виде лекарственных форм с непрерывным выделением и подобных. Препаративные формы могут быть составлены таким образом, что они высвобождают активный ингредиент только или предпочтительно в конкретной части кишечного тракта, возможно через некоторое время. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть сделаны, например, из полимерных. веществ или восков.

Определенные дозы соединения формулы I, требуемые для повышения компетенции сфинктера, ингибирования недержания мочи или кала или расстройства гастроэзофагеального рефлюкса, согласно данному изобретению, зависят от тяжести и природы состояния, способа введения и связанных с этим факторов, которые определяются лечащим врачом. Обычно принимаемая и эффективная ежедневная доза составляет от около 0,1 до около 1000 мг/день, чаще от около 50 до около 200 мг/день. Такие дозы вводятся пациенту при необходимости такого лечения от одного до трех раз в день или более часто при необходимости эффективного повышения компетенции сфинктера или ингибирования недержания мочи или кала, или расстройства гастроэзофагеального рефлюкса.

Обычно предпочитается вводить соединения формулы I в форме кислотно-аддитивной соли, как принято при введении фармацевтических препаратов, имеющих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Также удобно вводить такие соединения перорально. С этой целью далее представлены следующие приемлемые пероральные лекарственные формы.

Препаративные формы

В следующих препаративных формах активный ингредиент означает соединение формулы I.

Препаративная форма 1: Желатиновые капсулы.

Твердые желатиновые капсулы готовят следующим образом:

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент	0,1-1000
Крахмал, ΝΡ	0-650
Текучий крахмальный порошок	0-650
Силиконовая жидкость 350 сантистокс	0-15

Ингредиенты смешивают, пропускают через сито с отверстиями № 45 и8 и заполняют твердые желатиновые капсулы.

Примеры конкретных препаративных форм ралоксифена в виде капсул, которые могут быть получены, включают представленные ниже:

Препаративная форма 2: Капсулы с ралоксифеном.

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Ралоксифен	1
Крахмал, ΝΡ	112
Текучий крахмальный порошок	225,3
Силиконовая жидкость 350 сантистокс	1,7

Препаративная форма 3: Капсулы с ралоксифеном.

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Ралоксифен	5
Крахмал, ΝΡ	108
Текучий крахмальный порошок	225,3
Силиконовая жидкость 350 сантистокс	1,7

Препаративная форма 4: Капсулы с ралоксифеном.

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Ралоксифен	10
Крахмал, ΝΡ	103
Текучий крахмальный порошок	225,3
Силиконовая жидкость 350 сантистокс	1,7

Препаративная форма 5: Капсулы с ралоксифеном.

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Ралоксифен	50
Крахмал, ΝΤ	150
Текучий крахмальный порошок	397
Силиконовая жидкость 350 сантистокс	3,0

Конкретные препаративные формы, представленные выше, могут изменяться в соответствии с приемлемыми вариантами.

Препаративные формы в виде таблеток получают, используя представленные ниже ингредиенты:

Препаративная форма 6: Таблетки.

Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	0,1-1000
Микрокристаллическая целлюлоза	0-650
Диоксид кремния мелкодисперсный	0-650
Стеариновая кислота	0-15

Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток.

Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:

Препаративная форма 7: Таблетки.

Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	0,1-1000
Крахмал	45
Микрокристаллическая целлюлоза	35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)	4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	4,5
Стеарат магния	0,5
Тальк	1

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с отверстиями № 45 υδ и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито с отверстиями № 14 υδ. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 5060°С и пропускают через сито с отверстиями № 18 υδ. Натриевая соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 υδ, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют в аппарате для производства таблеток с получением таблеток.

Суспензию, содержащую 0,1-1000 мг препарата на каждую 5 мл-овую дозу, получают следующим образом:

Препаративная форма 8: Суспензии.

Ингредиент	Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент	0,1-1000 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы	50 мг
Сироп	1,25 мг
Раствор бензойной кислоты	0,10 мл
Корригент	сколько необходимо
Краситель	сколько необходимо
Очищенная вода	до 5 мл

Препарат пропускают через сито с отверстиями № 45 υδ и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют равным количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное для получения желаемого объема количество воды.

Как отмечено ранее, соединение формулы I может быть использовано как самостоятельный агент или в комбинации с известными эффективными агентами. Комбинированная терапия может проводиться в виде единых дозированных введений, как показано выше, или в виде отдельных введений, таким образом предоставляя лечащему терапевту большую свободу действий. Если выбрана комбинация единого дозированного введения, следующие полезные соединения могут быть включены, но не ограничены ими: 0,2-2 мг клонидина при недержании мочи, 1 0-1 5 миллиэквивалентов антацида для СЕРО (см. СооДтаи апД Сйтаи'8, Тйе Рйаттасо1од1с ВаЙ5 оГ Тйегареийсз, 6Ш ЕД., МастШаи РиЪИзЫид Со., ИУС, 1980, Сйар. 42), или 25 мг бетанекола для СЕРО. Кроме того, эти комбинации (либо в виде единого введения, либо в виде отдельных введений) могут даваться в определенные интервалы времени, например, после приема пищи или перед сном, как предписывается лечащим терапевтом.

Следующие примеры демонстрируют применение данного изобретения. Эти примеры имеют целью только иллюстрацию и не должны пониматься как ограничивающие область применения данного изобретения каким-либо образом.

Недержание мочи

Исследование 1.

Для данного исследования были отобраны пятьдесят женщин. Критерии отбора: 50-70 лет, постклимактерический период, как минимум, один год, хорошее умственное и физическое здоровье, появление заболевания во время (как минимум, один раз в неделю) нагрузки и/или побуждаемое недержание мочи. Каждой пациентке случайным образом назначали либо соединение формулы I (лечебная группа), либо плацебо (контрольная группа). Перед началом исследования, каждую пациентку просили фиксировать случаи недержания мочи в течение шести недель. Фиксируемыми параметрами были количество случаев, время их появления и некоторые измерения их длительности, например только ли нижнее белье было испачкано, как часто, приводило ли недержание к необходимости смены одежды, была ли испачкана постель, могли ли пациентки контролировать мочеиспускание, чувствовали ли они затруднения или тревогу, и так далее.

Двадцати пяти женщинам давали соответствующее плацебо. Другим двадцати пяти пациенткам давали соединение формулы I, например препаративную форму в виде капсул, содержащую 60 мг ралоксифена один раз в день. Исследования продолжались в течение трех месяцев. Во время исследования пациентки фиксировали те же данные, касающиеся количества и длительности случаев недержания мочи. В конце исследования записи пациенток анализировали. Вследствие идиосинкразической природы этого заболевания, для анализа данных были использованы многовариантные тесты.

Исследование 2.

Данное исследование было проведено аналогично исследованию 1, за исключением того, что контрольной группе давали препаративную форму, содержащую соединение формулы I и эстроген, один раз в день.

Исследование 3.

Это исследование по существу было таким же, как исследование 1 , за исключением того, что лечебная группа получала дополнительно дозу клонидина 0,2 мг перорально перед сном.

Недержание кала

Исследование 4.

Это исследование проводили по той же схеме, которая описана для исследования 1 , за исключением того, что период лечения продлевали до одного года.

СЕКБ

Исследование 5.

Выбирали сто женщин в постменопаузальном периоде (до начала лечения период менопаузы должен длиться, как минимум, один год). Эти пациентки имели следующие входные критерии: как минимум, один случай СЕКО в неделю или четыре или более случаев в месяц и, с другой стороны, хорошее общее состояние здоровья. Диагноз, что данные женщины страдают только ΟΕΚΌ, а не другими болезненными состояниями, должен быть определен лечащим терапевтом. Такой диагноз может быть поставлен по методикам, известным специалистам в данной области, например, см. Натзои'з РгтС1р1е§ о£ 1и!ета1 МеФете, ΦΐΦ, Сйар 289, р. 1366-7. Каждую пациентку просили записывать количество случаев СЕКБ и их продолжительность, например, когда случился инцидент, была ли боль (изжога), что пациентка делала (нагибалась, сидела, лежала), аспирировались ли какие-либо материалы и так далее.

Пятидесяти пациенткам (контрольная группа) назначали определенное плацебо перорально один раз в день. Другим пятидесяти пациенткам (лечебная группа) назначали препаративную форму, содержащую соединение формулы I, например препаративную форму в виде таблеток, содержащих 60 мг ралоксифена, перорально, один раз в день. Во время исследования пациентки записывали случаи СЕКБ и условия, сопровождающие эти случаи, используя те же параметры, которые использовались в предшествующем исследованию периоде. Исследования продолжались в течение шести месяцев. Записи каждой пациентки анализировались и сопоставлялись по числу и продолжительности случаев СЕКБ до начала исследования и во время исследования, используя соответствующий статистический анализ.

Исследование 6.

Это исследование по существу такое же, как исследование 5, за исключением того, что контрольная группа получала дополнительно 25 мг бетанекола перорально непосредственно перед сном. Контрольная группа дополнительно получала подобранное плацебо, перорально, непосредственно перед сном.

Исследование 7.

Данное исследование по существу такое же, как исследование 5, за исключением того, что лечебная группа могла дополнительно получать 20 мл антацида, такого как Маа1ох®, после каждого приема пищи и перед сном.

Использование соединений данного изобретения проиллюстрировано положительным воздействием, отмеченным в указанных выше тестах.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ повышения компетенции сфинктеров, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества

0 о

II II

-СН₃, -С-(С1-С_б алкилом), или -С-Аг, где Аг является необязательно замещенным фенилом;

К² выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Способ по п.1, в котором указанным человеком является женщина.
3. Способ по п. 1, в котором указанным соединением является или его гидрохлоридная соль.
4. Способ ингибирования недержания мочи или кала, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы где К¹ и К³ независимо являются водородом, О О

II н

-СН₃, -С-(С1-Сб алкилом), или -С-Аг, где Аг является необязательно замещенным фенилом;

К² выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
5. Способ по п.4, в котором указанное соединение является или его гидрохлоридная соль.
6. Способ ингибирования гастроэзофагеального расстройства, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы где К¹ и К³ независимо являются водородом, о о

II II _-СН₃, ^_С-(С1-Сб алкилом), или -С-Аг, где Аг является необязательно замещенным фенилом;

К² выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
7. Способ по п.6, в котором указанным соединением является или его гидрохлоридная соль.