CZ235598A3 - Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů - Google Patents

Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů Download PDF

Info

Publication number
CZ235598A3
CZ235598A3 CZ982355A CZ235598A CZ235598A3 CZ 235598 A3 CZ235598 A3 CZ 235598A3 CZ 982355 A CZ982355 A CZ 982355A CZ 235598 A CZ235598 A CZ 235598A CZ 235598 A3 CZ235598 A3 CZ 235598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
solvate
phenyl
Prior art date
Application number
CZ982355A
Other languages
English (en)
Inventor
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603147.1A external-priority patent/GB9603147D0/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ235598A3 publication Critical patent/CZ235598A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů. Vynález se tedy týká možnosti lékařského ošetřování případů selhání nebo snížení funkce svěračů gastrointestinálního a urinárního traktu zvláště možnosti ošetřování nedostatečné kontroly osob s hormonální deprivací nebo nevyváženostί, jako jsou případy post menopausá1 ních žen.
Dosavadní stav techniky
Svěrače jsou struktury v těle, které regulují tok materiálů mezi vnitřkem a vnějškem těla nebo mezi různými strukturami v těle. Fungují naprosto stejně jako šoupátka a ventily v trubkách. Svěrače jsou složeny z kroužků nebo z laloků pruhovaných nebo hladkých svalových buněk mezi různými luminozními strukturami: vnitřními například mezi spodní částí jícnu a horní částí žaludku nebo mezi močovým měchýřem a koncem močové trubice; a vnějšími například mezi tlustým střevem a řití (anální svěrač). Svěrače z pruhovaného svalstva a řízené sympatickým nervovým systémem mohou být do určité míry řízeny vědomou činností, například konečníkový svěrač a horní jícnový svěrač. Svěrače z buněk hladkého svalstva jsou řízeny hlavně parasympatetickým nervovým systémem a nejsou ovládány vědomím. Svěrače z hladkého svalstva jsou řízeny vnitřními signály ve vztahu s luminozními oblastmi na straně svěrače, například postup stravy z jícního spouštěče do nižšího jícnového svěrače k uvolnění nebo k otevření žaludku nebo tlak v močovém měchýři signalizuje otevření svěrače do močové trubice. Otevření svěrače je uskutečňováno uvolněním svalového napětí. Zpravidla je většina svěračů uzavřena nebo stažena se zřetelem na luminozní strukturu a materiál v nich uzavírá. Selhání správné funkce svěrače může být způsobeno nejrůznějšími příčinami, jako je
• tf ···· • · · tftftftf • tf • · tf · • · • · • tf tf · • tf • tf • tf obstrukce průchodu, mechanické narušení průchodu traumatem nebo chirurgickým zásahem, nevhodnými regulačními signály nervového systému nebo ztrátou svalového napětí v důsledku poškození svalstva, ke kterému často dochází ve stáří, nebo narušením hemostatické hormonální rovnováhy. Tyto skutečnosti jsou v litetrauře popsány (například: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 9. vydání, Isselbacher a kol., McGraw-Hill Book Co., NYC, kapitola 44, str. 22 až 23 a kapitola 239, str. 1365 aaž 1367.)
Na selhání svěrače způsobené ztrátou hormonální rovnováhy a následky takové ztráty se hlavně vynález zaměřuje. Pro vynález jsou rozhodující selhání svěrače a následné stavy, jako jsou selhání svěrače konce močové trubice vedoucí k urinární inkontinenci, selhání análního svěrače vedoucí k fekální inkontinenci a selhání spodního jícnového svěrače vedoucí ke gastroesophagálni mu regluxnímu onemocnění (GERD).
Urinární inkontinence je běžným problémem starší populace s výskytem alespoň u 15 %. četnost tohoto stavu vzrůstá až na 60 % osob žijících v domovech sociální péče (v pečovatelských ústavech). Jakkoliv tento stav život neohrožuje, je zdrojem omezení pro pacienty a problémem pro udržování hygienické péče o takovou populaci. Z ekonomického hlediska je urinární inkontinence zdrojem podstatných nákladů institucí, starajících se o staré lidi. Prvním typem je stresová inkontinence, což je neschopnost vydržet nucení na moč při fysickém stresu v břišní oblasti například při kýchání, kašlání nebo při fyzické aktivitě. Druhým typem urinární inkontinence je stav, kdy jedinec nemůže odložit vyprázdnění močového měcháře, když je močový měchýř plný. Oba typy této poruchy jsou běžné u menopauzálních žen, zvláště u žen s oslabeným nebo poškozeným pánevním svalstvem a vazivy z důsledku porodu dětí. Ošetřování takových stavů je svízelné například použitím absorpčního spodního prádla nebo v závažných případech použitím alfa adrenergických bloká44 4444 »· ·· 44 44 l 4 4 4··· 4444 • 44* 4 4 4 4 4 4 44
4 4 4 4 444 4 444 4 4
4 4 · 4 444 »444 444 44 44 44 44 torů, jako je například clonidin. Avšak činidla, jako clonidin, mají závažné kardiovaskulární vedlejší působení, takže nejsou vhodná pro chronické užívání při urinární inkontinenci jako jediné indikaci. Mnohem vhodnější pro chronické ošetřování urinární inkontinence postmenopauzálních žen je estrogenní hormonální náhradní terapie (HRT).
HRT se zpravidla indikuje pro singulární použití při ošetřování urinární inkontinence a má příznivé působení. Avšak HRT má negativní vedlejší účinky, například zvýšené nebezpečí rakoviny dělohy v případě nepodávání estrogenu, negativní působení na centrální nervový systém pokud se estrogen kombinuje s progestinem, krvácení, opětný výskyt menses, zvýšené nebezpečí rakoviny prsu. Samozřejmě se estrogeny nemohou používat pro muže. Proto je třeba vyvinout lepší terapii urinární inkontinence, zvláště pro starší populaci.
K fekální inkontinenci dochází u starší populace podobně jako k urinární inkontinenci i když v nohem menší míře. Následky pro pacienty trpící tímto stavem mohou být nohem horší než urinární inkontinence a hygiena se stává mnohem závažnějším problémem. Mnoho péče a nákladů musí být vynaloženo k předcházení problémům jako jsou infekce v této populace. Příčiny fekální inkontinence jsou podobné jako v případě urinární inkontinence a proto populace trpící tímto stavem je podobná, přičemž se fekální inkontinence vyskytuje hlavně u starých post menopauzálních žen. Ošetřování je možné absorpčním spodním prádlem, častou výměnou oděvů a častým koupáním. Použití HRT u post menopauzálních žen, jakožto účinného ošetření, není jasné jakkoliv z mnoha důvodů je možné pro příznivé působení. Nedostatečná jasnost souvisí s idiosynkratickou povahou tohoto stavu nebo se skutečností, že není dostatek údajů, protože poměrně málo žen snáší negativní vedlejší účinky HRT, zvláště starší post menopauzální ženy (nad 70 let), které raději trpí. Je jasné, že je zapotřebí lepší terapie, jak je os·· ···· • · · • ··» • · · • · ·« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·» ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· *>· tatně z literatury známo (Hormones and Aging, vyd. Timiras a kol., CRC Press, Boča Raton FL, kapitola 8, str. 141 až 142 a připojené odkazy na literaturu v této publikaci).
GERD je stav, kdy se obsah žaludku vrací (refluxuje) do jícnu. Tento stav je často způsobován selháním spodního jícnového svěrače se zřetelem na správné uzavření. Následky tohoto refluxu jsou pro pacienta protivné a také závažné. V mírnější formě pacient trpí žáhou a často bolestí, nespavostí a ztrátou produktivity. V mnohem závažnějších případech může vést chronický reflux k vředovitosti jícnu s nutným chirurgickým zákrokem nebo přispívá k rakovině jícnu.
Tímto onemocněním mohou trpět lidé každého stáří a obou pohlaví. Převážně se však tyto potíže vyskytují u starší populace. U žen dochází ke změnám (vzrůstu nebo poklesu symptomů) v průběhu menstruačního cyklu, v průběhu těhotenství a v menopause, což potvrzuje vazbu mezi hormonálními hladinami a GERD. Je dobře známo, že hormony, jako estrogen, ovlivňují jiné svěrače podobné fysiologie a je známo, že estrogeny ovlivňují mobilitu žaludku a jiné gastrointestinální funkce, jako je vyprazdňování žaludku. Avšak jiné faktory, způsobující selhání jícnového svěrače, například herniace žaludku, hypersenzitivita jícnu a hyperacidita žaludku objasňují úlohu hormonů při tomto stavu.
Ošetřování GERD za založeno na mechanických a farmakologických zásazích. Mechanický zásah se může realizovat různým způsobem, pacienti trpící GERD v noci mohou spát ve více zdvižené poloze, čímž tíže chrání obsah žaludku před vracením do jícnu, obézní pacienti mohou snížit hmotnost, cvičení může zvyšovat tonus podpůrného svalstva nebo chirurgický zákrok může opravit napadené tkáně. Farmakologické ošetření snižuje kyselost v žaludku podáváním protikyse1inových nebo anticholinergických drog, jako je bethanechol, přičemž jsou obě tato • 44 • ·· • 4 · 4 • 4 • 4 · • ·
444 4444 • · • ·
4
4
44
4 4 ·
4 4 4 • 444 444
4
4 4 4 činidla účinná, jsou však problematická při dlouhodobém podávání pro nepříznivé vedlejší účinky. Nová činidla jako taková nebo podávaná spolu se známými činidly by mohla zlepšit současné ošetřování GERD.
Vynález je založen na objevu, že dále definované sloučeniny zlepšují funkci svěračů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
-C = O nebo -C = 0 (Ci- 6 alky1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper id i noskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů.
• · · · » · · I » · · <
• · · · · · «
R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper idinoskup inu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soii a solvátu.
Vynález se také týká inhibice urinární a fekální inkontinence a gastroesophagá1 ní ho regluxního onemocnění.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro zvyšování účinnosti svěraců. Podle vynálezu se postupuje tak, že se lidem nebo savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro zvyšování účinnosti svěračů. Vynález zahrnuje jak lékařské terapeutické tak profylaktické ošetřování.
Výraz inhibuje má zde obecně známý význam a zahrnuje prohibici, prevenci, potlačení, zpomalení a zastavení nebo recidivu progrese, závažnosti stavu nebo následných symptomů nebo vlivů.
Výrazem účinné množství se zde vždy míní množství kterého je zapotřebí k inhibici fekální nebo urinární inkontinence nebo gastroesophagálního regluxního onemocnění nebo k podpoře fungování svěrače.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulámí nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného • ··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4133814 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxya1kanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
• · · · · · • · • · · · • · · • · • ·· · • · • · · · • 9 9 • · · • · · · · • · ·
9 · ·
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feny1butyrát, beta-hydroxybutyrát, butin1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malohát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensu1fát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensu1fit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensu1fonát, ethansu 1fonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, nafta 1en-i-su1fonát, naftalen2-sulfonát, p-toluensu1fonát, xy1ensu1fonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
• · ta · • ta ··· • · • · ta • ta ··· · ··
• ·
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emu 1 z í .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethyl ce lu 1 óza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
·· · ·· · · · · · ·· ·· • · · ···· · · · · • · · · « · · · · » · · • · · · · ··· · ··· · · • ··· · · · · • •••••fc ·· ·· ·♦ · ·
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro zvýšení funkce svěrače, pro inhibicí fekální nebo urinární inkontinence nebo pro ošetřování gastroesophagálni ho refluxního onemocnění podle vynálezu závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, zpravidla přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby ’k účinnému zvýšení funkce svěračů nebo k inhibicí fekální nebo urinární inkontinence nebo pro ošetřování gastroesophagá1 ní ho refluxního onemocnění .
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podávání orální cestou. Pro takový způsob jsou vhodné následující orální dávkovači formy.
Následující příklady farmaceutických prostředků vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatínové kapsle se připravují z následujících slo žek:
Množství (mg/kapsle
účinná látka 0, 1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
• · ···· • · • · ·· • · · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · · • ··· · · · · · · · · · · • · · · · · · · ······ 9 9 ·9 49 4·
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1 i .
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapsli se uváděj í prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení :
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0
škrob, NF 112,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1 , 7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 5,0
škrob, NF 108,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas i,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 10,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
4 4 44 4 4 4 4 4 44 44 • 44 444· 4 4 4 4
4444 4 44 4 4 444
444 44444 4444 4
444 4 444
4444444 44 ·4 4 · 44
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
raloxifen Množství (mg/kapsle) 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tabléta)
účinná látka 0, 1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaná celulóza 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0 • φ φ φφφ
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaná celulóza, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem
účinná látka 0,1 až 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
s i rup 1,25 mg
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chutová přísada q. v.
barvivo q. v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy1celulózou a se sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Jak shora uvedeno, používají se sloučeniny obecného vzorce I samostatně nebo se mohou používat v kombinaci s o sobě známými účinnými látkami pro tento účel. Kombinovaná terapie může být v podobě jedné dávkovači jednotky, jak shora uvedeno, nebo ve formě oddělených jednotek, jak určuje lékař.
·· ····
99 9· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9 9 999 • 9 9 · · 999 · 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99
Pokud se volí kombinovaná jednotka, může obsahovat jiné účinné látky. Příkladně, nikoliv však jako jakékoliv omezení, se uvádí 0,2 až 2 mg clonidinu pro ošetřování urinární inkontinence, 10 až 50 mi 1iekvivalentů antacidu pro ošetřování GERD (Goodman a Gilman’s, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 6. vydání, Macmillan Publisning Co., NYC, 1980, kapitola 42) nebo 25 mg bethanecolu pro ošetřování GERD. Tyto konbinace (bud ve formě jedné jednotky nebo oddělených jednotek) se mohou podávat v určitých intervalech například po jídle nebo před spánkem podle doporučení lékaře.
Následující příkladné testy dokládají účinnost ošetření podle vynálezu. I tyto příklady mají toliko objasňující úlohu a nijak vynález neomezují.
Urinární inkontinence
Test 1
Studie se provádí na 50 ženách. Kriterium výběru je věk 50 až 70 let, alespoň rok po menopause, dobré mentální a fyzické zdraví a periody výskytu (alespoň jednou za týden) stresové a/nebo nutkavé urinární inkontinence. Každé ženě se podle statistického rozdělení podává bud sloučenina obecného vzorce I (ošetřovaná skupina) nebo placebo (kontrolní skupina). Před začátkem testu je každá žena vyzvána k zaznamenání příhod urinární inkontinence v průběhu šesti týdnů. Zaznamenávané parametry jsou počet příhod, doba výskytu a rozsah příhod (například jen mírné zašpinění prádla, četnost příhod, nutnost výměny prádla, zašpinění vložky, možnost kontroly nucení na moč, pocit omezení nebo úzkost).
Placebo se podává 25 ženám. Ostatním 25 ženám se podává sloučenina obecného vzorce I, například v podobě jednou denně podávané kapsle obsahující 60 mg Raloxifenu. Zeny se sledují
ΦΦ φφφφ • φ φφφφ φφ φφ φφ ·· φφφφ φφφφ • · · · φφφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ · φ φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ po dobu tří měsíců. V průběhu této doby ženy zaznamenávají počet a rozsah příhod urinární inkontinence. Na konci studie se záznamy žen analyzují. V důsledku idiosynkratické povahy této nemoci se má k analýze hodnot používat mu 11ivar iantní analýza.
Test 2
Opakuje se postup podle testu 1, kontrolní skupině se však podává prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a estrogen jednou denně.
Test 3
Opakuje se postup podle testu 1, ošetřované skupině se však podává přídavně 0,2 mg clonidinu orálně před spaním.
Fekální inkontinence
Test 4
Opakuje se postup podle testu 1, doba ošetřování se však prodlužuje na jeden rok.
GERD
Test 5
Studie se provádí na 100 post menopauzálních ženách (alespoň rok menopauzy před začátkem testu). Kriterium výběru je alespoň jeden výskyt GERD za týden nebo čtyři nebo více případů za měsíc a jinak všeobecně dobrý zdravotní stav. Diagnóza, že ženy trpí GERD a nikoliv jinou nemocí, musí být stanovena ošetřujícím lékařem. Pro určení takové diagnózy jsou techniky lékařům dobře známé (například Harrison’s Principles of Internal Medicine, 9. vydání, Isselbacher a kol., McGraw-Hill
444·
4 4 • 444 • · * • *
4444 444 ·· 44
4 4 4
4 4 4
4 4*4
4 4
44 • 4 44
4 4 4
4 44 • 4 4 4 4
4 4
44
Book Co., NYC, kapitola 289, str. 1366 aaž 1367.) Každá žena zaznamenává počet příhod GERD a jejich rozsah (například kdy k příhodě dochází, výskyt bolesti (pálení žáhy), aktivita ženy jako předklonění, sezení, ležení, vdechnutí nějakého materiálu.
Placebo se podává 50 ženám jednou denně. Ostatním 50 ženám (ošetřovaná skupina) se podává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I, například v podobě jednou denně orálně podávané tyblety obsahující 60 mg Raloxifenu. Zeny zaznamenávají počet a příhod GERD a okolnosti, za kterých k nim dochází za použití charakteristik stejných jako před započetím testu. Studie se provádí po dobu šesti měsíců. Analyzují se zápisy každé ženy a porovnávají se s počtem a rozsahem příhod GERD v období před testem a v průběhu testu za použití vhodné statistické analýzy.
Test 6
Opakuje se postup podle testu 5, kontrolní skupině se však podává přídavně 25 mg bethanecolu orálně před spaním, Kontrolní skupina kromě toho bere orálně placebo před spaním.
Test 7 testu 5, ošetřované skupině se antacidu například prostředku
Opakuje se postup podle však podává přídavně 20 ml MaaloxR po každém jídle a před spaním.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu potvrzují příznivé výsledky všech provedených testů.
Průmyslová využitelnost
Derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování působnosti svěračů, například pro ošetřování urinární a fekální inkontinence a gastroesophagálního onemocnění.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -C = 0 nebo -C = O
    I I (Ci- 6 alky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
    R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper idinos ku pinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů.
  2. 2. Derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu podle nároku 1 obecného vzorce I, který je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl, pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů.
CZ982355A 1996-01-29 1997-01-27 Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů CZ235598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1077196P 1996-01-29 1996-01-29
GBGB9603147.1A GB9603147D0 (en) 1996-02-15 1996-02-15 Methods of increasing sphincter competence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ235598A3 true CZ235598A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=26308706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982355A CZ235598A3 (cs) 1996-01-29 1997-01-27 Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0910378A4 (cs)
JP (1) JP2000503991A (cs)
CN (1) CN1213303A (cs)
AU (1) AU732473B2 (cs)
CZ (1) CZ235598A3 (cs)
EA (1) EA001103B1 (cs)
HU (1) HUP9903440A3 (cs)
IL (1) IL125522A0 (cs)
NO (1) NO983453L (cs)
NZ (1) NZ331085A (cs)
WO (1) WO1997026876A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US6455568B2 (en) 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
US20040248989A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MX2008014825A (es) 2006-05-22 2008-12-01 Hormos Medical Ltd Moduladores selectivos del receptor de estrogeno o inhibidores de aromatasa para tratar prostatitis cronica no bacteriana.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
AU3899595A (en) * 1994-12-02 1996-06-19 Mostyn Farmer Golf stance training aid
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000503991A (ja) 2000-04-04
AU1838697A (en) 1997-08-20
NO983453L (no) 1998-09-11
HUP9903440A3 (en) 2000-07-28
EP0910378A4 (en) 1999-06-23
HUP9903440A2 (hu) 2000-06-28
EA001103B1 (ru) 2000-10-30
NZ331085A (en) 2000-06-23
EA199800676A1 (ru) 1999-02-25
NO983453D0 (no) 1998-07-27
CN1213303A (zh) 1999-04-07
IL125522A0 (en) 1999-03-12
WO1997026876A1 (en) 1997-07-31
EP0910378A1 (en) 1999-04-28
AU732473B2 (en) 2001-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5446053A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
RU2126251C1 (ru) Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
US5578614A (en) Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
CZ235598A3 (cs) Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů
CZ52097A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis
US6113876A (en) Methods of increasing sphincter competence
EA001003B1 (ru) Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена
US5502074A (en) Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
AU688112B2 (en) Methods of inhibiting endometrial cancer
AU706953B2 (en) Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia
CA2244063A1 (en) Methods of increasing sphincter competence
KR19990082056A (ko) 괄약근 반응력 증가 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic