JPH07215854A - アルツハイマー病の抑制法 - Google Patents

アルツハイマー病の抑制法

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JPH07215854A
JPH07215854A JP6314555A JP31455594A JPH07215854A JP H07215854 A JPH07215854 A JP H07215854A JP 6314555 A JP6314555 A JP 6314555A JP 31455594 A JP31455594 A JP 31455594A JP H07215854 A JPH07215854 A JP H07215854A
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formula
pharmaceutical composition
disease
alzheimer
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JP6314555A
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Patrick C May
パトリック・コーネリアス・メイ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アルツハイマー病を抑制する医薬組成物を提
供する。 【構成】 式(I) ［式中、R1およびR3は独立して水素、−CH3、−ＣＯ−
（C1−C6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（ここで、
アルキルは置換されていることもあるフェニル）；およ
びR2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリ
ジノから選ばれる基である］で示される化合物または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量
を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】アルツハイマー病(ＡＤ)は、記憶、認識、
推理、判断および情動安定性の進行性喪失を臨床的特徴
とする脳変性疾患であり、これが次第に深在性の精神薄
弱となって、最終的には死に至る。ＡＤは、老人におけ
る進行性精神不全症(痴呆)の一般的な原因であって、米
国における最も一般的な医学的死亡原因の第４位である
と考えられている。ＡＤは、世界中の様々な人種および
民族群に認められ、現在および未来の主要な公衆衛生問
題を成す。現在、米国だけでも約２００万〜３００万人
の人々がこの疾患に冒されていると見られている。現在
のところ、ＡＤは治療不可能であると示されている。
【０００２】ＡＤを患っている人々の脳は、神経細胞の
変性や、アミロイド形成斑、血管のアミロイド脈管障
害、および神経原線維のもつれとして種々に称される特
徴的な病変を示す。ＡＤを患っている患者において、一
般に、こういった病変の多く、特にアミロイド形成斑や
神経原線維のもつれは、記憶や認識機能に関して重要な
ヒトの脳における幾つかの領域で見受けられる。より限
定された解剖学的分布におけるこういった病変はこれよ
りも少数であるが、臨床的ＡＤを患っていない殆どの老
人の脳で見受けられる。アミロイド形成斑や血管のアミ
ロイド脈管障害はまた、２１トリソミー(ダウン症候群)
や、ダッチ型のアミロイド症に伴う遺伝性脳出血(ＨＣ
ＨＷＡ−Ｄ)を患っている人々の脳の特徴でもある。現
在、ＡＤの確定的な診断には、通常、病死した患者の脳
組織において、あるいは時に、観血的な神経外科的操作
の際に採取される脳組織の僅かな生検試料において、前
述の病変を観察することが必要である。
【０００３】特定のアミロイド形成タンパク、すなわち
β−アミロイドタンパク(βＡＰ)の進行性大脳沈着は、
ＡＤの病理発生に導く可能性をはらんだ役割を果たし、
また知覚症状が起こるより数年または何十年も前に起こ
り得るということが、幾つかの証拠概要により示されて
いる［ゼルケー(Ｓelkoe)，１９９１年，ニューロン(Ｎ
euron) ６：４８７を参照］。最近、βＡＰは、培養中
で増殖した神経細胞から遊離し、また健常者およびＡＤ
患者の両者の脳脊髄液(ＣＳＦ)中に存在することが示さ
れた［ゾイベルト(Ｓeubert)ら，１９９２年，ネイチャ
ー(Ｎature) ３５９：３２５〜３２７を参照］。
【０００４】ごく最近では、直接の神経毒性に加えて、
おそらくβＡＰが誘因である、ＡＤに冒された脳におけ
る炎症応答もまた、上記のような疾患の病理学に貢献し
ている。ＨＳＡＩＤインドメタシンを用いる特別の治療
を試行して、アルツハイマー痴呆の進行が遅延化された
ことが報告されている［ロジャース（Ｒogers）ら,サイ
エンスを（Ｓsience）２６０：１７１９〜１７２０，１
９９３年を参照］。
【０００５】ＡＤが関与する疾患の基本的な機構の理解
が進歩してきたにもかかわらず、今だこういった疾患を
処置するための組成物や方法を開発する必要がある。脳
におけるＴＧＦ−βの発現を増加し、それによってβ−
アミロイドペプチドが媒介する神経毒性およびＡＤが関
与する炎症応答を改善することのできる薬物に基づいた
処置法は有利となり得る。
【０００６】本発明は、アルツハイマー病を抑制する方
法であって、式（Ｉ）
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
和物の有効量を、そのような抑制を必要とするヒトに投
与することを特徴とする方法である。
【０００７】本発明はまた、脳内のＴＧＦ−βを増加す
る方法であって、式（Ｉ）で示される化合物の有効量
を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを
特徴とする方法をも提供する。
【０００８】本発明はまた、β−アミロイドペプチドが
媒介する神経毒性およびアルツハイマー病が関与する炎
症応答を抑制する抑制する方法であって、式(Ｉ)で示さ
れる化合物の有効量を、そのような抑制を必要とするヒ
トに投与することを特徴とする方法をも提供する。
【０００９】本発明は、選択されたベンゾチオフェン
群、つまり式(Ｉ)で示される群が、アルツハイマー病の
影響を抑制するのに有用であるという発見に関するもの
であり、さらに詳しくは、本発明化合物は、脳内のＴＧ
Ｆ−βの増加による、アルツハイマー病が関与する炎症
応答を抑制する。本発明には、アルツハイマー病を抑制
するのに有効な式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に
許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与量
を、投与を必要とするヒトに投与するという使用法が含
まれる。該使用法には、治療的投与および予防的投与の
両方が含まれる。
【００１０】「抑制」という語は、その一般的に容認さ
れた意味を包含し、これには、進行、重篤度、あるいは
結果として現れる症状または影響を妨害すること、予防
すること、拘束すること、および緩徐すること、阻止す
ること、または回復させることが包含される。
【００１１】「有効量」という語は、アルツハイマー病
またはその徴候を抑制するのに必要な化合物の量、β−
アミロイドペプチドが媒介する神経毒性またはアルツハ
イマー病が関与する炎症応答を抑制するのに必要な化合
物の量、あるいは場合によっては、脳内のＴＧＦ−βの
発現を増加するのに必要な化合物の量を意味する。
【００１２】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【００１３】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている類似の手順に従って製造することができる
［これらは全て引用によって本明細書中に包含され
る］。通例、その製法は、６−ヒドロキシル基と２−
(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフ
ェンから開始される。その出発化合物を保護し、アルキ
ル化またはアシル化して、脱保護すると、式(Ｉ)で示さ
れる化合物となる。そのような化合物の製造例は、上述
の米国特許、および本出願の実施例に記載されている。
「置換されていることもあるフェニル」には、フェニ
ル、およびＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロ
ロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されてい
るフェニルが包含される。
【００１４】本発明には、以下の化合物、
【化１０】 すなわちラロキシフェンが包含される。
【００１５】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と医薬的に
許容しうる酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容しうる塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導さ
れる塩を使用することもできる。従って、そのような医
薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含され
る。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１６】医薬的に許容しうる酸付加塩は、一般的
に、式(Ｉ)で示される化合物を当モル量または過剰量の
酸と反応させることにより形成される。反応体は、通
例、ジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶剤中
に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは常法
により溶媒を除去することができる。
【００１７】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族およ
び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにヒドロキシア
ルキルアミンが包含される。付加塩を製造する際に特に
有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルア
ミンおよびエタノールアミンが包含される。
【００１８】医薬的に許容しうる塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１９】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体などの充填剤および増量剤、
カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、
炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムなどの崩壊
剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四アンモニウム化
合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロー
ルモノステアレートなどの界面活性剤、カオリンおよび
ベントナイトなどの吸着担体、並びにタルク、ステアリ
ン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエ
チルグリコールなどの滑沢剤。
【００２０】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ有効成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００２１】アルツハイマー病の予防的処置および／ま
たは治療的処置のために、式(Ｉ)で示される化合物を投
与することができる。治療的に適用する際は、既に疾患
を患っている患者に本化合物を投与する。
【００２２】予防的に適用する場合には、アルツハイマ
ー病にかかりやすい患者であるが、まだそのような疾患
を患っていない患者に、式(Ｉ)で示される化合物を投与
する。そのような患者は、医学文献に記載されている遺
伝学的スクリーニングや臨床分析を行うことにより識別
することができる［ゴーテ(Ｇoate)，ネイチャー，３４
９：７０４〜７０６，１９９１年を参照］。予防的理由
もしくは治療的理由のいずれかより、本発明の化合物を
与えるのに好ましいグループは、閉経期後の女性である
［パガニーニ−ヒル（Ｐaganini-Ｈill）,Ｓoc Ｎeuros
ci Ａbs，１９，１０４６を参照］。
【００２３】本発明の式(Ｉ)で示される化合物の個々の
用量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によ
って異なり、これらは担当医師により決定されるであろ
う。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０００mg
／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日であ
る。アルツハイマー病またはその徴候を抑制するのに十
分な期間にわたり、そのような用量を毎日１〜約３回、
要すればそれ以上の回数で、処置を必要とする対象患者
に投与する。
【００２４】医薬組成物を脳へ直接的に、または間接的
に取り入れることが望ましく、あるいは必要であること
が多いであろう。直接法では、通常、血液−脳関門を迂
回させるよう、投薬カテーテルを患者の脳室系に配置す
る。一般に好ましいとされている間接法では、親水性薬
物を脂溶性薬物へと転化することにより薬物潜在性を提
供する組成物を製剤化する。一般に、薬物をより脂溶性
として血液−脳関門を通して輸送されやすいものとする
よう、薬物に存在するヒドロキシル基、カルボキシル
基、および第一アミン基をブロックすることで、潜在性
が得られる。あるいはまた、血液−脳関門を一時的に開
かせることのできる高張液を動脈内へ注入することによ
り、親水性薬物の移送を高めることができる。ピペリジ
ノ環などの塩基性基を有する医薬品を投与する際はいつ
もそうであるように、通常、式(Ｉ)で示される化合物は
酸付加塩形態で投与するのが好ましい。そのような目的
のためには、以下の投与剤形を利用できる。
【００２５】
【実施例】製剤例 製剤例１ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。
【表１】 成 分 量（mg／カプセル） 有効成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。カプセル製剤の具体例
を以下に示す。
【００２６】製剤例２：ラロキシフェンカプセル剤
【表２】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２７】製剤例３：ラロキシフェンカプセル剤
【表３】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２８】製剤例４：ラロキシフェンカプセル剤
【表４】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２９】製剤例５：ラロキシフェンカプセル剤
【表５】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０ 上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更
することができる。
【００３０】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例６ ： 錠剤
【表６】 成 分 量（mg／錠剤） 有効成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３１】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【表７】 製剤例７： 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 有効成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３２】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。製剤例８ ： 懸濁液剤
【表８】 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３３】アッセイ 実験計画 アッセイ１および２に関し、以下の実験計画を立てる。
アミリンは、バケム社(Ｂachem,Ｉnc.)［トーランス(Ｔ
orrance)，カリフォルニア］、ペニンシュラ・ラボラト
リーズ社(Ｐeninsula Ｌaboratories,Ｉnc.)［ベルモン
ト(Ｂelmont)，カリフォルニア］、シグマ・ケミカルズ
(Ｓigma Ｃhemicals)［セント・ルイス(Ｓt．Ｌouis)，
ミズーリ］から入手するか、もしくは以下に記載するよ
うにして合成することができる。アミロイド−β(１−
４０)および逆β−アミロイドペプチド(４０−１)［ロ
ット ＃ ＺＸ２９９］は、バケム社から入手できる。β
2−マイクログロブリンは、シグマ・ケミカルズ［セン
ト・ルイス，ミズーリ］から入手できる。発熱物質を含
まない滅菌水を用いて、ペプチドの保存溶液(１mＭ)を
新たに調製し、それを規定培養培地中で目的の濃度に希
釈する。ラットの海馬培養物(インビトロで１０〜１４
日)をペプチドまたはビヒクルで４日間処理する。ラッ
トの皮質培養物の生存力を位相差顕微鏡検査法により目
視で評価し、培養培地中に遊離される乳酸脱水素酵素
(ＬＤＨ)を測定することにより定量する。
【００３４】アッセイ１ 発達の第１段階にあるラットの海馬神経を、標準の細胞
培養技術を用いて、インビトロで培養する。培養細胞に
アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドを通常の毒性濃度
（２５〜２５μＭ）で加える。４日間処理した後、培養
培地中に遊離される乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)を測定する
ことにより生存率を評価する。９６ウェルのプレートを
用い、標準的な３４０nm動力学ＬＤＨアッセイ［シグマ
・カタログ・ナンバー ＃ ２２８−２０］を利用して、
コンディションド規定ＤＭＥＭのアリコート２０μl中
の乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)を測定する。データ分析用の
デルタ・ソフト(Ｄelta Ｓoft) II ソフトウェア［ｖ．
３.３０Ｂ，バイオメタリクス社(ＢioＭetallics,Ｉn
c.)］を利用するＰＣ−駆動ＥＬ３４０型マイクロプレ
ート・バイオキネティクス(Ｍicroplate Ｂiokinetics)
プレート読み取り機［バイオ−テク・インスツルメンツ
(Ｂio-Ｔek Ｉnstruments)］を用い、３７℃でアッセイ
を行う。正常レベルおよび上昇レベルの血漿ＬＤＨを含
有する特性対照標準(例えば、シグマ・エンザイム・コ
ントロールズ(Ｓigma Ｅnzyme Ｃontrols) ２Ｎおよび
２Ｅ)についてもアッセイ毎に測定する。結果をＬＤＨ
／Ｌ単位として表わすが、この場合、１単位とは、アッ
セイの条件下、ニコチンアミドジヌクレオチド１μmol
／分の形成を触媒する酵素の量として定義される。保護
研究として、アミロイド−β処理の前および／または同
時に、化合物（Ｉ）を培養物に添加する。対照と比較し
て、培地に遊離するＬＤＨ（神経毒性インジケーター）
が減少すれば、活性が示される。
【００３５】アッセイ２ ５〜５０匹のラットに、１５分間４本血管結紮を施し、
全身性虚血を誘起する。１５分間の結紮の前、同時およ
び／またはその後数時間以内に、実験用動物および対照
動物に本発明化合物を投与する。虚血処理後３日目に動
物を屠殺し、海馬および線条における神経損傷を、標準
の組織学的技術によって視覚的に評価する。対照と比較
して、神経損傷が減少すれば、活性が示される。
【００３６】試験方法 臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。女性
は閉経期後、すなわち試験開始の６〜１２カ月前に月経
が止んでいる者であり、初期のアルツハイマー病(ＡＤ)
であると診断され、試験期間内にＡＤの症状が悪化する
と予期されるが、その他の点では、全身の健康状態は良
好である。試験にはプラセボ対照グループが存在する。
すなわち女性を２つのグループに分け、一方のグループ
には本発明の活性物質を与え、もう一方のグループには
プラセボを与える。患者は、記憶、認識、推理、および
ＡＤに伴う他の症状を基準とする。試験グループの女性
には、１日５０〜２００mgの活性物質を経口経路で与え
る。こういった治療を６〜３６カ月続ける。両グループ
で基準となる症状に関して正確に記録し続け、試験が終
わったら、これらの結果を比較する。結果は、各グルー
プのメンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に
各々の患者より報告された症状と各々の患者に関する結
果を比較する。ＡＤが関与する典型的な認識の減退およ
び／または行動の破綻が減衰すれば、被験薬の活性が示
される。少なくとも一つの上記アッセイにおける活性に
より、式(Ｉ)で示される化合物の有用性が実証される。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルツハイマー病を抑制するのに適した
    医薬組成物であって、式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
    こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
    ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
    およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
    合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
    和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 脳内のＴＧＦ−βを増加するのに適した
    医薬組成物であって、式 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］で
    示される化合物または医薬的に許容しうるそれらの塩も
    しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該化合物が 【化４】 またはその塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 アルツハイマー病が関与する炎症応答を
    抑制するのに適した医薬組成物であって、式 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］で
    示される化合物または医薬的に許容しうるそれらの塩も
    しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】 該化合物が 【化６】 またはその塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】 β−アミロイドペプチドが媒介する神経
    毒性を抑制するのに適した医薬組成物であって、式 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］で
    示される化合物または医薬的に許容しうるそれらの塩も
    しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 【請求項８】 該化合物が 【化８】 またはその塩酸塩である、請求項７に記載の医薬組成
    物。
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