CZ288984B6 - Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem - Google Patents
Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288984B6 CZ288984B6 CZ19943220A CZ322094A CZ288984B6 CZ 288984 B6 CZ288984 B6 CZ 288984B6 CZ 19943220 A CZ19943220 A CZ 19943220A CZ 322094 A CZ322094 A CZ 322094A CZ 288984 B6 CZ288984 B6 CZ 288984B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- disease
- alzheimer
- compound
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 17
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 11
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 title claims description 10
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 title abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- -1 benzothiophene compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 10
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 9
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- RUCAXVJJQQJZGU-UHFFFAOYSA-M hydron;2-(phosphonatomethylamino)acetate;trimethylsulfanium Chemical compound C[S+](C)C.OP(O)(=O)CNCC([O-])=O RUCAXVJJQQJZGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Vyn lez popisuje pou it slou enin benzothiofenu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.3.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), Ar znamen fenylovou skupinu pop° pad substituovanou jednou nebo dvakr t alkylovou skupinou s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxyskupinou s 1 a 4 atomy uhl ku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R.sup.2.n. je vybr n ze souboru sest vaj c ho z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvy ov n TGF-.beta. exprese v mozku, k inhibici z n tliv odezvy spojen s Alzheimerovou nemoc a k inhibici neurotoxicity zprost°edkovan .beta.-amyloidn m peptidem.\
Description
(57) Anotace:
Vynález popisuje použití sloučenin benzothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R* a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
-C-*r
Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých heterocyklických sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibicky neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc je degenerativní mozková porucha, charakterizovaná klinicky postupnou ztrátou paměti, vnímání, uvažování, úsudku a emocionální stability, což postupně vede k prohlubování mentálního narušení a nakonec ke smrti. Alzheimerova nemoc je běžnou příčinou postupného mentálního selhávání (demence) u starých lidí a předpokládá se, že představuje čtvrtou nejběžnější příčinu smrti ve Spojených státech amerických. Alzheimerova nemoc byla zjištěna u různých ras a etnických skupin na celém světě a představuje hlavní současný a budoucí problém zdraví lidu. Odhaduje se, že v samotných Spojených státech amerických v současné době trpí Alzheimerovou nemocí asi dva až tři miliony jedinců. Až do současné doby byla Alzheimerova nemoc pokládána za neléčitelnou.
Mozky lidí, kteří trpí Alzheimerovou nemocí, vykazují neuronální degeneraci a charakteristická poškození různě označovaná jakožto amyloidogenické destičky, vaskulámí amyloidní angiopatie a neurofibrilámí spletě. Velký počet takovýchto poškození, zvláště amyloidogenické destičky a neutrofibrilámí spletě, se obecně nachází v tomto oblastech lidského mozku důležitých pro paměťové a poznávací funkce nemocných Alzheimerovou nemocí. Menší počet těchto poškození v omezeném anatomickém rozptylu se nachází v mozku většiny starých lidí, kteří nemají klinickou Alzheimerovou nemoc. Amyloidogenické destičky a vaskulámí amyloidní angiopatie také charakterizují mozku jednotlivců s Downovým syndromem (Trisomy 21) a dědičnou mozkovou hemoragii s amyloidosou typu Dutch (HCHWA-D). V současné době konečná diagnosa Alzheimerovy nemoci vyžaduje zpravidla pozorování shora uvedených poškození v mozkové tkáni pacientů, kteří na tuto nemoc zemřeli nebo řidčeji v malých vzorcích z biopsie mozkové tkáně odebraných při inverzním neurochirurgickém zákroku.
Podle některých příznaků se soudí, že postupné ukládání zvláštních amyloidogenických proteinů v mozku, β-amyloidních proteinů (βΑΡ), má počáteční úlohu v patogenesi Alzheimerovy nemoci a může předcházet vjemové symptomy roku nebo desetiletí, viz Selkoe, Neuron 6, 487 (1991). Nedávno se ukázalo, že β-amyloidní protein se uvolňuje z neuronálních buněk rostoucích v kultuře a je přítomen v mozkomíšní tekutině (CSF) jak zdravých jedinců, tak lidí s Alzheimerovou nemocí, viz Seubert a kol., Nátuře 359,325 až 327 (1992).
Možný vztah k patologii destiček byl vyvinut některými skupinami dokládajícími přímou βΑΡ neurotoxicitu se zřetelem na kultivované neurony. Nedávno bylo popsáno, že přímá βΑΡ neurotoxicita je zeslabována současným ošetřováním s TGF-β (Chao a kol., Soc. Neurosci, Abs., 19, 1251 (1993).
Podle nejnovějších poznatků kromě přímé neurotoxicity zánětlivá odezva v mozku napadeném Alzheimerovou chorobou, pravděpodobně vyvolaná β-amyloidním proteinem, rovněž přispívá k patologii tohoto onemocnění. Omezené klinické zkoušky s NSAID indomethacinem vykazují zpomalení postupu Alzheimerovy demence (Rogers a kol., Science, 260.1719a 1720 (1993).
-1 I
Bez zřetele na pokrok, kterého bylo dosaženo v poznání utajených mechanismů Alzheimerovy nemoci, zůstává potřeba vyvinout prostředky a způsoby pro ošetřování této nemoci. Způsoby ošetřování by s výhodou měly být založeny na léčivu, které je schopno zvyšovat vylučováním 5 TGF-β v mozku a tím zmírňovat β-amyloidním peptidem zprostředkovávanou neurotoxicitu a zánětlivou odezvu, spojenou s Alzheimerovou nemocí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát 25 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy choroby.
-2CZ 288984 B6
Výhodné provedení je založeno na použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny,
-3CZ 288984 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování TGF-β exprese v mozku.
Výhodné provedení spočívá v použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-€6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
-4CZ 288984 B6
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí.
Výhodné provedení spočívá v použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Konečně ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-5CZ 288984 B6 hydroxyskupinou, nítroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovo skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
Výhodným provedení je použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Vynález je založen na zjištění, že vybraná skupina benzothiofenů obecného vzorce I je vhodná pro inhibici účinků Alzheimerovy nemoci a zvláště na zjištění, že jsou tyto sloučeniny schopny inhibice zánětlivé odezvy, spojené se zvýšením exprese TGF-β v mozku.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se lidem, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybrané sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici Alzheimerovy nemoci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické, tak pro 25 profylaktické ošetřování.
Výraz „inhibice“ zde má obecně známý význam a zahrnuje zamezení, předcházení, zpomalení, zastavení, zvrat progrese, závažnosti a výsledných symptomů nebo působení Alzheimerovy nemoci.
Výraz „účinné množství“ zde má obecně známý význam a zahrnuje množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I potřebné k inhibici Alzheimerovy nemoci nebo kteréhokoliv z jejich symptomů, k inhibici β-amyloidním peptidem zprostředkovávané neurotixicity nebo zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí nebo zvýšení TGF-β exprese v mozku na potřebnou 35 úroveň.
Obecně se sloučeniny zprostředkovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podáni nebo pro intramuskulámí nebo intravenosní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat 40 transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
-6CZ 288984 B6
Deriváty 2-fenyI-3-aroylbenzoylthiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech US 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxyiovou 5 skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina a odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až ío 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Vynález zahrnuje použití sloučeniny, označované jakožto raloxifen, která má vzorec
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími 20 anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, 25 jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyselina, aromatické kyseliny, alifatické aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6-dioát, kaprát, kapiylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, 35 hippurát, laktát, maleát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulflt, hydrogensulfit, sulfonát, benzosulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzosulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen
1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného 5 vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních soli se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako 25 jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité: pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; 30 adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní 35 nebo intravenosní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu eventuálně po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrici se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v rámci profylakticného a/nebo terapeutického ošetřování Alzheimerovy nemoci. Při terapeutickém ošetřování se sloučeniny obecného vzorce I podávají lidem již trpícím Alzheimerovou nemocí.
V rámci profylaktického podávání se sloučeniny obecného vzorce 1 podávají lidem náchylným pro Alzheimerovou nemoc, kteří však nemusí nutně již trpět touto nemocí. Takoví lidé se mohou vybrat podle genetického screeningu a podle klinické analysy, jak je popsáno v lékařské literatuře (Goate, Nátuře, 349, str. 704 až 706, 1991). Výhodnou skupinou pro podávání sloučenin obecného vzorce I jak pro profylaktické tak pro terapeutické ošetřování jsou post50 menopausální ženy (například Paganini-Hill, Soc. Neurosci Abs, 19, str, 1046).
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici Alzheimerovy nemoci nebo alespoň jednoho jejího symptomu, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 55 0,1 až přibližně 1000 mg/den a především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se
-8CZ 288984 B6 podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo předcházení Alzheimerovy nemoci nebo jejich symptomům.
Často je žádoucí nebo nutné zavádět farmaceutické prostředky přímo nebo nepřímo do mozku.
Přímé zavádění používá zpravidla zavedení katheteru uvolňujícího účinnou látku do ventrikulámího systému do bypasu krevní mozkové bariéry. Nepřímým způsobem, kterému se zpravidla dává přednost, je formulace prostředků pro latenciaci drogy konverzí hydrofilních drog na drogy rozpustné v lipidu. Latenciace se zpravidla dosahuje blokováním skupiny hydroxylové nebo karboxylové nebo primární aminoskupiny, obsažených v droze, čímž se droga stane více rozpustnou v lipidu a přístupnou k transportu přes krevní mozkovou bariéru. Nebo se uvolňování hydrofilních drog může podpořit intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevírat krevní mozkovou bariéru.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
0,1 až 1000 0 až 650 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
1,0
112,0
225,3
1,7
-9CZ 288984 B6
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 5,0 108,0 225,3 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 4 — raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 10,0 103,0 225,3 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 50,0 150,0 397,0 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
| účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová | Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0ažl5 |
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklady farmaceutického prostředku 7 -tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
| účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek | Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0 |
Účinná látka, škrob a celulósa se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
| účinná látka natriumkarboxymethylcelulósa sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do | 0,1 až 1000 mg 50,00 mg 1,25 mg 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriukarboxymethylcelulosou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Pro test 1 a 2 se volí následující zkušební podmínky:
Amyliny jsou obchodním produktem společnosti Bachem lne. (Torrance, Kalifornie), Peninsula Laboratories, lne. (Belmont, Kalifornie), Sigma Chemicals (St. Louis, Misouri) nebo se mohou připravovat známým způsobem Amyloid-β (1-40) a reversní β-amyloidní peptid(40—1) jsou obchodními produkty společnosti Bachem, lne. p2-Mikroglobulin je obchodním produktem společnosti Sigma Chemicals (St. Louis, Missouri).
Zásobní roztoky peptidů (lmM) se připraví čerstvě v pyrogenů prosté sterilní vodě a zředí se na danou koncentraci v definovaném kultivačním prostředí. Kultury krysího proužku tkáně z mozkové komory (10 až 14 dní in vitro) se ošetřují peptidy nebo nosičem po dobu čtyř dnů. Vizuálně se posuzuje schopnost růstu krysích kortikálních kultur fázovou kontrastní mikroskopií a kvantifikuje se měřením uvolňování laktátdehydrogenasy (LDH) do kultivačního prostředí.
Test 1
Nejdříve se kultivují krysí proužky tkáně z mozkové komory in vitro o sobě známými způsoby standardní kultivace buněk. Do kultivovaných buněk se přidá amyloid-β (Αβ) peptid v normální toxické koncentraci 25 až 50 μΜ. Po 4 dnech ošetřování se posuzuje schopnost růstu měřením laktátdehydrogenasy (LDH), uvolňované do kultivačního prostředí. Laktátdehydrogenasa (LDH) se měří ve 20 μΐ podílech kondicionovaného definovaného DMEM za použití standardní 340 nm kinetické LDH zkoušky (Katalog Sigma číslo # 228-20) na 96 důlkové destičce. Zkoušky se provádějí při teplotě 37 °C v PC poháněném EL340 mikrodestičkovém biokinetickém destičkovém čítači (Bio-Tek Instruments) za použití softwaru Delta Soft II (V.3.30B, BioMetallics, lne.) pro analysu výsledků. Kvalitativní kontrolní standardy, obsahující normální a zvýšené hladiny sérového LDH (například Sigma Enzyme Controls 2N a 2E), se používají při
-11 CZ 288984 B6 každé zkoušce. Výsledky se vyjadřují v jednotkách LDH/1, přičemž 1 jednotka je definována jakožto množství enzymu, které katalyzuje vytváření 1 mikromolu nikotinamidadenindinukleotidu za minutu za podmínek zkoušky. Pro protekční studie se přidává sloučenina obecného vzorce I do kultur před a/nebo zároveň s ošetřováním amyloidem-β.
Aktivita sloučenin obecného vzorce I je doložena poklesem LDH uvolňovaného do prostředí (neurotoxický indikátor) ve srovnání s kontrolní zkouškou.
Test 2 až 15 krys se podrobuje 15minutové oklusi čtyř cév k navození globální ischemie. Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se podává experimentální a kontrolní skupině krys před, současně a/nebo až několik hodin po 15minutové oklusi. Krysy se usmrtí tři dny po ischemickém poškození a vizuálně se posuzuje neuronální poškození hippocampu a corpus striatum běžnými 15 histologickými způsoby.
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I se projevuje poklesem neuronálního poškození.
Test 3
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen ve věku post-menopauzy, to znamená, že u nich ustala menstruace 6 až 12 měsíců před započetím zkoušky a byl u nich zjištěn začínající stav Alzheimerovy nemoci (AD) přičemž se u nich očekává zhoršení symptonů Alzeimerovy nemoci v období zkoušky, které jsou však jinak v dobrém zdravotním stavu. Ženy jsou rozděleny do 25 dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. U žen jsou zjištěny poruchy paměti, rozpoznávání, uvažování a další symptomy spojené s Alzheimerovou nemocí. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 36 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti poruch v případě obou skupin a na konci studie se výsledky porovnávají mezi 30 členkami každé skupiny i v případě jednotlivých žen, se zřetelem na stav před započetím léčby.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena zeslabením typických poklesů poznávací schopnost a/nebo přerušením symptomů spojených z Alzheimerovou nemocí.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je potvrzena jejich účinností při alespoň jednom ze shora popsaných testů.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici Alzheimerovy nemoci obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
Claims (8)
1. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy choroby.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce
-13í nebo její hydrochloridová sůl.
3. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování TGF-β exprese v mozku.
4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí.
6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
7. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I
-15CZ 288984 B6 (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor) methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
8. Použití podle nároku 7, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,387 US5552415A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Method of inhibiting Alzheimer's Disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ322094A3 CZ322094A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ288984B6 true CZ288984B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22623556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943220A CZ288984B6 (cs) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5552415A (cs) |
| EP (1) | EP0659418A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07215854A (cs) |
| KR (1) | KR950016738A (cs) |
| CN (2) | CN1087937C (cs) |
| AU (1) | AU688815B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138495A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288984B6 (cs) |
| HU (1) | HUT71465A (cs) |
| IL (1) | IL112050A (cs) |
| NO (1) | NO944928L (cs) |
| NZ (1) | NZ270177A (cs) |
| RU (1) | RU2128992C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9410095B (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE4311870C2 (de) * | 1993-04-10 | 1998-07-30 | Altramed Holdings Ltd | Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| US6197833B1 (en) | 1995-07-24 | 2001-03-06 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds |
| US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US5859001A (en) * | 1996-01-11 | 1999-01-12 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds |
| US6489355B2 (en) * | 1993-12-01 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
| US5434166A (en) * | 1994-08-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US7069634B1 (en) | 1995-04-28 | 2006-07-04 | Medtronic, Inc. | Method for manufacturing a catheter |
| WO1996039194A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Athena Neurosciences, Inc. | Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
| CA2223595C (en) * | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| EP0841906A1 (en) * | 1995-07-24 | 1998-05-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| IL120269A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease |
| US7189222B2 (en) | 1996-04-30 | 2007-03-13 | Medtronic, Inc. | Therapeutic method of treatment of alzheimer's disease |
| US5846220A (en) * | 1996-04-30 | 1998-12-08 | Medtronic, Inc. | Therapeutic method for treatment of Alzheimer's disease |
| US6642261B2 (en) | 1997-11-21 | 2003-11-04 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6096782A (en) * | 1996-11-22 | 2000-08-01 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6942963B1 (en) | 1997-01-10 | 2005-09-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β-amyloid peptides |
| CA2277519A1 (en) * | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Treatments for neurotoxicity in alzheimer's disease by .beta.-amyloid peptides |
| ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
| AU6959898A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
| AU7237198A (en) * | 1997-05-21 | 1998-12-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedies for dementia of alzheimer type containing gamma-sultam derivatives |
| US5990129A (en) * | 1997-09-23 | 1999-11-23 | Eli Lilly And Company | Methods for regulating trkA expression |
| US6096781A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| KR20020009383A (ko) | 1998-04-01 | 2002-02-01 | 우에노 도시오 | 축합 티오펜 유도체 및 이의 유도체를 유효 성분으로 하는약제 |
| SK18812000A3 (sk) * | 1998-06-16 | 2002-01-07 | Eli Lilly And Company | Spôsoby zvyšovania hladín acetylcholínu |
| HRP20000862A2 (en) * | 1998-06-16 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Methods for increasing levels of acetylcholine |
| US6288108B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Methods for increasing levels of acetylcholine |
| EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
| US6087378A (en) * | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| US6326365B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-12-04 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| US6339078B1 (en) | 1999-07-20 | 2002-01-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| AR027878A1 (es) * | 1999-11-05 | 2003-04-16 | Wyeth Corp | Metodos para identificar y utilizar compuestos inhibidores de amiloides |
| US20070208087A1 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-06 | Sanders Virginia J | Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases |
| WO2002035987A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Massachusetts Institute Of Technology | METHODS FOR IDENTIFYING TREATMENTS FOR NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE CAUSED BY β-AMYLOID PEPTIDES |
| US7067550B2 (en) * | 2000-11-03 | 2006-06-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease |
| ATE349446T1 (de) | 2001-04-23 | 2007-01-15 | Univ Pennsylvania | Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
| SI2527315T1 (sl) | 2002-05-31 | 2014-06-30 | Proteotech Inc., | Spojine, sestavki in metode za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot so Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsonova bolezen |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| WO2005105063A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-10 | Universita' Degli Studi Di Firenze | Pharmaceutical compositions containing serms for the treatment of alzheimer's disease |
| US20080312587A1 (en) * | 2005-06-10 | 2008-12-18 | Gruenethal Gmbh | System for the Oral Administration of Solids to Persons Suffering from Dementia |
| DE102005028862A1 (de) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| ES2332687B1 (es) * | 2008-03-13 | 2011-01-10 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| WO2010009327A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds for the treatment of pathologies associated with aging and degenerative disorders |
| EP2435563A4 (en) * | 2009-05-29 | 2013-10-02 | Univ Columbia | MODULATION OF PHOSPHOLIPASE D FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
| US20210059964A1 (en) * | 2018-01-24 | 2021-03-04 | Mitsui Sugar Co., Ltd. | Anti-I-Type Allergy Agent, Degranulation Inhibitor for Basophils and Mast Cells, Anti-Dementia Agent, Agent for Improving/Inhibiting Short-Term Memory Impairment |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7461M (cs) * | 1968-06-19 | 1970-01-05 | ||
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| WO1993011074A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Healthguard, Incorporated | Multistage coaxial encapsulated filter assembly |
| DE4311870C2 (de) * | 1993-04-10 | 1998-07-30 | Altramed Holdings Ltd | Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| IL109990A (en) * | 1993-06-21 | 1999-06-20 | Lilly Co Eli | Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents |
| DE4320896A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| US5492927A (en) * | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,387 patent/US5552415A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 NO NO944928A patent/NO944928L/no unknown
- 1994-12-19 CN CN94119268A patent/CN1087937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 EP EP94309476A patent/EP0659418A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 CZ CZ19943220A patent/CZ288984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 CA CA002138495A patent/CA2138495A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 HU HU9403668A patent/HUT71465A/hu unknown
- 1994-12-19 IL IL11205094A patent/IL112050A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 NZ NZ270177A patent/NZ270177A/xx unknown
- 1994-12-19 RU RU94045155A patent/RU2128992C1/ru active
- 1994-12-19 AU AU81546/94A patent/AU688815B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 ZA ZA9410095A patent/ZA9410095B/xx unknown
- 1994-12-19 JP JP6314555A patent/JPH07215854A/ja active Pending
- 1994-12-19 KR KR1019940034929A patent/KR950016738A/ko not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-15 US US08/404,700 patent/US5686476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-09 US US08/645,013 patent/US5652259A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-14 CN CN00124184A patent/CN1294913A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO944928L (no) | 1995-06-22 |
| US5686476A (en) | 1997-11-11 |
| CZ322094A3 (en) | 1995-09-13 |
| IL112050A0 (en) | 1995-03-15 |
| US5552415A (en) | 1996-09-03 |
| AU688815B2 (en) | 1998-03-19 |
| NZ270177A (en) | 1997-08-22 |
| CN1108098A (zh) | 1995-09-13 |
| CN1087937C (zh) | 2002-07-24 |
| HUT71465A (en) | 1995-11-28 |
| JPH07215854A (ja) | 1995-08-15 |
| RU94045155A (ru) | 1996-11-10 |
| ZA9410095B (en) | 1996-06-19 |
| HU9403668D0 (en) | 1995-02-28 |
| NO944928D0 (no) | 1994-12-19 |
| EP0659418A1 (en) | 1995-06-28 |
| CN1294913A (zh) | 2001-05-16 |
| CA2138495A1 (en) | 1995-06-22 |
| RU2128992C1 (ru) | 1999-04-20 |
| KR950016738A (ko) | 1995-07-20 |
| US5652259A (en) | 1997-07-29 |
| AU8154694A (en) | 1995-06-29 |
| IL112050A (en) | 1999-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288984B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem | |
| AU698389B2 (en) | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis | |
| JP2019526571A (ja) | 認知症の処置 | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JPH07215865A (ja) | 閉経後女性の性欲を増進するための方法 | |
| CZ288503B6 (cs) | Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy | |
| US5719191A (en) | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease | |
| AU716064B2 (en) | Methods of increasing nitric oxide synthesis | |
| US6489355B2 (en) | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins | |
| JPH11513665A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法 | |
| HRP20000860A2 (en) | Methods for reducing levels of homocysteine and c-reactive protein | |
| CZ119197A3 (en) | Benzothiophene for preparing a medicament | |
| HUP0103834A2 (hu) | Eljárás az acetil-kolin-szint növelésére | |
| CA2533492A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients | |
| MXPA97001528A (en) | Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei's disease | |
| HK1002351A (en) | 1,1,2-tripheny1but-1-ene derivatives for treating alzheimer's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021219 |