CZ288984B6 - Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem - Google Patents

Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem Download PDF

Info

Publication number
CZ288984B6
CZ288984B6 CZ19943220A CZ322094A CZ288984B6 CZ 288984 B6 CZ288984 B6 CZ 288984B6 CZ 19943220 A CZ19943220 A CZ 19943220A CZ 322094 A CZ322094 A CZ 322094A CZ 288984 B6 CZ288984 B6 CZ 288984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
disease
alzheimer
compound
Prior art date
Application number
CZ19943220A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ322094A3 (en
Inventor
Patrick Cornelious May
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ322094A3 publication Critical patent/CZ322094A3/cs
Publication of CZ288984B6 publication Critical patent/CZ288984B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Vyn lez popisuje pou it slou enin benzothiofenu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.3.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), Ar znamen fenylovou skupinu pop° pad substituovanou jednou nebo dvakr t alkylovou skupinou s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxyskupinou s 1 a 4 atomy uhl ku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R.sup.2.n. je vybr n ze souboru sest vaj c ho z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvy ov n TGF-.beta. exprese v mozku, k inhibici z n tliv odezvy spojen s Alzheimerovou nemoc a k inhibici neurotoxicity zprost°edkovan .beta.-amyloidn m peptidem.\

Description

(57) Anotace:
Vynález popisuje použití sloučenin benzothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R* a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce (a) nebo (b), Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou, R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
-C-*r
Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých heterocyklických sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyšování TGF-β exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibicky neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc je degenerativní mozková porucha, charakterizovaná klinicky postupnou ztrátou paměti, vnímání, uvažování, úsudku a emocionální stability, což postupně vede k prohlubování mentálního narušení a nakonec ke smrti. Alzheimerova nemoc je běžnou příčinou postupného mentálního selhávání (demence) u starých lidí a předpokládá se, že představuje čtvrtou nejběžnější příčinu smrti ve Spojených státech amerických. Alzheimerova nemoc byla zjištěna u různých ras a etnických skupin na celém světě a představuje hlavní současný a budoucí problém zdraví lidu. Odhaduje se, že v samotných Spojených státech amerických v současné době trpí Alzheimerovou nemocí asi dva až tři miliony jedinců. Až do současné doby byla Alzheimerova nemoc pokládána za neléčitelnou.
Mozky lidí, kteří trpí Alzheimerovou nemocí, vykazují neuronální degeneraci a charakteristická poškození různě označovaná jakožto amyloidogenické destičky, vaskulámí amyloidní angiopatie a neurofibrilámí spletě. Velký počet takovýchto poškození, zvláště amyloidogenické destičky a neutrofibrilámí spletě, se obecně nachází v tomto oblastech lidského mozku důležitých pro paměťové a poznávací funkce nemocných Alzheimerovou nemocí. Menší počet těchto poškození v omezeném anatomickém rozptylu se nachází v mozku většiny starých lidí, kteří nemají klinickou Alzheimerovou nemoc. Amyloidogenické destičky a vaskulámí amyloidní angiopatie také charakterizují mozku jednotlivců s Downovým syndromem (Trisomy 21) a dědičnou mozkovou hemoragii s amyloidosou typu Dutch (HCHWA-D). V současné době konečná diagnosa Alzheimerovy nemoci vyžaduje zpravidla pozorování shora uvedených poškození v mozkové tkáni pacientů, kteří na tuto nemoc zemřeli nebo řidčeji v malých vzorcích z biopsie mozkové tkáně odebraných při inverzním neurochirurgickém zákroku.
Podle některých příznaků se soudí, že postupné ukládání zvláštních amyloidogenických proteinů v mozku, β-amyloidních proteinů (βΑΡ), má počáteční úlohu v patogenesi Alzheimerovy nemoci a může předcházet vjemové symptomy roku nebo desetiletí, viz Selkoe, Neuron 6, 487 (1991). Nedávno se ukázalo, že β-amyloidní protein se uvolňuje z neuronálních buněk rostoucích v kultuře a je přítomen v mozkomíšní tekutině (CSF) jak zdravých jedinců, tak lidí s Alzheimerovou nemocí, viz Seubert a kol., Nátuře 359,325 až 327 (1992).
Možný vztah k patologii destiček byl vyvinut některými skupinami dokládajícími přímou βΑΡ neurotoxicitu se zřetelem na kultivované neurony. Nedávno bylo popsáno, že přímá βΑΡ neurotoxicita je zeslabována současným ošetřováním s TGF-β (Chao a kol., Soc. Neurosci, Abs., 19, 1251 (1993).
Podle nejnovějších poznatků kromě přímé neurotoxicity zánětlivá odezva v mozku napadeném Alzheimerovou chorobou, pravděpodobně vyvolaná β-amyloidním proteinem, rovněž přispívá k patologii tohoto onemocnění. Omezené klinické zkoušky s NSAID indomethacinem vykazují zpomalení postupu Alzheimerovy demence (Rogers a kol., Science, 260.1719a 1720 (1993).
-1 I
Bez zřetele na pokrok, kterého bylo dosaženo v poznání utajených mechanismů Alzheimerovy nemoci, zůstává potřeba vyvinout prostředky a způsoby pro ošetřování této nemoci. Způsoby ošetřování by s výhodou měly být založeny na léčivu, které je schopno zvyšovat vylučováním 5 TGF-β v mozku a tím zmírňovat β-amyloidním peptidem zprostředkovávanou neurotoxicitu a zánětlivou odezvu, spojenou s Alzheimerovou nemocí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát 25 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy choroby.
-2CZ 288984 B6
Výhodné provedení je založeno na použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny,
-3CZ 288984 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování TGF-β exprese v mozku.
Výhodné provedení spočívá v použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-€6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
-4CZ 288984 B6
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí.
Výhodné provedení spočívá v použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Konečně ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-5CZ 288984 B6 hydroxyskupinou, nítroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovo skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
Výhodným provedení je použití, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Vynález je založen na zjištění, že vybraná skupina benzothiofenů obecného vzorce I je vhodná pro inhibici účinků Alzheimerovy nemoci a zvláště na zjištění, že jsou tyto sloučeniny schopny inhibice zánětlivé odezvy, spojené se zvýšením exprese TGF-β v mozku.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se lidem, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybrané sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici Alzheimerovy nemoci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické, tak pro 25 profylaktické ošetřování.
Výraz „inhibice“ zde má obecně známý význam a zahrnuje zamezení, předcházení, zpomalení, zastavení, zvrat progrese, závažnosti a výsledných symptomů nebo působení Alzheimerovy nemoci.
Výraz „účinné množství“ zde má obecně známý význam a zahrnuje množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I potřebné k inhibici Alzheimerovy nemoci nebo kteréhokoliv z jejich symptomů, k inhibici β-amyloidním peptidem zprostředkovávané neurotixicity nebo zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí nebo zvýšení TGF-β exprese v mozku na potřebnou 35 úroveň.
Obecně se sloučeniny zprostředkovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podáni nebo pro intramuskulámí nebo intravenosní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat 40 transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
-6CZ 288984 B6
Deriváty 2-fenyI-3-aroylbenzoylthiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech US 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxyiovou 5 skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina a odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až ío 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Vynález zahrnuje použití sloučeniny, označované jakožto raloxifen, která má vzorec
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími 20 anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, 25 jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyselina, aromatické kyseliny, alifatické aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6-dioát, kaprát, kapiylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, 35 hippurát, laktát, maleát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulflt, hydrogensulfit, sulfonát, benzosulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzosulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen
1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného 5 vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních soli se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako 25 jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité: pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; 30 adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní 35 nebo intravenosní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu eventuálně po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrici se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v rámci profylakticného a/nebo terapeutického ošetřování Alzheimerovy nemoci. Při terapeutickém ošetřování se sloučeniny obecného vzorce I podávají lidem již trpícím Alzheimerovou nemocí.
V rámci profylaktického podávání se sloučeniny obecného vzorce 1 podávají lidem náchylným pro Alzheimerovou nemoc, kteří však nemusí nutně již trpět touto nemocí. Takoví lidé se mohou vybrat podle genetického screeningu a podle klinické analysy, jak je popsáno v lékařské literatuře (Goate, Nátuře, 349, str. 704 až 706, 1991). Výhodnou skupinou pro podávání sloučenin obecného vzorce I jak pro profylaktické tak pro terapeutické ošetřování jsou post50 menopausální ženy (například Paganini-Hill, Soc. Neurosci Abs, 19, str, 1046).
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici Alzheimerovy nemoci nebo alespoň jednoho jejího symptomu, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 55 0,1 až přibližně 1000 mg/den a především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se
-8CZ 288984 B6 podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo předcházení Alzheimerovy nemoci nebo jejich symptomům.
Často je žádoucí nebo nutné zavádět farmaceutické prostředky přímo nebo nepřímo do mozku.
Přímé zavádění používá zpravidla zavedení katheteru uvolňujícího účinnou látku do ventrikulámího systému do bypasu krevní mozkové bariéry. Nepřímým způsobem, kterému se zpravidla dává přednost, je formulace prostředků pro latenciaci drogy konverzí hydrofilních drog na drogy rozpustné v lipidu. Latenciace se zpravidla dosahuje blokováním skupiny hydroxylové nebo karboxylové nebo primární aminoskupiny, obsažených v droze, čímž se droga stane více rozpustnou v lipidu a přístupnou k transportu přes krevní mozkovou bariéru. Nebo se uvolňování hydrofilních drog může podpořit intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevírat krevní mozkovou bariéru.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
0,1 až 1000 0 až 650 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
1,0
112,0
225,3
1,7
-9CZ 288984 B6
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 5,0 108,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 — raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 10,0 103,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 50,0 150,0 397,0 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0ažl5
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklady farmaceutického prostředku 7 -tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0
Účinná látka, škrob a celulósa se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulósa sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do 0,1 až 1000 mg 50,00 mg 1,25 mg 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriukarboxymethylcelulosou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Pro test 1 a 2 se volí následující zkušební podmínky:
Amyliny jsou obchodním produktem společnosti Bachem lne. (Torrance, Kalifornie), Peninsula Laboratories, lne. (Belmont, Kalifornie), Sigma Chemicals (St. Louis, Misouri) nebo se mohou připravovat známým způsobem Amyloid-β (1-40) a reversní β-amyloidní peptid(40—1) jsou obchodními produkty společnosti Bachem, lne. p2-Mikroglobulin je obchodním produktem společnosti Sigma Chemicals (St. Louis, Missouri).
Zásobní roztoky peptidů (lmM) se připraví čerstvě v pyrogenů prosté sterilní vodě a zředí se na danou koncentraci v definovaném kultivačním prostředí. Kultury krysího proužku tkáně z mozkové komory (10 až 14 dní in vitro) se ošetřují peptidy nebo nosičem po dobu čtyř dnů. Vizuálně se posuzuje schopnost růstu krysích kortikálních kultur fázovou kontrastní mikroskopií a kvantifikuje se měřením uvolňování laktátdehydrogenasy (LDH) do kultivačního prostředí.
Test 1
Nejdříve se kultivují krysí proužky tkáně z mozkové komory in vitro o sobě známými způsoby standardní kultivace buněk. Do kultivovaných buněk se přidá amyloid-β (Αβ) peptid v normální toxické koncentraci 25 až 50 μΜ. Po 4 dnech ošetřování se posuzuje schopnost růstu měřením laktátdehydrogenasy (LDH), uvolňované do kultivačního prostředí. Laktátdehydrogenasa (LDH) se měří ve 20 μΐ podílech kondicionovaného definovaného DMEM za použití standardní 340 nm kinetické LDH zkoušky (Katalog Sigma číslo # 228-20) na 96 důlkové destičce. Zkoušky se provádějí při teplotě 37 °C v PC poháněném EL340 mikrodestičkovém biokinetickém destičkovém čítači (Bio-Tek Instruments) za použití softwaru Delta Soft II (V.3.30B, BioMetallics, lne.) pro analysu výsledků. Kvalitativní kontrolní standardy, obsahující normální a zvýšené hladiny sérového LDH (například Sigma Enzyme Controls 2N a 2E), se používají při
-11 CZ 288984 B6 každé zkoušce. Výsledky se vyjadřují v jednotkách LDH/1, přičemž 1 jednotka je definována jakožto množství enzymu, které katalyzuje vytváření 1 mikromolu nikotinamidadenindinukleotidu za minutu za podmínek zkoušky. Pro protekční studie se přidává sloučenina obecného vzorce I do kultur před a/nebo zároveň s ošetřováním amyloidem-β.
Aktivita sloučenin obecného vzorce I je doložena poklesem LDH uvolňovaného do prostředí (neurotoxický indikátor) ve srovnání s kontrolní zkouškou.
Test 2 až 15 krys se podrobuje 15minutové oklusi čtyř cév k navození globální ischemie. Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se podává experimentální a kontrolní skupině krys před, současně a/nebo až několik hodin po 15minutové oklusi. Krysy se usmrtí tři dny po ischemickém poškození a vizuálně se posuzuje neuronální poškození hippocampu a corpus striatum běžnými 15 histologickými způsoby.
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I se projevuje poklesem neuronálního poškození.
Test 3
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen ve věku post-menopauzy, to znamená, že u nich ustala menstruace 6 až 12 měsíců před započetím zkoušky a byl u nich zjištěn začínající stav Alzheimerovy nemoci (AD) přičemž se u nich očekává zhoršení symptonů Alzeimerovy nemoci v období zkoušky, které jsou však jinak v dobrém zdravotním stavu. Ženy jsou rozděleny do 25 dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. U žen jsou zjištěny poruchy paměti, rozpoznávání, uvažování a další symptomy spojené s Alzheimerovou nemocí. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 36 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti poruch v případě obou skupin a na konci studie se výsledky porovnávají mezi 30 členkami každé skupiny i v případě jednotlivých žen, se zřetelem na stav před započetím léčby.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena zeslabením typických poklesů poznávací schopnost a/nebo přerušením symptomů spojených z Alzheimerovou nemocí.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je potvrzena jejich účinností při alespoň jednom ze shora popsaných testů.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici Alzheimerovy nemoci obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (8)

1. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici Alzheimerovy choroby.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce
-13í nebo její hydrochloridová sůl.
3. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku ke zvyšování TGF-β exprese v mozku.
4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí.
6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
7. Použití sloučeniny benzothiofenu obecného vzorce I
-15CZ 288984 B6 (i), ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor) methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici neurotoxicity zprostředkované β-amyloidním peptidem.
8. Použití podle nároku 7, kde sloučeninou benzothiofenu je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ19943220A 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem CZ288984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,387 US5552415A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method of inhibiting Alzheimer's Disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ322094A3 CZ322094A3 (en) 1995-09-13
CZ288984B6 true CZ288984B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22623556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943220A CZ288984B6 (cs) 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5552415A (cs)
EP (1) EP0659418A1 (cs)
JP (1) JPH07215854A (cs)
KR (1) KR950016738A (cs)
CN (2) CN1087937C (cs)
AU (1) AU688815B2 (cs)
CA (1) CA2138495A1 (cs)
CZ (1) CZ288984B6 (cs)
HU (1) HUT71465A (cs)
IL (1) IL112050A (cs)
NO (1) NO944928L (cs)
NZ (1) NZ270177A (cs)
RU (1) RU2128992C1 (cs)
ZA (1) ZA9410095B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US7069634B1 (en) 1995-04-28 2006-07-04 Medtronic, Inc. Method for manufacturing a catheter
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH11510144A (ja) * 1995-07-24 1999-09-07 ユニバーシティー・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120269A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US5846220A (en) 1996-04-30 1998-12-08 Medtronic, Inc. Therapeutic method for treatment of Alzheimer's disease
US7189222B2 (en) 1996-04-30 2007-03-13 Medtronic, Inc. Therapeutic method of treatment of alzheimer's disease
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1015013A4 (en) * 1997-01-10 2002-07-24 Massachusetts Inst Technology TREATMENT OF NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE BY BETA-AMYLOID PEPTIDES
US6942963B1 (en) 1997-01-10 2005-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β-amyloid peptides
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
AU7237198A (en) * 1997-05-21 1998-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for dementia of alzheimer type containing gamma-sultam derivatives
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
AU3053199A (en) 1998-04-01 1999-10-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
PL346242A1 (en) * 1998-06-16 2002-01-28 Lilly Co Eli Methods for increasing levels of acetylcholine
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
TR200003704T2 (tr) 1998-06-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Asetilkolin düzeylerini arttırma
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
US6326365B1 (en) 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6339078B1 (en) 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
AR027878A1 (es) * 1999-11-05 2003-04-16 Wyeth Corp Metodos para identificar y utilizar compuestos inhibidores de amiloides
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
WO2002035987A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Massachusetts Institute Of Technology METHODS FOR IDENTIFYING TREATMENTS FOR NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE CAUSED BY β-AMYLOID PEPTIDES
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
DE60217090T2 (de) 2001-04-23 2007-07-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
JP4568603B2 (ja) 2002-05-31 2010-10-27 プロテオテック・インコーポレイテッド アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
WO2005105063A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Universita' Degli Studi Di Firenze Pharmaceutical compositions containing serms for the treatment of alzheimer's disease
US20080312587A1 (en) * 2005-06-10 2008-12-18 Gruenethal Gmbh System for the Oral Administration of Solids to Persons Suffering from Dementia
DE102005028862A1 (de) * 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2332687B1 (es) * 2008-03-13 2011-01-10 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables.
WO2010009327A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for the treatment of pathologies associated with aging and degenerative disorders
WO2010138869A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Modulation of phospholipase d for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2019146652A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 三井製糖株式会社 抗ｉ型アレルギー剤、及び肥満細胞又は好塩基球の脱顆粒抑制剤、並びに抗認知症剤、及び短期記憶障害改善／抑制剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (cs) * 1968-06-19 1970-01-05
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
WO1993011074A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-10 Healthguard, Incorporated Multistage coaxial encapsulated filter assembly
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
DE4320896A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138495A1 (en) 1995-06-22
US5552415A (en) 1996-09-03
US5652259A (en) 1997-07-29
US5686476A (en) 1997-11-11
AU8154694A (en) 1995-06-29
ZA9410095B (en) 1996-06-19
CN1294913A (zh) 2001-05-16
RU94045155A (ru) 1996-11-10
CN1087937C (zh) 2002-07-24
JPH07215854A (ja) 1995-08-15
NZ270177A (en) 1997-08-22
NO944928L (no) 1995-06-22
KR950016738A (ko) 1995-07-20
IL112050A0 (en) 1995-03-15
EP0659418A1 (en) 1995-06-28
CZ322094A3 (en) 1995-09-13
AU688815B2 (en) 1998-03-19
NO944928D0 (no) 1994-12-19
IL112050A (en) 1999-03-12
HUT71465A (en) 1995-11-28
CN1108098A (zh) 1995-09-13
HU9403668D0 (en) 1995-02-28
RU2128992C1 (ru) 1999-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288984B6 (cs) Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem
AU698389B2 (en) Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
JP2019526571A (ja) 認知症の処置
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
CZ288503B6 (cs) Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy
US5719191A (en) 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
AU716064B2 (en) Methods of increasing nitric oxide synthesis
US6489355B2 (en) Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
JP4745661B2 (ja) 統合失調症治療剤
JPH11513665A (ja) プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法
HRP20000860A2 (en) Methods for reducing levels of homocysteine and c-reactive protein
CZ119197A3 (en) Benzothiophene for preparing a medicament
CA2533492A1 (en) Use of 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei's disease
CZ320794A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021219