HUT71465A - Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer' disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer' disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71465A
HUT71465A HU9403668A HU9403668A HUT71465A HU T71465 A HUT71465 A HU T71465A HU 9403668 A HU9403668 A HU 9403668A HU 9403668 A HU9403668 A HU 9403668A HU T71465 A HUT71465 A HU T71465A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alzheimer
disease
inhibiting
compound
formula
Prior art date
Application number
HU9403668A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403668D0 (en
Inventor
Patrick Cornelious May
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403668D0 publication Critical patent/HU9403668D0/hu
Publication of HUT71465A publication Critical patent/HUT71465A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Az Alzeheimer kór (AD) agylebomlási rendellenesség, amely klinikailag azzal jellemezhető, hogy fokozatos memória, észlelés, gondolkodó, értékelő képesség és emocionális stabilistás csökkenés történik, és ez végül alapvető mentális lebomláshoz és végül halálhoz vezet. Idős emberek esetében az Alzheimer kór a szokásos oka a progresszív mentális képesség csökkenésnek (dementia) és az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg a negyedik legál-
talánosabb betegségnek számít. Az Alzheimer kórt különféle fajok és etnikai csoportok körében világszerte megfigyelték és jelenleg egyik fő egészségügyi probléma, amely a jövőben is ilyen problémaként jelentkezik. Egyedül az Amerikai Egyesült Államokban a betegség valószínűleg körülbelül 2-3 millió embert érint. Jelenleg az Alzheimer kór kezelésére nincs eljárás.
Az Alzheimer kórban szenvedő betegek agyában neuron lebomlás és jellemző sérülések jönnek létre. Ezek a sérülések például az amyloid elfajulás lemezkék, az érrendszeri amyloid érbetegség és az idegrost összekuszálódás. A fenti sérülések számos fajtája, különösen az amyloid elfajulás lemezkék és az idegrost összekuszálódások gyakoriak az Alhezimer kórban szenvedő betegek (emberek) agyában, amelyek pontosan a memória és az észlelés funkciót befolyásolják. A fenti sérülések kisebb része korlátozottabb anatómiai eloszlásban megtalálható a legtöbb idős emberben is, aki nem szenved klinikai Alzheimer kórban. Amyloid elfajulás lemezkék és érrendszeri amyloid érbetegség ugyancsak jellemző a Trisomy 21 (Down kór) betegségben és az örökléses agyi bevérzésben, az úgynevezett Dutch-típusú amyloid elfajulásban (HCHWA-D) szenvedő betegekben. Jelenleg ahhoz, hogy az Alzheimer kór jelenlétét diagnosztizálják, szükséges a fenti sérülések megállapítása az elhunyt betegek agyszövetében (ahol a betegek ilyen betegségben szenvedtek) vagy ritkábban kis biopsi mintákban, amelyet agyszövetből vettek, behatoló idegsebészeti eljárás során.
Számos bizonyíték van arra, hogy részecske formájú amyloid elfajulásos fehérjék, ún. β-amyloid fehérjék (SÁP) lerakódása kezdeti szerepet játszik az Alzheimer kortanban és ez a kognitív szimptómák megjelenését évekkel vagy évtizedekkel is megelőzheti. Lásd Selkoe, (1991) Neuron 6:487 közleményét. Újabb kísérletek kimutatták, hogy a tenyészetben növesztett neuron sejtekből SÁP szabadul fel és ez jelen van a normális emberek és az Alzheimer betegségben szenvedő emberek agy-gerincvelő folyadékában (CSF). Lásd Seubert és munkatársai, (1992) Natúré 359:325-327 közleményét.
Számos kutatócsoport kísérletei alapján, akik kimutatták, hogy a βΑΡ közvetlen neurotoxicitást fejt ki tenyésztett neuronokra, valószínűsíthető, hogy korreláció jelentkezik a lemezke patológiával. A βΑΡ közvetlen neurotoxicitását a legutóbbi közlemények szerint csökkenthetik TGF-β kombinált kezeléssel [Chao és munkatársai, Soc. Neurosci. Abs., 19:1251 (1993)].
A legutóbbi kutatások kimutatták, hogy a közvetlen neurotoxicitáson kívül a βΑΡ valószínűleg az Alzherimer kórban szenvedő beteg agyában gyulladásos választ indukál és ez is hozzájárul a betegség patológiájához. Az NSAID indometacinnal végzett limitált klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy az Alzheimer dementia kifejlődésének késleltetése érhető el [Rogers és munkatársai, Science, 260:1719-1720 (1993)].
Az Alzheimer betegség okainak, mechanizmusának kutatásában elért eredmények ellenére szükség lenne olyan készítmények és eljárások kidolgozására, amelyek az ilyen betegségek kezelésére alkalmasak. A kezelési eljárások előnyösen olyan hatóanyagokra alapulhatnának, amelyek képesek az agyban a TGF-β expresszálást megnövelni, és így javulást elérni a β-amyloid peptid médiáit neurotoxicitásban és az Alzheimer kórral járó gyulladásos válaszfüggvényekben.
• · · ··
A találmány tárgya eljárás Alzheimer betegség inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyüiet, ahol az általános képletben R1 és mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidono-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az agyban TGF-β expreszszálás növelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyüiet hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás β-amyloid peptid médiáit neurotoxicitás és Alzhemier betegséggel kapcsolatos gyulladásos válaszfüggvény inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyüiet hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány azon alapul, hogy az (I) általános képletű benzotiofén vegyületekről felismertük, hogy ezek inhibiáláják az Alzheimer betegség hatásait, különösen valószínűen ezek a vegyületek inhibiálják a betegséggel kapcsolatos gyulladásos válaszfüggvényt azzal, hogy megnövelik az agyban a TGF-β expresszálást. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adagoljuk, amely hatásosan inhibiálja az Alzheimer betegséget. Az eljárás körébe beleértjük a terápiás és a megelőző adagolást is.
Az inhibiálja elnevezés alatt általában azt értjük, hogy a betegséget akadályozza és lelassítja, megállítja vagy visszafordítja ennek előrehaladását, csökkenti súlyosságát vagy a betegségből eredő szimptómákat, illetve hatásokat.
A hatásos mennyiség elnevezés alatt a vegyület olyan mennyiségét értjük, amely ahhoz szükséges, hogy az Alzheimer betegséget vagy bármely szimptómáját inhibiálja, inhibiálja a β-amyloid peptid médiáit neurotoxicitást vagy az Alzheimer betegséggel együttjáró gyulladásos válaszfüggvényt vagy megnöveli a TGF-β expresszálást az agyban.
Általában a találmány szerinti vegyületet szokásos alkalmazott kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítjuk és tabletta formává préseljük vagy elixír vagy oldat formát állítunk elő, amelyek szokásos orális adagolásra alkalmazhatók. Ezen túlmenően a készítmények adagolhatok intramuszkuláris vagy intravénás úton is. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton vagy fenntartott hatóanyagkibocsátási formává alakíthatók és hasonló formák készíthetők.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt, illetve ezzel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat írtak le részletesen a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az eljárás során 6-hidroxilcsoport és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport szubsztituenst tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületekből indulnak ki. A kiindulási vegyületet védőcsoporttal
látják el, majd alkilezik vagy acilezik, ezután a védőcsoportot eltávolítják, és így az (I) általános képletű terméket nyerik. Az ilyen vegyületek előállításának példáit közölték a fent leírt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve ezen előállítási eljárásokat a jelen leírásban is megadjuk. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metilcsoport.
A találmány tárgykörébe beleértjük az alábbi (II) képletű vegyületet, amely a Raloxifene.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós és bázis addíciós sókat képezhetnek széles körű szerves vagy szervetlen savakkal és bázisokkal. Ezek általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket a gyógyszerkémiában gyakran alkalmaznak. A fenti sókat beleértjük a találmány tárgykörébe. A sóképzésben alkalmazható jellemző szervetlen savak például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonló savak. A szerves savakból leszármaztatott sók, amelyek lehetnek például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, és hidroxi-alkán disavak, aromás savak, alifás és aromás-szulfonsavak ugyancsak alkalmazhatók. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluor-acetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, • ·
a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftil-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-butirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1, 4-dioátok, a hexin-1,4-dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a citrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikolátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a hidrogénszulfátok, a piroszulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-benzolszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, az etán-szulfonátok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftalin-l-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilol-szulfonátok, a tartarátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só forma általában az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik és szűréssel izolálható vagy az oldószert szokásos módszerekkel elpárologtathatjuk.
9
- 8 A só előállítás céljára általában alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, az alálifém- és alkáli földfém-hidroxidok és -karbonátok, továbbá az alifás- és aromás-aminok, az alifás-diaminok és hidroxi-alkilaminok. A bázisaddíciós sók képzésében előnyösen alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát, a kálcium-hidroxid, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin és az etanol-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában'az alapvegyülettel összehasonlítva jobb oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek és emiatt gyakran sokkal jobban formulává alakíthatók folyadék vagy emulzió formában.
A gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal, higítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formákká alakíthatjuk. Az alkalmazható kiszerelőanyagok, higítóanyagok és hordozóanyagok a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az alábbiak: töltőanyagok vagy kiszerelőanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegráló szerek, mint például agar, kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; az oldódást késleltető segédanyagok, mint például paraffin; reszorpció sebességnövelők, mint például kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például cetilalkohol, glicerol-monosztearát; adszorpciós hordozóanyagok,
mint például kaolin és bentonit és kenőanyagok, mint például talkum, kálcium- és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietilén- glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá orális adagolás céljára elixír vagy oldat formává alakíthatók, továbbá parenterális adagolás, mint például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás céljára oldattá alakíthatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak fenntartott hatóanyagkibocsátású formává történő feldolgozásra. A készítmények ennélfogva úgy állíthatók elő, hogy az aktív anyagot kizárólagosan vagy előnyösen a bélrendszer adott traktusában bocsássák ki, ha lehetséges egy adott időtartam alatt. A bevonatokat, borításokat és védett mátrixokat például polimer vegyületekből vagy viaszokból készíthetjük.
Az (I) általános képletú vegyületek adagolhatok az Alzheimer betegség megelőzésére és/vagy terápiás kezelésére. A terápiás kezelés esetében az aktív hatóanyagot már a betegségben szenvedő betegnek adagoljuk.
A megelőző kezelés során az (I) általános képletű vegyületeket olyan gazda betegeknek adagoljuk, amelyek érzékenyek az Alzheimer betegségre, azonban nem feltétlenül szenvednek már ettől a betegségtől. Az ilyen érzékeny betegeket genetikus szkríneléssel, illetve klinikai analízissel ismerhetjük fel, amint ezt leírták az orvosi szakirodalomban, lásd Goate, Natúré, 349:704-706 (1991) közleményét. A találmány szerinti vegyülettel előnyösen megelőző vagy terápiás kezelésben részesíthető betegek a posztmenopausal nők. (Lásd Paganini-Hill, Soc. Neurosci Abs,
19, 1046).
Az (I) találmány szerinti vegyület adott dózisa a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől függ és a kezelőorvos határozza meg. Általában a hatásos napi dózis körülbelül 0,1-1000 mg/nap, előnyösebben körülbelül 50-200 mg/nap közötti. A dózist a kezelést igénylő betegnek naponta körülbelül 1-3 alkalommal adagoljuk, amennyiben szükséges az adagolást több alkalomra is oszthatjuk. A kezelést olyan időtartamon át végezzük, amely elegendő ahhoz, hogy az'Alzheimer betegséget vagy ennek szimptómáit inhibiálja.
Előnyösen a találmány szerinti készítményt az agyba közvetlenül vagy közvetett módon kell bejuttatni. A közvetlen bejuttatás általában úgy történik, hogy egy hatóanyagkibocsátó katétert helyezünk a beteg ventricular rendszerbe abból a célból, hogy a vér-agy gátat megvezessük. Az előnyösen alkalmazható közvetett eljárásokba tartozik, hogy a találmány szerinti készítményt formuláljuk, és így a hatóanyagot látenssé tesszük azzal, hogy a hidrofil hatóanyagot zsírban oldhatóvá alakítjuk. A látenssé tétel általában úgy történik, hogy a találmány szerinti hatóanyagban található hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot és elsőrendű aminocsoportot védőcsoporttal látjuk el, és így az anyagot zsíroldhatóbbá tesszük. Ennek révén a hatóanyag a vér-agy gáton könnyebben átjut. Más eljárás szerint a hidrofil hatóanyagok kibocsátását elősegíthetjük úgy, hogy hipertóniás oldatokat intra-artériás infúzióval juttatunk a szervezetbe. Ezek a vér-agy gátat átmenetileg menyitják.
Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk, Ez a gyakorlat a gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amelyek bázisos csoportot tartalmaznak, mint például esetünkben a piperidino-csoport, szokásosan alkalmazott. Az ilyen célokra az alábbi dózisformákat alkalmazhatjuk.
Készítmények
A készítményekben az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket értjük.
1. készítmény: zselatin kapszula
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 0,1-1000
Keményítő, NF0-650
Keményítő folyós por0-650
Szilikon-folyadék 350 centistoke0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:
···«
2. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene1
Keményítő, NF112
Keményítő folyós por225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke1,7
3. készítmény: Raloxifene kapszula j (mg/kapszula)
Alkotóelemek Mennyiséé
Raloxifene 5
Keményítő, NF 108
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
4. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 150
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
»··· ·· ·· ····
5. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene10
Keményítő, NF103
Keményítő folyós por225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke1,7
A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen a megfelelő kívánság szerint módosíthatók.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :
6. Készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta)
Akit hatóanyag
0,1-100
Mikrokristályos cellulóz
0-650
Szilícium-dioxid füst
Sztearinsav
0-650
0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük.
Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:
• ·«· • ·· • ·· • · ·· ···· ♦· • ♦ · • ·· ·
7. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Aktív hatóanyag
Keményítő
Mirkokristályos cellulóz
Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat)
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Magnézium-sztearát
Talkum
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1-1000
4,5
0,5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mest U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.
Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
8. készítmény: Szuszpenzió
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1-1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5 0 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q.v.
Színanyag q.v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz 5 ml
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.
Teszvizsgálatok
Kírérleti eljárás
Az 1. és 2. tesztvizsgálathoz az alábbi kísérleti eljárást alkalmazzuk:
Amylineket kereskedelemben kaphatunk a Bachem, Inc.
(Torrance, California), a Peninsula Laboratories, Inc. (Belmont, California), a Sigma Chemicals (St. Louis, MO) cégektől vagy az alábbiak szerint ezeket előállíthatjuk. Az Amyloid-β(1-40) és a reverz β-amyloid peptid (40-1) kereskedelemben kapható a Bachem, Inc. cégtől. A K2-mikroglobulin kapható a Sigma Chemicals (St.
·· <
• ··· •· ««·«
Louis, Missouri) cégtől.
mmolos peptid oldatokat állítunk elő pirogén mentes steril vízzel, majd a megfelelő koncentrációjúra hígítjuk a megadott táptalaj közeggel. Patkány hippocampalis tenyészeteket (10-14 napos in vitro) kezelünk peptidekkel vagy hordozóanyagokkal 4 napon keresztül. A corticalis patkány tenyészetek életképességét vizuálisan vizsgáljuk fáziskontraszt mikroszkópia segítségével és ezek mennyiségét laktát-dehidrogenáz (LDH) mennyiségi meghatározással mérjük, amelynek során a fenti anyag táptalajba történő kibocsátását határozzuk meg.
1. tesztvizsgálat
Primer patkány hippocampalis neuronokat tenyésztünk in vitro standard sejttenyészet táptalajon. Szokásos toxikus koncentrációban, azaz 25-50 μτηοΐ mennyiségben Amyloid-β (Αβ) peptidet adagolunk a tenyésztett sejtekhez. 4 napos kezelés után a túlélés képességét mérjük. Ezt a tenyészeti táptalajba kibocsátott laktát-dehidrogenáz (LDH) mérésével végezzük. 96 üreges formában a laktát-dehidrogenáz (LDH) mennyiséget mérjük 20 μΐ mintákban, amelyet kondicionált meghatározott-DMEM mintából vettünk standard 340 nm kinetikus LDH tesztvizsgálattal (Sigma katalógusszám #228-20). A tesztvizsgálatokat PC-irányított EL340 Microplate Biokinetics lemez leolvasóval 37°C hőmérsékleten végezzük (BioTek Instruments). A vizsgálat során Delta Soft II softwaret alkalmazunk (v. 3.30B, BioMetallics, Inc.). Mindenegyes tesztvizsgálat során minőségi kontrol standardokat alkalmazunk, amelyek normális és megemelt szérum LDH tartalmúak (például Sigma Enzyme Controls 2N és 2E). Az eredményeket LDH/L egységekben fejezzük ki, ahol 1 egység azon enzim mennyiség, amely percenként 1 Mmol nikotin-amid-adenin-dinukleotid képződését eredményezi a teszvizsgálat körülményei között. A védelmi vizsgálatokban (I) általános képletű vegyületet adagolunk a tenyészetekhez, az amyloid-β kezelés előtt és/vagy ezzel párhuzamosan.
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az mutatja, hogy a táptalajba kibocsátott LDH mennyisége csökken (amely vegyület neurotoxikus indikátor) a kontrol csoporttal összehasonlítva.
2. tesztvizsgálat
5-50 patkányt alkalmazunk a tesztvizsgálatban és 15 percen át ezeket teljes éredény elzárásnak vetjük alá és így általános ischemiát idézünk elő. A találmány szerinti vegyületeket a tesztvizsgálati, illetve kontrol állatoknak a kezelése előtt vagy ezzel egyidőben és/vagy 15 perccel az ér elzáródás után több órán át adagoljuk. Az állatokat 3 nappal az ischemiás sérülés után elpusztítjuk, majd a neuron sérülést a hippocampusban és a striatumban mérjük. A mérést standard hisztológiai eljárásnak megfelelően vizuálisan végezzük.
Az (I) általános képletű vegyület aktivitása azt jelzi, hogy a neuron sérülés csökken.
3. tesztvizsgálat
5-50 nőt választunk a klinikai tesztvizsgálatra. A választott nők post-menopausal állapotúak, azaz menstruációjuk 6-12 hónappal a vizsgálat kezdete előtt befejeződött. A választott nők kimutatottan korai állapotú Alzheimer betegségben szenvednek • » ····
-··- .ί -·· ·♦··
- 18 (AD). A betegekről várható, hogy a teszvizsgálati periódus időtartama során szimptómáik súlyosabbá válnak, azonban egyébként általában jó egészségi állapotnak örvendenek. A vizsgálatban placebo vegyületet is alkalmazunk, azaz a vizsgált nőket két csoportra osztjuk. Az egyik csoport az aktív találmány szerinti hatóanyaggal kezelt, a másik csoport placebo anyaggal kezelt. A betegeket alapponttal látják el memória, érzékelés, megítélés és egyéb Alzheimer kórral kapcsolatos szimptómák vonatkozásában. A teszvizsgálati csoporthoz tartozó nők 50-200 ml aktív hatóanyag/ nap dózissal kezeltek orális adagolás útján. A terápiát 6-36 hónapon át folytatjuk. Az alappontokhoz képest vizsgáljuk mindkét csoportban az egyes szimptómák értékét, valamint ugyanezt a vizsgálatot a kezelés végén is elvégezzük. Ezután az eredményeket összehasonlítjuk. Az eredményeket az egyes csoportok tagjai között is összehasonlítjuk, de összehasonlítjuk az egyes betegek szimptómáinak értékét a vizsgálat előtti állapot értékekkel is.
A tesztvizsgálati vegyület hatásosságát az jelzi, hogy a jellemző észlelési szimptóma romlása csökken és/vagy az Alzheimer kórral járó viselkedési normák értékének romlása is csökken.
Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatósága azzal jellemezhető, hogy legalább az egyik fenti tesztvizsgálatban aktívnak bizonyultak.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletú vegyületet, ahol az általános képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletú csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino-csoport, piperidino-csoport;
    vagy sóikat vagy szolvátjaikat, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely készítmény alkalmas Alzheimer kór inhibiálására, egyben TGF-S-expresszálás növelésére, Alzheimer-betegséggel kapcsolatos gyulladásos válaszfüggvény inhibiálására és β-amyloid peptid által médiáit neurotoxicitás inhibiálására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (Ha) képletú vegyületet vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas Alzheimer betegség inhibiálására, egyben TGF-S-expresszálás növelésére, Alzheimerbetegséggel kapcsolatos gyulladásos válaszfüggvény inhibiálására és β-amyloid peptid által médiáit neurotoxicitás inhibiálására, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületet tartalmazza.
HU9403668A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer' disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71465A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,387 US5552415A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method of inhibiting Alzheimer's Disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403668D0 HU9403668D0 (en) 1995-02-28
HUT71465A true HUT71465A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403668A HUT71465A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer' disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5552415A (hu)
EP (1) EP0659418A1 (hu)
JP (1) JPH07215854A (hu)
KR (1) KR950016738A (hu)
CN (2) CN1087937C (hu)
AU (1) AU688815B2 (hu)
CA (1) CA2138495A1 (hu)
CZ (1) CZ288984B6 (hu)
HU (1) HUT71465A (hu)
IL (1) IL112050A (hu)
NO (1) NO944928L (hu)
NZ (1) NZ270177A (hu)
RU (1) RU2128992C1 (hu)
ZA (1) ZA9410095B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US7069634B1 (en) 1995-04-28 2006-07-04 Medtronic, Inc. Method for manufacturing a catheter
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH11510144A (ja) * 1995-07-24 1999-09-07 ユニバーシティー・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120269A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US5846220A (en) 1996-04-30 1998-12-08 Medtronic, Inc. Therapeutic method for treatment of Alzheimer's disease
US7189222B2 (en) 1996-04-30 2007-03-13 Medtronic, Inc. Therapeutic method of treatment of alzheimer's disease
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1015013A4 (en) * 1997-01-10 2002-07-24 Massachusetts Inst Technology TREATMENT OF NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE BY BETA-AMYLOID PEPTIDES
US6942963B1 (en) 1997-01-10 2005-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β-amyloid peptides
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
AU7237198A (en) * 1997-05-21 1998-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for dementia of alzheimer type containing gamma-sultam derivatives
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
AU3053199A (en) 1998-04-01 1999-10-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
PL346242A1 (en) * 1998-06-16 2002-01-28 Lilly Co Eli Methods for increasing levels of acetylcholine
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
TR200003704T2 (tr) 1998-06-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Asetilkolin düzeylerini arttırma
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
US6326365B1 (en) 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6339078B1 (en) 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
AR027878A1 (es) * 1999-11-05 2003-04-16 Wyeth Corp Metodos para identificar y utilizar compuestos inhibidores de amiloides
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
WO2002035987A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Massachusetts Institute Of Technology METHODS FOR IDENTIFYING TREATMENTS FOR NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE CAUSED BY β-AMYLOID PEPTIDES
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
DE60217090T2 (de) 2001-04-23 2007-07-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
JP4568603B2 (ja) 2002-05-31 2010-10-27 プロテオテック・インコーポレイテッド アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
WO2005105063A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Universita' Degli Studi Di Firenze Pharmaceutical compositions containing serms for the treatment of alzheimer's disease
US20080312587A1 (en) * 2005-06-10 2008-12-18 Gruenethal Gmbh System for the Oral Administration of Solids to Persons Suffering from Dementia
DE102005028862A1 (de) * 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2332687B1 (es) * 2008-03-13 2011-01-10 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables.
WO2010009327A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for the treatment of pathologies associated with aging and degenerative disorders
WO2010138869A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Modulation of phospholipase d for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2019146652A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 三井製糖株式会社 抗ｉ型アレルギー剤、及び肥満細胞又は好塩基球の脱顆粒抑制剤、並びに抗認知症剤、及び短期記憶障害改善／抑制剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (hu) * 1968-06-19 1970-01-05
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
WO1993011074A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-10 Healthguard, Incorporated Multistage coaxial encapsulated filter assembly
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
DE4320896A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138495A1 (en) 1995-06-22
US5552415A (en) 1996-09-03
US5652259A (en) 1997-07-29
US5686476A (en) 1997-11-11
AU8154694A (en) 1995-06-29
ZA9410095B (en) 1996-06-19
CN1294913A (zh) 2001-05-16
RU94045155A (ru) 1996-11-10
CN1087937C (zh) 2002-07-24
JPH07215854A (ja) 1995-08-15
NZ270177A (en) 1997-08-22
NO944928L (no) 1995-06-22
KR950016738A (ko) 1995-07-20
IL112050A0 (en) 1995-03-15
EP0659418A1 (en) 1995-06-28
CZ322094A3 (en) 1995-09-13
CZ288984B6 (cs) 2001-10-17
AU688815B2 (en) 1998-03-19
NO944928D0 (no) 1994-12-19
IL112050A (en) 1999-03-12
CN1108098A (zh) 1995-09-13
HU9403668D0 (en) 1995-02-28
RU2128992C1 (ru) 1999-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71465A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer&#39; disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JP7080944B2 (ja) 細胞生存率を向上させるための組成物およびその使用方法
RU2469723C2 (ru) Лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера
KR20070084123A (ko) 양극성 장애 및 관련 증상의 치료
JP2019526571A (ja) 認知症の処置
EP0275668A2 (en) Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders
EP1014974A1 (en) Treatment of schizophrenia and psychosis
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
KR100609381B1 (ko) 인지 장애 치료방법
HUT72297A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation
US5719191A (en) 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer&#39;s disease
US20020025944A1 (en) Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer&#39;s disease
JP4745661B2 (ja) 統合失調症治療剤
WO2003055521A1 (fr) Remedes contre les troubles cognitifs legers
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
KR20010105418A (ko) 기분 장애 치료용 오사네턴트
KR20010052891A (ko) 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei&#39;s disease
TW201919643A (zh) 中樞神經系統疾病的新療法
JPS63295579A (ja) 骨粗鬆症治療剤
WO1995007074A1 (fr) Composition servant de remede a la pharmacodependance