TW201919643A - 中樞神經系統疾病的新療法 - Google Patents

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TW201919643A
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李嘉強
素珍 陳
季風 劉
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大陸商北京強新生物科技有限公司
強新科技研究院
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Abstract

本發明提供了新化合物、藥物組合物及其製備方法和用途，用於治療影響中樞神經系統的疾病，例如多發性硬化症。

Description

中樞神經系統疾病的新療法
相關文獻交互參照
本申請請求於2017年9月5日提交的美國專利申請No.62/554,326的優先權，該申請的全部內容在此併入作為參考。
本發明涉及新化合物、藥物組合物及其製備方法和用途。本發明的化合物和藥物組合物可用於治療神經系統疾病，例如多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）。
多發性硬化症（MS）是中樞神經系統（CNS）的神經炎性脫髓鞘疾病，可引起進行性運動和感覺缺陷。它是美國年輕人中最常見和最令人衰弱的神經系統疾病。儘管在開發MS治療方面取得了進展，但目前還沒有有效的治療方法。儘管進行了大量藥物開發工作，但在過去二十年中開發的用於MS治療的十四種藥物均為改善疾病的藥物，它們可減少疾病復發/緩解的次數，但這些藥物都不能阻止疾病的進展。
MS的病因在很大程度上是未知的，並且作為MS進展基礎的分子機制仍然是難以捉摸的。人們普遍認為MS是T細胞介導的自體免疫疾病。然而，該理論不能完全解釋在MS患者中觀察到的進行性髓鞘破壞、寡樹突膠細胞（oligodendrocyte cell）死亡和軸突損傷。很有可能是多種致病過程導致了MS患者的CNS脫髓鞘和退化。為了阻止MS的進展，非常需要靶向多種途徑的藥物以增強髓鞘再生和再生成熟寡樹突膠細胞與軸突。
對治療神經系統疾病或CNS疾病如MS的治療方法存在迫切和未滿足的需求。
在一方面，本發明涉及新化合物及其作為治療CNS疾病（例如MS）的新療法的用途，以及製備其組合物的方法。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式（I）的化合物：
（I）
其中，
R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基；並且
Z為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基、-C(=O)-X-Y-或-NH-X-Y-；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施例中，本發明通常涉及式（II）的化合物：
（II）
其中，
R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基；
Y為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；
X是CR’R”、NR’、O或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基，
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施例中，本發明通常涉及式（III）的化合物：
（III）
其中，
Y為一單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；且
X是CR’R”、NR’、O、或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基，
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在各種實施方案中，本發明通常涉及圖1中描繪的化合物：

化合物1、

化合物2、

化合物3、

化合物4、

化合物5、

化合物6、

化合物7和

化合物8。
在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含一如上所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
在另一方面，本發明提供了使用本文公開的組合物治療神經系統疾病，特別是多發性硬化症的方法。
在另一方面，本發明提供了製備一如上所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及其中間體的方法。
根據以下描述和請求項，以上所述的本發明以及本發明的其他目的、方面、特徵和優點將更加清楚。
發明詳述
I.定義
如說明書和請求項中所使用的，單數形式“一”、“一個”或“該”包括複數指代，除非上下文另有明確說明。例如，術語“一細胞”包括多種細胞，包括其等之混合物。
當在此對發明之一部分給出尺寸測量時，除非明確說明或從上下文中清楚，否則該值旨在描述該部分之必要部分的平均值，即所述部分所需部分的平均值。任何附件或過量部分均不包括在計算值中。
如本文所使用的，對變數的數值範圍的敘述旨在表達本發明可以用等於該範圍內的任何值的變數來實施。因此，對於固有離散的變數，變數可以等於數值範圍內的任何整數值，包括範圍的端點。類似地，對於固有連續的變數，變數可以等於數值範圍內的任何實數值，包括範圍的端點。作為示例，但不限於，如果變數本身是離散的，則描述為具有0到2之間的值的變數可以取值0、1或2，並且可以取值0.0、0.1、0.01、0.001，或如果變數本身是連續的，則可以取值任何＞ 0和＜ 2之其他實數值。
如本文所用，「約」意指在±10％範圍內。例如，「約1」表示「0.9至1.1」，「約2％」表示「1.8％至2.2％」，「約2％至3％」表示「1.8％至3.3％」，「約3％至約4％」意味著「2.7％至4.4％」。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語均具有與本發明所屬領域通常知識者的通常理解相同的含義。有機化學的一般原理以及特定的功能部分和反應性皆描述於「有機化學」，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito（2006）中。
術語「氫」是指所有氫同位素，包括氕和氘。
術語「烷基(alkyl)」和「烷(alk)」是指含有1至12個碳原子，優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基。示例性“烷基”基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。術語「C1 -C6 烷基」是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基和異己基。「經取代的烷基」指被一個或多個取代基，優選1到4個取代基在任意可利用的連接點上取代的烷基基團。示例性取代基包括但不限於一種或多種以下基團：氫、鹵素（例如，單個鹵素取代基或多個鹵素取代基，在後一種情況下，形成諸如CF3 或帶有Cl3 的烷基的基團）、氰基、硝基、CF3 、OCF3 、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe 、P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe 、NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 或NRb P(=O)2 Re ，其中Ra 是氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb 、Rc 和Rd 獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或所述Rb 和Rc 與它們所鍵合的N一起任選地形成雜環或經取代的雜環；且Re 是烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。
術語「雜烷基」是指含有1至12個碳原子，優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基團，其具有至少一個雜原子。直鏈或支鏈烷烴可具有1、2、3或4個選自氮原子，氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選地被季銨化。術語「烷氧基」是指含有1至12個碳原子，優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基團，其具有至少一個氧原子。「經取代的雜烷基」或「經取代的烷氧基」是指在任何可用的連接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的雜烷基或烷氧基。示例性取代基包括但不限於以下基團中的一個或多個：氫、鹵素（例如，單個鹵素取代基或形成多個鹵素取代基，在後一種情況下，形成諸如CF3 或帶有Cl3 的烷基的基團）、氰基、硝基、CF3 ，OCF3 、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe 、P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe 、NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 或NRb P(=O)2 Re ，其中Ra 是氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb 、Rc 和Rd 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述Rb 和Rc 與它們鍵合的N一起任選形成雜環或經取代的雜環；Re 是烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。
術語「芳基」指具有1到5個芳香環的環狀芳香烴基，尤其指單環或雙環基團，例如苯基、聯苯基或萘基。如果含有兩個或多個芳香環（雙環等），則芳基的芳香環可以在單一點上連接（例如聯苯基）或稠合（例如萘基、菲基等）。「經取代的芳基」指被一個或多個取代基，優選1到3個取代基在任意連接點上被取代的芳基。示例性的取代基包括但不限於鹵素、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、硝基、環烷基或經取代的環烷基、環烯基或經取代的環烯基、氰基、烷基或經取代的烷基以及上文所述作為示例性的烷基取代基的那些基團。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括稠合的環狀基團，尤其是稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基自身可以任選被取代。
術語「雜芳基」是指部分或完全不飽和的環狀基團（例如，4至7元單環、7至11元雙環或8至16元三環環系統），其在至少一個含碳原子的環中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個環可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，氮雜原子可以任選地被季銨化。（術語「雜芳基（heteroarylium）」是指帶有季氮原子並因此帶正電荷的雜芳基。）雜芳基可以在環或環系統的任何雜原子或碳原子上與分子的其餘部分連接。示例性的單環雜環基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、惡唑基、異惡唑啉基、異惡唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、惡二唑基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜䓬基、氮雜䓬基、六氫二氮雜䓬基、4-呱啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、1,3-二氧戊環和四氫-1,1-二氧代噻吩基等。
術語「經取代的雜芳基」是指在任何可用的連接點處被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的雜芳基。示例性的取代基包括但不限於鹵素、C1 -C6 烷基、環烷基或經取代的環烷基、環烯基或經取代的環烯基、硝基、氧代（即=O）、氰基、烷基或經取代的烷基、以及上述的作為示例性烷基取代基的那些基團。示例性取代基本身可以任選地被取代。示例性取代基還包括在任何可用的連接點處的螺附著或稠合的環狀取代基，尤其是螺附連的環烷基、螺附連的環烯基、螺附連的雜環（不包括雜芳基）、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身可任選地被取代。
術語「鹵素」或「鹵代」是指氯、溴、氟或碘。
術語活性劑的「有效量」是指足以引發所需生物反應的量。如本發明所屬領域通常知識者所理解的，本發明化合物的有效量可以根據所需的生物學終點，化合物的藥物動力學、所治療的疾病、給藥方式和病人等因素而變化。
術語「治療（treatment）」或「治療（treating）」疾病或病症是指在病症發生之前或之後減少、延遲或改善這種病症的方法。治療可以針對疾病和/或潛在病理的一種或多種作用或症狀。治療可以是任何減少，並且可以是但不限於疾病或疾病的症狀的完全消除。與等效的未處理對照組相比，這種通過任何標準技術測量得到的降低或預防程度至少為5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
術語「受試者」是指任何動物（例如哺乳動物），包括但不限於人、非人靈長類動物、齧齒動物等，屬特定治療的接受者。通常，術語「受試者」和「患者」在本文中可互換使用，並意指人類受試者。
術語「脫髓鞘疾病」是指由神經元周圍的髓鞘損傷或損失引起的病症或疾病。多發性硬化症是最常見的脫髓鞘疾病。脫髓鞘疾病的其他實例包括：視神經脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO和泛視神經脊髓炎疾病）、進行性多灶性白質腦病（PML）、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、急性出血性腦白質炎（AHL）、Balo氏病、Schilder氏病、腦橋中央及腦橋外髓鞘溶解症（central pointine and extra myelinolysis, CPM）、復發性孤立性視神經炎和腫瘤性脫髓鞘。
本文所用的術語「藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑」是指藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封包材料，涉及攜帶或運輸主體藥劑從一個器官或身體的一部分到另一個器官或身體的一部分。在與製劑的其他成分相容並且對患者無害的意義上，每種載體必須是「可接受的」。可用作藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇如丙二醇；多元醇如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝液和其他藥物製劑中使用的無毒相容物質。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物以及著色劑、釋放劑、塗層劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
除非另有說明，否則任何具有不飽和價的雜原子被認為具有足以滿足化合價的氫原子。
本發明化合物可以形成鹽，這些鹽也在本發明的範圍內。除非另有說明，否則本文提及的本發明化合物應理解為包括其鹽。本文所用的術語「鹽」表示與無機和/或有機酸和鹼形成的酸性和/或鹼性鹽。此外，當本發明的化合物包含鹼性部分（例如但不限於吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限於羧酸）時，兩性離子（「內鹽」）可以是形成並包括在本文所用的術語「鹽」中。藥學上可接受的（即無毒的，生理學上可接受的）鹽是優先的，但是其它鹽也是有用的，例如在製備過程中可以在分離或純化步驟中使用。本發明化合物的鹽可以通過例如使化合物I、II或III與一定量的酸或鹼（例如等量）在諸如鹽沉澱的介質中或在水性介質中的介質反應來形成，然後凍乾。
術語「藥學上可接受的鹽」是指在健全的醫學判斷範圍內適合用於與受試者組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等的那些鹽，具有合理的利益/風險比。藥學上可接受的鹽在本領域中是熟知的。例如，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽。（參見P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002）
本文提供的化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自合適的無機和有機酸的鹽。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例是氨基與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通過使用本領域中使用的其他方法如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸酯、磷酸酯、苦味酸酯、新戊酸酯、丙酸酯、硬脂酸酯、琥珀酸酯、硫酸酯、酒石酸酯、硫氰酸酯、對甲苯磺酸酯、十一酸酯、戊酸酯鹽等。在一些實施例中、可以衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
鹽可以在分離和純化所公開的化合物的過程中原位製備或單獨製備，例如通過使母體化合物的游離鹼與合適的酸反應。
本文還考慮了本發明化合物的溶劑化物。本發明化合物的溶劑化物包括例如水合物。
本發明化合物及其鹽可以以其互變異構形式（例如作為醯胺或亞氨基醚）存在。所有這些互變異構形式在本文中都被認為是本發明的一部分。
本發明化合物的所有立體異構體（例如由於各種取代基上的不對稱碳原子可能存在的那些），包括對映體形式和非對映體形式，都包括在本發明的範圍內。本發明化合物的單個立體異構體可以，例如，基本上不含其它異構體（例如作為具有特定活性的純的或基本上純的光學異構體）；或者可以混合，例如作為外消旋物或與所有其他異構體混合；或其他選定的立體異構體。本發明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構型。外消旋形式可通過物理方法解析例如分步結晶，非對映異構體衍生物的分離或結晶或通過手性管柱層析法分離。各種光學異構體可以通過任何合適的方法從外消旋體獲得，包括但不限於常規方法，例如用光學活性酸形成鹽然後結晶。
本發明化合物在製備後優選地經分離和純化，以得到含有等於或大於95％重量的組合物（例如，「實質上純的」化合物I），然後使用或如本文所述加以配製。在某些實施例中，本發明的化合物純度大於99％。
考慮了本發明化合物的所有構型異構體，可以是混合物，也可以是純的或實質上純的形式。本發明化合物的定義包括順式（Z ）和反式（E ）烯烴異構體以及環烴或雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，可以選擇其基團和取代基以提供穩定的部分和化合物。
II. 化合物
用新化合物及其用途實現了本發明的目的。對這些新化合物的研究在體外和體內均顯示出抑制和逆轉MS特有的各種病理生理學病症，例如神經元脫髓鞘、軸突損傷和小膠質細胞啟動的驚人效力。最令人印象深刻的是，在平行研究中，觀察到的本發明化合物的功效通常優於MS的當前治療標準。雖然目前尚不清楚作用機制是否主要是通過調降發炎反應途徑、調節自體免疫活性、抵抗氧化壓力（例如通過抑制活性氧（ROS））、刺激軸突再生和髓鞘再生，或者其任何組合，申請人希望不受與本發明化合物有關的任何此類理論的約束。
因此，在一方面，本發明提供了式（I）的化合物：
（I）
其中
R1、R2和R3各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基；並且
Z為一單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基、-C(=O)-X-Y-或-NH-X-Y-；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式I的化合物，其中R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基。在一個實施方案中，R1 、R2 和R3 各自為C1 -C6 烷基。在一個實施方案中，R1 、R2 和R3 各自為甲基。
因此，在一方面，本發明提供了式（II）的化合物：
（II）
其中，
R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基；
Y為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；且
X是CR’R”、NR’、O、或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基，
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式II的化合物，其中R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基。在一個實施方案中，R1 、R2 和R3 各自為C1 -C6 烷基。在一個實施方案中，R1 、R2 和R3 各自為甲基。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式II的化合物，其中Y是烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、芳基或經取代的芳基。在一個實施方案中，Y是C1-C6烷基。在優選的實施方案中，Y是C2-C6烷基。在優選的實施方案中，Y是直鏈–(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
在一個實施方案中，Y是苯基或經取代的苯基。在一個實施方案中，取代基團是在任何連接點的一個或多個取代基，優選1至3個取代基，選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基。在優選的實施方案中，Y是經取代的苯基，取代的基團是對位取代的或間位取代的取代基。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式（III）的化合物：
（III）
其中，
Y為一單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；且
X是CR’R”、NR’、O、或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基，
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發明通常涉及式III的化合物，其中Y是烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、芳基或經取代的芳基。在一個實施方案中，烷基是C1 -C6 烷基。在優選的實施方案中，烷基是C2 -C6 烷基。在優選的實施方案中，Y是直鏈–(CH2 )n -，其中n是1、2、3、4、5或6。
在一個實施方案中，Y是苯基或經取代的苯基。在一個實施例中，取代基團是在任何連接點的一個或多個取代基，優選1至3個取代基，選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基。在優選的實施方案中，Y是經取代的苯基，取代的基團是對位取代的或間位取代的取代基。
在各種實施方案中，本發明通常涉及圖1中描繪的化合物1至8。
在某些優選的實施方案中，本發明的化合物是鹽的形式。在一些實施方案中，鹽是無機酸的酸加成鹽。在某些實施方案中，鹽是有機酸的酸加成鹽。在某些優選的實施方案中，鹽是鹽酸鹽。
本文公開的化合物的示例性酸加成鹽包括通過酸加成與一種或多種下列酸形成的鹽：
III．組合物和用途
本發明提供了一種藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含一定量的本文公開的化合物，能在哺乳動物（包括人）中有效治療或減輕一種或多種疾病或病症，和藥學上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑。
在一個實施方案中，該藥物組合物可有效治療或減輕一種或多種中樞神經系統疾病或病症，或更具體地，脫髓鞘疾病。
在一個實施方案中，該藥物組合物可有效治療或減輕多發性硬化。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的藥物的單位劑型。
根據預期的給藥途徑，本文公開的藥物組合物可以是固體、半固體或液體劑型（例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末、液體或懸浮液）的形式。該藥物組合物可以優選為適合單次給藥精確劑量的單位劑型。
合適的劑量可以是由醫學專業人員確定的任何合適的量，例如，每日口服約0.1mg至約10,000mg（例如，約0.1mg至約1mg，約1mg至約10mg，約10mg至約50mg，約50mg至約100mg，約100mg至約250mg，約250mg至約500mg，約500mg至1000mg，約1000mg至2000mg，約2000mg至5000mg，約5000mg至約10,000mg）。
在另一個方面，本發明提供了治療或減輕影響中樞神經系統的疾病或病症，或由神經元脫髓鞘引起疾病的方法，包括給予有此需要的受試者治療有效量的藥物組合物。
另一方面，本發明提供了使用本文公開的組合物治療CNS疾病如多發性硬化的方法。
另一方面，本發明提供了使用本文公開的組合物預防CNS疾病如多發性硬化的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物抑制由免疫系統缺陷引起的髓鞘、軸突和腦細胞損傷的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物預防脫髓鞘和促進經毒素誘導的脫髓鞘的髓鞘再生的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物抑制神經膠質細胞中的發炎反應的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物增強寡樹突膠細胞成熟的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物促進軸突健康和再生的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物來支援神經元存活的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物抑制小膠質細胞活化的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物抑制活化的小膠質細胞產生TNF-α的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了在脫髓鞘和/或軸突損傷及由此導致的疾病的預防性或治療性治療中使用本文公開的組合物的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了使用本文公開的組合物增加動物中的胰島素生長因子2（IGF-2）的方法。
另一方面，本發明涉及本文公開的化合物和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。該用途包括聯合療法，其中另一種已知的或FDA批准的藥物與本文公開的一種或多種化合物聯合使用。
在一個實施方案中，所述疾病或病症是中樞神經系統或由脫髓鞘引起的疾病或病症（例如多發性硬化）。
在一個實施方案中，本發明提供了使用包含化合物1或基本上由化合物1（圖1）組成的組合物作為治療脫髓鞘或CNS相關疾病例如多發性硬化的新治療劑的方法。
IV．化學合成
另一方面，本發明提供製備如上所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及其中間體的方法。
本發明的化合物可以使用下述方法以及有機合成領域的技術人員已知的合成方法或其變體來製備。反應在適合於所用試劑和材料的溶劑中進行，並且適合於進行轉化。這裡包含的實施例的原料可以商業上獲得，或者可以通過標準方法由已知材料容易地製備。例如，以下反應是說明而非限制本文所用的一些起始材料和實施例的製備。如以下方案中所示的式II化合物上的各種取代基如上文所定義。
流程 1
以下實施例進一步說明了，但不限於，本發明化合物實施方案的製備。
V. 實施例
實施例1 製備本發明的新化合物，化合物1

流程 2
在0℃下，向含富馬酸單甲酯（8.0 g，61.5 mmol）的60mL THF溶液中加入草醯氯（8.0 mL，91.7 mmol）和4滴DMF。將混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3小時，真空濃縮，得到粗3-氯羰基-丙烯酸甲酯，其不經進一步純化即可用於下一步驟。

流程 3
將1,4-苯二甲醇（32.0 g，232 mmol）的樣品溶解在THF（500 mL）中，並且將來自步驟1的iPr2 NEt（22.0 ml，126 mmol），3-氯羰基-丙烯酸甲酯（61.5 mmol）溶解在THF（50 mL）中，在0℃下滴加1小時。將混合物在室溫下攪拌過夜並濃縮，將殘餘物用EtOAc（400 mL）和水（200 mL）稀釋，有機層用水（2×200 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，然後進行管柱層析法（矽膠，己烷：EtOAc 3：1），得到丁-2-烯二酸4-羥甲基-苄基酯甲酯（10.8g，白色固體，70％產率）。

流程 4
將二甲雙胍鹽酸鹽（2.0 g，12.1 mmol）在含有NaOH（485.0 mg，12.1 mmol）的50ml水中在室溫下攪拌30分鐘。在40℃下真空蒸發水，得到氯化鈉二甲雙胍，為白色固體。

流程 5
將丁-2-烯二酸4-羥甲基-苄基酯甲酯（1.5 g，6.0 mmol）溶解在THF（50 mL）中並冷卻至0℃。加入CDI（1.1 g，6.8 mmol），將反應在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌3小時。在0℃下將氯化鈉二甲雙胍（1.4 g，7.5 mmol）加入到反應混合物中並攪拌20分鐘。通過加入2N HCl（5 mL），EtOAc（50 mL）和水（20 mL）淬滅反應混合物。用水（2×20 mL）萃取有機層。將合併的水層用製備型HPLC純化，得到最終產物（1.6 g，白色固體，60％產率，純度＞ 98％）。
實施例2 本發明化合物促進小腦切片中經LPC誘導的脫髓鞘的髓鞘再生
如圖2A和2B所示，本發明化合物促進經LPC誘導的脫髓鞘的髓鞘再生。具體地，用溶血磷脂醯膽鹼（LPC，2 mg/mL）處理來自8周齡雌性小鼠的小腦切片以誘導脫髓鞘，然後用本發明的代表性化合物即化合物1（50 μM）處理，培養3天。處理切片用抗MBP抗體進行免疫螢光染色。使用Spot Advanced軟體（版本4.3）以4x放大率使用Nikon eclipse TE2000顯微鏡捕獲圖像。用NIH Image J測量每個圖像中小腦切片的MBP的螢光強度。如通過免疫螢光圖像（圖2A）和測量的螢光強度（圖2B）所示，化合物1顯示出強的髓鞘再生作用。
實施例3 本發明化合物還促進小腦切片中經CPZ誘導的脫髓鞘的髓鞘再生
如圖3A和3B所示，本發明化合物還能夠促進經CPZ誘導的脫髓鞘的髓鞘再生。具體地，用銅宗（CPZ）處理來自8周齡雌性小鼠的小腦切片以誘導脫髓鞘，然後用本發明的代表性化合物即化合物1（50 μM）在培養物中處理3天。處理切片用抗MBP抗體進行免疫螢光染色。使用Spot Advanced軟體（版本4.3）以4x放大率使用Nikon eclipse TE2000顯微鏡捕獲圖像。用NIH Image J.測量每個圖像中小腦切片的MBP的螢光強度。
實施例4 化合物1對寡樹突膠細胞成熟的影響
如圖4所示，與現有的藥物DMF（多發性硬化的治療標準）相比，本發明的化合物表現出更好或相當的促進寡樹突膠細胞成熟的能力。具體地，將混合小鼠神經膠質細胞培養物製備的寡樹突膠細胞前驅細胞（OPC），分別用睫狀神經營養因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF，為人神經元存活因子，此處用作陽性對照組，10 ng/mL）、本發明的代表性化合物：化合物1（50 μM）或DMF（50 μM）處理，按上述方式處理5天。用MBP對細胞染色用於識別成熟寡樹 突膠細胞，細胞核用Hoechst 33342標記。細胞總數中的MBP陽性細胞百分比示於圖4中。結果表明，由化合物1代表的本發明化合物對促進寡樹 突膠細胞成熟具有與目前治療標準相似的作用。
實施例5 新化合物與DMF對小膠質細胞活化的影響
已發現活化的小膠質細胞（CNS的免疫細胞）在CNS的發炎過程中起關鍵作用，其中包括釋放潛在的細胞毒性分子，導致許多神經退化性疾病如阿茲海默症、帕金森氏症、MS和癡呆症中的神經元細胞死亡。DHEEN ST et al, Curr Med Chem. 14(11): 1189-1197 (2007). 因此，抑制CNS中的小膠質細胞介導的發炎反應在對抗CNS疾病中提供了有希望的治療策略。我們在抑制小膠質細胞活化（圖5），殺死活化的小膠質細胞（圖6）和抑制小膠質細胞產生TNF-α方面（圖7）測試了本發明化合物的功效。
如圖5所示，與DMF相比，本發明化合物的各種實施方案顯示出相似或相當的抑制小膠質細胞活化的能力。來自P7小鼠的小膠質細胞用脂多糖（LPS，10 ng/mL）和干擾素-γ（IFN，20 ng/ml）處理48小時以誘導小膠質細胞活化。為了確定對LPS/IFN誘導的小膠質細胞活化的影響，在加入LPS/IFN後30分鐘，將DMF或本發明化合物的多種實施方案（均為50 μM）分別加入單獨的培養樣品中。隨後將細胞固定並用抗離子鈣結合承接分子1(ionized calcium-binding adaptor molecule 1, Iba1)抗體進行免疫螢光（IF）染色。在螢光顯微鏡下用20x物鏡從12個連續區域定量Iba1陽性細胞的數量和細胞總數（Hochest H33342陽性細胞，包括死細胞和活細胞）。圖5表明雖然兩個實施方案顯示與DMF類似的結果，但就抑制小膠質細胞活化而言，新化合物之一的化合物1與DMF相比表現出明顯更好的效力。
實施例6 新化合物和DMF對小膠質細胞存活的影響
如圖6所示，與DMF相比本發明化合物的各種實施方案顯示出更好或至少相當的誘導LPS/IFN活化的小膠質細胞的細胞死亡的能力。具體地，來自P7小鼠的小膠質細胞用脂多糖（LPS，10 ng/mL）和干擾素-γ（IFN，20 ng/mL）處理以誘導小膠質細胞的活化。為了確定藥物/藥劑對對照組和LPS/IFN誘導的小膠質細胞的存活的影響，將本發明的八種化合物（均為50 μM）或DMF（50 μM）中的每一種分別加入對照組或LPS/IFN處理的培養物中。處理48小時後，將細胞計數溶液（Cell Counting Kit-8，Dojindo）加入培養物中，並將細胞在37℃和5％CO2 下再培養24小時。使用SpectraMax M3微量盤分光光譜儀測量450nm處吸光度的光密度（OD）。顯示了細胞存活的百分比。
實施例7 新化合物和DMF對小膠質細胞釋放TNF-α的影響
如圖7所示，與DMF相比，本發明化合物的各種實施方案顯示出更好或至少相當的抑制小膠質細胞產生TNF-α的能力。具體地，來自P7小鼠的小膠質細胞用脂多糖（LPS，10 ng/mL）和干擾素-γ（IFN，20 ng/mL）處理以誘導小膠質細胞的活化。為了確定藥物對來自對照組和LPS/IFN活化的小膠質細胞的TNF-α產生的影響，將本發明化合物的多種實施方案或DMF（均為50 μM）分別加入對照組或LPS/IFN處理的培養物中。藥物處理48小時後，收集細胞培養基。用小鼠TNF-α ELISA試劑盒測量細胞培養基中的TNF-α水準。圖7所示的結果表明本發明的多個實施方案對活化的小膠質細胞釋放TNF-α表現出顯著的抑制作用，其作用均與DMF的作用相當。與實施例5和6的結果一起觀察，不僅具有抑制小膠質細胞活化的能力，而且能夠殺死已被活化的小膠質細胞，這意味著本發明化合物至少具有阻止小膠質細胞介導的發炎反應的潛力，這是對CNS疾病的治療潛力的初步指示。
實施例8 本發明的新化合物不影響成人CGN存活
如圖8A和8B所示，與DMF類似，本發明化合物的各種實施方案顯示出對成年小腦顆粒神經元（CGN）存活幾乎沒有影響。將來自8周齡雌性小鼠（C57BL/6）的CGN細胞維持在具有B27補充物的神經基礎培養基中。將2×105 個細胞接種在帶有400 μl培養基的PLL塗層的48孔盤的每個孔中。將50 μM（圖8A）和10 μM（圖8B）本發明新化合物的各種實施方案、CNTF（10 ng/mL）或DMF（50 μM）分別加入細胞培養樣品中48小時。將細胞計數溶液（Cell Counting Kit-8，Dojindo，40 μL）加入培養物中，並將細胞在37℃，5％CO2 下溫育20小時。用SpectraMax M3微量盤分光光譜儀測量450 nm處吸光度的光密度（OD）。細胞存活百分比顯示在圖8A和8B中。這些結果表明，與DMF類似，本發明化合物至少在測試濃度下對成年神經元沒有毒性作用。
從這裡提供的資料觀察到：
至少新化合物1能促進成年雌性小腦切片培養中經LPC-和CPZ-誘導的脫髓鞘的髓鞘再生（圖2和3）。
與現有藥物DMF相比，至少新化合物1在促進寡樹突膠細胞成熟方面表現出更好或相當的能力（圖4）。
至少新化合物1比現有藥物DMF能更好地抑制脂多糖（LPS）和干擾素-γ（IFN）誘導的小神經膠質細胞增生。與DMF相比，至少第二種新化合物3具有相似或相當的抑制小膠質細胞活化的能力。並且至少另一種新化合物2具有抑制經LPS/IFN誘導的小膠質細胞活化的顯著能力。（圖5）
所有測試的八種本發明化合物均誘導LPS/IFN活化的小膠質細胞顯著數量的細胞死亡。（圖6）
與DMF相比，至少新化合物1、2和3具有相似或相當的抑制LPS/IFN誘導產生TNF-α的能力（圖7）。
所有測試的八種本發明化合物對來自8周齡雌性小鼠的小腦顆粒神經元的存活幾乎沒有影響（圖8A和8B）。
至少化合物1對髓鞘再生、寡樹突膠細胞成熟、誘導活化的小膠質細胞死亡、抑制小膠質細胞活化和活化的小膠質細胞產生TNF-α，以及對CGN存活的效果，在同樣的試驗中，與DMF（最近由FDA批准用於MS治療的小分子藥物）的作用相當。
上述這些體外研究強有力地表明，化合物1代表的本發明化合物是CNS疾病如多發性硬化的潛在新療法。
實施例9 化合物1預防性治療在體內防止經CPZ誘導的脫髓鞘作用
如圖9A-9C所示，本發明化合物（化合物1）能夠在成年雌性小鼠中預防經CPZ誘導的脫髓鞘作用。圖9A示出了該研究的示意圖。給8周齡雌性小鼠餵食含有0.3％（w/w）CPZ的飲食以誘導脫髓鞘6周。對照組小鼠接受常規小鼠食物。同時，CPZ餵養的小鼠接受口服管飼劑（溶劑）或化合物1（10 mg/kg）7周。在治療結束時，灌注小鼠，收集腦並處理用於分析。用Luxol Fast Blue（LFB）染色檢查髓鞘形成的程度。小鼠腦切片的LFB染色的代表性圖像顯示在圖9B中，其中中線胼胝體（CC）由頂部面板中的虛線方塊（比例尺：200 μm）描繪，然後在下部面板中以更高的放大率顯示（比例尺：25 μm）。餵食正常食物的小鼠的CC中的有髓鞘軸突被染成壓實的藍色（這裡顯示為灰色，對於所有隨後的藍色圖片都相同）。通過顯著減少的藍色纖維和纖維分裂，顯示經CPZ餵養之動物的CC嚴重脫髓鞘。與CPZ餵養的對照組相比，化合物1處理的CPZ餵養的小鼠中的髓鞘再生可見於更緊湊的藍色軸突纖維。LFB染色的髓鞘形成的定量分析顯示在圖9C中，髓鞘形成如下評分：0分表示完全髓鞘形成，4分表示完全脫髓鞘。「10-A」和「10-B」欄分別表示在製劑HPC或GHI F505-1中用化合物1以10 mg/kg處理的樣品。** p ＜0.01，*** p ＜0.001為與對照組相比；# p ＜0.05為與沒有化合物1處理的CPZ（n = 4只小鼠）組相比。結果表明口服給予化合物1至少在兩種不同的製劑中能防止CPZ誘導的脫髓鞘作用。
實施例10 化合物1預防性治療預防體內經CPZ誘導的軸突損傷
如圖10A和10B所示，本發明化合物在成年雌性小鼠中對CPZ誘導的軸突損傷的預防性治療中顯示出顯著效果。用與實施例9相同的方法餵養和處理小鼠。Bielschowsky的銀染色用於顯現小鼠腦中的軸突纖維。小鼠腦部分的銀染色的代表性圖像顯示在圖10A，示出了中線胼胝體（CC）由頂部面板中的虛線方塊（比例尺：200 μm）描繪，然後在下部面板中以更高的放大率顯示（比例尺：25 μm）。連續軸突纖維的線性染色模式存在于正常對照CC中，而在經CPZ處理的動物的CC中觀察到軸突纖維中斷和脫髓鞘的軸突損傷。另一方面，化合物1預防性治療保留了軸突纖維的連續染色模式。銀染色軸突的定量分析顯示在圖10B，對軸突損傷評分如下：得分為0表示沒有軸突損傷，得分為4表示完全軸突損傷。「10-A」和「10-B」欄分別表示在製劑HPC或GHI F505-1中用化合物1以10 mg/kg處理的樣品。* p ＜0.05，*** p ＜0.001為與對照組相比；## p ＜0.01為與CPZ加溶劑處理組（n = 4只小鼠）相比。
實施例9和10中的結果表明口服給予化合物1（本發明的代表性化合物）在至少兩種不同製劑中能防止毒素誘導的脫髓鞘和軸突損傷。
實施例11 化合物1預防性治療增加CPZ MS動物模型的血液中的胰島素生長因子2（IGF-2）
IGF2是一種神經營養因子，對神經系統的發育和再生至關重要，並在成人神經新生和認知功能中發揮關鍵作用（見Fernadez AM and Torres-Aleman I, 2007, Nat Rev Neurosci 13(4):225-39；Iwamoto T and Ouchi Y, 2014, Rev Neurosci 25(4):559-74）。如圖11A和11B所示，本發明化合物在CPZ MS動物模型的血液中顯示出了增加胰島素生長因子2（IGF-2）的能力。圖11A示出了該研究的示意圖。實驗設置類似於實施例9：給8周齡雌性小鼠餵食含有0.3％（w/w）CPZ的飲食以誘導脫髓鞘6周。對照小鼠接受常規小鼠食物。同時，CPZ餵養的小鼠接受口服管飼劑（溶劑）或化合物1（10 mg/kg）7周。在治療結束時，收集血漿並進行處理以進行分析。化合物1對IGF-2的作用示於圖11B中，使用ELISA測量小鼠血漿中IGF-2的水平。在各別小鼠中發現的IGF-2濃度的散點圖顯示在圖11B中，** p ＜0.01為CPZ加化合物1處理組與對照組或CPZ處理組（n = 4）相比。結果表明，本發明的化合物不僅能夠防止毒素誘導的脫髓鞘和軸突損傷，而且還能夠作為潛在的記憶增強劑，因為它可以顯著增加臨界神經營養因子的水平。
實施例12 化合物1治療性治療促進體內經CPZ誘導的脫髓鞘的髓鞘再生
如圖12A-12C所示，亦在體內測試了本發明的化合物，以確定其與DMF相比對促進經CPZ誘導的脫髓鞘的髓鞘再生的治療效果。該研究的示意圖描繪於圖12A中。給8周齡小鼠餵食含有0.3％（w/w）CPZ的飲食以誘導脫髓鞘6周。對照小鼠接受常規小鼠食物。CPZ餵養的小鼠在第6周開始接受口服管飼劑（溶劑）、DMF或化合物1，持續兩周。在治療結束時，收集腦並在固定後處理用於分析。髓鞘用LFB染色劑染色。小鼠腦切片的LFB染色的代表性圖像顯示在圖12B中，中線胼胝體（CC）由頂部面板中的正方形（比例尺：200 μm）描繪，然後在下部面板中以更高的放大率顯示（比例尺：25 μm）。LFB染色的髓鞘形成的定量分析顯示在圖12C中，髓鞘形成如下評分：0分表示完全髓鞘形成，4分表示完全脫髓鞘。* p ＜0.05，*** p ＜0.001為與CPZ加溶劑處理組（n = 4-6只小鼠）相比。
實施例13 化合物1治療性治療增強體內經CPZ誘導的軸突損傷的恢復
如圖13A-13C所示，本發明化合物在成年雌性小鼠中也顯示出增強經CPZ誘導的軸突損傷恢復的顯著效果。該研究的示意圖在圖13A中描繪。給8周齡雌性小鼠餵食含有0.3％（w/w）CPZ的飲食以誘導脫髓鞘6周。對照小鼠接受常規小鼠食物。CPZ餵養的小鼠在第6周開始接受口服管飼劑（溶劑）、DMF或化合物1，持續兩周。在治療結束時，收集腦並在固定後，處理以進行形態學分析。軸突用Bielschowsky的銀染染色。小鼠腦切片的銀染色的代表性圖像顯示在圖13B中，中線胼胝體（CC）由頂部面板中的白色方塊（比例尺：200 μm）描繪，然後在下部面板中以更高的放大率顯示（比例尺：25 μm）。銀染色的軸突損傷的定量分析顯示在圖13C中，軸突損傷評分如下：評分0表示沒有軸突損傷，評分4表示完全軸突損傷。** p ＜0.01，*** p ＜0.001為與CPZ加溶劑相比；## p ＜0.01為與CPZ加DMF（n = 4-6只小鼠）組相比。
根據上述實施例12和13，化合物1和DMF對CPZ誘導的脫髓鞘和軸突損傷的治療效果總結如下，其中進行成年雌性小鼠中髓鞘形成和軸突完整性的定量分析，結果顯示在表1中。如實施例12和實施例13中所述進行髓鞘形成和軸突損傷的評分。治療方法如所示。顯示平均分數和SEM。通過單因子變異數分析和隨後的Tukey檢驗分析統計學差異。* p ＜0.05，** p ＜0.01，*** p ＜0.001為與正常對照組相比；# p ＜0.05，## p ＜0.01，### p ＜0.001 為與CPZ加溶劑組相比；§§ p＜0.01為與CPZ加10 mg/kg的DMF（n = 4-6只小鼠）組相比。
表1. 化合物1和DMF對經CPZ誘導的體內脫髓鞘和軸突損傷的治療功效的總結
實施例12和13中呈現的體內研究提供了確切的證據，即化合物1所代表的本發明化合物能促進經CPZ誘導的脫髓鞘和軸突損傷的強效恢復，而DMF對這種脫髓鞘和損傷的任何效果都不顯著。因此，在該動物模型中，化合物1在治療MS上相對於DMF顯示出令人驚訝的優異效力。
實施例14 化合物1作為治療性處理用於髓鞘形成、軸突完整性和神經膠質活化的分子標記物的用途
在正常對照組、CPZ處理組和CPZ加化合物1處理組的動物的腦切片中檢查化合物1對與髓鞘形成、軸突完整性和神經膠質增生有關的分子標記物的效果。通過免疫螢光用各自的抗體對小鼠腦切片中的分子進行染色。用Image J測量MBP-和NF-標記的纖維的螢光強度。計數400x顯微鏡視野中特異性抗體染色細胞的數目。儘管統計分析仍在進行中，但迄今為止可用的圖像清晰地顯示了該效果的趨勢。表2中顯示的結果表明，基於化合物1的治療處理可以通過調節相應的分子標記來逆轉經CPZ誘導的脫髓鞘、軸突損傷和神經膠質增生。
表2. 化合物1對髓鞘形成、軸突完整性和神經膠質細胞活化的分子標記物的治療效果的總結
（MBP：髓鞘鹼性蛋白，NF：神經絲，APP：類澱粉前驅蛋白，GFAP：膠質纖維酸性蛋白，Iba1：離子鈣結合承接分子-11）
實施例15 化合物1對小鼠EAE模型臨床評分的影響
實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE）模型是用於研究動物環境中多發性硬化症的最佳特徵和最常用的模型。EAE模型的使用得到了幾種批准的MS治療方案，包括醋酸格拉替雷（Copaxone）、米托蒽醌（Novatrone）、芬戈莫德（Gilenya）和那他珠單抗（Tysabr）。此外，所有目前FDA批准的用於治療多發性硬化的免疫調節藥物在治療EAE小鼠模型中顯示出一定程度的功效（參見Constantinescu CS et al., 2011, Br J Pharmacol 164(4):1079-106; Robinson AP et al., 2014, Handb Clin Neurol 122:173-89）。
在先導研究中檢查了本發明化合物對EAE MS模型的功效，並顯示在圖14中。通過在成年C57/BL6小鼠中接種MOG35-55蛋白誘導EAE小鼠模型。用溶劑或化合物1（10 mg/ml）對免疫接種後的EAE小鼠持續處理42天，其平均臨床評分示於圖14中。從EAE發病之日起每天施用治療20天。結果顯示，化合物1處理的小鼠的平均臨床評分顯著低於用溶劑處理的小鼠（p = 7.6×10-11，n = 5）。在終止治療後，化合物1的作用持續超過兩周。該研究提供了另一項重要證據，即本發明的代表性化合物即化合物1具有治療脫髓鞘疾病如多發性硬化的巨大潛力。
在本文中參考附圖在優選實施方案中描述了申請人的公開，其中相同的數字表示相同或相似的元件。在整個說明書中對「一個實施方案」、「實施方案」或類似語言的引用意味著結合該實施方案描述的特定特徵、結構或特性包括在本發明的至少一個實施方案中。因此，在整個說明書中出現的短語「在一個實施方案中」、「在實施方案中」和類似語言可以但不是必須全部指代相同的實施方案。
雖然已經參考本文公開的結構和方法並且如附圖中所示，具體示出和描述了本發明，但是本發明並不侷限於所闡述的細節，並且本發明旨在涵蓋落入所附請求項的範圍和精神在內的任何修改和變化。
本文所述的所有出版物和專利文獻均在適用法律和法規允許的範圍內通過引用整體併入。據稱通過引用併入本文但與現有定義、陳述或本文明確闡述的其他公開材料相衝突的任何材料或其部分僅在所引入的材料與所述材料之間不發生衝突的情況下被合併。在發生衝突的情況下，要解決衝突以支持本公開作為優選公開。
無
參考下面描述的附圖和請求項，可以更好地理解本發明的目的和特徵。附圖不一定按比例繪製，且重點通常放在闡述本發明的原理上。
圖1示出了本發明的新組合物的八個示例性實施例，以及各自的分子式和分子量。
圖2A示出了使用和不使用本發明的示例性化合物的髓鞘鹼性蛋白（MBP）免疫螢光染色的示例性圖像。髓鞘鹼性蛋白（MBP）是神經髓鞘形成中的關鍵參與者。圖2B以圖表示出了在圖2A描繪的實驗中檢測到的MBP的螢光強度。*p ＜0.05為與對照組相比；#p ＜0.05為實驗組之間相比（n = 4）。
圖3A示出了使用和不使用本發明的示例性化合物的MBP免疫螢光染色的示例性圖像。圖3B以圖表示出了在圖3A描繪的實驗中檢測到的MBP的螢光強度（n = 2）。
圖4以圖表形式呈現了成熟寡樹突膠細胞（MBP陽性細胞）占細胞總數百分比的資料，這些細胞使用包括本發明的示例性化合物的多種試劑處理。** p ＜0.01為與對照組相比。
圖5以圖表形式呈現了與富馬酸二甲酯（DMF）（自2013年以來的MS的標準治療，用在此處作為陽性對照）相比，本發明的示例性化合物對小膠質細胞活化的影響的資料。* p ＜0.05為與對照組相比；#p ＜0.05，## p ＜0.01為與對照組加脂多糖/干擾素-γ（LPS/IFN）相比。
圖6以圖表形式呈現了與DMF處理組相比，用本發明的示例性化合物處理後存活的LPS/IFN-活化的小膠質細胞的百分比的資料。用LPS和IFN處理的每個樣品的資料顯示在對照旁邊。* p ＜0.05，** p ＜0.01為與對照組相比；#p ＜0.05，## p ＜0.01為與對照組加LPS/IFN相比。
圖7以圖表形式呈現了與DMF相比，本發明的示例性化合物對小膠質細胞釋放TNF-α的影響的資料。** p ＜0.01為與對照組相比；## p ＜0.01為與對照組加LPS/IFN相比。
圖8A和8B以圖表形式呈現了本發明的各種化合物實施例對成人CGN存活的影響的資料。圖8A：本發明的所有示例性化合物和DMF均為50 μM；圖8B：本發明的所有示例性化合物和DMF均為10 μM。
圖9A-9C呈現了使用本發明的示例性化合物對成年雌性小鼠中經CPZ誘導的脫髓鞘進行預防性治療的效果的研究。圖9A示出了該研究的示意圖；圖9B以圖像示出了研究中小鼠腦切片的LFB染色的示例性圖像；圖9C以圖表形式呈現LFB染色的髓鞘形成的示例性定量分析。
圖10A和10B呈現了使用本發明的示例性化合物對成年雌性小鼠中經CPZ誘導的軸突損傷進行預防性治療的效果的研究。圖10A以圖像示出了研究中小鼠腦切片銀染色的示例性圖像；圖10B以圖表形式呈現了使用本發明實施例的銀染色軸突的軸突完整性的定量分析。
圖11A和11B呈現了關於本發明的示例性化合物對CPZ MS模型血液中的IGF-2的作用的研究。圖11A示出了該研究的示意圖；圖11B示出了根據該研究的小鼠血漿中IGF-2的水平。
圖12A-12C呈現了使用本發明的示例性化合物對體內經CPZ誘導的脫髓鞘進行治療性治療的效果的研究。圖12A示出了該研究的示意圖；圖12B以圖像示出了研究中小鼠腦切片的LFB染色的示例性圖像；圖12C以圖形形式呈現根據該研究的LFB染色的髓鞘形成的定量分析。
圖13A-13C呈現了使用本發明的示例性化合物對經CPZ誘導的體內軸突損傷進行治療性治療的效果的研究。圖13A示出了該研究的示意圖；圖13B以圖像示出了研究中小鼠腦切片的銀染色的示例性圖像；圖13C以圖形形式呈現根據該研究的銀染色的軸突損傷的定量分析。
圖14呈現了示例性化合物1對小鼠EAE模型（先導研究）的臨床評分的影響。它顯示了溶劑對照組和化合物1治療組之間的每日平均臨床評分（n = 5）。

Claims (35)

  1. 一種式（I）化合物，（I） 其中， R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基；並且 Z為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基、-C(=O)-X-Y-或-NH-X-Y-； 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 一種式（II）化合物，（II） 其中， R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、雜芳基或經取代的雜芳基； Y為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；且 X是CR’R”、NR’、O、或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  3. 如請求項1或2的化合物，其中R1 、R2 和R3 各自獨立地為氫、烷基或經取代的烷基。
  4. 如請求項3的化合物，其中R1 、R2 和R3 各自為C1 -C6 烷基。
  5. 如請求項2至4中任一項的化合物，其中Y是烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、芳基或經取代的芳基。
  6. 如請求項5的化合物，其中Y是C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項6的化合物，其中Y是直鏈-(CH2 )n -，其中n是1、2、3、4、5或6。
  8. 如請求項5的化合物，其中Y是苯基或經取代的苯基。
  9. 如請求項1至5中任一項的化合物，其中，經取代的烷基、經取代的烷氧基或經取代的芳基各自具有1至3個取代基，在任何連接點，所述取代基各自獨立地為氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基。
  10. 如請求項2至9中任一項的化合物，其中X為O。
  11. 一種式（III）化合物，（III） 其中， Y為單鍵、烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、雜烷基或經取代的雜烷基、芳基或經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；且 X是CR’R”、NR’、O、或S，其中R’和R”各自獨立地選自氫或烷基， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  12. 如請求項11的化合物，其中X是O。
  13. 如請求項11或12的化合物，其中Y是烷基或經取代的烷基、烷氧基或經取代的烷氧基、芳基或經取代的芳基。
  14. 如請求項11至13中任一項的化合物，其中Y是C1 -C6 烷基。
  15. 如請求項14的化合物，其中Y是直鏈-(CH2 )n -，其中n是1、2、3、4、5或6。
  16. 如請求項11至13中任一項所述的化合物，其中，Y是苯基或經取代的苯基。
  17. 如請求項11至13中任一項的化合物，其中，經取代的烷基、經取代的烷氧基或經取代的芳基各自具有1-3個取代基，在任何連接點，所述取代基各自獨立地為氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙基、或乙氧基。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物，其中所述化合物為鹽的形式。
  19. 如請求項18所述的化合物，其中所述鹽是無機酸的酸加成鹽。
  20. 如請求項18所述的化合物，其中所述鹽是有機酸的酸加成鹽。
  21. 如請求項19所述的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
  22. 一種化合物，選自下述化合物所組成之群： 化合物1、 化合物2、 化合物3、 化合物4、 化合物5、 化合物6、 化合物7和 化合物8。
  23. 一種藥物組合物，其包含請求項1至22中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
  24. 一種藥物組合物，其包含一定量的如請求項1至22中任一項的化合物，能有效治療或減輕包括人的哺乳動物的一種或多種中樞神經系統疾病或病症，和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
  25. 如請求項24的藥物組合物，其能有效治療或減輕脫髓鞘疾病。
  26. 如請求項24的藥物組合物，其能有效治療或減輕多發性硬化。
  27. 如請求項23至26中任一項所述的藥物組合物，其中所述化合物是藥學上可接受的鹽的形式。
  28. 如請求項27所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是無機酸的酸加成鹽。
  29. 如請求項27所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是有機酸的酸加成鹽。
  30. 如請求項28所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
  31. 一種單位劑型，其包含如請求項23至30中任一項的藥物組合物。
  32. 一種治療或減輕多發性硬化或病症的方法，包括向有此需要的受試者施用治療有效量的如請求項23至31中任一項的藥物組合物。
  33. 一種治療或減輕多發性硬化的方法，包括向有此需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含： 化合物1。
  34. 一種如請求項1至22中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑在製備用於治療中樞神經系統疾病或病症的藥物中的用途。
  35. 如請求項34的用途，其中該中樞神經系統疾病或病症是多發性硬化。
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