JP7444458B2 - プリオン病治療薬 - Google Patents

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Description

本発明は、異常型プリオンの産生抑制効果を有する化合物および当該化合物を有効成分として含有するプリオン病治療薬に関する。
プリオン病は、異常型プリオンタンパク質の脳への蓄積が引き起こすとされている致死性の神経変性疾患である。現在、プリオン病に対して有効な治療方法は存在しないため、プリオン病治療薬の開発は、今後の医療に大きく貢献すると考えられる。また、プリオン病は牛、羊、鹿などの家畜、ペット、野生動物等、広範な範囲の動物に発生することから、動物用医薬品としても利用できると考えられる。
これまでのプリオン病の治療薬開発の試みとして、様々な物質がその候補としてあげられているが、（１）抗プリオン活性が不十分である、（２）構造最適化が容易ではない分子構造である、（３）プリオン病で侵される主要な器官は脳であるが血液脳関門透過性が低いためin vivoでは効果が弱い、（４）肝機能障害等の副作用がある等といった理由によりいずれも治療薬としての実用化には至っていない。
本発明者らは、特許文献１に記載の化合物が、プリオン病の発病や進行の防止に優れた効果を発揮することを見出している（化合物１、GN8）（非特許文献１）。またその改良化合物が見出されている（特許文献２、特許文献３）。しかしながら、医薬品の観点からみると、これらの化合物はシンメトリー構造で難水性であるなどの問題があった。これらの化合物の問題を改良すべく、本発明者らも新たな創薬開発として、プリオンインシリコ創薬にて得られた化合物の開発を行っており、論理創薬の手法を用いて正常型プリオン蛋白に結合すると予測される分子量500以下の化合物をドッキングシミュレーションにて探索し、その低分子化合物（NPRs）を用いてプリオン病モデルの実験系における効果について報告した（特許文献４、非特許文献２）。しかしながら、いずれの化合物も問題の全てを解決するに至っていない。本発明者らは更なる有効な化合物を探索するため化合物ライブラリー数や計算パラメーターの精度を上げ、再計算後に得られた化合物について、プリオン病モデルの実験系における薬効について評価し、優れた効果を有する化合物をリード化合物として構造展開を行い、本発明に挙げているプリオン病治療薬候補となる新規化合物を見出した。
特開2009-13126号公報 WO2010/131717 WO2015/119111 特開2018-35099号公報
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1502-1507 EBioMedicine 9 (2016) 238-249
本発明の目的は、異常型プリオンの産生抑制効果を有し、プリオン病の治療薬として有用な化合物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下式（Ｉ）で表される化合物が異常型プリオンの産生抑制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
［式中、
環Ａは、Ｃ５－１０炭化水素環または５ないし１０員複素環を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはオキソ基を示し；
あるいは、Ｒ１とＲ２とは結合してＣ４－８炭化水素環を形成し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｙは、－ＮＲ４Ｒ５または
を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ６を示し；
環Ｂは、４ないし８員含窒素非芳香族複素環を示し；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基を示す。］
で表される化合物（但し、以下の化合物：
を除く。）またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環または５ないし１０員非芳香族複素環であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基または（３）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、水素原子またはオキソ基であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環を形成し；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基または（３）（ａ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、－ＮＲ４Ｒ５または
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）（ａ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ６が、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基または（３）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基である；
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］式（Ｉ）：
［式中、
環Ａは、Ｃ５－１０炭化水素環または５ないし１０員複素環を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはオキソ基を示し；
あるいは、Ｒ１とＲ２とは結合してＣ４－８炭化水素環を形成し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｙは、－ＮＲ４Ｒ５または
を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ６を示し；
環Ｂは、４ないし８員含窒素非芳香族複素環を示し；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する、プリオン病治療薬。
本発明の化合物は、異常型プリオンの産生抑制効果を有し、プリオン病の治療薬として有用である。
図１は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。 図２は、プリオン非感染細胞（N2a-58）におけるNPR-130およびNPR-162の細胞毒性に対する影響を示す。 図３は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における異常型プリオンタンパク（PrPSc）に対する抗プリオン化合物（NPR-130およびNPR-162）の用量反応を示す。 図４は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における抗プリオン化合物（NPR-130およびNPR-162）の影響を顕微鏡下で観察した画像を示す。 図５は、プリオンバイオアッセイ系を使用した、NPR-130及び-162の評価を示す。 図６は、NPR-130または-162を投与したプリオン感染マウスの100 d.p.i.および感染末期の脳および脾臓におけるPrPScの発現を示す。 図７は、NPR-130または-162を投与したプリオン感染マウスの100 d.p.i.の脳および脾臓における病理変化を示す。 図８は、持続的にプリオンに感染した細胞（N2a-FK）におけるPrPScに対するNPRS化合物（26種類）の効果を示す。 図９は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における異常型プリオンタンパク（PrPSc）に対する抗プリオン化合物（NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25）の用量反応を示す。 図１０は、SPR解析を用いた化合物NPRS群のPrPに対する結合親和性スクリーニングを示す。 図１１は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。 図１２は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし６員単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ない６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
該「５ないし６員単環式芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし６員単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ない６員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。
該「５ないし６員単環式非芳香族複素環基」の好適な例としては、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ５－１０炭化水素環」としては、例えば、Ｃ５－１０シクロアルカン環、Ｃ５－１０シクロアルケン環、Ｃ６－１０アレーン環が挙げられる。
該「Ｃ５－１０シクロアルカン環」の好適な例としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロノナン環、シクロデカン環が挙げられる。
該「Ｃ５－１０シクロアルケン環」の好適な例としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環、シクロノネン環、シクロデセン環が挙げられる。
該「Ｃ６－１０アレーン環」の好適な例としては、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ４－８炭化水素環」としては、例えば、Ｃ４－８シクロアルカン環、Ｃ４－８シクロアルケン環、Ｃ６アレーン環が挙げられる。
該「Ｃ４－８シクロアルカン環」の好適な例としては、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環が挙げられる。
該「Ｃ４－８シクロアルケン環」の好適な例としては、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環が挙げられる。
該「Ｃ６アレーン環」の好適な例としては、ベンゼン環が挙げられる。
本明細書中、「５ないし１０員複素環」としては、例えば、構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、５ないし１０員芳香族複素環および５ないし１０員非芳香族複素環が挙げられる。
該「５ないし１０員芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンなどの８ないし１０員縮合芳香族複素環が挙げられる。
該「５ないし１０員非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの５ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、オクタヒドロイソキノリン、ベンゾピラン、ジヒドロキノリンなどの９ないし１０員縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「４ないし８員含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、構成原子として炭素原子以外に２個の窒素原子または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する４ないし８員の含窒素非芳香族複素環が挙げられる。
該「４ないし８員含窒素芳香族複素環」の好適な例としては、ジアゼチジン（例、１，３－ジアゼチジン）、オキサゼチジン（例、１，３－オキサゼチジン）、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロイミダゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン）、ジアゼパン（例、１，４－ジアゼパン）、ジアザシクロオクタン（例、１，５－ジアザシクロオクタン）、オキサゾカン（例、１，４－オキサゾカン）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基およびＣ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい～」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、５ないし６員単環式芳香族複素環基、５ないし６員単環式非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換基の数は、例えば、１～５個であり、好ましくは、１～３個である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、Ｃ５－１０炭化水素環または５ないし１０員複素環を示す。
環Ａで示される「Ｃ５－１０炭化水素環」としては、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）が好ましい。
環Ａで示される「５ないし１０員複素環」としては、５ないし１０員非芳香族複素環（例、ベンゾピラン環、ジヒドロキノリン環）が好ましい。
環Ａは、好ましくは、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）または５ないし１０員非芳香族複素環（例、ベンゾピラン環、ジヒドロキノリン環）であり、より好ましくは、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）である。
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基を示し、Ｒ２は、水素原子またはオキソ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２とは結合してＣ４－８炭化水素環を形成する。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）およびＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）が好ましい。
Ｒ１は、
好ましくは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）（ａ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり、
より好ましくは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり、
さらに好ましくは、（１）水素原子または（２）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）である。
Ｒ１とＲ２とが結合して形成する「Ｃ４－８炭化水素環」としては、Ｃ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）が好ましい。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）が好ましい。
Ｒ３は、
好ましくは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）または（３）（ａ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
より好ましくは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）または（３）（ａ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
さらに好ましくは、５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である。
Ｙは、－ＮＲ４Ｒ５または
を示し、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、Ｘは、ＯまたはＮＲ６を示し、環Ｂは、４ないし８員含窒素非芳香族複素環を示し、ｎは、０または１を示し、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基を示す。
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「置換基」としては、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジエチルアミノ）および５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）が好ましい。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）（ａ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジエチルアミノ）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、ｎ－プロピル）である。
環Ｂで示される「４ないし８員非芳香族複素環」としては、ＸがＯを示す場合、モルホリン環が好ましく、ＸがＮＲ６を示す場合、ピペラジン環が好ましい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」の「置換基」としては、５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）が好ましい。
Ｒ６は、
好ましくは、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（３）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）であり、
より好ましくは、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）または（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、
さらに好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）または５ないし１０員非芳香族複素環（例、ベンゾピラン環、ジヒドロキノリン環）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）（ａ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはオキソ基であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）を形成し；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）または（３）（ａ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、－ＮＲ４Ｒ５または
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）（ａ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジエチルアミノ）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、ｎ－プロピル）であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環（例、モルホリン環、ピペラジン環）であり；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ６が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（３）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－２］
環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）または５ないし１０員非芳香族複素環（例、ベンゾピラン環、ジヒドロキノリン環）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはオキソ基であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）を形成し；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）または（３）（ａ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、－ＮＲ４Ｒ５または
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）（ａ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジエチルアミノ）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、ｎ－プロピル）であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環（例、モルホリン環、ピペラジン環）であり；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ６が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（３）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－３］
環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）を形成し；
Ｒ３が、５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、－ＮＲ４Ｒ５または
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）（ａ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジエチルアミノ）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、ｎ－プロピル）であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環（例、ピペラジン環）であり；
Ｘが、ＮＲ６であり；
ｎが、０であり；
Ｒ６が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）または（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－４］
環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子または（２）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）を形成し；
Ｒ３が、５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、
であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環（例、ピペラジン環）であり；
Ｘが、ＮＲ６であり；
ｎが、０であり；
Ｒ６が、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－５］
環Ａが、Ｃ６－１０アレーン環（例、ベンゼン環）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子または（２）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルブタン－２－イル）および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８シクロアルケン環（例、シクロヘキセン環）を形成し；
Ｒ３が、（ａ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｙが、－ＮＲ４Ｒ５または
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）５ないし６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ｎ－プロピル）であり；
環Ｂが、４ないし８員含窒素非芳香族複素環（例、ピペラジン環）であり；
Ｘが、ＮＲ６であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ６が、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）である；
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、後述の実施例１～２８の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在し得る。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンフォメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
例えば、Ｒ１が置換されていてもよいテトラゾリルであり、ｎが０である化合物（Ｉ）は、以下のスキームに従って製造することができる。
（式中、Ｒは「置換されていてもよいテトラゾリル」の置換基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）
反応条件は、例えば、実施例を参照して適宜決定することができる。
また、例えば、Ｒ１とＲ２とが結合してＣ４－８炭化水素環を形成し、ｎが０である化合物（Ｉ）は、以下のスキームに従って製造することができる。
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
反応条件は、例えば、実施例を参照して適宜決定することができる。
あるいは、例えば、化合物（Ｉ）は、以下のスキームに従って製造することができる。
（式中、ｍは０または１を示し、Ｚはハロゲン原子（例、塩素原子）、メタンスルホネート基などの脱離基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）
反応条件は、例えば、実施例を参照して適宜決定することができる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元によるメチレン基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、異常型プリオンの産生抑制効果を有し、プリオン病の治療薬等として有用である。
「プリオン病」は、孤発性、家族性（遺伝性）及び獲得性（感染性）に分類されるが、本発明の化合物は、家族性プリオン病及び獲得性プリオン病に好ましく投与され、家族性プリオン病により好ましく投与される。
またプリオン病としては、羊のスクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、慢性消耗病、伝達性ミンク脳症、ネコ海綿状脳症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症などが挙げられ、本発明の化合物はクロイツフェルト・ヤコブ病等に好適である。
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、更には再発の防止も含む。
本発明の化合物（Ｉ）は、異常型プリオンの産生抑制効果を示し、かつ、本発明の化合物（Ｉ）は薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、異常型プリオンの産生を抑制するために用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明の化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
本発明の医薬中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
本発明の化合物（Ｉ）は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明の化合物（Ｉ）の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明の化合物（Ｉ）として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
本発明の化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明の化合物（Ｉ）の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明の化合物（Ｉ）を静脈注射により投与することが好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、上記・下記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
（参考例１）４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリンの合成
（４－アミノフェノル）メタノール（１．２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．５ｇ）、イミダゾール（１．３ｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、黄色液状の生成物（１．９ｇ；収率８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（参考例２）２－ブロモ－Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アセタミドの合成
４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１．９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセチルブロミド（１．１ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：４）で精製し、黄色固体の生成物（１．５ｇ；収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例３）Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アセタミド（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（４１５μＬ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（９１０ｍｇ；収率６２％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．８５－１．８８（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．７１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例４）Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（９１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，３．１ｍＬ）を加えて、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（５９６ｍｇ；収率９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８２－１．９１（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例５）Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（１８４ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９９ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（１２０ｍｇ；収率６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８９－１．９２（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．７８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
（参考例６）Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アセタミド（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（１６５μＬ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（３４３ｍｇ；収率５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６８（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例７）Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド（３４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１．１ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（２２７ｍｇ；収率９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例８）Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド（２２７ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６５ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で精製し、黄色固体の生成物（１２０ｍｇ；収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．５２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．６１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
（参考例９）２－ブロモ－Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパンアミドの合成
４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（９５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモプロピオニルブロミド（６３２μＬ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、黄色固体の生成物（８９５ｍｇ；収率６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１０）Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（９５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（２３８μＬ）、炭酸カリウム（６６８ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、無色液状の生成物（７２６ｍｇ；収率８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８２－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１１）Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
Ｎ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド（７２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．５ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（４８９ｍｇ；収率９９％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１２）Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド（４８９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０ｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物（３４５ｍｇ；収率７１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．７１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
（参考例１３）Ｎ－（４－アセチルフェニル）２－ブロモアセタミドの合成
１－（４－アミノ）アセトフェノン（１．１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセタミド（１．１ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の生成物（７８３ｍｇ；収率３８％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．６１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１４）Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－アセチルフェニル）２－ブロモアセタミド（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（２８８μＬ）、炭酸カリウム（８０９ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、白色固体の生成物（５７７ｍｇ；収率８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８８－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．７５（ｍ，４Ｈ）,３．３２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），９．３６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１５）２－ブロモ－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセタミドの合成
６－アミノ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセタミド（１．１ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の生成物（７５３ｍｇ；収率３４％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．１２－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１６）Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセタミド（７３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（２５６μＬ）、炭酸カリウム（７１８ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、黄色液状の生成物（５１４ｍｇ；収率７３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８７－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）,７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１）３－（（１－（tert－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）－６－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オンの合成
６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒデド（４６ｍｇ）をメターノル（１．５ｍＬ）に溶解し、１－シクロヘキシルピペラジン（４２ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２９μＬ）、トリメチルシリルアジド（３３μＬ）を加えて、５０℃にて１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色液状の生成物（５２ｍｇ；収率６２％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０８－１．２１（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，９Ｈ），２．１６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．７６（ｍ，８Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２）３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－（２－（ピロリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリンの合成
６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒデド（５０ｍｇ）、１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４９ｍ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４６μＬ）、トリメチルシリルアジド（３６μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（１３ｍｇ、収率１０％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，９Ｈ），２．４７－２．５４（ｍ，４Ｈ）， ２．６０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２，７８－２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，４）Ｈ)，６．１９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例３）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（３５ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（２５ｍ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２０μＬ）、トリメチルシリルアジド（３０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（２４ｍｇ、収率３１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０３－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．７３－１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．７２（ｍ，１２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例４）Ｎ－（４－（（１－（シクロヘキシル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（３４ｍｇ）、シクロヘキシルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（７０ｍｇ、収率６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０６－１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．４２－２．０５（ｍ，１４Ｈ），２．２２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例５）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（（３－モルホリノプロピル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（７５ｍｇ）、３－モルホリノプロパン－１－アミン（４６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４３μＬ）、トリメチルシリルアジド（６４μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（８２ｍｇ、収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．５０－１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．８５－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例６）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド（４９ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（３４ｍ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２７μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（７０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０９－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，１２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．３０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例７）Ｎ－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド（４９ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（３４ｍｇ）、シクロヘキシルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（３２ｍｇ、収率２９％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０１－１．５８（ｍ，１２Ｈ)，１．６１－１．９８（ｍ，１４Ｈ），２．１８－２，２５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，１０Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．３１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例８）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド（４９ｍｇ）、ジエチルアミノエチルアミン（２３ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２７μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（２０ｍｇ、収率２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，６Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４９－２．６０（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例９）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド（４９ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（３４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２７μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（３８ｍｇ、収率３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０７－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．７３－１．９０（ｍ，８Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６３（１１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１０）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（（３－モルホリノプロピル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド（４９ｍｇ）、３－モルホリノプロパン－１－アミン（２９ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２７μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４２ｍｇ、収率４２％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．６４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．８２（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，６Ｈ），３．０３－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１１）Ｎ－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（（３－モルホリノプロピル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド（４９ｍｇ）、３－モルホリノプロパン－１－アミン（２９ｍｇ）、シクロヘキシルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４０ｍｇ、収率３８％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１９－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８７（ｍ，９Ｈ)，２．３３－２．５３（ｍ，１２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６６（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１２）１－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）－４－シクロヘキシルピペラジンの合成
ベンズアルデヒド（３２ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４０μＬ）、トリメチルシリルアジド（６０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４２ｍｇ、収率３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０４－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７３－１．８６（ｍ，４Ｈ)，２．２９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７２（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４７（ｍ２Ｈ）．
（実施例１３）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）アセタミド（４８ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４０μＬ）、トリメチルシリルアジド（６０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物１００ｍｇ、収率７６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０６－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７５－１．８９（ｍ，４Ｈ)，２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２９（ｍ、１Ｈ），２．４３－２．６３（ｍ，８Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例１４）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、１－メチルピペラジン（２５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（３３ｍｇ、収率３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．６８（ｓ，９Ｈ），１．８３－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１５）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、１－イソプロピルピペラジン（２６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４１ｍｇ、収率４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．８３－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．６８（ｍ，１３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１６）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、１－シクロペンチルピペラジン（３１ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（３１ｍｇ、収率３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．６７（ｍ，１３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１７）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（モルホリノ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、モルホリン（１７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（２５μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４８ｍｇ、収率５６％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．７０（ｓ，９Ｈ），１．８７－２．００（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．６７（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．５５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１８）Ｎ－（４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）（１－（フラン－２－イルメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（８２ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（６７ｍｇ）、２－（イソシアノメチル）フラン（５２ｍｇ）、トリメチルシリルアジド（８０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（７０ｍｇ、収率３３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１８－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８７（ｍ，８Ｈ），２．２２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．７３（ｍ，１２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例１９）Ｎ－（４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）（１－ｔｅｒｔ－ペンチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（４６ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（３４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ペンチルイソシアニド（２８μＬ）、トリメチルシリルアジド（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（４３ｍｇ、収率４１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．５８（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)，１．０７－１．２６（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ)，１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．９１－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．６７（ｍ，１２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例１７）ｔｅｒｔ－ブチル （４－（クロロメチル）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（１．４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．０ｍＬ）、ピリジン５滴を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色液状の生成物（１２５ｍｇ；収率８％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．５３（ｓ，９Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．３１－７．３７（ｍ，４Ｈ）．
（参考例１８）ｔｅｒｔ－ブチル （４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （４－（クロロメチル）フェニル）カルバメート（１２５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１－シクロヘキシルピペラジン（８７ｍｇ）、トリエチルアミン（８６μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で精製し、白色固体の生成物（８５ｍｇ；収率４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１１－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．６３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．２３－７．３１（ｍ，４Ｈ）．
（参考例１９）４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメート（８５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、黄色液状の生成物（６２ｍｇ；収率９９％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１０－２．１８（ｍ，１０Ｈ），２．５１－２．８６（ｍ，６Ｈ），３．４６－３．７０（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，４Ｈ）．
（参考例２０）２－ブロモ－Ｎ－４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アセタミドの合成
４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アニリン（６２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセチルブロミド（３０μＬ）、トリエチルアミン（６４μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水１０ｍＬで希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、白色固体の生成物（６４ｍｇ；収率７１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)δ１．１０－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．８０（ｍ，９Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）,７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例２０）Ｎ－４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アセタミド（６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（１６μＬ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝２：１）で精製し、白色固体の生成物（５１ｍｇ；収率８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０８－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，８Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．７３（ｍ，１２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０７（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例２１）Ｎ－（５－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（５－オキソ－５,６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセタミド（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１－シクロヘキシルピペラジン（１．５ｇ）を加えて、－８０℃に冷却した。四塩化チタン（２１９μＬ）を加えて、２時間撹拌した後、室温にて２０時間撹拌した。反応液をアンモニア水と酢酸エチル（１：１；８ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸メタノール溶液（１Ｍ、８ｍＬ）、ＮａＣＮＢＨ３のテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、８ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製し、黄色固体の生成物（３５９ｍｇ；収率２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１０－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７７－２．０５（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．７７（ｍ，１０Ｈ)，３．７５－３．７８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２）Ｎ－（４－（１－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（５００ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（１．０ｇ）、四塩化チタン（１００μＬ）、ＮａＣＮＢＨ３テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）を使用して、実施例２０に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（１５７ｍｇ、収率２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１４－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．６５－２．０５（ｍ，８Ｈ），２．６７－２．８４（ｍ，１３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例２３）Ｎ－（５－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（５００ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（９２９ｍｇ）、四塩化チタン（１００μＬ）、ＮａＣＮＢＨ３テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）を使用して、実施例２２に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（２１０ｍｇ、収率２７％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１３－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．９５－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．９０（ｍ，１３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．８２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例２４）４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アニリンの合成
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（５ｍｇ）を加えて、加熱還流にて１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液（３滴）を加えて反応を止めた。析出物をろ過で除去し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール）で精製し、無色液状の生成物１５ｍｇ（収率２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９９－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７４－１．８６（ｍ，８Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．７４（ｍ，１４Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（参考例２１）２－ブロモ－Ｎ－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセタミドの合成
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン（１．５５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセチルブロミド（７７０μＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、黄色固体の生成物１．５ｇ（収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ－０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例２２）Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセタミド（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３９３μＬ）、炭酸カリウム（８２５ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、黄色液状の生成物２０４ｍｇ（収率２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８４－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例２３）４－（２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド）フェネチル メタンスルホネートの合成
Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド（９４ｍｇ）、トリエチルアミン（１４１μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物を精製せずに、次の反応に使用した。
（実施例２５）Ｎ－（４－（２－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
参考例２３で得られた残渣物（１５６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、１－シクロヘキシルピペラジン（８１ｍｇ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１２時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物を（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、黄色固体の生成物９ｍｇ（収率５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１３－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７５－２．０９（ｍ，８Ｈ），２．３６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．８１（ｍ，１６Ｈ)，３．２８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．０６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例２６）Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル－１－イル）エチル）アニリンの合成
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（１０ｍｇ）を加えて、６０℃にて３０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色液状の生成物１５ｍｇ（収率２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０８－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．７４（ｍ，１４Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ.ｔ，ＮＨ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
（参考例２４）２－ブロモ－Ｎ－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセタミドの合成
４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン（１．９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－ブロモアセチルブロミド（７７０μＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、黄色固体の生成物１．５ｇ（収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ－０．０１（ｓ，６Ｈ）０．８７（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例２５）Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセタミド（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３９３μＬ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色液状の生成物２０４ｍｇ（収率２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８４－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（参考例２６）（４－（２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド）フェネチル メタンスルホネートの合成
Ｎ-－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４１μＬ）、メタンスルホニルクロリド（６４μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）に供し、得られた粗製物１５６ｍｇを次の反応に用いた。
（実施例２７）Ｎ－（４－（２－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミドの合成
参考例２６で得られた粗製物の４－（２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド）フェネチル メタンスルホネート（１５６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６６ｍｇ）、１－シクロヘキシルピペラジン（８１ｍｇ）を加えて、７０℃にて１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）で精製し、黄色液状の生成物９ｍｇ（収率５％）を得た。
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１９－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．８１（ｍ，１６Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．０６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
（実施例２８）（５－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アニリンの合成
Ｎ－（５－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド（８５ｍｇ）、ＬＡＨ（１５ｍｇ）を使用して、実施例２２に記載した方法に従い反応処理し、標記目的物（３５ｍｇ、収率４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０８－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．８２（ｍ，１５Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．７２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（試験例）
＜材料と方法＞
1．試薬及び抗体
抗プリオン効果を有する候補化合物（NPR-130及び-162）はASINEX社から購入した。NPR-130及び-162をリード化合物として、本願化合物（NPRS-1（実施例１）, -2（実施例２）, -3（実施例３）, -4（実施例４）, -5（実施例５）, -6（実施例６）, -7（実施例７）, -8（実施例８）, -9（実施例９）, -10（実施例１０）, -11（実施例１１）, -12（実施例１２）, -13（実施例１３）, -14（実施例２１）, -15（実施例１４）, -16（実施例１５）, -17（実施例１６）, -18（実施例１７）, -19（実施例１８）, -20（実施例１９）, -21（実施例２０）, -22（実施例２２）, -23（実施例２３）, -24（実施例２６）, -25（実施例２７）, -26（実施例２８））を新規合成展開した。ASINEX社から購入したNPR-56 (Ishibashi et al. (2016). EBioMedicine, Vol. 9, p238-249）および岐阜大学から提供されたGN8（2-pyrrolidin-1-yl-N-[4-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-acetylamino)-benzyl]-phenyl]-acetamide、分子量420）を、抗プリオン薬のポジティブコントロールとして使用した（Kuwata et al. (2007). Proc Natl Acad Sci U S A 104, 11921-11926）。これらの化合物は、100％ジメチルスルホキシド（DMSO）に完全に溶解しストック溶液として10mMに調製した。化合物のストック溶液は、滅菌水、培地、又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で希釈し、アッセイに使用した。PrPに特異的な抗体（サンタクルスバイオテクノロジー、M20; SPI-Bio、SAF32、SAF61、SAF83）、Iba-1抗体（WAKO、019-19741(IHC))及びGFAP抗体（DAKO、Z033429）は市販のものを使用した。またホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗ヤギ（Jackson ImmunoResearch）と抗マウス（GE Healthcare Life Sciences）IgG抗体をイムノブロッティングに使用した。
以下に、NPR-130、-162および-56の化学構造を示す。
2．表面プラズモン共鳴（SPR）分析
組換えPrPと化合物との間の相互作用は、Biacore T200 system（GEヘルスケア）を用いて評価した（Nakagaki et al. (2013) Autophagy 9, 1386-1394）。ヒト又はマウスのPrP（23－231）をpETベクターを用いたタンパク質発現系において大腸菌により合成し、タンパク質をNTAカラム中でイミダゾールにより精製した（Atarashi et al. (2011) Nat Med 17, 175-178）。組換えPrP溶液を、ランニングバッファー（10mMのHEPES、pHが7.4、150mMのNaCl、０．０５％ツイーン20（シグマアルドリッチ）及び5％DMSOを含む））で10 μｇ/ｍｌに希釈し、リガンドをアミンカップリングキット（GE、BR-1000-50）を用いてCM5センサーチップ（GE、BR-100530）上に固定した。PrPの固定化は2000 RUの平均値を用いて行った。様々な濃度の化合物を、同じランニングバッファーで希釈し、30 mL/分の流速で2分間順番に注入することによって評価し、その後ランニングバッファーのみを結合した化合物をウォッシュアウトするために同じ流速でさらに20分間注入した。データは、コントロールとしてブランクセンサーチップを用いて補正した。各化合物をDMSOに溶解し、ランニングバッファー緩衝液で5％に希釈した。
3．細胞培養
マウス神経芽細胞腫ニューロ2a細胞を、American Type Culture Collection（CCL 131）から入手した。N2a-58細胞は、PrPCを過剰発現するN2a細胞から樹立され、ニューロ2a細胞でのマウスPRNP遺伝子を統合する。N2a-58細胞から樹立されたN2a-FK細胞を、Fukuoka-1 (mouse-adapted Gerstmann-Straussler-Scheinker strain)株で感染させた。上記細胞を、5％CO2中37℃で、ダルベッコ改変イーグル培地（和光）（4,500ミリグラム/mLのグルコース、10％熱不活性化ウシ胎児血清、100単位/mLのペニシリン及び100 μg/mLのストレプトマイシン（ナカライテスク）を含む）中で増殖させた。細胞生存率は、ルナ自動細胞計数器（Logos Biosystems）を用いて生菌を計数することによって決定し、細胞形態は顕微鏡で可視化した。イムノブロッティングはHomma, T.(Sci Rep 4, 4504(2014))の方法により行った。PrPScの検出のため、細胞溶解物を30分間37℃、20 μg/mLのプロテイナーゼK（PK；Nakarai Tesuque）で消化させた。SDS－試料緩衝液の添加後、試料を15％SDS-PAGEゲルに適用し、PVDF膜に移す。続いてPrPScを検出するために、M20を一次抗体（1：1000）として、二次抗体（1：5000）として抗ヤギIgG-HRPをそれぞれ供給した。バンドをClarity Western ECL Substrateウェスタンブロッティング検出キット（Bio-Rad）を使用して可視化した。バンド強度は、Image J software (National Institutes of Health)を用いて定量した。
4．免疫蛍光分析
プリオン感染細胞における免疫蛍光染色は、以下のように行った。細胞をチャンバースライド（BD Falcon）に培養し、コントロールとしてDMSO、各薬剤NPR-130、-162、23種類のNPRS薬剤を最大10 μM の濃度で48時間処理した。次いで細胞をPBSで2回洗浄し、その後室温で30分間、4％ホルムアルデヒドで固定した。0.5％トリトンX-100を用いて透過処理した後、スライドを5％スキムミルクで処理し、室温で1時間反応した。PrPScの検出のため、スライドを室温で5分間、3Mグアニジンチオシアネートを用いて反応した。その後細胞をPrPScの検出のため一次抗体としてSAF61（1:200）を用いて4℃で一晩、その後Alexa Fluor（登録商標）488結合抗マウスIgG（Invitrogen）（1：500）を用いて、37℃で1時間反応した。核をDAPI (Vector Laboratories)含有Vectashield mounting mediumで染色した。アグリソームの検出にはProteoStat（登録商標）アグリソーム検出キット (Enzo Life Science)を用いて反応後、500nmの励起波長による600nmの蛍光波長で検出した。すべての画像は、共焦点レーザー走査顕微鏡LSM700（カールツァイス）を用いて視覚化した。
5．In vivo注入実験
4週齢のddY系雄性マウスはSLC（浜松、日本）から購入した。該マウスの脳内に、FK-1株に感染した末期のマウスから調製した脳ホモジネートの10-1希釈液20μLを接種した。各種化合物（NPR-130および-162）を0.25％DMSO含有生理食塩水に溶解し、マウスに一日おきに2.0mgの化合物/kg/日を腹腔内投与した。0.25％DMSO含有生理食塩水を腹腔内に接種したマウスをコントロールとした。マウスは、疾患の末期まで、又は屠殺まで一日おきにモニターした。臨床的発症は、油ぎった又は黄色がかった毛、hunchback(後弯)、体重減少、黄色陰毛、失調性歩行及び非平行後肢などの２つ以上の症状の存在が見られた場合と定義した。マウスは、臨床的発症（100 d.p.i.）又は末期で屠殺し、脳及び脾臓を取り出した。脳の右半球及び脾臓切片を、直ちに凍結し、PBS中で20％（重量/体積）中でホモジナイズした。イムノブロッティング分析のために、全タンパク質を当量の2×溶解緩衝液（300mMのNaCl、1％Triton-X-100、1％デオキシコール酸ナトリウム及び100 mM Tris-HCl; pHは7.5）で混合し抽出した。病理学的解析のため、残りの脳及び脾臓を10％中性緩衝ホルマリンで固定した。
6．病理学的分析
固定組織は、パラフィンに包埋し、3から5 μmの厚さの切片に切断した。脳組織における海綿状変化（空胞変性の程度）を評価するために、切片をヘマトキシリン（WAKO、131－09665）及びエオシン（WAKO、056－06722）で染色した。Iba-1染色のために、脱パラフィン及び再水和後、切片をTarget Retrieval Solution, Citrate pH 6（DAKO、S2369）中で20分間抗原を賦活させるために煮沸した。次に、切片を0.3％過酸化水素水（WAKO、086－07445）とメタノール（林純薬、130－02069）溶液で30分間処理し、内因性ペルオキシダーゼを不活性化した後、3％脱脂粉乳（Megmilk雪印、FA-08）含有トリス緩衝生理食塩水（TBST）で処理し、60分間室温にて反応した。TBST は、0.1％Tween-20を含むトリス緩衝生理食塩水である。一次抗体には抗IBA-1抗体（WAKO、019－19741）および抗GFAP抗体（DAKO、Z033429）を用いて室温で一晩、次いでEnVision（登録商標）ポリマーホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）結合抗ウサギIgG（DAKO、K4002）を用いて室温で60分間反応した。免疫染色の発色基質として、3,3-ジアミノベンジジン（DAB;同仁化学研究所、D006）を用いて視覚化した。PrPSc染色のためのオートクレーブ・ギ酸法の処置は、Ishibashi, D.et al., (2012) J Virol 86, 4947-4955に記載の方法に従い処理し、一次抗体にはSAF32（1:200）を用いて反応させ、前述の方法に従って解析した。
7．統計分析
グラフの結果は、少なくとも3つの独立した実験からの平均±SDを表す。全てのデータの統計分析は、Excel and GraphPad Prism software のStatcel 2を用いて実施した。スチューデントt検定は、2つのグループ間の比較のために行い、Tukey-Kramer検定による分散分析は多重比較のために使用した。Log-rank検定はプリオン感染マウスの死亡率を分析するために使用した。
図1は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。具体的には、図１は、マウス又はヒトPrP23-231と結合するためのNPR-130及びNPR-162のセンサーグラムを示す。化合物の濃度は下から0、0.2、0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5、25及び50μMである。
図2は、プリオン非感染細胞（N2a-58）におけるNPR-130およびNPR-162の細胞毒性に対する影響を示す。N2a-58細胞に、溶媒DMSO、NPR-130、-162を10 μM処置後、48時間後の細胞数を検討した。図の上段は、細胞生存率を示す。下段は、位相差顕微鏡下の写真を示す。バーは、100 μmである。
図3は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における異常型プリオンタンパク（PrPSc）に対する抗プリオン化合物（NPR-130およびNPR-162）の用量反応を示す。具体的には、図２は、N2a-FK細胞をNPR-130、-162化合物を異なる濃度（0、0.1、0.5、1、5及び10 μM）で48時間処理し、ウエスタンブロット法にてPrPScの発現を示す。
図4は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における抗プリオン化合物（NPR-130およびNPR-162）の影響を顕微鏡下で観察した画像を示す。上段は、免疫蛍光染色を用いて、10μMのNPR-130又は-162で48時間処理したN2a-FK細胞内のPrPScの局在を示す。PrPSc及び核はSAF61抗体（緑）及びDAPI（青）をそれぞれ使用して検出した。下段は、化合物処理後のアグリソームの発現について観察した。細胞内アグリソームを赤で示す。それぞれ染色した細胞を共焦点レーザー走査顕微鏡により可視化した。スケールバーは、10マイクロメートルを表す。
図5は、プリオンバイオアッセイ系を使用した、NPR-130及び-162の評価を示す。具体的には、図５は、10% Fukuoka-1（FK-1）プリオン株感染脳乳剤を4週齢のddyマウスの脳内接種後、2日目（dpi）からNPR-130又は-162のいずれかの化合物を摂取した、プリオンに感染したマウスの生存曲線を示す。溶媒投与群（ビヒクル）（円：N=9）、NPR-130（三角形：N=10）とNPR-162（正方形：N=11）を比較した。統計的有意性は、Log-rank検定を用いて分析した。
図6は、NPR-130と-162投与したプリオン感染マウスの100 d.p.i.および感染末期の脳および脾臓におけるPrPScの発現を示す。上段は、各プリオン感染マウスを110 d.p.i.で屠殺し、脳内および脾臓のPrPScレベルを測定した結果を示す。PrPScは、一次抗体としてM20抗体を用いたウエスタンブロット法によって分析した。PrPScの蓄積量は、バンド強度を測定しグラフ化した。下段は、各プリオン感染マウスを感染末期（発症後）で屠殺し、上記したように脳内および脾臓のPrPScレベルを測定した結果を示す。多重比較のためのチューキー・クレイマー検定による二元配置分散分析を行った。* P <0.05及び** P <0.01を示す。
図7は、NPR-130と-162投与したプリオン感染マウスの100 d.p.i.の脳および脾臓における病理変化を示す。上段から空胞変性の程度、ミクログリアの活性化、アストロサイトの活性化、PrPScの蓄積を顕微鏡下で観察したものである。下段は脾臓におけるPrPScの蓄積を示す。マウス脳の視床部位における空胞形成の程度は、HE染色により比較し、各切片内の液胞占有面積を算出した。マウス脳の視床部位におけるミクログリアの活性化は、Iba-1の発現を免疫組織化学的染色により分析し、IBA-1陽性細胞を定量することによって分析した。マウス脳の視床部位におけるアストロサイトの活性化はGFAPの発現を免疫組織化学的染色により分析し、GFAP陽性細胞を定量することによって分析した。マウス脳の視床部位および脾臓におけるPrPScの蓄積は、SAF32抗体陽性の反応を分析した。組織学的分析では、全てのスケールバーは50マイクロメートルを表す。右のグラフは、各染色陽性率をグラフ化したものである。グラフのバーにおいて白色は、溶媒投与群（ビヒクル）、灰色は、NPR-130投与群、黒色はNPR-162投与群を示す。統計的有意性は、多重比較のためのチューキー・クレイマー検定による二元配置分散分析を行い、脳領域視床（Thalamus）における組織学的分析において使用した。* P <0.05及び** P <0.01。
図8は、持続的にプリオンに感染した細胞（N2a-FK）におけるPrPScに対するNPRS化合物（26種類）の効果を示す。具体的には、図８は、N2a-FK細胞における抗プリオン薬候補のスクリーニングを示す。すべての化合物は細胞に10μMで添加し、48時間処理した。PrPScは、ウエスタンブロット法により検出した。DMSO処理細胞を陰性コントロールとした。分子量（kDa）は各パネルの左側に示す。各パネルのレーン番号は、NPRSシリーズの個々の候補化合物を示す。統計的有意性は、多重比較のためのチューキー・クレイマー検定による二元配置分散分析を行い、赤のバーはIC50計測可能な化合物を示す。* P <0.05及び** P <0.01。
図9は、プリオン感染細胞（N2a-FK）における異常型プリオンタンパク（PrPSc）に対する抗プリオン化合物（NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25）の用量反応を示す。具体的には、図９は、N2a-FK細胞をNPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25を異なる濃度（0、0.1、0.5、1、5及び10 μM）で48時間処理し、ウエスタンブロット法にてPrPScの発現を示す。
図10は、SPR解析を用いた化合物NPRS群のPrPに対する結合親和性スクリーニングを、ヒト及びマウスPrP23-231に対する各化合物の結合能を定量化した棒グラフとして示す。具体的には、図１０は、Biacore T200機器を使用して、ヒト（上）とマウス（下）のPrPに結合する場合の種々のNPRSの化合物から得られた相対的反応（RU）を抗プリオン化合物の一次スクリーニングとしての結果を示す。化合物の濃度は、10μMである。
図11は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。具体的には、図１１は、ヒトPrP23-231と結合するための各NPRS群のセンサーグラムを示す。化合物の濃度は下から0、0.2、0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5、25及び50μMである。
図12は、SPR解析を用いたリコンビナントPrPに対する化合物の直接結合を示す。具体的には、図１２は、マウスPrP23-231と結合するための各NPRS群のセンサーグラムを示す。化合物の濃度は下から0、0.2、0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5、25及び50μMである。
＜結果＞
１．表面プラズモン共鳴（SPR）分析を使用したPrPCとNPR-130, -162との間の結合親和性の評価
NPR-130, -162 とPrPCとの間の相互作用を評価するために、直接結合を分析した。それぞれの化合物におけるセンサーグラムの勾配を示す動態解析は、用量依存性反応することを示した（図1）。解離定数として示すKDの値は、NPR-130においてヒトPrPに対しては1.02 ± 0.9 mMおよびマウスPrPに対しては、0.12 ± 0.14 mMであった。NPR-162においてヒトPrPに対しては2.6 ± 2.3 mMおよびマウスPrPに対しては0.058 ±0.058 mMであり、それぞれのPrPに対し、NPR-130およびNPR-162は結合能を有していた（図1、表1）。
2．培養細胞における NPR-130, -162の毒性検討
NPR-130, -162 とPrPCとの間の相互作用を評価するために、マウス神経芽細胞腫由来のN2a-58細胞における化合物添加後の細胞生存率について検討した。10 μMの化合物添加後、48時間後の細胞生存率に変化は見られず、また位相差顕微鏡下での細胞の形態においても変化は見られず、細胞毒性の発現はなかった（図2）。
3.プリオン感染細胞におけるNPR-130, -162のPrPScに対する効果
NPR-130, -162 の異常型プリオン蛋白（PrPSc）に対する影響を評価するために、N2a-58細胞にプリオン感染後、樹立したプリオン持続感染細胞に0.1、0.5、1、5、10 μMの濃度で48時間処理し、細胞溶解液中のPrPScの発現量の変化についてウエスタンブロット法にて検討した。10 μMの高濃度処理において著しくPrPScの発現低下が観察された（図３）。同様の実験を3回以上行い、IC50（μM）について検討した。NPR-130のIC50は、6.7 ± 3.9 μMであり、NPR-162のIC50は、5.0 ± 2.3 μMであった。
4.プリオン感染細胞におけるNPR-130, -162処置後のPrPScの免疫蛍光抗体法を用いた評価
プリオン感染細胞におけるPrPScを可視化するために免疫蛍光抗体法を用いた。PrPScを選択的に検出するために、持続的プリオン感染細胞を抗PrPのモノクローナル抗体でインキュベートし、グアニジンチオシアネートで処理した後で細胞中の凝集したPrPSc（緑）を明らかにした。結果として、48時間NPR-130と-162を処理したN2a-FK細胞におけるPrPScの発現が著しく減少していた（図４の上段）。また、細胞内のアグリソームを含む凝集タンパクを検出するProteostatで細胞の染色を行った。アグリソームは、不必要な種々のタンパク質の凝集によって樹立され、コンフォメーション病の病理学的組織や細胞培養モデルにおけるリン酸化タウの蓄積やα-シヌクレインと共存する細胞内封入体である。アグリソームは、分解に対する耐性を示す異常なタンパク質の大きな複合体であり、それゆえ封入体として隔離されている。隔離されたアグリソームはオートファジーシステムによって分解することができると考えられている。最近の報告では、持続的にプリオンに感染した細胞において、アグリソームの形成の主要因子であるP62が、PrPScと密接に相互作用し、オートファジーシステムを介して分解を促進する上で重要であることが報告されている。NPR-130およびNPR-162がプリオン持続感染細胞におけるアグリソームのレベルに影響を与えるかどうか調べるために、アグリソーム検出プローブ（Proteostat）を使用した。DMSOのみで処理されたN2a-FK細胞の細胞質内で多くのアグリソームが検出された（図４の下段の赤）。抗プリオン化合物NPR-130およびNPR-162を10μMで48時間処理は、N2a-FK細胞におけるPrPScを抑制するだけで無く、細胞内アグリソームの数を著しく減少させた（図４の下段）。これらの結果は、NPR-130およびNPR-162はPrPSc及び細胞質中の機能不全で不要なタンパク質の除去を促進する可能性を示した。
5.プリオン病モデルマウスを用いたバイオアッセイにおける化合物の薬効評価
プリオン病の動物モデルにおいてNPR-130およびNPR-162の薬効を評価するために、Fukuoka-1株プリオン感染マウス脳ホモジネート20μLを脳内に接種したCD-1（ddy）マウスに、NPR-130又はNPR-162のいずれかを、プリオン接種後2日（d.p.i.）から1週間に3回、2mg/kg/dayの量を屠殺まで投与した。マウス生存期間は溶媒投与（ビヒクル）群（円）で189 ± 23 day（n=9）、NPR-130投与群（三角）で291 ±134 day（n=10；p=0.0381 vs 溶媒群、Log-rank検定）、NPR-162投与群（四角）で258 ± 93 day（n=11；p=0.0047 vs 溶媒群、Log-rank検定）であり、化合物投与群は有意に生存期間を延長した（図5）。このことは、NPR-130およびNPR-162化合物は、プリオン感染における生存期間を延長させる治療薬候補として有用であることを示唆している。
6.NPR-130およびNPR-162を投与したプリオン病モデルマウスにおけるPrPScの発現検討
プリオン病の動物モデルにおいてNPR-130およびNPR-162の薬効を評価するために、Fukuoka-1株プリオン感染マウス脳ホモジネート20μLを脳内に接種したCD-1（ddy）マウスに、NPR-130又はNPR-162のいずれかを、プリオン接種後2日（d.p.i.）から1週間に3回、2mg/kg/dayの量を投与した。プリオン感染後100 d.p.i.（マウスが発症する前）および感染末期（Terminal）でのマウスの脳および脾臓におけるPrPScの発現についてウエスタンブロット法を用いて評価した。
プリオン感染後100 d.p.i.の脳におけるPrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群は減少傾向であり（図6の上段左）、脾臓におけるPrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130投与群は減少傾向であり、NPR-162投与群は、有意に減少していた（図6の上段右）。プリオン感染後末期の脳におけるPrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-162投与群は有意に減少しており（図6の下段左）、脾臓におけるPrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-162投与群が有意に減少していた（図6の下段右）。NPR-130投与群は溶媒投与（ビヒクル）群と同様の発現量であった。このことより、NPR-130およびNPR-162化合物は、プリオン感染における生体内でのPrPScの蓄積を抑制することができることを意味している。
7.NPR-130およびNPR-162を投与したプリオン病モデルマウスにおける組織学的病理変化の検討
プリオン病の動物モデルにおいてNPR-130およびNPR-162の薬効を評価するために、Fukuoka-1株プリオン感染マウス脳ホモジネート20μLを脳内に接種したCD-1（ddy）マウスに、NPR-130又はNPR-162のいずれかを、プリオン接種後2日（d.p.i.）から1週間に3回、2mg/kg/dayの量を投与した。プリオン感染後100 d.p.i.（マウスが発症する前）でのマウスの脳の視床領域における空胞変性の程度およびミクログリアおよびアストロサイトの発現並びにPrPScの発現について組織学的変化を解析した。PrPScの発現については脾臓における蓄積の程度についても検討した。HE染色による空胞変性の程度は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群が有意に減少していた（図７の最上段）。ミクログリアの発現は、EFハンドタンパク質と活性化ミクログリアのマーカーであるIBA-1タンパク質（同種移植炎症因子1としても知られている：AIF1）（Ito, D.et al., (1998) Brain Res Mol Brain Res 57, 1-9他）にて検討した。IBA-1陽性細胞は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群が有意に減少していた（図７の上から2段目）。アストロサイトの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群が有意に減少していた（図７の上から3段目）。PrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群が有意に減少していた（図７の上から4段目）。脾臓におけるPrPScの発現は、溶媒投与（ビヒクル）群に比べ、NPR-130およびNPR-162投与群が著しく減少していた（図７の最下段）。以上の結果は、NPR-130およびNPR-162化合物は、プリオン感染における生体内でのPrPScの蓄積を抑制すると共に主要な病理変化である神経細胞死を伴う空胞変性やグリオーシスの発現を抑制することができることを意味している。
8.プリオン感染細胞における新規合成したNPRS化合物のPrPScに対する効果
抗プリオン薬として有効性を示すNPR-130およびNPR-162をリード化合物として、新規合成展開した化合物群NPRS-1～-26（26種類）を用いて、薬効評価について検討した。異常型プリオン蛋白（PrPSc）に対する影響を評価するために、N2a-58細胞にプリオン感染後、樹立したプリオン持続感染細胞に10 μMの濃度で48時間処理し、細胞溶解液中のPrPScの発現量の変化についてウエスタンブロット法にて検討した。同様の実験を3回以上行い、PrPScの発現レベルを定量化し、棒グラフにした。溶媒（DMSO）群に比べ、NPRS-3、-4、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の化合物（計15個）処置群は、10 μMの高濃度処理において著しくPrPScの発現を低下させた（図８）。その中でも、50%以上PrPScの発現量を減少させた化合物は、NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個であった。
9.プリオン感染細胞（N2a-FK）のPrPScにおけるNPRSの抑制効果についてIC50を算出
50%以上PrPScの発現量を減少させるNPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個の化合物におけるPrPScに対する影響のIC50濃度を評価するために、N2a-58細胞にプリオン感染後、樹立したプリオン持続感染細胞に0.1、0.5、1、5、10 μMの濃度で48時間処理し、細胞溶解液中のPrPScの発現量の変化についてウエスタンブロット法にて検討した。いずれの化合物も濃度依存的に且つ10 μMの高濃度処理において著しくPrPScの発現低下が観察された（図9）。同様の実験を3回以上行い、IC50（μM）について検討した。表2は各NPRSのIC50を表す。それぞれの化合物は、既に報告のあるGN8のIC50は6.7 ± 1.1であり（Ishibashi D, et al. EBioMedicine 9 (2016) 238-249）、それに比べて、薬効が同等またはそれ以上に高い化合物と考えられる。新規プリオン病治療薬として有効性の高い化合物と示唆される。
aは、Ishibashi D, et al. EBioMedicine 9 (2016) 238-249での実験結果を表す。
10.表面プラズモン共鳴（SPR）分析を使用したハイスループットスクリーニングによるPrPCと抗プリオン効果を有するNPRS化合物との間の結合親和性の評価
抗プリオン効果を有するNPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個の化合物とPrPCとの間の相互作用を評価するために、ヒトおよびマウスPrPに対するNPRSの直接結合親和性を分析した。Biacore（登録商標）におけるハイスループットスクリーニングを使用し、ヒト又はマウスPrPCを固相化したセンサーチップを使用し、10μMの化合物を順次、SPR分析に供した。それぞれの化合物における結合親和性を測定し、NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個の化合物がヒトおよびマウスPrPCに対する結合能を有していることを確認した。その結合相対反応（RU）は、過去に報告のあるGN8やNPR-56（Ishibashi D, et al. EBioMedicine 9 (2016) 238-249）、プリオン感染マウスに効果を有したNPR-130、-162に比べ、同等以上の結合能であった。特に、NPRS-19やNPRS-23は数倍高い結合能を有していた（図10）。これらの結果より、NPRSの化合物は、NPR-130およびNPR-162をリード化合物として、その抗プリオン効果やPrPCとの結合能を損なうことなく、抗プリオン薬として有用性のある新規化合物として期待できることを示唆している。
11.表面プラズモン共鳴（SPR）分析を使用したヒトPrPCとNPRS化合物との間の濃度依存的な結合親和性の評価
NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個の化合物とヒトPrPCとの間の相互作用を評価するために、直接結合を分析した。それぞれの化合物におけるセンサーグラムの勾配を示す動態解析は、用量依存性反応することを示した（図11）。それぞれの解離定数として示すKD（mM）の値は、表3に記載している。それぞれのNPRSは、ヒトPrPに対し、結合能を有していた（図11、表3）。
12.表面プラズモン共鳴（SPR）分析を使用したマウスPrPCとNPRS化合物との間の濃度依存的な結合親和性の評価
NPRS-3、-6、-7、-9、-11、-17、-19、-20、-21、-23、-24、-25の計12個の化合物とマウスPrPCとの間の相互作用を評価するために、直接結合を分析した。それぞれの化合物におけるセンサーグラムの勾配を示す動態解析は、用量依存性反応することを示した（図12）。それぞれの解離定数として示すKD（mM）の値は、表3に記載している。それぞれのNPRSは、マウスPrPに対し、結合能を有していた（図12、表3）。
本発明の化合物は、異常型プリオンの産生抑制効果を有し、プリオン病の治療薬等として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１８－１７７２２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (3)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    環Ａは、Ｃ６－１０アレーン環を示し；
    Ｒ１は、（１）水素原子または（２）（ａ）５ないし６員単環式芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されたテトラゾリル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子を示し；
    あるいは、Ｒ１とＲ２とは結合してＣ４－８シクロアルケン環を形成し；
    Ｒ３は、（ａ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基および（ｂ）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ基を示し；
    Ｙは、－ＮＲ４Ｒ５または

    を示し；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）５ないし６員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｘは、ＮＲ６を示し；
    環Ｂは、４ないし８員含窒素非芳香族複素環を示し；
    ｎは、０または１を示し；
    Ｒ６は、Ｃ３－１０シクロアルキル基を示す。］
    で表される化合物（但し、以下の化合物：

    を除く。）またはその塩。
  2. Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピペリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド、
    Ｎ－（４－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（（３－モルホリノプロピル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）プロパンアミド、
    Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）（１－（フラン－２－イルメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）（１－ｔｅｒｔ－ペンチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－４－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（５－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド、
    Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル－１－イル）エチル）アニリン、および
    Ｎ－（４－（２－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセタミド
    からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、プリオン病治療薬。
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