JP6506174B2 - 重水素置換されたフマル酸誘導体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

〔背景〕
ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（商標）は、再発型の多発性硬化症の患者の治療のために、米国食品医薬品局によって最近認可された。ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（商標）は、以下の構造を有するフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含有している。

第１の第３相試験である、ＤＥＦＩＮＥ（ClinicalTrials.gov 識別番号NCT00420212）によって、ＤＭＦは、処置の２年後にプラシーボと比較して、臨床的な再発、障害の振興の蓄積、並びに病変数および病変量を有意に低減させることが実証された。例えば、Gold R, et al. N Engl J Med 2012; 367: 1098-107を参照のこと。これらの発見は第２の第３相試験である、ＣＯＮＦＩＲＭの結果によって支持された。当該ＣＯＮＦＩＲＭでは実薬対照処置（評価者盲検化）として、皮下の酢酸ガラティラメルをさらに評価した。例えば、Fox RJ, et al. N Engl J Med 2012; 367: 1087-97を参照のこと。

前臨床データおよび臨床データは、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）が神経炎症、神経変性および有毒な酸化ストレスに有益な効果を有していることを示唆している。例えば、Linker R.A., et al., Brain 2011;134:678-92およびScannevin R.H., et al., J Pharmacol Exp Ther 2012, 341:274-284を参照のこと。ＤＭＦおよびその一次代謝産物である、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）の有益な効果は、少なくとも一部では、重要な細胞防御である、核因子（赤血球由来２）様２（nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2）（Ｎｒｆ２）抗酸化物質応答経路の活性化を通じて仲介されていると思われる。Ｎｒｆ２は、広範な組織中に普遍的に発現され、正常な基本的な条件下で、Ｋｅａｐ１タンパク質との複合体において細胞質中に隔離されている。しかし、細胞が酸化ストレス下にあり、且つ活性酸素種もしくは活性窒素種（ＲＯＳまたはＲＮＳ）または求電子性の実体によって過負荷となっている場合、Ｎｒｆ２は迅速に核へと移行し、低分子タンパク質であるＭａｆとヘテロダイマーを形成し、続いて、抗酸化物質応答エレメントに結合して、ＮＱＯ−１、ＨＯ−１およびＳＲＸＮ１を含む、いくつかの抗酸化遺伝子および無毒化遺伝子の増加した転写をもたらす。例えば、Nguyen et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43:233-260; McMahon et al., Cancer Res 2001; 61:3299-3307を参照のこと。持続した酸化ストレスは、種々の神経変性疾患（多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）の病因に関係している。概説のために、例えば、van Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets CNS-Neurol. Disord, 2005; 4:267-281; Burton N.C. et al., Comprehensive Toxicology, 2010, 59-69を参照のこと。

ＤＭＦはインビボで迅速に吸収され、ＭＭＦに変換される。ＭＭＦの半減期はおよそ１時間（１００ｍｇ／Ｋｇの経口用量で、ラットにおいて０．９時間）であることが示された。ＤＭＦおよびＭＭＦの両方は、胃腸管、血液および組織において至るところに存在するエステラーゼによって代謝される。

ＤＭＦは、ＤＥＦＩＮＥおよびＣＯＮＦＩＲＭの試験において、許容される安全性プロファイルを示した。しかし、紅潮および胃腸の事象等の耐容性の問題が観察された。これらの事象は、一般的に、重症度が減じるにつれて緩やかになるが、患者コンプライアンスを増加させ、患者の生活の質をさらに向上させるためにそのような事象を低減させるという要望が依然として残されている。これらの緩やかな有害事象は、ＤＭＦもしくはＭＭＦおよびまたはこれらに由来する代謝産物の何れかによって誘導される的外れの事象の結果であり得る。例えば、最近の報告（Hanson et al., J. Clin. Invest. 2010, 120, 2910-2919; Hanson et al., Pharmacol. Ther. 2012, 136, 1-7.）は、ＭＭＦによって誘導される紅潮は、Ｇタンパク質結合レセプターＨＣＡ２（ヒドロキシカルボン酸レセプター２、ＧＰＲ１０９Ａ）の活性化によるものであることを示している。

改善された薬物動態学的なプロファイルを有するＤＭＦ類似体の必要性がある。

〔概要〕
化学式（Ｉ）の化合物：

または当該化合物の薬学的に許容される塩が提供され、
上記化学式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、且つ
上記化学式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含有しており且つＲ¹およびＲ²が同時に水素ではないという条件で、Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素である。

Ｎｒｆ２経路を活性化する方法もまた提供される。当該方法は、細胞を、本明細書中に記載した化学式（Ｉ）の化合物の十分な量と接触させる工程を包含している。

疾病（例えば、神経変性疾患）を治療、予防または改善する方法もまた提供される。当該方法は、上記疾病のための治療を必要とする対象に対して、本明細書中に記載した化学式（Ｉ）の化合物の有効な量を投与する工程を包含している。

〔図面の簡単な説明〕
図１（ａ）〜（ｃ）は、ＤＭＦ並びに実施例１および２の化合物の薬力学的な（ＰＤ）反応を表している。

〔詳細な説明〕
（定義）
特定の用語は、この項において定義付けされる；追加の定義は、本明細書全体にわたって提供される。

用語「脂肪族（aliphatic）」または「脂肪族基（aliphatic group）」は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分岐鎖）もしくは分岐鎖の置換された炭化水素鎖、または直鎖（すなわち、非分岐鎖）もしくは分岐鎖の置換されていない炭化水素鎖であり、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を含んでいるものを意味する。特別の定めのない限り、脂肪族基は、任意で置換されており、且つ１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有している。そして、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有している。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖もしくは分岐鎖の、置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらの混成物、または直鎖もしくは分岐鎖の、置換されていないアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらの混成物を包含している。

用語「炭素環」、「炭素環式」、または「脂環式」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和している単環式炭化水素または１つ以上の不飽和の単位を含んでいる単環式炭化水素を意味しているが、分子の残りの部分に対する単一の結合点（point of attachment）を有している芳香族（本明細書中で「アリール」とも称される）ではない。特別の定めのない限り、炭素環基は、任意で置換される。例は、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、３〜７個の脂肪族炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、４〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、５〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。そして、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、６個の脂肪族炭素原子を含有している。

用語「ヘテロアリール基」は、本明細書中で使用される場合、５〜６個の環原子を有している基をいい、当該基は、環状の配列においてπ電子を共有しており；そして、炭素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有している。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄をいい、そして、任意の窒素または硫黄の酸化された形態、および任意の塩基性窒素の４級化された形態を含んでいる。ヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基を包含している。特別の定めのない限り、ヘテロアリール基は、任意で置換される。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「複素環式」、「複素環基」および「複素環」は、置き換え可能に使用され、そして、安定的な５〜７員の単環式の部分をいう。当該部分は、上記で定義付けしたとおり、飽和または部分的に不飽和であり、且つ炭素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有している。複素環の環原子を参照して使用する場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、当該窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル基においてみられるような）、ＮＨ（ピロリジニル基においてみられるような）、または⁺ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル基においてみられるような）であってもよい。

複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に付属され得、その結果、安定的な構造をもたらす。そして、環原子のいくつかは任意で置換され得る。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環基の例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル基、ピペリジニル基、ピロリニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジオキソラニル基、ジアゼピニル基、オキサゼピニル基、チアゼピニル基、およびモルホリニル基を包含している。

本明細書中に記載したように、本発明の化合物は、具体的に明記すると、「任意で置換された」部分を含んでいてもよい。一般に、用語「置換された」は、用語「任意で」が先行していようとなかろうと、指定された部分の１つ以上の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に指示がない限り、「任意で置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に適切な置換基を有していてもよい。そして、任意の所定の構造における１つよりも多い位置が、特定の基から選択された１つよりも多い置換基で置換されてもよい。当該置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、安定的な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。用語「安定的な」は、本明細書中で使用される場合、化合物の製造、検出、並びに、特定の実施形態における、本明細書中に記載した１つ以上の目的のための、化合物の回収、精製、および使用を可能にする状態にさらされたときに、実質的に変化しない化合物をいう。

任意で置換された基、すなわち任意の置換基の例は、ハロゲン、‐ＮＯ₂、‐ＣＮ、‐ＯＲ、‐ＳＲ、‐Ｎ（Ｒ）₂、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ、‐ＣＯ₂Ｒ、‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ、‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、またはＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ）₂を包含している。それぞれのＲは、独立して、水素もしくはＣ_1-6脂肪族である；または、同じ窒素に付属している２つのＲ基は、その介在している原子と統合されて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有している、任意で置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環を形成する。脂肪族の任意で置換された基は、限定されないが、フェニル基、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環をさらに含み得る。例えば、（シクロアルキル）アルキル基、（シクロアルケニル）アルキル基または（シクロアルキル）アルケニル基、ヘテロシクリルアルキル基である。フェニル基、複素環、炭素環およびヘテロアリール基の任意で置換された基は、任意で置換された脂肪族基をさらに含み得る。

用語「重水素濃縮係数」は、本明細書中で使用される場合、化合物の所定の試料における重水素の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。

本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有していると指定される場合、その位置における重水素の存在度は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも実質的に大きいと理解される。重水素を有していると指定された位置は、上記化合物中の重水素として指定された各原子において、通常、少なくとも３３４０の最小の同位体濃縮係数を有している（５０．１％の重水素取込み）。重水素取込みの割合は、化合物の所定の試料において、重水素置換された分子および重水素置換されていない分子を含む分子の総量の内の特定の位置において重水素を有している分子の割合として規定される。

他の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の、各指定した重水素原子のための同位体濃縮係数を有している。

用語「重水素化メチル基」および「重水素化エチル基」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の重水素原子を含んでいるメチル基およびエチル基を意味する。重水素化メチル基の例は、‐ＣＤＨ₂、‐ＣＤ₂Ｈ、および‐ＣＤ₃を包含している。重水素化エチル基の例は、限定されないが、‐ＣＨＤＣＨ₃、‐ＣＤ₂ＣＨ₃、‐ＣＨＤＣＤＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＤ₃を包含している。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するために適切であり、且つ合理的な利益／リスクの比率に見合う塩をいう。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19は、参照により本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態において、上記化合物の中性の形態（neutral form）は、上記塩を塩基または酸と接触させ、且つ慣習的な方法において元の化合物を単離することによって再生される。いくつかの実施形態において、上記化合物の元の形態（parent form）は、極性溶媒における溶解性のような特定の物理的性質において、種々の塩の形態とは異なる。

「薬学的に許容される担体」は、本明細書中で使用される場合、薬学的な賦形剤、例えば、経腸的適用または非経口的適用のために適切な、薬学的、生理学的に許容される有機担体物質または無機担体物質であり、活性物質と有害に反応しない物質をいう。適切な薬学的に許容される担体は、限定されないが、水、塩溶液（例えば、リンガー溶液等）、アルコール、油、ゼラチン、並びに、例えば、ラクトース、アミロースもしくはスターチ、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン等の炭水化物を含んでいる。そのような調製物は、滅菌され得る。そして、必要であれば、例えば、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、バッファ、着色剤、および／または芳香剤等の助剤と、混合され得る。当該助剤は、本発明の化合物と有害に反応しない。

用語「活性化」および「上方調節」は、Ｎｒｆ２経路を参照して使用される場合、本明細書中で置き換え可能に使用される。

用語「神経系の疾患を治療するための薬剤」は、神経系の疾患の少なくとも１種の動物モデルまたは神経系の疾患の治療のためのヒトの臨床試験において示されるような、特定の神経系の疾患における治療学的有用性を有している化合物をいう。

用語「治療」は、状態、症状、または障害に関連するパラメータを改善するために有効な量、方法、または様式において、処置を施すことをいう。

用語「予防」もしくは用語「改善」は、統計学的に有意な程度もしくは当業者に検出可能な程度まで、障害を防ぐまたは障害の進行を防ぐことをいう。

用語「治療学的に有効な用量（therapeutically effective dose）」および「治療学的に有効な量（therapeutically effective amount）」は、対象における神経系の障害の症状の発現の阻止もしくは遅延、または対象における神経系の障害の症状の改善、あるいは、例えば、軽減された神経変性（例えば、脱髄、軸索消失、および神経細胞死）、軽減されたＣＮＳの細胞の炎症、または軽減された種々の細胞における酸化的ストレスおよび／もしくは炎症によって引き起こされる組織傷害等の望ましい生物学的結果の達成をもたらす化合物の量をいう。

（化合物）
化学式（Ｉ）の化合物

または、当該化合物の薬学的に許容される塩が提供され、
上記化学式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、且つ
上記化学式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含有しており且つＲ¹およびＲ²が同時に水素ではないという条件で、Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素である。

化学式（Ｉ）の化合物

または当該化合物の薬学的に許容される塩もまた提供され、
上記化学式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、独立して、水素、重水素、重水素化メチル基、重水素化エチル基、またはＣ_1-6脂肪族であり、且つ
上記化学式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含有しており且つＲ¹およびＲ²が同時に水素ではないという条件で、Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素である。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃である。いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、‐ＣＤ₃である。いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、‐ＣＤ₂ＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、Ｒ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、またはＣＤ₃である。いくつかの実施形態において、Ｒ²は、Ｈ、‐ＣＨ₃、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、またはＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃であり、且つＲ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、またはＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、‐ＣＤ₃であり、且つＲ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、またはＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは、重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴の両方は、重水素である。

いくつかの実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは、重水素であり、且つＲ²は、水素、‐ＣＨ₃、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃である。いくつかの実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴の両方は、重水素であり、且つＲ²は、水素、‐ＣＨ₃、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、‐ＣＤ₂ＣＤ₃であり、且つＲ²は、Ｈ、‐ＣＨ₃、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃である。

いくつかの実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物は、（²Ｈ₆）ジメチルフマル酸エステル、（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル、（²Ｈ₃）ジメチルフマル酸エステル、ジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、エチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、（²Ｈ₃）メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、（²Ｈ₆）ジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、メチル（４−モルホリノ−１−ブチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、または（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステルである。

いくつかの実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物は、類似した構造であるが重水素置換がない化合物と比較して、ＣＹＰ４５０酵素に対して、より高い抵抗性を有している。

いくつかの実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物は、類似した構造であるが重水素置換がない化合物と比較して、わずかに変化した穏やかな代謝作用を有している。

いくつかの実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物は、類似した構造であるが重水素置換がない化合物と比較して、より長い活性の持続期間、増加した暴露、および／または改善した副作用プロフィールを有しているであろう。

（²Ｈ₆）ジメチルフマル酸エステル（実施例１）および（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル（実施例２）は、１００ｍｇ／ｋｇの経口用量が与えられたときに、ラットにおけるＤＭＦおよびＭＭＦと比較して、それぞれ３時間から３．２時間のより長い半減期を示した。

（²Ｈ₆）ジメチルフマル酸エステル（実施例１）、ジメチル（２，３−²Ｈ₂）フマル酸エステル（実施例４）、および（²Ｈ₆）ジメチル（２，３−²Ｈ₂）フマル酸エステル（実施例８）は、同じ研究において、ＤＭＦの５０ｍｇ／ｋｇに相当する経口用量にて、ＤＭＦと比較したときに、より高い経口暴露を示した。

（製造方法）
化学式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームを用いて合成され得る。

上記のスキームＡにおいて示したように、室温にて、ｐ−トルエンスルホン酸の触媒条件下において重水素化メタノールと反応させることによって、フマル酸１は、モノ水素（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル２へと転化され得る。例えば、高温にて、例えばｐ−トルエンスルホン酸によって同様に触媒される場合、エステル２は、種々のアルコールＲ¹ＯＨ（例えば、ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₂ＤＯＨ、ＣＨＤ₂ＯＨ、ＣＤ₃ＯＨ、ＣＤ₃ＣＨ₂ＯＨ、または他の重水素化アルコール）と反応して、化学式Ｉａの重水素化フマル酸エステルを提供し得る。別の方法として、アルコールＲ¹ＯＨを含んだ、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等のカップリング条件下において化合物２を処理することによって、化学式Ｉａの酸エステルを提供するであろう。

化学式（Ｉ）の化合物は、二重結合の炭素の１つまたは両方に結合している重水素を含有し得る。以下のスキームＢを参照のこと。

重水素化フマル酸３（上記化学式中、Ａは、ＤまたはＨであり得る。ＡがＤであるとき、当該化合物は、Sigma-Aldrichから入手できる（ＣＡＳ＃２４４６１−３２−３）。そして、ＡがＨであるとき、当該化合物は、Tetrahedron Lett. 1988, 29(36), 4577に従って調製され得る。）を出発物質として、化学式１ｂの化合物は、例えばｐ−トルエンスルホン酸の触媒条件下において、室温にてＣＤ₃ＯＤとまず反応させて、その後、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかを使用したアルコールＲ¹ＯＨ（例えば、ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₂ＤＯＨ、ＣＨＤ₂ＯＨ、ＣＤ₃ＯＨ、ＣＤ₃ＣＨ₂ＯＨ、または他の重水素化アルコール）との続いて起こるエステル化が後に続くことによって、２段階において調製され得る。化学式１ｃの化合物は、周囲温度での触媒の酸条件下において、重水素化フマル酸３を種々のアルコールＲ¹ＯＨと反応させることによって調製され得る。ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、およびＤｉＰＥＡの条件下における化学式１ｃの化合物の処理によって、化学式１ｄのジエステル化合物を生じるであろう。

（薬学的組成物）
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）との組合せにおける化学式（Ｉ）の化合物を含有している薬学的組成物を提供する。

化学式（Ｉ）の化合物は、当該化合物を必要とする対象に対して当該化合物の送達を可能にする任意の方法によって投与され得る。例えば、化学式（Ｉ）の化合物は、経口で、鼻腔内に、経皮的に、皮下に、皮内に、経膣的に、耳内に、眼球内に、筋肉内に、口腔内に、直腸に、経粘膜的に、もしくは吸入を介して、または静脈内に投与さえ得る。経口投与のために、化学式（Ｉ）の化合物は、ピル、タブレット、マイクロタブレット、ペレット、マイクロペレット、カプセル（capsule）（例えば、マイクロタブレットを含有している）、坐剤、経口投与のための液剤を介して、および栄養補助食品の形態において、投与され得る。経口製剤（例えば、タブレットおよびマイクロタブレット）は、腸溶性のコーティングがなされ得る。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットの平均径は、約１〜５ｍｍ、例えば、約１〜３ｍｍまたは約２ｍｍである。

上記組成物は、周知の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。例えば、当該組成物が上記活性物質を含有している水溶液である場合、当該薬学的に許容される賦形剤は、等張な生理食塩水、５％グルコース、または他のものであり得る。シクロデキストリンのような可溶化剤、または当業者に周知の他の可溶化剤は、この治療学的な化合物の送達のための薬学的な賦形剤として利用され得る。例えば、ＤＭＦおよび／またはＭＭＦを含有しているいくつかの製剤に関する米国特許第６，５０９，３７６号および米国特許第６，４３６，９９２号を参照のこと。

薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形の調合物は、限定されないが、粉剤、タブレット、ピル、カプセル（capsule）、カプセル（cachet）坐剤、および分散性の顆粒を含んでいる。固体の担体は、希釈剤、香料、結合剤、保存料、タブレット崩壊剤、または封入剤として機能してもよい１つ以上の物質であり得る。

担体または賦形剤は、通常、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、および流動促進剤としての機能を果たす。適切な担体の例は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を包含している。

いくつかの化合物は、水における限定された溶解性を有していてもよく、そしてそれゆえに、上記組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要としてもよい。そのような共溶媒は、限定されないが、ポリソルベート２０、６０、および８０；プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；並びに、ポリオキシル３５キャスターオイルを包含している。そのような共溶媒は、約０．０１重量％から約２重量％の間の水準で用いられ得る。

上記製剤の調剤における変動を軽減するために、製剤の懸濁液もしくは乳剤の成分の物理的な分離を軽減するために、および／または別の方法で上記製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも高い粘度が望まれてもよい。そのような粘度増加剤は、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、並びにこれらの組合せを包含している。そのような物質は、約０．０１重量％から約２重量％の間の水準で用いられ得る。

化学式（Ｉ）の化合物は、徐放性の薬学的製剤または放出制御された薬学的製剤の形態において投与され得る。そのような製剤は、当業者によって、種々の手法により調製され得る。例えば、当該製剤は、上記治療学的な化合物、速度制御する重合体（すなわち、上記治療学的な化合物が上記投薬形態から放出される速度を制御する材料）、および任意で、他の賦形剤を含有し得る。速度制御する重合体のいくつかの例は、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルヘキシルセルロース）、ポリ（エチレン）オキサイド、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロースおよびメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、並びにポリエチレングリコール、並びにＷＯ２００６／０３７３４２、ＷＯ２００７／０４２０３４、ＷＯ２００７／０４２０３５、ＷＯ２００７／００６３０８、ＷＯ２００７／００６３０７、およびＷＯ２００６／０５０７３０において記載されたような組成物を包含している。

（Ｎｒｆ２経路およびＮｒｆ２活性化因子を評価する方法）
Ｎｒｆ２（核因子−エリスロイド２−関連因子２；当該Ｎｒｆ２の配列については、アクセションＮｏ．ＡＡＢ３２１８８を参照のこと）は、転写因子であり、酸化的ストレスによる活性化において、低分子タンパク質Ｍａｆとヘテロダイマーを形成し、抗酸化物質応答エレメント（ＡＲＥ）に結合し、そして、Ｎｒｆ２によって制御される遺伝子の転写を活性化する。Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路は、第ＩＩ相遺伝子誘導の主たる決定因子であり、肝臓の解毒作用および第ＩＩ相遺伝子発現の活性化を介した化学的予防におけるＮｒｆ２／ＡＲＥ経路の役割が十分に明らかにされている。ＡＲＥによって制御される遺伝子はまた、内因性の抗酸化システムとしての機能を果たすことによって、酸化還元ホメオスタシスの維持に寄与し得る。現在、Ｎｒｆ２によって制御される遺伝子の一覧は、解毒作用および抗酸化反応（Kwak et al., J. Biol. Chem., 2003, 278:8135）に関与しているタンパク質および酵素をコードしている、２００を超える遺伝子を包含しており、このようなタンパク質および酵素は、例えば、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ニコチンアミドキノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１；ＥＣ１．６．９９．２；ＤＴジアフォラーゼおよびメナジオンレダクターゼとしても知られている）として現在周知のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ、ＮＱＯ２、ｇ−グルタミルシステインシンターゼ（ｇ−ＧＣＳ）、グルクロノシルトランスフェラーゼ、フェリチン、およびヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）等であり、さらに、Chen & Kunsch, Curr. Pharm. Designs, 2004, 10:879-891における表１；Lee et al., J. Biol. Chem., 2003, 278(14):12029-38、およびKwak（上記参照）に挙げられた酵素タンパク質の内のいずれか１つである。

従って、いくつかの実施形態において、上記Ｎｒｆ２経路の活性化を評価するために使用される上記Ｎｒｆ２によって制御される遺伝子は、第ＩＩ相解毒作用酵素、抗酸化酵素、ＮＡＤＰＨ生成系の酵素、および／またはＮｒｆ２自体である。当該第ＩＩ相解毒作用酵素の例は、ＮＱＯ１、ＮＱＯ２、ＧＳＴ−Ｙａ、ＧＳＴ−ｐｉ、ＧＳＴ−シータ２、ＧＳＴ−ｍｕ（１，２，３）、ミクロソームＧＳＴ３、触媒性ｙ−ＧＣＳ、調整性−ＧＣＳ、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ、トランスアルドラーゼ、トランスケトラーゼ、および薬物代謝酵素を包含している。当該抗酸化酵素の例は、ＨＯ−１、フェリチン（Ｌ）、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、メタロチオネインＩ、チオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、ぺルオキシレドキシンＭＳＰ２３、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキサイドジスムターゼ、およびカタラーゼを包含している。上記ＮＡＤＰＨ生成系の酵素の例は、リンゴ酸酵素、ＵＤＰ−グルコースデヒドロゲナーゼ、リンゴ酸オキシドレダクターゼ、およびグルコース−６−フォスフェイトデヒドロゲナーゼを包含している。

基本的な条件下において、Ｎｒｆ２は、細胞質において、アクチン結合性Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１（Ｋｅａｐ１；ヒトＫｅａｐ１に関しては、アクセションＮｏ．ＮＰ＿９８７０９６）、すなわちキュリン３ユビキチンリガーゼアダプタータンパク質に捕捉される。より具体的には、Ｎｅｈ２ドメインとして知られる、Ｎｒｆ２のＮ末端ドメインは、Ｋｅａｐ１のＣ末端Ｋｅｌｃｈ様ドメインと相互作用すると考えられる。生体異物または酸化的ストレスに対する反応において、Ｎｒｆ２は、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体から放出され、その結果、Ｎｒｆ２の核移行およびＡＲＥによって仲介される遺伝子の転写の同時活性化が促進される。Ｋｅａｐ１の機能は、順に、キュリン３（Ｋｅａｐ１とその基質とをＥ３リガーゼＲｂｘ１に近接して配置する足場タンパク質である）との結合を必要とし、その結果、当該基質（Ｎｒｆ２）がポリユビキチン化されて、それゆえに分解の標的とされることを可能にする。Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体がどのようにして酸化的ストレスを感知するのかについての正確なメカニズムは、十分に理解されていないままである。ヒトＫｅａｐ１は、酸化的ストレスのセンサーとして機能すると仮定された２５個のシステイン残基を含有している；これらのシステインの内の９個は、高反応性であると考えられる（Dinkova-Kostova et al., PNAS, 2005, 102(12):4584-9）。本発明の目的のために依存しないが、Ｋｅａｐ１のシステインのアルキル化が立体構造の変化を引き起こし、その結果、Ｎｒｆ２／Ｋｅａｐ１／キュリン３複合体からのＮｒｆ２の解放をもたらして、解放されたＮｒｆ２の核移行が後に続くという理論が立てられた。

上述したように、前臨床試験もまた、神経の炎症および神経変性の動物モデルにおいてＤＭＦが神経を保護すること、並びにＤＭＦが酸化的ストレスによって誘発される傷害を防ぐことを示した。Linker R.A. et al.および Scannevin R.H. et al.（上記参照）に加えて、Ellrichmann G, et al. PLoS One 2011; 6:e16172も参照のこと。化学式（Ｉ）の化合物の神経保護作用は、同様の研究において評価され得る。

例えば、化学式（Ｉ）の化合物の当該神経保護作用は、興奮毒性のマロン酸エステル線条体病変モデルにおいて調査され得る。マロン酸エステルは、コハク酸デヒドロゲナーゼ阻害剤であり、ニューロンのエネルギー代謝において中心的な役割を担っているミトコンドリアの酵素である。脳の線条体領域へのマロン酸エステルの注入は、特性における興奮毒性の病変を引き起こす。しかし、マロン酸エステルは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストの全身投与によって阻害され、且つ炎症性の関与はほとんどない。線条体内のマロン酸エステルの注入は、急性神経変性のためのモデルとして使用されてきた。そして、化学式（Ｉ）の試験化合物の潜在的な治療学的作用は、この設定において探索され得る。例えば、Scannevin R.H. et al., poster P02.121, 64^th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, April 21-28, 2012, New Orleans, LA, USAを参照のこと。脱髄および神経変性のマウスクプリゾン／ラパマイシンモデルは、化学式（Ｉ）の化合物の上記神経保護作用を評価するために使用され得る他の研究である。具体的には、クプリゾンは、マウスに慢性的に投与すると、中枢神経系における脱髄を引き起こす神経毒である。そして、クプリゾンは、再ミエリン化の調節を調査するためのモデルとして使用されている。クプリゾンに加えて、ラパマイシンを投与すると、おそらく、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）受容体および経路を刺激することによる抗増殖作用によって、より強く且つ一貫した脱髄をもたらす。ラパマイシンを加えたクプリゾン傷害パラダイムは、ヒトの疾病に関連した一般的な病理学（例えば、例えば、軸索離断、卵形の神経変性の形成）のモデルとなる。そして、このモデルを用いた観察は、試験化合物の活性のメカニズムに対する独特の洞察を提供する。

（疾病および動物モデル）
ＲＯＳ／ＲＮＳは、脳および神経組織において最も損害を与える。ＲＯＳ／ＲＮＳは、フリーラジカルに対して特に感受性が高い、例えばグリア細胞およびニューロン等の有糸分裂後の（すなわち、分裂していない）細胞を攻撃して、神経損傷を引き起こす。酸化的ストレスは、ＭＳ、ＡＬＳ、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病を含む種々の神経変性疾患の発症機序に関与している。概説のために、例えば、van Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 2005, 4:267 281を参照のこと。Ｎｒｆ２、ＮＱＯ１（ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ、キノン１）の制御下における抗酸化酵素は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の患者の脳組織において、実質的に上方調節されることが報告された（Muiswinkel et al., Neurobiol. Aging, 2004, 25:1253）。同様に、ＡＬＳの患者の脊髄において（Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets CNS. Neurol. Disord., 2005, 4:267 281）、およびＭＳに罹患している患者の脳における活発且つ慢性的な病変において（van Horssen et al., Free Radical Biol. & Med., 2006, 41:311-311）、ＮＱＯ１の増加した発現が報告された。これらの観察は、Ｎｒｆ２経路が、内因性の保護メカニズムとして、神経変性疾患および神経炎症性疾患において活性化されるかもしれないことを示唆している。

Ｎｒｆ２経路の活性化は、いくつかの神経変性疾患モデルにおける保護の利益を実証した。例えば、Calkins MJ et al., Toxicol Sci 2010;115:557-568を参照のこと。

一態様において、本発明は、１種以上の化学式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている対象に対して、（例えば、経口で）投与することによって、疾病を治療、予防、または改善する方法を提供する。そのような疾病の例は、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行性再発型ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含む神経変性疾患を包含している。

神経変性疾患の他の例は、急性出血性白質脳脊髄炎、ハースト病、脳脊髄炎（例えば、急性散在性脳脊髄炎）、視神経炎、脊髄病変、急性壊死性脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性進行性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、放射線ミエロパシー、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、単層性独立性脱髄（monophasic isolated demyelination）、橋中心髄鞘崩壊症、白質ジストロフィー（例えば、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッハー病、白質消失病、眼歯牙指症候群）、炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（例えば、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、および急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＡＩＤＰ））を包含している。

本発明の方法に適している疾病の追加の例は、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、多発神経炎、重症筋無力症（ＭＧ）、イートン−ランバート症候群（ＥＬＳ）、および脳脊髄炎を包含している。これらの障害は、糖尿病（例えば、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ；Ｉ型糖尿病））、または他の疾病と共存していてもよく、場合によっては糖尿病（例えば、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ；Ｉ型糖尿病））、または他の疾病によって悪化されていてもよい。

本発明の方法に適している疾病の他の例は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、強皮症性肺疾患、急性肺傷害（ＡＬＩ）／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性喘息、放射線誘発性線維症サルコイドーシス、肺高血圧症、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、肺移植による拒絶反応、肺ＧＶＨＤ合併症、移植レシピエントにおける間質性肺炎症候群（ＩＰＳ）、ＣＯＰＤ、珪肺症、石綿肺症、サルコイドーシス（肺）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アルコール誘発性肝線維症、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎（ＨｅｐＢ、Ｃ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植による拒絶反応、ＧＶＨＤの肝合併症、移植レシピエントにおける静脈閉塞症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、強皮症、ＧＶＨＤの腎合併症（ＡＫＩ臓器移植後臓器機能障害（AKI delayed graft function））、ＣＡＢＧ後の急性腎破壊（ＣＡＢＧ後のＡＫＩ）、ループス腎炎、高血圧症誘発性腎線維症、ＨＩＶ−関連腎症、腹膜透析誘発性腹膜線維症、後腹膜線維症、特発性糸球体硬化症、腎移植による拒絶反応、アルポート症候群、再狭窄、くも膜下出血（ＳＡＨ）、心臓移植による拒絶反応、脳卒中、美容整形、慢性創傷、火傷、手術癒着、ケロイド、ドナー移植片再上皮化、骨髄線維症、角膜移植、ＬＡＳＩＸ、トラベクレクトミー、全身性硬化症、放射線誘発性線維症、膝蓋周囲線維症、およびデュピュイトラン拘縮を包含する、線維症に関連する疾患である。一態様において、当該線維症は、強皮症（sclederma）である。

化学式（Ｉ）の化合物が治療学的に有効であるかもしれない他の疾病は、炎症性腸疾患、クローン病、ループス（例えば、神経精神ループス）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、レーバー病、デビック病（ＮＭＯ）、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリア中枢神経系疾患、強皮症、ブドウ膜炎、抗リン脂質抗体症候群、多発性関節炎（例えば、関節リウマチ）、多関節型若年性特発性関節炎、鎌状赤血球病、強直性脊椎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性末梢ニューロパシー、頭部損傷、脳卒中、ＨＩＶ認知症、心筋梗塞、狭心症、心不全、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、糖尿病（例えば、１型糖尿病、真性糖尿病ＩＩ型、若年型糖尿病）、水疱形成性皮膚疾患、サルコイドーシス、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、脈管炎、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝線維症、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患−糖尿病性腎硬化症、移植片対宿主反応、橋本甲状腺炎、グレーブス病、悪性貧血、肝炎（例えば、慢性酸性（＝ルポイド）肝炎、急性肝炎、中毒性肝炎、アルコール誘発性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、およびサイトメガロウイルス性肝炎）、神経皮膚炎、網膜色素変性症（retinopathia pigmentosa）、ミトコンドリア脳筋症の形態、梅毒性骨軟骨炎（ヴェグナー病）、大理石様皮膚（リベド血管炎）、ベーチェット病、汎動脈炎、変形性関節症、痛風、動脈硬化症（artenosclerosis）、ライター病、肺肉芽腫症、脳炎の種類、エンドトキシンショック（肺血性毒素ショック）、敗血症、肺炎、拒食症、レンネルトＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成後の再狭窄、再灌流症候群、サイトメガロウイルス網膜症、アデノウイルス性疾患（例えば、アデノウイルス性の風邪、アデノウイルス性咽頭結膜熱およびアデノウイルス性眼炎）、ＡＩＤＳ、ヘルペス後もしくは帯状疱疹後の神経痛、多発性単ニューロパシー、嚢胞性線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、エプスタイン−バーウイルス（ＥＶＢ）感染、心臓リモデリング、間質性膀胱炎、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法剤に対する悪性細胞の多耐性（化学療法における多剤耐性）、環状肉芽腫および癌（例えば、乳癌、結腸癌、メラノーマ、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫（形質細胞腫）、バーキットリンパ腫およびキャッスルマン腫瘍））、慢性閉塞性肺疾患、気管支平滑筋細胞のＰＤＧＦ誘発性チミジン取込み、気管支平滑筋細胞増殖、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、脳性麻痺、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ケネディ病、レヴィー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、ナルコレプシー、ニーマン−ピック病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシス；脳卒中）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌス癲癇；赤色ぼろ線維）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、リー症候群、ＭＮＧＩＥ（ミオパシーおよび外眼筋麻痺；ニューロパシー；胃腸；脳障害）、カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ＮＡＲＰ、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリア性ミエロパシー，視神経炎、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、または他の遺伝性疾患（例えば、白質ジストロフィー、シャルコー−マリー−トゥース病）、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、スイート症候群、腸関連皮膚症−関節炎症候群、膿疱性乾癬、急性汎発性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、スネドン−ウィルキンソン病、皮膚襞の無菌性膿疱症（Amicrobial Pustulosis of the Folds）、乳児肢端膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球性エクリン汗腺炎、リウマチ好中球性皮膚炎、好中球性じんましん、スティル病、有縁性紅斑、未分類間欠熱症候群／自己炎症性症候群、水疱性全身性エリテマトーデス、手の甲の好中球性皮膚病（膿疱性脈管炎）、過敏症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、肺癌、喘息の重度の窒息のエピソード、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、多臓器機能不全を伴う敗血症、分類不能大腸炎、鎌状赤血球クリーゼ、あるいは急性胸部症候群を包含している。

一態様において、本発明は、１種以上の化学式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている対象に対して、（例えば、経口で）投与することによって、神経系の疾患を治療、予防、または改善する方法を提供する。一態様において、当該神経系の疾患は、ＭＳ（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行性再発型ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病である。一態様において、上記神経系の疾患は、ＭＳ（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行性再発型ＭＳ）である。一態様において、上記神経系の疾患は、再発寛解型ＭＳである。

ＭＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）抗原に向けられた自己免疫活性を有する自己免疫疾患である。当該疾患は、ニューロンの軸索の周囲のミエリン鞘の消失（脱髄）、軸索消失、並びにニューロン、乏突起膠細胞およびグリア細胞の最終的な死をもたらす、ＣＮＳの部分における炎症によって特徴づけられる。

ＭＳに関して、化学式（Ｉ）の化合物は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（Tuohy et al., J. Immunol., 1988, 141:1126-1130, Sobel et al. J. Immunol., 1984, 132:2393-2401、およびTraugott, Cell Immunol., 1989 119:114-129）のような周知のＭＳ動物モデルにおいて分析され得る。慢性再発型ＥＡＥは、ＭＳの治療に有用であろう薬剤を試験するための十分に確立された実験モデルを提供する。当該マウスＥＡＥは、その臨床所見において、ヒトＭＳに対して多くの類似点を有している誘発性自己免疫性脱髄性疾患である。使用され得る他の動物モデルは、例えば、Ercoli et al., J. Immunol., 2006, 175:3293-3298に記載されたような、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス（Thieler's murine encephalomyelitis virus）（ＴＭＥＶ）誘発性脱髄性疾患、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、セムリキ森林ウイルス、およびシンドビスウイルスを含む。

ＡＬＳは、身体および顔面の筋力低下をもたらす、上位運動ニューロンおよび下位運動ニューロンの両方の消失によって特徴づけられる進行性神経変性疾患である。平均寿命は、診断後およそ３年である。リルテック（リルゾール）は、唯一の認可された疾患修飾薬（disease modifying agent）であり且つささやかな利益（約３か月まで生存を延長する）しか提供しないので、満たされていないニーズは、極めて高い。一般的に使用される動物モデルは、ＡＬＳ関連ＳＯＤ１ Ｇ９３Ａ変異を有しているマウスモデルである。遺伝子過剰発現または薬理学的誘発を介したＮｒｆ２経路の活性化が、ｈＳＯＤ１ Ｇ９３Ａ動物モデルにおいて利益をもたらしたことが、最近、示された。Vargas M.R., et al., J. Neurosci., 2008, 28(50):13574-13581を参照のこと。

アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な形態である。それは、細胞外アミロイド−ベータ（Ａｂ）プラークおよび細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）の進行によって特徴付けられ、低下したシナプス密度と同時に起こる。これは、広範囲に及ぶ神経変性、シナプスの消失および神経伝達物質経路の破壊を、特に前脳基底部のコリン作動系において、最終的にもたらす。アルツハイマー病の患者は、記憶障害等の顕著な認知障害、実行機能不全、並びに認知症に関連する行動様式および心理的症状を示す。当該認知症に関連する行動様式および心理的症状は、偏執性および回避性の行動様式、幻覚、不安並びに恐怖症を含む。一般的に使用されるアルツハイマー病の動物モデルは、種々の種における自然発生モデルを含んでいる。当該自然発生モデルは、老化促進マウス、化学物質および病変誘発性げっ歯類モデル、並びにキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、エレガンス線虫（Caenorhabditis elegans）、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）およびげっ歯類において開発された遺伝子改変モデルを含んでいる。概説のために、例えば、Van Dam et al., Br. J. Pharmacol. 2011, 164(4):1285-1300およびGotz et al., Nat. Rev. Neurosci.2008, 9:532-544を参照のこと。

パーキンソン病は、黒質緻密部（ＳＮｃ）におけるドーパミン作動性ニューロンの５０％〜７０％までの消失、線条体におけるドーパミン（ＤＡ）の深刻な消失、およびレヴィー小体（ＬＢ）と称される細胞質内封入の存在によって特徴づけられる。当該レヴィー小体は、α−シヌクレインおよびユビキチンによって主に構成される。α−シヌクレイン遺伝子における変異は、今までのところは、パーキンソン病の稀な家族性症例とのみ関連しているが、α−シヌクレインは、全てのＬＢにおいて見出される。パーキンソン病の主な特徴は、震え、硬直、動作緩慢、および姿勢の不安定性である；しかしながら、これらの運動の兆候は、嗅覚の欠損、睡眠障害、および神経精神障害等の非運動性の症状と同時に起こり得る。パーキンソン病の動物モデルは、通常、毒物に基づくモデル（６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）ロテノン、およびパラコートによって生産されるモデル）、またはパーキンソン病に関連する変異（例えば、α−シヌクレイン、ＰＩＮＫ１、パーキンおよびＬＲＲＫ２に関連した変異）のインビボでの発現を利用しているモデルのような遺伝モデルに分類され得る。概説のために、例えば、Blesa et al., J Biomed. Biotech.2012, Article ID 845618, pages 1-10を参照のこと。

ハンチントン病（ＨＤ）は、ＩＴ１５遺伝子における遺伝子変異によって引き起こされる神経変性障害であり、認知機能障害、および舞踏病と称される異常な身体の動きを引き起こす。ＨＤは、線条体の進行性神経変性として特徴づけらるが、他の領域、主として、大脳皮質にも関与している。他の神経変性疾患のように、ＨＤ動物モデルは、通常、毒物誘発モデルまたは遺伝モデルのどちらかである。毒物誘発モデル（例えば、３−ニトロプロピオン酸およびキノリン酸に基づく毒物誘発モデル）は、ミトコンドリアの機能障害および興奮毒性によって誘発される細胞死を研究するために使用される。これらミトコンドリアの機能障害およびミトコンドリアの機能障害および興奮毒性によって誘発される細胞死は、ＨＤの脳において認められる変性のメカニズムである。ＨＤ遺伝子変異の発見は、１９９３年にＨＤをもたらし、遺伝子に基づくＨＤ動物モデルをもたらした。これらのモデルは、脳の特定領域における遺伝子変異をコードするためのウイルスベクターを使用するモデルのみならず、トランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスも包含している。概説のために、例えば、Ramaswamy et al., ILAR J 2007; 48(9):356-373を参照のこと。

上記対象は、哺乳類であり、そして、げっ歯類または他の実験動物（例えば、非ヒト霊長類）であり得る。一態様において、当該対象は、ヒトである。

化合物は、任意で、例えば、以下のような少なくとも１つの追加の動物モデルにおいて試験されてもよい（通常は、Immunologic Defects in Laboratory Animals, eds. Gershwin et al., Plenum Press, 1981を参照のこと）：ＳＷＲ Ｘ ＮＺＢ（ＳＮＦ１）マウスモデル（Uner et al., J. Autoimmune Disease, 1998, 11(3):233 240）、ＫＲＮトランスジェニックマウス（Ｋ／ＢｘＮ）モデル（Ji et al., Immunol. Rev., 1999, 69:139）；ＳＬＥのためのモデルである、ＮＺＢ Ｘ ＮＺＷ（Ｂ／Ｗ）マウス（Riemekasten et al., Arthritis Rheum., 2001,) 44(10):2435 2445）；糖尿病のＮＯＤマウスモデル（Baxter et al., Autoimmunity, 1991, 9(1):61 67）、等）。

（併用療法）
本発明は、併用療法による、神経変性疾患を有している対象の治療、予防、または改善をさらに含んでいる。例えば、当該方法は、神経変性疾患を有している対象または神経変性疾患を発現するリスクがある対象に対して、化学式（Ｉ）の化合物および１種以上の化学式（Ｉ）の他の化合物または１種以上の他の治療剤を、（例えば、経口で）投与する工程を包含している。

一実施形態において、上記１種以上の他の治療剤は、疾患修飾薬である。一実施形態において、上記１種以上の他の治療剤は、上記化学式（Ｉ）の化合物の上記副作用を軽減する。例えば、化学式（Ｉ）の化合物が顔面紅潮または胃腸障害（例えば、下痢）等の副作用を引き起こすなら、当該１種以上の他の治療剤は、顔面紅潮（例えば、アスピリン）または胃腸障害（例えば、ロペラミド）を軽減し得る治療剤であり得る。

一実施形態において、上記併用療法は、２種の化合物を経口投与する工程を必要とし、当該２種の化合物の少なくとも１つは、化学式（Ｉ）の化合物である。一実施形態において、上記対象は、２種の化学式（Ｉ）の化合物を用いて治療され得る。一実施形態において、上記対象は、化学式（Ｉ）の化合物と、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはＤＭＦ／ＭＭＦプロドラッグとを用いて治療され得る。

一実施形態において、第１の化合物および第２の化合物は、同時に（別々の組成物として、または単一の投与形態において一緒に）投与されてもよく、または間隔を重複させてもしくは間隔を重複させずに、連続的に投与されてもよい。連続投与において、上記第１の化合物および上記第２の化合物は、任意の順序で投与され得る。いくつかの実施形態において、重複する間隔の長さは、２週より長い、４週より長い、６週より長い、１２週より長い、２４週より長い、４８週週より長い、またはそれより長い。

一実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物および上記１種以上の他の治療剤は、ＭＳを治療するために使用され得る。当該１種以上の他の治療剤は、例えば、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、ガラティラメル（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、モダフィニル、アザチオプリン、プレドニゾロン（predisolone）、ミコフェノレート、モフェチル、ミトキサントロン、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、スフィノゴシン−１フォスフェイト調節因子（sphinogosie-1 phosphate modulator）（例えば、フィンゴリモド（fingolimod）（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標）））、並びにテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ピロキシカム、およびフェニドン等のＭＳ治療のために有用な他の薬剤であり得る。

一実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物および上記１種以上の他の治療剤は、ＡＬＳを治療するために使用され得る。当該１種以上の他の治療剤は、ＡＬＳ治療のために有効であると知られているまたは信じられている１種の薬剤または複数種の薬剤であり、例えば、リルゾールおよびデクスプラミペキソールである。

一実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物および上記１種以上の他の治療剤は、ＡＤを治療するために使用され得る。当該１種以上の他の治療剤は、アルツハイマー病の治療のために有効であると知られているまたは信じられている１種の薬剤または複数種の薬剤であり、例えば、ロシグリタゾン、ラロキシフェン、ビタミンＥ、ドネペジル、タクリン、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンである。

一実施形態において、上記化学式（Ｉ）の化合物および上記１種以上の他の治療剤は、パーキンソン病を治療するために使用され得る。当該１種以上の他の治療剤は、パーキンソン病治療のために有効であると知られているまたは信じられている１種の薬剤または複数種の薬剤であり、限定されないが、レボドパ等のドーパミン前駆体；ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、およびロピニロール等のドーパミンアゴニスト；セレギリン等のＭＡＯ−Ｂ阻害物質；ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル等の抗コリン薬；アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アマンタジン、およびトリミプラミン等の三環系抗うつ薬；ジフェンヒドラミン等のいくつかの抗ヒスタミン剤；アマンタジン等の抗ウイルス薬を包含している。

ハンチントン病の症状の治療、予防、または改善のために有用な薬剤は、限定されないが、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン等の選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；ベンラファキシンおよびデュロキセチン等のノルエピネフリンおよびセロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）をさらに包含している。

（投薬量）
本発明によって提供される薬学的組成物は、限定されないが、上記活性成分が治療学的に有効な量で含有されている、すなわち、その意図された目的（神経変性または神経の炎症を軽減することまたは防ぐこと）を達成するために有効な量で含有されている組成物を包含している。特定の用途のために有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態によるであろう。

投与される化合物の投薬量（dosage）および頻度（単回投与または連続投与）は、投与の経路；大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディーマスインデックス、および受容者の食習慣；治療される疾病の症状の性質および程度（例えば、Ｎｒｆ２活性化に応答した疾病）；他の疾病または他の健康に関する問題の存在；併用療法の種類；並びに任意の疾病または治療計画に由来する合併症を含む、種々の要素によって変わり得る。上記で説明したような、他の治療計画または治療剤は、本発明の方法および化合物と併用して使用され得る。

一実施形態において、少なくとも１つの化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象における神経変性および神経の炎症を軽減するまたは防ぐために十分な量で、且つ十分な期間にわたって投与される。一実施形態において、少なくとも１つの化合物は、対象におけるアストログリオーシス、脱髄、軸索消失、および／または神経細胞死を軽減するために十分な量で、且つ十分な期間にわたって投与される。一実施形態において、少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象に対して神経防護作用を与える（例えば、ミエリンの含有量を回復できるまたは増加させる）ために十分な量で、且つ十分な期間にわたって投与される。

本発明の方法は、少なくとも１つの化学式（Ｉ）の化合物の治療学的に有効な量を用いた、神経変性疾患を有している対象の治療、予防、または改善を包含していてもよい。当該少なくとも１つの化学式（Ｉ）の化合物の治療学的に有効な量は、約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。有効な用量もまた、当業者によって認識されるように、投与の経路、賦形剤の使用法、および他の治療剤の使用を含む他の治療学的な処置との共利用の可能性によって変わるであろう。一実施形態において、対象に対して、例えば経口的に投与される化学式（Ｉ）の化合物の有効な用量は、１日あたり約０．１ｇから約１ｇ、例えば、１日あたり約２００ｍｇから約８００ｍｇ（例えば、１日あたり約２４０ｍｇから約７２０ｍｇ；または１日あたり約４８０ｍｇから約７２０ｍｇ；または１日あたり約４８０ｍｇ；または１日あたり約７２０ｍｇ）であり得る。

１日用量（daily dose）は、限定されないが、総量が、約６０ｍｇから約８００ｍｇ、約６０ｍｇから約７２０ｍｇ、６０ｍｇから約５００ｍｇ、約６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約６０ｍｇから約４２０ｍｇ、約６０ｍｇから約３６０ｍｇ、約６０ｍｇから約２４０ｍｇ、約６０ｍｇから約２２０ｍｇ、約６０ｍｇから約２００ｍｇ、約６０ｍｇから約１８０ｍｇ、約６０ｍｇから約１６０ｍｇ、約６０ｍｇから約１４０ｍｇ、約６０ｍｇから約１２０ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約６０ｍｇから約８０ｍｇ、約８０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１００ｍｇから約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２００ｍｇから約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇから約４８０ｍｇ、約３００ｍｇから約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約４００ｍｇから約４８０ｍｇ、約４５０ｍｇから約５００ｍｇ、約４８０ｍｇから約５００ｍｇ、約８０から約４００ｍｇ、約１００から約３００ｍｇ、約１２０から約１８０ｍｇ、または約１４０ｍｇから約１６０ｍｇの範囲であり得る。

１種以上の化学式（Ｉ）の化合物の上記１日用量は、単回投与してもよく、または２等分の用量、３等分の用量、４等分の用量、もしくは６等分の用量に分けて投与してもよい。一実施形態において、有効な１日用量は、１日あたり約７２０ｍｇであり、且つそれを必要とする対象に対して３等分の用量で（すなわち、１日３回（ＴＩＤ））投与される。一実施形態において、有効な１日用量は、１日あたり約４８０ｍｇであり、且つそれを必要とする対象に対して２等分の用量で（すなわち、１日２回（ＢＩＤ））投与される。一実施形態において、有効な１日用量は、１日あたり約４８０ｍｇであり、且つそれを必要とする対象に対して１回分の用量で投与される。

一実施形態において、毎日１回以上投与される投薬形態は、限定されないが、総量が、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２０ｍｇ、または約８４０ｍｇの１種以上の化学式（Ｉ）の化合物を含有し得る。

一実施形態において、１種以上の化学式（Ｉ）の化合物を含有している投薬形態は、ＭＳの治療、予防または改善を必要としている対象に対して、経口投与される。他の実施形態において、１種以上の化学式（Ｉ）の化合物を含有している投薬形態は、再発寛解型ＭＳの治療を必要としている対象に対して、経口投与される。

一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物の上記治療学的に有効な用量は、神経変性および／または神経の炎症を軽減するために十分な期間にわたって、例えば、コントロールに対して、少なくとも３０％まで、５０％まで、１００％までまたはそれより多く軽減するために、少なくとも５週間、１０週間、１２週間、２０週間、４０週間、５２週間、１００週間、または２００週間にわたって、それを必要としている対象に対して投与される。

一実施形態において、上記薬学的組成物は、それを必要としている対象によって食事が摂取される少なくとも１時間前後に投与される。対象が副作用（例えば、顔面紅潮または胃腸の不快感）を経験する場合に、当該対象は、上記薬学的組成物を投与される直前（例えば、３０分前から１時間前）に食事を摂取し得る。

一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物を投与される上記対象は、上記薬学的組成物を摂取する前（例えば、１０分前から１時間前、例えば、３０分前）に、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬（例えば、アスピリン）を摂取してもよい。一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物を投与される上記対象は、副作用（例えば、顔面紅潮）を制御するために、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬（例えば、アスピリン）を摂取する。他の実施形態において、当該１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ＭＫ−０５２４、およびこれらの組合せからなる群から選択される。上記１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬は、上述した投薬形態を摂取する前に、約５０ｍｇから約５００ｍｇの量で投与され得る。一実施形態において、対象は、上述したそれぞれの投薬形態を摂取する前に、３２５ｍｇのアスピリンを摂取する。

一実施形態において、上記薬学的調製物は、上記薬学的調製物の第１の用量（first dose）を、第１の投与期間にわたって上記対象に投与すること；および上記薬学的調製物の第２の用量（second dose）を、第２の投与期間にわたって上記対象に投与することをさらに包含している。一実施形態において、上記第１の用量は、上記第２の用量よりも少ない（例えば、上記第１の用量は、上記第２の用量のおよそ半分である）。一実施形態において、上記第１の投与期間は、少なくとも１週間（例えば、１〜４週間）である。一実施形態において、上記薬学的調製物の上記第１の用量は、約１２０ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物を含み、且つ上記薬学的調製物は、上記第１の投与期間にわたって、ＢＩＤまたはＴＩＤにて、対象に対して投与される。一実施形態において、上記薬学的調製物の上記第２の用量は、約２４０ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物を含み、且つ上記薬学的調製物は、上記第２の投与期間にわたって、ＢＩＤまたはＴＩＤ（例えば、ＢＩＤ）にて、対象に対して投与される。一実施形態において、もし、上記対象が、上記第２の投与期間において、上記用量を投与された後で、予想よりも高い水準の副作用（例えば、顔面紅潮または胃腸の障害）を経験する場合は、当該対象は、上記第２の投与期間における上記用量に戻す前に、上記副作用を軽減することができる十分な期間（例えば、１〜４週またはそれより長く）にわたって、より少ない用量（例えば、上記第１の投与期間における上記用量）を使用し得る。

一実施形態において、上記薬学的調製物の上記第１の用量は、約１２０ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物を含み、且つ当該薬学的調製物は、少なくとも１週間にわたって毎日１回、上記対象に対して投与される。そして、上記薬学的調製物の上記第２の用量は、約２４０ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物を含み、且つ当該薬学的調製物は、少なくとも２週間にわたって毎日１回、上記対象に対して投与される。

一実施形態において、上記対象は、１週間にわたって第１の用量を投与され、且つ少なくとも４８週の第２の投与期間にわたって第２の用量を投与される。他の実施形態において、上記対象は、１週間にわたって第１の用量を投与され、且つ少なくとも２週の第２の投与期間にわたって第２の用量を投与される。他の実施形態において、上記対象は、１週間にわたって第１の用量を投与され、且つ当該対象が、上記疾病もしくは障害（例えば、神経変性障害）の治療、予防または改善を必要としなくなるまで、第２の用量を投与される。

本明細書中に記載した発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が説明される。これらの実施例は、説明目的のためだけのものであり、且つ任意の様式においてこの発明を制限するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

〔実施例〕
以下の実施例に示したように、特定の例となる実施形態において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。この一般的な方法は、化学式（Ｉ）の特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法および当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載したような、すべての化合物、並びにこれらの化合物それぞれのサブクラスおよび種に適用可能であることが理解されるであろう。

［実施例１：（²Ｈ₆）ジメチルフマル酸エステル］

ＣＤ₃ＯＤ（１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、５．０当量）中のフマル酸１（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を６時間、８０℃で攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ×２）および塩水（brine）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題の化合物である、（²Ｈ₆）ジメチルフマル酸エステル（０．９７ｇ、収率：６５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm：6.78 (s, 2H)；HPLC：99.46%。

［実施例２：（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル］

ＣＤ₃ＯＤ（１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、５．０当量）中のフマル酸１（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を４８時間、室温で攪拌し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａ₂ＣＯ₃水溶液でｐＨを１０に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、当該粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）から再結晶化させ、白色固体として、標題の化合物である（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル（０．７３ｇ、収率：５５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm：13.27 (br, ¹H), 6.70 (s, 2H)；ESI-MS (M+H)⁺：134.1；HPLC：100.00%。

［実施例３：（²Ｈ₃）ジメチルフマル酸エステル］

ジクロロメタン中の、実施例２から利用可能な（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル Ｅｘ．２の溶液（１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加する。メタノール（１．２当量）を添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させる。溶媒の除去によって標題の化合物を得、当該化合物を再結晶化によって精製して、（²Ｈ₃）ジメチルフマル酸エステルの純粋な生成物を得ることができる。

［実施例４：ジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル

メタノール／ジエチルエーテル（２０／１０ｍＬ）中のフマル（２，３−²Ｈ₂）酸３（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８０：１）によって精製して、白色個体として標題の化合物（０．１ｇ、収率：４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 6H)。LC-MS：m/z = 147.1 [M+H]⁺。HPLC：99.8%(214 nm)；100%(254 nm)。

［実施例５：メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

４０ｍＬの混合溶媒系ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（２：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）中のジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル Ｅｘ．４（０．５８４ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ₂Ｏ（０．１８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸溶液でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Synergi Max-RP 150 x 30 mm x 4 um；検出波長：２２０ｎｍ）によって精製して、白色固体として、メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステルの純粋な生成物（２４０ｍｇ、４５％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：3.74 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z = 131.0 [M+H]⁺。HPLC：100% (220 nm)。

［実施例６：エチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

エタノール（２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）中のフマル（２，３−²Ｈ₂）酸３の溶液（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間、室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液でｐＨ＝１０に調整し、その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。水層を、２Ｎの塩酸溶液でｐＨ＝１に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物は分取−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Synergi Max-RP 150 x 30 mm x 4 um；検出波長：２２０ｎｍ）によって精製して、白色固体として標題の化合物（９０ｍｇ、６．２％）を得た。¹H NMR：(400MHz, DMSO-d6) δ：4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H)，1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI)：m/z = 144.97 [M+H]⁺。HPLC：純度：100%。

［実施例７：（²Ｈ₃）メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

ＣＤ₃ＯＤ（１．２６ｇ、３５ｍｍｏｌ）中のフマル（２，３−²Ｈ₂）酸３（０．８２６ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間、室温で攪拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａ₂ＣＯ₃水溶液でｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。水層を、１Ｎの塩酸溶液でｐＨ＝１まで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を他のバッチと合わせて、分取−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：YMC-Actus.Triart C18 150 x 30 x 5 um；検出波長：２２０ｎｍ）によって精製して、白色固体として標題の化合物（２４０ｍｇ、１０％平均収率）を得た。¹H NMR：(400MHz, DMSO-d6) δ：プロトンシグナル無し。¹³C NMR：(400MHz, DMSO-d6) δ：166.12 (s, 1C)，165.49 (s, 1C)，134.98 - 134.48 (t, 1C)，132.62 - 132.12 (t, 1C)，52.11 - 51.66 (m, 1C)。MS (ESI)：m/z = 136.06 [M+H]⁺。HPLC：純度：98.3%。

［実施例８：（²Ｈ₆）ジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

ＣＤ₃ＯＤ（４．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）中のフマル（２，３−²Ｈ₂）酸３（２．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間、８０℃で攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題の化合物（３．０ｇ、７９％）を得た。¹H NMR：(400MHz, CHLOROFORM-d) δ：プロトンシグナル無し。¹³C NMR：(400MHz, CHLOROFORM-d) δ：165.29 (s, 2C)，133.55 - 132.50 (m, 2C)，52.21 - 50.61 (m, 2C)。MS (ESI)：m/z = 153.1 [M+H]⁺。HPLC：純度：99.88%。

［実施例９：メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル Ｅｘ．５（０．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−モルホリノエタノン４（０．８４ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジクロロへキシルカルボジイミド、０．９８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、０．０９８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間、室温で攪拌した。沈殿物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物を、分取−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Synergi Max-RP 150 x 30 mm x 4 um；検出波長：２２０ｎｍ）によって精製して、白色固体として標題の化合物（５２ｍｇ、１０％）を得た。¹H NMR：(400MHz, CHLOROFORM-d) δ：4.85 (s, 2H)，3.82 (s, 3H)，3.75 - 3.68 (m, 4H)，3.63 (br. s., 2H)，3.42 (br. s., 2H)。HPLC：純度：97.94%。LCMS (ESI)：m/z = 259.7 [M+H]⁺。

［実施例１０：メチル（４−モルホリノ−１−ブチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）中の、メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル Ｅｘ．５（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ−１−ブタノール４（０．０９４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．１４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しながら添加した。反応混合物を２時間、室温で攪拌した。固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣによって精製し、標題の化合物（１００ｍｇ、９０％純度）を得た。この生成物を異なるバッチの生成物（２０ｍｇ）と合わせ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）によって再結晶化させて、白色固体として、純粋な標題の化合物（６６．５ｍｇ、平均２８．６％）を得た。¹H NMR：(400MHz, CHLOROFORM-d) δ：4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H)，3.82 (s, 3H)，3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H)，2.45 (s, 4H)，2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H)，1.80 - 1.69 (m, 2H)，1.65 - 1.54 (m, 2H)。HPLC：純度：100%。MS：m/z = 274.1 [M+H]⁺。

［実施例１１：２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

ジクロロメタン中の、実施例５から利用可能なメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル Ｅｘ．５（１当量）の溶液に、２−ヒドロキシルエチルベンゾエート６（１．２当量）、ＤＣＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を０℃で添加する。混合物を数時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。分取ＴＬＣまたは分取−ＨＰＬＣの何れかによる当該粗生成物の精製によって、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステルの純粋な標題の生成物を得る。

［実施例１２：２−（ベンゾイルオキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル］

ジクロロメタン中の、実施例２から利用可能な（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル Ｅｘ．２（１当量）の溶液に、２−ヒドロキシルエチルベンゾエート６（１．２当量）、ＤＣＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を０℃で添加する。混合物を数時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。分取ＴＬＣまたは分取−ＨＰＬＣの何れかによる当該粗生成物の精製によって、２−（ベンゾイルオキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステルの純粋な標題の生成物を得る。

［実施例１３：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル］

ジクロロメタン中の、実施例５から利用可能なメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル Ｅｘ．５（１当量）の溶液に、（Ｓ）−２−ヒドロキシルエチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート７（１．２当量）、ＤＣＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を０℃で添加する。混合物を数時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。分取ＴＬＣまたは分取−ＨＰＬＣの何れかによる当該粗生成物の精製によって、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステルの純粋な標題の生成物を得る。

［実施例１４：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル］

ジクロロメタン中の、実施例２から利用可能な（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル Ｅｘ．２（１当量）の溶液に、（Ｓ）−２−ヒドロキシルエチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート７（１．２当量）、ＤＣＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を０℃で添加する。混合物を数時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。分取ＴＬＣまたは分取−ＨＰＬＣの何れかによる当該粗生成物の精製によって、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステルの純粋な標題の生成物を得る。

［実施例１５：ＤＭＦを伴う実施例１の化合物の薬物動態学的特性の評価］
一般的な手順：経口の胃管栄養を介して、雄のＳＤラットに、１００ｍｇ／Ｋｇまたは特定の相当する用量で、０．５％ＨＰＭＣ懸濁液において化合物を投与した。血漿試料を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および１２時間の８つの時点で回収した。脳およびＣＳＦの試料を３０分、２時間、４時間および６時間の時点で回収した。血液およびＣＳＦの試料回収および脳組織の破砕の間に、２ｍＭ ＰＭＳＦおよび１％酢酸（最終濃度）を添加することによって試料を保存した。化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。

実施例１を、経口の胃管栄養を介して、雄のＳＤラットに１０４ｍｇ／ｋｇ（９０ｍｇ／ｋｇのＭＭＦ当量）で、０．５％ＨＰＭＣ懸濁液において投与した。血漿試料を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および１２時間の時点で回収し、上記の手順に従って処理した。Ｄ−ＭＭＦの濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。脳およびＣＳＦの試料を３０分、２時間、４時間および６時間の時点で回収した。Ｄ−ＭＭＦの濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。

［実施例１６：ＤＭＦを伴う実施例１の薬物動態学的な特性の評価］
ＤＭＦ（５０ｍｇ／Ｋｇ）および実施例１（５２．２ｍｇ／Ｋｇ、ＤＭＦの用量の当量）をコーンオイルに懸濁させ、よく攪拌し、経口の胃管栄養を介して３個体の雄のＳＤラットにカセットの形式において投与した。血漿試料を０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間および７時間の時点で回収した。血液試料を２ｍＭ ＰＭＳＦおよび１％酢酸（最終濃度）を含んでいるあらかじめ冷却したバイアル中に回収した。ＤＭＦに対する分析物である、ＭＭＦ（モノエチルフマル酸エステル）および実施例１に対する分析物である、（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル（実施例２）の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。ＰＫパラメータを以下の表にまとめた：

［実施例１７：ＤＭＦを伴う実施例４の薬物動態学的な特性の評価］
ＤＭＦ（５０ｍｇ／Ｋｇ）および実施例４（５０．７ｍｇ／Ｋｇ、ＤＭＦの用量の当量）をコーンオイルに懸濁させ、よく攪拌し、経口の胃管栄養を介して３個体の雄のＳＤラットにカセットの形式において投与した。血漿試料を０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間および７時間の時点で回収した。血液試料を２ｍＭ ＰＭＳＦおよび１％酢酸（最終濃度）を含んでいるあらかじめ冷却したバイアル中に回収した。ＤＭＦに対する分析物である、ＭＭＦ（モノエチルフマル酸エステル）および実施例４に対する分析物である、メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル（実施例５）の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。パラメータを以下の表にまとめた：

［実施例１８：実施例８の薬物動態学的な特性の評価］
ＤＭＦ（５０ｍｇ／Ｋｇ）および実施例８（５３ｍｇ／Ｋｇ、ＤＭＦの用量の当量）をコーンオイルに懸濁させ、よく攪拌し、経口の胃管栄養を介して３個体の雄のＳＤラットにカセットの形式において投与した。血漿試料を０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間および７時間の時点で回収した。血液試料を２ｍＭ ＰＭＳＦおよび１％酢酸（最終濃度）を含んでいるあらかじめ冷却したバイアル中に回収した。ＤＭＦに対する分析物である、ＭＭＦ（モノエチルフマル酸エステル）および実施例８に対する分析物である、（²Ｈ₃）メチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル（実施例７）の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。ＰＫパラメータを以下の表にまとめた：

［実施例１９：ルシフェラーゼレポーターアッセイ：細胞ベースのアッセイにおけるＮｒｆ２活性化作用の評価］
ヒト癌細胞株ＤＬＤ−１および乳癌細胞株ＭＣＦ７の、レポーター安定性細胞株を、抗酸化物質応答エレメント（ＡＲＥ）（ＧＡＣＡＡＡＧＣＡＣＣＣＧＴ；配列番号１）の８個の連結したコピーの下流にクローニングしたルシフェラーゼｃＤＮＡを有しているホタルルシフェラーゼのレポーター構築物を用いてトランスフェクションすることによって生成した。Wang et al. Cancer Res. 2006; 66:10983-94を参照のこと。

ＡＲＥ−ルシフェラーゼレポーター細胞株におけるＮｒｆ２活性化を測定するために、細胞を試験化合物による刺激の２４時間前に２０〜５０ｋ細胞／ウェルで、９６穴プレートに配置した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、必要な濃度まで培養培地で希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％未満）。レポーター細胞を、化合物の添加の２４時間〜４８時間後に回収し、ルシフェラーゼ活性の検出のために可溶化した。可溶化液中のルシフェラーゼ活性を、PromegaのBright-GloルシフェラーゼアッセイシステムおよびTecan Genios Proプレートリーダーを用いて観察した。

化合物処理した細胞中のルシフェラーゼ誘導を、ＤＭＳＯ含有培地で処理したコントロール培養物において検出されたベースラインの活性に対する倍率変化として算出した。

４８時間の刺激での、ＤＬＤ−１およびＭＣＦ−７のＡＲＥ−Ｌｕｃレポーター細胞株におけるＮｒｆ２活性化のＥＣ５０［μＭ］（ｄ６−ＤＭＦ：実施例１；ｄ３−ＭＭＦ：実施例２）

上記のデータは、実施例１および実施例２の化合物は、ルシフェラーゼレポーター構築物のＡＲＥ依存性のシグナリングを活性化させることができることを示している。このことは、当該化合物はＮｒｆ２シグナリングカスケードを活性化し、ＡＲＥの下流の遺伝子の発現を誘導することができることを示唆している。

［実施例２０：細胞ベースの核移行アッセイにおけるＮｒｆ２活性化作用の評価］
DiscoverRx Nrf2-Keap1経路バイオセンサーアッセイを用いて、ＤＭＦ、実施例１、実施例４および実施例８をプロファイリングした。

PathHunter（登録商標）核移行アッセイでは、核への、または核からの、標的タンパク質の移行を検出する。このシステムでは、小酵素断片である、Prolink（商標）（ＰＫ）を、関心があるタンパク質に融合し、酵素アクセプター（ＥＡ）を核に局在させる。シグナリング経路の活性化は、標的タンパク質の核内への移動を誘導し、それによってＰＫ断片およびＥＡ断片を補完（complementation）させるか、標的タンパク質の核外への移動を誘導し、それによってこれらの断片の補完を妨げる。

アッセイプロトコル（Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１）：
PathHunter Pathway細胞株を標準的な手順に従って冷凍ストックから増殖させた。５０００個の細胞を、白色の仕切り板の３８４穴マイクロプレートに、総容量２０μＬとしてCell Plating Reagent 0（１％ＦＢＳを含有する）中に播種し、試験前に一晩インキュベーションした。

アゴニストの決定のために、応答を誘導するために、試料で細胞をインキュベーションした。試料ストックの希釈を行って、ＤＭＳＯ中の１００×試料を作製した。試料ストックの中間物の希釈を行って、アッセイバッファー（１％ＦＢＳを含有するCell Plating Reagent 0）中の５×試料を作製した。５μＬの５×試料を細胞に添加して、６時間、室温でインキュベーションした。ビヒクルの濃度は１％であった。

２５μＬ（１００％ｖ／ｖ）のPathHunter Flash Detection試薬を一回添加することによって、アッセイシグナルを生成し、その後、室温で１時間インキュベーションした。マイクロプレートから、化学発光シグナル検出のためのPerkinElmer Envision（商標）装置を用いて、以下のシグナル発生を読み取った。

化合物の活性をＣＢＩＳデータ解析ソフト（ChemInnovation, CA）を用いて解析した。アゴニストモードの活性について、パーセンテージ活性を以下の式を用いて算出した：％活性＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（平均最大ＲＬＵコントロールリガンド−ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）。
アッセイの結果：

［実施例２１：Ｎｒｆ２活性化のインビボの評価］
試験化合物を、ＤＭＦの用量に相当する１００ｍｇ／ｋｇの用量（投与容量：５ｍｌ／ｋｇ）で、雄のＳＤラット（２５０ｍｇの平均体重、１群あたり６個体の動物、２群）へ、経口の胃管栄養を介して、０．８％ＨＰＭＣまたはコーンオイルの懸濁液の何れかにおいて投与した。３０分後、第１群の動物をＣＯ₂による窒息を介して殺処分した。１．０ｍＬの心臓の出血による血液試料を１０ｍｇのフッ化ナトリウムを含む冷却したリチウムヘパリンチューブにピペットで入れた。試料を１５００Ｇで１５分間、４℃で、３０分間以内に遠心分離し、血漿を冷却したチューブに移し、ドライアイス上で直ちに凍結し、分析のための発送まで−７０℃でさらに保存した。脳を取り出し；断片の重さを計り、分析まで凍結した。脳および血漿試料を（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル（ＭＭＦ）の曝露について分析した。６時間後、第２群の動物をＣＯ₂による窒息を介して殺処分した。脳、脾臓、肝臓および空腸を取り出し、急速冷凍し、ドライアイス上に置き、分析まで凍結を維持した。脳、脾臓、肝臓および空腸の断片をＮｒｆ２応答性の酵素（ＮＱＯ−１、Ａｋｒ１ｂ８およびスルフィレドキシン−１等）の相対的な発現上昇のｑＰＣＲ解析に供した。図１（ａ）〜（ｃ）における結果を参照のこと。

本発明をすでに十分に記載しているため、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広範且つ同等の範囲の条件、配合および他のパラメータで、同上の発明が実施され得ることが当業者によって理解されるであろう。本明細書に引用されているすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によって、その全文が本明細書に十分に組み込まれている。参照によって組み込まれている物質が、本願明細書と矛盾するまたは不整合である範囲については、本願明細書は、任意のそのような物質に優先する。

ＤＭＦの薬力学的な（ＰＤ）反応を表している。 実施例１の化合物の薬力学的な（ＰＤ）反応を表している。 実施例２の化合物の薬力学的な（ＰＤ）反応を表している。

Claims (43)

1. 化学式（Ｉ）の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩：
   

   

   上記化学式（Ｉ）中、
   （ａ）Ｒ¹は、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、
   （ｂ）Ｒ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃であり、
   且つ
   （ｃ）Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは重水素である。
2. Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
3. Ｒ¹は、‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
4. Ｒ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
5. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＤ₃であり、且つＲ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
6. （²Ｈ₆）ジメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、メチル（４−モルホリノ−１−ブチル）フマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル（²Ｈ₃）メチルフマル酸エステル、または（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−²Ｈ₂）酸エステルであることを特徴とする、化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
7. 各指定された重水素原子において少なくとも５２．５％の重水素取込みを有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩。
8. 以下の（ａ）および（ｂ）を含有していることを特徴とする薬学的組成物：
   （ａ）化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の薬学的に許容される塩；
   

   

   （上記化学式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ¹およびＲ²が同時に水素ではなく、且つ
   Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは重水素である）、
   （ｂ）薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤。
9. Ｒ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
11. Ｒ¹は、‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
12. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
13. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＨ₃であることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
14. 神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    

    

    上記方法は、上記神経変性疾患のための治療を必要とするヒト対象に対して、上記化合物、または当該化合物の薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を包含し、
    上記化学式（Ｉ）中、
    （ａ）Ｒ ¹ は、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、且つ
    （ｂ）Ｒ ² は、‐ＣＨ ₂ Ｄ、‐ＣＨＤ ₂ 、または‐ＣＤ ₃ であり、
    （ｃ）Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは重水素である。
15. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、急性出血性白質脳脊髄炎、ハースト病、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、脊髄病変、急性壊死性脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性進行性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、放射線ミエロパシー、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、単層性独立性脱髄、橋中心髄鞘崩壊症、および白質ジストロフィー、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、並びに急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＡＩＤＰ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症であることを特徴とする、請求項１６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. 投与が経口であることを特徴とする、請求項１４から１７のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. 上記有効な量は、単回投与において投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. 上記有効な量は、２等分の用量、３等分の用量、４等分の用量、または６等分の用量に分けて投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. 上記方法は、対象に、第１の投与期間にわたって第１の用量を投与し、且つ第２の投与期間にわたって第２の用量を投与することを含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
22. 上記第１の投与期間は、少なくとも１週間であることを特徴とする、請求項２１に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
23. 上記有効な量は、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬との組合せにおいて投与することを特徴とする、請求項１４から２２のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
24. Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃であることを特徴とする、請求項１４に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
25. Ｒ¹は、‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項１４に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
26. Ｒ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１４，２４または２５のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
27. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＤ₃であり、且つＲ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１４から２３のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
28. 神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための薬学的組成物：
    上記方法は、上記神経変性疾患のための治療を必要とするヒト対象に対して、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を包含し、
    上記薬学的組成物は、以下の（ａ）および（ｂ）を含有している：
    （ａ）化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    

    

    （上記化学式（Ｉ）中Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ_1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ¹およびＲ²が同時に水素ではなく、且つ
    Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは重水素である）、
    （ｂ）薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤。
29. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、急性出血性白質脳脊髄炎、ハースト病、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、脊髄病変、急性壊死性脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性進行性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、放射線ミエロパシー、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、単層性独立性脱髄、橋中心髄鞘崩壊症、および白質ジストロフィー、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、並びに急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＡＩＤＰ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
30. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
31. 上記神経変性疾患は、多発性硬化症であることを特徴とする、請求項３０に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
32. 投与が経口であることを特徴とする、請求項２８から３１のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
33. 上記有効な量は、単回投与において投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
34. 上記有効な量は、２等分の用量、３等分の用量、４等分の用量、または６等分の用量に分けて投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
35. 上記方法は、対象に、第１の投与期間にわたって第１の用量を投与し、且つ第２の投与期間にわたって第２の用量を投与することを含むことを特徴とする、請求項２８から３２のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
36. 上記第１の投与期間は、少なくとも１週間であることを特徴とする、請求項３５に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
37. 上記有効な量は、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬との組合せにおいて投与することを特徴とする、請求項２８から３６のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
38. Ｒ²は、‐ＣＨ₂Ｄ、‐ＣＨＤ₂、または‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項２８から３７のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
39. Ｒ¹は、水素または‐ＣＨ₃であることを特徴とする、請求項３８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
40. Ｒ¹は、‐ＣＤ₃であることを特徴とする、請求項３８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
41. Ｒ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項３８から４０のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
42. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＤ₃であり、且つＲ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項２８から３７のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
43. Ｒ¹およびＲ²の両方は、‐ＣＨ₃であり、且つＲ³およびＲ⁴の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項２８から３７のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。

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