JP2022514253A - Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体及びｃｆｔｒ媒介疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体及びｃｆｔｒ媒介疾患の処置におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＣＦＴＲの活性を調節することが可能な式（Ｉ）【化１】TIFF2022514253000186.tif23118（式中、変数の全ては、本明細書において定義されるとおりである）の複素環化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を製造するための方法、及びその治療的使用をさらに提供する。本発明は、それらの調製方法、それらの医学的使用、特に、嚢胞性線維症及び関連疾患を含む疾患又は障害の処置及び管理におけるそれらの使用をさらに提供する。

Description

本発明は、Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体及びその薬学的に許容できる塩、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせたこれらの化合物の組成物、それらの調製方法、疾患の処置におけるそれらの使用、医薬品の製造のための、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた、及び任意選択的に薬学的に許容できる担体と組み合わせたそれらの使用、疾患の処置のためのこの医薬品の使用、及びＮ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体を、温血動物、特にヒトに投与することを含む、前記疾患の処置方法に関する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国で約３０，０００人の人々及び世界中で約７０，０００人の人々が罹患している常染色体性遺伝病である。約１，０００人のＣＦの新患者が、毎年診断されている。ほとんどの患者は、２歳までにＣＦであると診断され、ＣＦ人口の半数以上が１８歳以上である。ＣＦの処置の進歩にもかかわらず、治療法はない。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、主に、気道、膵臓、腸、及び他の組織における分泌上皮の頂端部細胞膜において発現されるｃＡＭＰ調節性クロライドチャネルである、ＣＦ膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質の機能喪失型突然変異によって引き起こされる。ＣＦＴＲは、２つの膜貫通ドメイン、ＡＴＰに結合し、それを加水分解する２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）、及びリン酸化によってチャネルをゲートする調節（Ｒ）ドメインからなる大きいマルチドメイン糖タンパク質である。その翻訳、細胞プロセシング、及び／又はクロライドチャネルゲーティングを損なうことによって機能喪失表現型を生じる、ＣＦＴＲ遺伝子の約２０００の突然変異が、同定されている。約９０％のＣＦ患者における少なくとも１つの対立遺伝子中に存在するＦ５０８ｄｅｌ突然変異は、ＣＦＴＲフォールディング、小胞体及び細胞膜における安定性、並びにクロライドチャネルゲーティングを損なう（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．１９９１；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９２；Ｌｕｋａｃｓ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２００５）。他の突然変異は、主に、チャネルゲーティング（例えば、Ｇ５５１Ｄ）、コンダクタンス（例えば、Ｒ１１７Ｈ）、又は翻訳（例えば、Ｇ５４２Ｘ）（Ｗｅｌｓｈ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ １９９３）を変化させる。ＣＦのためのＣＦＴＲコレクタ及びポテンシエータ治療の基本的前提は、ＣＦ誘発変異体ＣＦＴＲ対立遺伝子の細胞プロセシング及びクロライドチャネル機能の根本的な欠陥の補正が、臨床上有効であることである。コレクタは、主に、Ｆ５０８ｄｅｌ細胞ミスプロセシングに標的化されるが、ポテンシエータは、細胞表面における変異体ＣＦＴＲのｃＡＭＰ依存性クロライドチャネル活性を回復させることが意図される。ＣＦ疾患の症状を処置する、抗生物質、抗炎症薬、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、及び膵酵素補充などの現行の治療と対照的に、コレクタ及びポテンシエータは、根本的なＣＦＴＲアニオンチャネル欠陥を補正する。
上記を考慮して、式（Ｉ）のＣＦＴＲコレクタが、ＣＦ及び関連疾患の処置及び／又は予防に有用であると考えられる。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022514253000002
（式中：
環Ａが、ピリジニル又はフェニルであり；
環Ｂが、ピリジニル又はフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２が組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ３が、－Ｏ－Ｒ３’、－ＮＨ－Ｒ３’、フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、７～１０員融合複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、若しくはＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ピリジニル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され、又はＲ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～５アルコキシ、若しくはＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換され；
Ｒ３’が、－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルが、Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ４が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＤ３、ハロゲン、又はハロ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ５が、－ＮＲ７Ｒ８又はＲ９であり；
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～７ヘテロシクロアルキルが、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ８が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるピリジニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニル若しくはピリジニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、又はＲ９が、予め重水素化されたモルホリニル、７～１０員融合複素環、若しくはスピロ環複素環（重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ４～６複素環、ＮＨＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＨＲ１１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）であり、ここで、前記フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ４～６複素環が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１３が、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、前記アルキルが、アミノで任意選択的に置換され；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、トリル、又はＣ１～４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、医薬担体とを含む医薬組成物に関する。このような組成物は、典型的に、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性に関連する病態及び障害の処置又は予防のための治療計画の一環として、本発明の方法にしたがって投与され得る。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる１つ又は複数の治療的に活性な成分をさらに含み得る。より特定の態様において、さらなる治療的に活性な成分は、嚢胞性線維症の処置のための薬剤である。
本発明の別の態様は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性に関連する障害を有する患者の処置における薬剤としての使用のための、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬品組合せに関する。このような組合せは、典型的に、ＣＦの処置又は予防のための治療計画の一環として、本発明の方法にしたがって投与され得る。
本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲ媒介性疾患、及びＣＦＴＲ機能の媒介による病態及び／又は障害の処置又は予防に有用であり得る化合物及びその医薬製剤を提供する。
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022514253000003
（式中：
環Ａが、ピリジニル又はフェニルであり；
環Ｂが、ピリジニル又はフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２が組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ３が、－Ｏ－Ｒ３’、－ＮＨ－Ｒ３’、フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、７～１０員融合複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、若しくはＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ピリジニル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され、又はＲ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～５アルコキシ、若しくはＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換され；
Ｒ３’が、－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルが、Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ４が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＤ３、ハロゲン、又はハロ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ５が、－ＮＲ７Ｒ８又はＲ９であり；
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～７ヘテロシクロアルキルが、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ８が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるピリジニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニル若しくはピリジニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、又はＲ９が、予め重水素化されたモルホリニル、７～１０員融合複素環、若しくはスピロ環複素環（重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ４～６複素環、ＮＨＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＨＲ１１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）であり、ここで、前記フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ４～６複素環が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１３が、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、前記アルキルが、アミノで任意選択的に置換され；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、トリル、又はＣ１～４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022514253000004
（式中：
環Ａが、ピリジニル又はフェニルであり；
環Ｂが、ピリジニル又はフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２が組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、若しくはＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され、又はＲ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、若しくはＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換され；
Ｒ４が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＤ３、ハロゲン、又はハロ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ５が、－ＮＲ７Ｒ８又はＲ９であり；
Ｒ６が、水素、重水素、又はハロゲンであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～７ヘテロシクロアルキルが、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ８が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、又はＲ９が、予め重水素化されたモルホリニル、７～１０員融合複素環、若しくはスピロ環複素環（重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ４～６複素環、ＮＨＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＨＲ１１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）であり、ここで、前記フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～６複素環が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１３が、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、前記アルキルが、アミノで任意選択的に置換され；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、トリル、又はＣ１～４アルキルである）
の第１の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第３の実施形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2022514253000005
（式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｎ及びＣＨから独立して選択される）
の先の実施形態のいずれかに従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第４の実施形態は、先の実施形態のいずれかに従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＣＨであり；
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第５の実施形態は、第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＣＨであり；
Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第６の実施形態は、第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＣＨであり；
Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第７の実施形態は、第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＮであり；
Ｒ３が、フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第８の実施形態は、第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＮであり；
Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第９の実施形態は、第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｙ１がＮであり；
Ｙ２がＮであり；
Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４アルケニルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換される）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１０の実施形態は、先の実施形態のいずれかに従う化合物：
（ここで、
Ｒ６が水素である）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１１の実施形態は、第１～９の実施形態に従う化合物：
（ここで、
Ｒ６がフルオロ又はクロロである）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１２の実施形態は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022514253000006
（式中：
Ｒ３が、
Figure 2022514253000007
からなる群から選択され、
式中：
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
Ｒ１７が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
Ｒ１８が、水素及びハロゲンから選択される）の第１～４の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１３の実施形態は、式（Ｉｂ）
Figure 2022514253000008
（式中：
Ｒ３が：
Figure 2022514253000009
からなる群から選択され、
式中：
Ｚが、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又は、Ｒ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル、若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の第３の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１４の実施形態は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022514253000010
（式中：
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択で置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
Ｒ１７が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択される）の第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１５の実施形態は、式（Ｉｄ）：
Figure 2022514253000011
（式中：
Ｚが、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又はＲ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１６の実施形態は、式（Ｉｅ）：
Figure 2022514253000012
（式中：
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又は、Ｒ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成しもよく；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の第１、第２、若しくは第３の実施形態に従う化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１７の実施形態は、実施形態１４～１６に従う化合物：
（ここで、
Ｒ４が、ＣＤ３又はＣＨ３である）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１８の実施形態は、実施形態１４～１６に従う化合物：
（ここで、
Ｒ４がＦである）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第１９の実施形態は、実施形態１４～１６に従う化合物：
（ここで、
Ｒ４がＣｌである）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２０の実施形態は、実施形態１４～１６に従う化合物：
（ここで、
Ｒ４がＣＦ３である）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２１の実施形態は、実施形態１５に従う化合物：
（ここで、
ＺがＣＨ２である）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２２の実施形態は、実施形態１５に従う化合物：
（ここで、
ＺがＯである）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２３の実施形態は、実施形態１４～２２に従う化合物：
（ここで、
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が：
Figure 2022514253000013
からなる群から選択され、
Ｒ２２が、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２３が、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、若しくはヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；又はＲ２２及びＲ２３が組み合わさって、オキソを形成してもよい）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２４の実施形態は、実施形態１４～２２に従う化合物：
（式中：
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が：
Figure 2022514253000014
からなる群から選択され、
Ｒ２２が、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２３が、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、若しくはヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；又はＲ２２及びＲ２３が組み合わさって、オキソを形成してもよい）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２５の実施形態は、実施形態１４～２２に従う化合物：
（ここで、
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が：
Figure 2022514253000015
からなる群から選択され、
Ｒ２２が、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２３が、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、若しくはヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；又はＲ２２及びＲ２３が組み合わさって、オキソを形成してもよい）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２６の実施形態は、実施形態１４～２２に従う化合物：
（ここで、
Ｒ５がＲ９であり；
Ｒ９が：
Figure 2022514253000016
からなる群から選択され、
Ｒ２２が、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２３が、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、若しくはヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；又はＲ２２及びＲ２３が組み合わさって、オキソを形成してもよい）、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の第２７の実施形態は：
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（３’－フルオロ－５’－イソブトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘプチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート；
メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸；
１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸；
シクロペンチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート；
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート；
Ｎ－（（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルチオウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－フルオロ－４－オキソスピロ［クロマン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（単一の鏡像異性体１、知られていない絶対立体化学）；
Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（単一の鏡像異性体２、知られていない絶対立体化学）；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（トランス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
メチル３－（４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（モルフォリノ－ｄ８）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（フルオロメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
Ｎ－（（６－（５－シス－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－トシル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６’－フルオロ－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；
（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－イソブチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（シス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（（４－クロロ－３’－イソブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－６－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（３’，４－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（４－クロロ－４’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（３’－（ジフルオロメチル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－５－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（２（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（シクロヘプチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（（デカヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（２－シクロヘキシルエトキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（イソペンチルオキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（シクロペンチルオキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブトキシ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；、鏡像異性体１
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；、鏡像異性体２
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－アザスピロ［４．５］デカン－７－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７，７－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；
Ｎ－（（６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；
１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；
Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；
Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１；
Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体２；及び
１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６（－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第２８の実施形態は：
１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第２９の実施形態は：
１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第３０の実施形態は：
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第３１の実施形態は：
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第３２の実施形態は：
１－（２－（シス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩若しくはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第３３の実施形態は、第１～３２の実施形態のいずれか１つの記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３４の実施形態は、実施形態３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３５の実施形態は、さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３６の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータから選択される、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３７の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタから選択される、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３８の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第３９の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ、及びＣＦＴＲポテンシエータである、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の第４０の実施形態は、対象におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法であって、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩又は実施形態３３～３９のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。
ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、気腫及び慢性気管支炎から選択される、実施形態４０に記載の処置方法を含む、本発明の第４１の実施形態。
ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、及びＣＯＰＤから選択される、実施形態４０又は４１に記載の処置方法を含む、本発明の第４２の実施形態。
ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症である、実施形態４０又は４１に記載の処置方法を含む、本発明の第４３の実施形態。
実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態３３～３９のいずれか１つに記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を対象に投与することをさらに含む、実施形態４０に記載の処置方法を含む、本発明の第４４の実施形態。
さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態４４に記載の処置方法を含む、本発明の第４５の実施形態。
さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータから選択される、実施形態４４に記載の処置方法を含む、本発明の第４６の実施形態。
さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態４４に記載の処置方法を含む、本発明の第４７の実施形態。
さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態４４に記載の処置方法を含む、本発明の第４８の実施形態。
ＣＦＴＲ調節が疾患の病変及び／又は症状に寄与する、動物における疾患を処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を含む、本発明の第４９の実施形態。
嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、気腫及び慢性気管支炎から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、第１～３２の実施形態のいずれか１つの記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む、本発明の第５０の実施形態。
嚢胞性線維症及びＣＯＰＤから選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、第１～３２の実施形態のいずれか１つの記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む、本発明の第５１の実施形態。
嚢胞性線維症であるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、第１～３２の実施形態のいずれか１つの記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む、本発明の第５２の実施形態。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、非経口的に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、筋肉内に、静脈内に、皮下に、経口的に、肺内に、髄腔内に、局所的に又は鼻腔内に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、全身投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が哺乳動物である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が霊長類である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象がヒトである、上記の方法に関する。
本明細書に記載される化合物及び中間体は、単離され、化合物それ自体で使用され得る。或いは、塩を形成することが可能な部分が存在する場合、化合物又は中間体は、単離され、その対応する塩として使用され得る。本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容できる塩」を含む。「薬学的に許容できる塩」という用語は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
塩は、塩基性又は酸性部分を含有する化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的に、水中若しくは有機溶媒中、又はこれらの混合物中で行われる。一般に、実施可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ による“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出され得る。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた、添付の実施例及び調製に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。例えば、本発明の化合物は、以下に示される重水素化形態で存在し得る。
Figure 2022514253000017
本発明に係る薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであり得るものが挙げられる。
本発明の化合物が、キラル中心を含んでもよく、したがって様々な立体異性体で存在し得ることが当業者によって認識されよう。本明細書において使用される際、「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体形態のいずれかを指す。置換基が、炭素原子のキラル中心において結合され得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すのに使用される。本発明の化合物の立体化学を示すとき、２つのキラル中心の公知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳ系を用いて示され（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；公知の相対配置を有するが、絶対配置が不明である単一の立体異性体は、星印で示され（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；ラセミ体は、２文字で示される（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓ体系にしたがって指定される。化合物が純鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示され得る。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによって、対応する鏡像異性体／ジアステレオマーについてそれぞれの保持時間によって定義され得る。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学について（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。
特に規定されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されるか、又は従来の技術を用いて分割され得る（例えば、良好な分離を実現する適切な溶媒又は溶媒の混合物を用いた、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムにおいて分離される）。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
薬理学及び実用性
本発明の化合物は、ＣＦＴＲ活性を調節することが分かっており、嚢胞性線維症及びＣＦＴＲにおける変異によって直接引き起こされないさらなる疾患、例えば、分泌性疾患及びＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患の処置に有用であり得る。これらとしては、限定はされないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、及びシェーグレン症候群が挙げられる。
ＣＯＰＤは、進行性であり、完全に可逆性でない気流制限によって特徴付けられる。気流制限は、粘液過分泌、気腫、及び細気管支炎に起因する。変異体又は野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤにおいて一般的な粘液過分泌及び粘膜繊毛クリアランスの障害の処置の可能性を提供する。具体的に、ＣＦＴＲにわたるアニオン分泌を増加させることは、粘膜に潤いを与え、繊毛間液粘度を最適化するために、気道表面液への体液輸送を促進し得る。これは、粘膜繊毛クリアランスの向上及びＣＯＰＤに関連する症状の減少につながり得る。
ドライアイ疾患は、涙液産生の減少及び異常な涙液膜脂質、タンパク質及びムチンプロファイルによって特徴付けられる。ドライアイの多くの原因があり、そのうちのいくつかとしては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬剤、化学火傷／熱傷、アレルギー、並びに嚢胞性線維症及びシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介してアニオン分泌を増加させることは、角膜内皮細胞及び眼の周りの分泌腺からの体液輸送を促進して、角膜の水和を増大させ得る。これは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのに役立ち得る。
シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、及び消化管を含む体中の水分産生腺（ｍｏｉｓｔｕｒｅ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｇｌａｎｄ）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口、及び膣の乾燥、並びに肺疾患が挙げられる。この疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。欠陥のあるタンパク質輸送は、治療選択肢が限られた疾患を引き起こすと考えられる。ＣＦＴＲ活性の増強因子又は誘導因子は、疾患に侵された様々な器官を水和し、随伴症状の向上を助け得る。
本発明の別の態様は、対象におけるＣＦＴＲの調節に関連する疾患、障害、又は病態の重症度を処置又は軽減するための方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関与する病態、疾患、又は障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、その処置を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の突然変異又は環境因子（例えば、喫煙）によるＣＦＴＲ機能の低下に関連する疾患を処置する方法を提供する。これらの疾患としては、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮・膣欠損（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、及び喘息が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患を処置するための方法を提供する。これらの疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎又はそれに関連する呼吸困難、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎（慢性膵炎、再発性膵炎、及び急性膵炎を含む）、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、気腫、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、胃腸悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、及び骨減少症が挙げられる。
代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、嚢胞性線維症を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明によれば、化合物又は医薬組成物の「有効用量」又は「有効量」は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な量である。
本発明の方法に係る、化合物及び組成物は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。
本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容できる担体）として使用される。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照）、一般に安全と認められる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌薬）、等張剤、塩、保存料、薬剤安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など及びそれらの組合せを含む。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物におけるその使用が想定される。本明細書の趣旨では、溶媒和物及び水和物が、本発明の化合物及び溶媒（すなわち、溶媒和物）又は水（すなわち、水和物）を含む考えられる医薬組成物である。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、バルク薬剤原料（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体形成剤との錯体））が、上述される賦形剤の１つ又は複数の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的に、薬剤の容易に制御できる投与量を提供し、見栄えが良く且つ扱いやすい製品を患者に与えるために、医薬品剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装され得る。一般に、分配用の物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れる容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属製シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に不注意に触れるのを防ぐために改ざん防止組合せ品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含み得る。さらに、容器には、容器の内容物を説明するラベルが貼られている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般に、非経口又は経口投与として使用するために製剤化される。
例えば、本発明の経口用医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供され得、及び／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有し得る。
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末剤又は粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され、このような組成物は、医薬品として見栄えが良く且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される）として示され得る。
非経口用組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、水性等張性溶液又は懸濁液である。非経口用組成物は、滅菌され得、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。組成物は、一般に、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１～７５％、又は約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）において使用するための本発明の化合物又はその医薬組成物は、典型的に、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ以下であるが、好ましくは、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以上の治療用量で、経口的に又は非経口的に投与される。注入によって静脈内に投与される場合、投与量は、静脈内（ｉｖ）製剤が投与される注入速度に応じて決まり得る。一般に、化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、薬剤師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、処置し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度及び１０－９モル濃度の範囲であり得る。
併用療法
場合によっては、本発明の化合物を、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて、又は１つ又は複数の他の治療剤の前若しくは後に投与することが有利であり得る。本発明の化合物は、別々に、同じか又は異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療活性があるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態の処置である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態で式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容できる担体を含み得る。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じか又は異なる製造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
したがって、本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供し、ここで、患者は、前に（例えば２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、前に（例えば２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。
一実施形態において、他の治療剤は、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、イオンチャネル調節剤、粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗炎症薬及びＣＦＴＲモジュレータから選択される。
別の実施形態において、他の治療剤は、浸透圧剤、例えば、噴霧高張食塩水、デキストラン、マンニトール又はキシリトールである。
別の実施形態において、他の治療剤は、粘液溶解薬、例えば、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標）である。
別の実施形態において、他の治療剤は、気管支拡張剤、例えば、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、インダカテロール又はテルブタリン硫酸塩であり；好適な気管支拡張剤としては、抗コリン作用薬及び抗ムスカリン作用薬、特に、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、グリコピロニウム塩又はチオトロピウム塩も挙げられる。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤、例えば、セチリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェニルヒドラミンフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン又はテルフェナジンである。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質、例えばトブラマイシン（トブラマイシン吸入粉末を含む）、アジスロマイシン、カイストン（ｃａｙｓｔｏｎ）、アズトレオナム（アズトレオナムのエアロゾル化形態を含む）、アミカシン（そのリポソーム製剤を含む）、シプロフロキサシン（吸入による投与に好適なその製剤を含む）、レボフロキサシン（そのエアロゾル化製剤を含む）並びに２つの抗生物質の組合せ、例えば、ホスホマイシン及びトブラマイシンである。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗炎症薬、例えばイブプロフェン、ドコサヘキサエン酸、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン又はシンバスタチン；ステロイド、例えば、糖質コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフランカルボン酸モメタゾン；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、Ａｌｉｆｌｏ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム（Ａｔｉｚｏｒａｍｅ）、オグレミラスト、又はテトミラストである。
別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレータである。別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲポテンシエータである。別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲコレクタである。例示的なＣＦＴＲモジュレータとしては、Ｎ－（２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニルアミノ）－４’－メチル－［４、５’］ビチアゾリル－２’－イル）－ベンズアミド（Ｃｏｒｒ－４ａ）、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ）、３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸（ルマカフトル）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１）、４－（３－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）イソキノリン－１－イル）安息香酸、Ｎ－（４－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸（アタルレン）、５，７－ジヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）クロメン－４－オン（ゲニステイン）、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＣＴＰ－６５６）、Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＧＬＰＧ１８３７）、（５－（（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル水素ホスフェート（ＧＬＰＧ１８３７－ホスフェートプロドラッグ）、３－クロロ－４－（６－ヒドロキシキノリン－２－イル）安息香酸（Ｎ－９１１１５）、４－（（４Ｒ）－４－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］ ［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－（ジフルオロメトキシ）クロマン－２－イル）安息香酸（ＡＢＢＶ２２２２）及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドが挙げられる。
本発明の一実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＣＦＴＲモジュレータを含む生成物が提供される。別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物及びＣＦＴＲポテンシエータを含む生成物が提供される。別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物、ＣＦＴＲポテンシエータ及びＣＦＴＲコレクタを含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドを含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の、又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の、又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の、又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物が提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、ＣＦＴＲモジュレータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ＣＦＴＲポテンシエータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ＣＦＴＲコレクタ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、３－ ［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、３－ ［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、３－ ［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、３－ ［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、３－ ［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様において、１つ又は複数の本発明の化合物及び本明細書に開示される組合せ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、（ｂ）例えば、上に示されるような少なくとも１つの組合せ相手を含み、ここで、このようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルを含み得る。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じか又は異なる製造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤（又は医薬品）は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
本発明の実施形態は、以下の実施例によって例示される。しかしながら、本発明の実施形態が、これらの実施例の特定の詳細に限定されず、その他の変形が公知であり、又は本開示を考慮して、当業者に明らかであることが理解されるべきである。
定義：
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を表す。
本明細書において使用される際、「突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子又はＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指し得る。「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子の突然変異を指し、「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指す。遺伝子異常又は突然変異、又は一般に遺伝子中のヌクレオチドの変化が、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質の突然変異をもたらす。
本明細書において使用される際、「Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異」又は「Ｆ５０８ｄｅｌ」は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的な突然変異である。突然変異は、５０８位にアミノ酸フェニルアラニンのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠くＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
本明細書において使用される際の「ＣＦＴＲゲーティング突然変異」という用語は、主な欠陥が、正常なＣＦＴＲと比較して低いチャネル開口確率であるＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらすＣＦＴＲ突然変異を意味する（Ｖａｎ Ｇｏｏｒ，Ｆ．，Ｈａｄｉｄａ Ｓ．ａｎｄ Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ Ｐ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＣＦＴＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：９１～１２０（２００８））。ゲーティング突然変異は、限定はされないが、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄを含む。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「同型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ突然変異を有する。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「異型」である患者は、一方の対立遺伝子上のこの突然変異、及び他方の対立遺伝子上の異なる突然変異を有する。
本明細書において使用される際、「モジュレータ」という用語は、タンパク質などの生体化合物の活性を増大する化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレータは、ＣＦＴＲの活性を増大する化合物である。ＣＦＴＲモジュレータから得られる活性の増加は、後述されるコレクタ機構又はポテンシエータ機構を介するものであり得る。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲコレクタ」という用語は、細胞表面における機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲポテンシエータ」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増大させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用される際、本明細書において使用される際の「調節」という用語は、測定可能な量だけ増加又は減少させることを意味する。
本明細書において使用される際、「誘導」という用語は、ＣＦＴＲ活性を誘導するなどの場合、コレクタ、ポテンシエータ、又は他の機構のいずれによるかにかかわらず、ＣＦＴＲ活性を増大させることを指す。
本明細書において使用される際、「喘息」は、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息及び細菌感染後に誘導される喘息が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示しており、大きな医学的関心を集める確立された患者カテゴリーである「喘鳴乳幼児（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ）」と診断されるか又は診断可能であり、現在、多くの場合、初期又は初期段階の喘息患者として特定される、例えば４歳又は５歳未満の対象の処理を包含するものと理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息症状は、「喘鳴乳幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ－ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」と呼ばれる）。喘息の処置における予防効果は、症候性発作（例えば、急性喘息又は気管支収縮発作）の頻度又は重症度の低下、肺機能の改善又は気道過敏性の改善によって証明される。それは、他の対症治療、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを抑制するか又は停止させるための又はそれを意図した治療、例えば、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）又は気管支拡張剤の必要性の減少によってさらに証明され得る。喘息における予防効果は、特に、「モーニング・ディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」の傾向がある対象において明らかであり得る。「モーニング・ディップ」は、広く認められている喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、およそ午前４～６時の間の数時間、すなわち、通常、何らかの前に投与された喘息の対症治療からかなり離れた時点での喘息発作によって特徴付けられる。
「患者」、「対象」又は「個体」は、同義的に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。この用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾患の軽減又は抑制、又は生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患若しくは障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患、病態、若しくは障害に対処することを目的とする患者の管理及びケアを指し、症状若しくは合併症の発生を防ぎ、症状若しくは合併症を軽減し、又は疾患、病態、若しくは障害をなくすための本発明の化合物の投与を含む。
本明細書において使用される際、「処置」、「処置すること」という用語などは、一般に、ＣＦ若しくはその症状の改善又は対象におけるＣＦ若しくはその症状の重症度の軽減を意味する。本明細書において使用される際の「処置」は、限定はされないが、以下を含む：（ｉ）疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか又は停止させるか又は軽減すること）；（ｉｉ）患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善すること；又は（ｉｉｉ）疾患又は障害の開始又は発生又は進行を予防するか又は遅らせること。（ｉｉｉｉ）対象の増加した成長、増加した体重増加、肺内の粘液の減少、改善した膵臓及び／又は肝機能、肺感染症の症状の減少、及び／又は咳又は息切れの回数の減少。これらの病態のいずれかの重症度の改善又は軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法及び技術にしたがって容易に評価され得る。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合（好ましくは、ヒト）、処置「を必要とする」。
本明細書において使用される際、「共投与する」という用語は、個体の血液中の２つの活性剤の存在を指す。共投与される活性剤は、同時に又は連続して送達され得る。
「併用療法」又は「と組み合わせて」又は「医薬品組合せ」という用語は、本開示に記載される治療学的病態又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、一定比率の活性成分を有する単一のカプセル剤中など、ほぼ同時でのこれらの治療剤の共投与を包含する。或いは、このような投与は、各活性成分のための複数の容器、又は別個の容器中での共投与（例えば、カプセル剤、粉末、及び液体）を包含する。粉末及び／又は液体は、投与の前に、再構成されるか又は所望の用量に希釈され得る。さらに、このような投与は、特定の期限なしで、互いに前後して、並行して、又は連続して投与される各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態又は障害を処置する際の薬剤組合せの有益な効果を提供する。
本明細書において使用される際、「任意選択的に置換される」という語句は、「置換又は非置換」という語句と同義的に使用される。一般に、「任意選択的に置換される」という用語は、特定の置換基のラジカルによる所与の構造中での水素ラジカルの置換を指す。特定の置換基は、定義中並びに化合物の説明及びその実施例中で説明される。特に示されない限り、任意選択的に置換される基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じか又は異なり得る。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する、完全に飽和した分枝鎖状又は非分枝鎖状炭化水素部分を指す。「Ｃ１～６アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」及び「Ｃ１～２アルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「任意選択的に置換される」と示される場合、アルカン基又はアルキル部分は、非置換であるか、又は１つ又は複数の置換基（一般に、パークロロ又はパーフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１～３つの置換基）で置換され得る。「ハロ置換アルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～４アルケニル」という用語は、１～４つの炭素原子、及び他の分子構成要素に付着する２つの開いた原子価を有する二価アルキル基を指す。アルキレンに付着される２つの分子構成要素は、同じ炭素原子上にあっても、異なる炭素原子上にあってもよい；ゆえに、例えば、プロピレンは、１，１－二置換、１，２－二置換、又は１，３－二置換であり得る３－炭素アルキレンである。別に定める場合を除き、アルキレンは、１～４つの炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例として、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、イソブチレン、又はｔｅｒｔ－ブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアルキレンは、１つ又は複数、例えば１つ、２つ、又は３つの置換基を含有するアルキレン基である；特に明記しない限り、適切且つ好ましい置換基が、アルキル基に適切且つ好ましいと記載される置換基から選択される。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～４アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、ここで、Ｃ１～４アルキルが、本明細書において定義されるとおりである）を指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１～４つの炭素、より好ましくは、約１～２つの炭素を有する。「Ｃ１～２アルコキシ」という用語は、然るべく解釈されるべきである。
本明細書において使用される際、「予め重水素化されたモルホリニル」という用語は、モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８を指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～２アルキレン」という用語は、アルキルに由来する二価基を指す。
本明細書において使用される際、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
本明細書において使用される際、「ハロ置換Ｃ１～４アルキル」又は「ハロ－Ｃ１～４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において定義されるＣ１～４アルキル基を指す。ハロ－Ｃ１～４アルキル基は、モノハロ－Ｃ１～４アルキル、ジハロ－Ｃ１～４アルキル又はポリハロ－Ｃ１～４アルキル（パーハロ－Ｃ１～４アルキルを含む）であり得る。モノハロ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロ－Ｃ１～４アルキル及びポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に同じハロ原子の２つ以上又は異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的に、ポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、最大で９、又は８、又は７、又は６、又は５、又は４、又は３、又は２つのハロ基を含有する。ハロ－Ｃ１～４アルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロ－Ｃ１～４アルキル基は、全ての水素原子がハロ原子で置換されたＣ１～４アルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ」又は「ハロ－Ｃ１～４アルコキシ」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において上に定義されるＣ１～４アルコキシ基を指す。ハロ置換Ｃ１～４アルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ及びジクロロプロポキシなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシル基で置換された、本明細書において定義されるＣ１～４アルキル基を指す。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル基は、モノヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル、ジヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル又はポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル（パーヒドロキシ－Ｃ１～４アルキルを含む）であり得る。モノヒドロキシ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヒドロキシル基を有し得る。ジヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル及びポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に同じヒドロキシル基の２つ以上又は異なるヒドロキシル基の組合せを有し得る。典型的に、ポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、最大で９、又は８、又は７、又は６、又は５、又は４、又は３、又は２つのヒドロキシ基を含有する。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシ－メチル、ジヒドロキシ－メチル、ペンタヒドロキシ－エチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。パーヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、全ての水素原子がヒドロキシ原子で置換されたＣ１～４アルキル基を指す。
「オキソ」（＝Ｏ）という用語は、二重結合によって炭素又は硫黄原子に結合された酸素原子を指す。例としては、カルボニル、スルフィニル、又はスルホニル基（－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－）、例えば、ケトン、アルデヒド、又は酸の一部、エステル、アミド、ラクトン、又はラクタム基が挙げられる。
「アリール又はＣ６～１０アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は縮合環系（例えば、ナフタレン）を有する６員～１０員芳香族炭素環式部分を指す。典型的なアリール基はフェニル基である。
「ヘテロアリール又はＣ９～１０ヘテロアリール」という用語は、単環式の、又は９～１０員の二環式の融合芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール等）内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、又はそれらの組合せ）を含有する芳香族部分を指す。
「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した３～８員の単環式
炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタン及びシクロオクタン））を指す。「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
「Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６個の環原子を有する完全に飽和した単環式環を指す。典型的な「Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル」基としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１ジオキシド、テトラヒドロ－チオピラン１，１－ジオキシド、１，４－ジアゼパム－５－ｏｎｅ、又は１，４－ジアゼパニルが挙げられる。
「Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン」という用語は、部分的に飽和した単輪式非芳香環を指す。特に規定されない限り、複素環は、一般に、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含有する５員～６環である（例：１，２，３，６－テトラヒドロピリジン又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン）。
本明細書において使用される際、「スピロシクロアルキル」という用語は、両方の環が１個の共通の原子を共有する２つの環系を意味する。スパイラル環の例として、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［５．６］ドデカン、スピロ［５．５］ウンデカン、又はスピロ［２．５］オクタンが挙げられる。
本明細書において使用される際、「スピロ環複素環」という用語は、２つの環系を意味し、双方の環は、１つの共通の原子を共有し、２つの環系は、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～２つのヘテロ原子を含有する。例として、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、８－アザスピロ［４．５］デカン、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－４－オン、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－オン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．５］オクタニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、及び３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられ、スピロ環複素環は、フェニル環（例えば、スピロ［クロマン－２，４’－ピペリジン］－４－オン、３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，４’－ピペリジニル］又は１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－４’（３’Ｈ）－オン）に任意選択的に融合されてもよい。
部分的に飽和した又は完全に飽和した複素環としては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ－ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの基が挙げられる。
「縮合複素環又は７～１０員縮合複素環」環という用語は、（１Ｒ、６Ｒ）－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１Ｈ－ピラゾール、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、５－オキサスピロ［３．５］ノナニル又は３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどの完全に飽和した基を含む。部分的に飽和した複素環は、複素環が、アリール又はヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニルなど）に縮合された基も含む。
「薬学的に許容できる」という語句は、物質、組成物又は剤形が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的に及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
特に規定されない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分（例えば、多形、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することが可能である部分が存在する場合、塩、特に、薬学的に許容できる塩が同様に含まれる。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。あらゆる例の使用、又は本明細書に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ Ｓ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ Ｓ配置にある。
一実施形態において、実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、ラセミ混合物として１つ又は２つの立体中心を有する。
本発明の中間体及び化合物が、様々な互変異性体で存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に包含されることも可能である。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
一実施形態において、本発明は、遊離形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、酸付加塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる酸付加塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、遊離形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、酸付加塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる酸付加塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に又は設計によって、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成してもよく；したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つ又は複数の溶媒分子との本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬技術分野において一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤とともに、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融、又は接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本発明の化合物（その塩、水和物及び溶媒和物を含む）は、本質的に又は設計によって、多形を形成し得る。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、化学の技術分野において周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給源から入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１～１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７～１９９９ ｅｄ．）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（これもＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースから入手可能）に一般に記載される方法によって調製される）。
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意選択的な還元、酸化又は他の官能化が、当業者に周知の方法にしたがって行われ得る。この文脈の範囲内で、文脈上特に示されない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって或いは生理学的条件下で（例えば酵素的切断によって）容易に（すなわち、望ましくない二次反応の発生なしで）除去され得ることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩が、当業者に公知の方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣例的な方法で、例えば、化合物を、酸又は好適なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。塩は、当業者に公知の方法にしたがって、遊離化合物に転化され得る。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤による処理によって転化され得る。
異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
不斉炭素原子を含有する化合物の場合、化合物は、個々の光学活性異性体で又はその混合物として、例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、鏡像異性体混合物を、ジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。鏡像異性体はまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
本発明は、反応成分がそれらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本方法の任意の変形例をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに転化され得る。
例示目的で、以下に示される反応スキームが、本発明の化合物並びに主な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。特定の出発材料及び試薬が、スキームに示され、後述されているが、他の出発材料及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代用され得る。さらに、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示を考慮してさらに変更され得る。
一般的な合成方法
以下の例は、本発明を説明することを意図しており、本発明の制限であると解釈されるべきでない。温度は、摂氏度で与えられる。特に言及されなければ、蒸発は全て、減圧下で、典型的には約１５ｍｍ Ｈｇ～１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で実行される。最終産物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略語は、当該技術における従来のものである。
本発明の化合物の合成に利用した全ての出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている有機合成方法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の例において示されるように、当業者に知られている有機合成方法によって生成され得る。
略語：
用いられる略語は、当該技術における従来のもの、又は以下のものである。
Figure 2022514253000018
Figure 2022514253000019
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書において単にＭＳとして報告される）が、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）を用いて報告され；報告される全ての質量は、特に記録されない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルを、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解させ、自動化されたサンプルハンドラーを用いて、カラムに直接注入する。以下の方法の１つを用いて、分析を行う。
分析ＬＣＭＳＨＰＬＣ条件：
条件１：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙバイナリグラジエントマネージャ
－Ａｃｑｕｉｔｙダイオードアレイ検出器
Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ Ｐａｌオートサンプラ
Ｗａｔｅｒｓ Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＴＦＡ及び（Ｂ）アセトニトリル＋０．０５％のＴＦＡ
勾配：１ｍＬ／分、０．１分にわたって初期の５％のＢ、１．５分にわたって９５％のＢに増加、１．６分まで保持、次に１．７の時点で１００％のＢへ、１．９分の時点まで５％のＢに戻し、２．２５の時点での実行の終了まで。
ＭＳ走査：０．４秒で１８０～８００ａｍｕ
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
条件２：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙバイナリグラジエントマネージャ
－５０℃に設定されたＡｃｑｕｉｔｙカラムコンパートメント
－Ａｃｑｕｉｔｙダイオードアレイ検出器
Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ Ｐａｌオートサンプラ
Ａｎｔｅｋ化学発光窒素検出器（ＣＬＮＤ）
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００質量分析計
ＨＰＬＣカラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｙｎｃｒｏｎｉｓ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ
移動相：（Ａ）９５％のＨ２Ｏ／５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５、ｖ／ｖ）＋０．０５％のギ酸、（Ｂ）ＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５、ｖ／ｖ）＋０．０３５％のギ酸
勾配：０．４ｍＬ／分、１．０分にわたって初期の２％のＢ、２．５分にわたって９５％のＢに増加、４．０分まで、４．２５分の時点まで２％のＢに戻し、５．０の時点での実行の終了まで。
ＭＳ走査：１秒で１５０～１０００ａｍｕ
ダイオードアレイ検出器：１９０ｎｍ～４００ｎｍ
条件３：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３４９）
流量：１ｍＬ／分
温度：５５℃（カラム温度）
移動相の組成：
Ａ：水中０．０５％のギ酸．
Ｂ：メタノール中０．０４％のギ酸。
Figure 2022514253000020
条件４：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙバイナリグラジエントマネージャ
－Ａｃｑｕｉｔｙダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓサンプルマネージャ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ－５０℃
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．１のギ酸及び（Ｂ）アセトニトリル＋０．１のギ酸
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
Figure 2022514253000021
条件５：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙバイナリグラジエントマネージャ
－Ａｃｑｕｉｔｙダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓサンプルマネージャ
Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ飛行時間型質量分析計
ＨＰＬＣカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ－５０℃
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．１％のギ酸及び（Ｂ）アセトニトリル＋０．１％のギ酸
ＭＳ走査：０．４秒で１８０～８００ａｍｕ
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
Figure 2022514253000022
条件６：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙバイナリグラジエントマネージャ
－Ａｃｑｕｉｔｙダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓサンプルマネージャ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ－５０℃
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋５ｍＭの水酸化アンモニウム及び（Ｂ）アセトニトリル＋５ｍＭの水酸化アンモニウム
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
Figure 2022514253000023
条件７：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８、１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ－６０℃
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０３５％ ＴＦＡ及び（Ｂ）アセトニトリル＋０．０３５％ ＴＦＡ
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
ＭＳ走査：１００～８００ａｍｕ
勾配：０．９ｍＬ／分；２．２５分の総ランタイム；１．３５分以内に１０％Ｂ～１００％Ｂ；１００％Ｂで０．５分；１０％Ｂで０．４分
ＮＭＲ：プロトンスペクトルが：５ｍｍのＱＮＰ Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００ＭＨｚ；５ｍｍのＱＮＰを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ；５ｍｍのＤＣＨ Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ；ｃｒｙｏ－ＱＮＰ（１Ｈ、１９Ｆ、１３Ｃ、及び３１Ｐ）を備えたＡｖａｎｃｅ ４００、及びＺ－勾配、オペレーティングＴｏｐｓｐｉｎ ２．１ソフトウェア；スマートプローブ（１Ｈ、１９Ｆ、１３Ｃ、及び３１Ｐ）を備えたＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００、及びＺ－勾配、オペレーティングＴｏｐｓｐｉｎ ３．２ソフトウェア；５ｍｍ ＡＳＷプローブを備えたＶＡＲＩＡＮ３００ＭＨｚ（Ｍｅｒｃｕｒｙ）に、又は、特に明記しない限り、５ｍｍ ＡＴＢプローブを備えたＶＡＲＩＡＮ ４００ＭＨｚに記録される。化学シフトが、ジメチルスルホキシド（δ ２．５０）、クロロホルム（δ ７．２６）、メタノール（δ ３．３４）、又はジクロロメタン（δ ５．３２）に対して、ｐｐｍで報告される。少量の乾いたサンプル（２～５ｍｇ）が、適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）中に溶解される。
ＨＰＬＣ精製方法：
条件１：
Ｗａｔｅｒｓ 分取ＨＰＬＣ：
－Ｗａｔｅｒｓ ２７６７オートサンプラ
－Ｗａｔｅｒｓ ２５４５バイナリグラジエントモジュール
－Ｗａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器
－Ｗａｔｅｒｓ質量分析計
－Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣポンプ
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ
移動相：水／アセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ７５ｍＬ／分１．５ｍＬの注入を伴う
水／アセトニトリル、０．１％のギ酸７５ｍＬ／分１．５ｍＬの注入を伴う
ＰＤＡ：２００ｎｍ～６００ｎｍ
質量範囲：１００～１２５０
勾配：
方法１：５％～２０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法２：１０％～３０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法３：１５％～４０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法４：２５％～５０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法５：３５％～６０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法６：４５％～７０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法７：５５％～８０％のＡＣＮ ３．５分の勾配
方法８：６５％～９５％のＡＣＮ ３．５分の勾配
条件２：
分取ＨＰＬＣ用のＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズシステム
－脱ガス装置を備えたバイナリグラジエント
－フォトダイオードアレイ検出器
１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ８バルブオートコレクションを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００オートサンプラ。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０シングル四重極質量分析計、並びにＡＰＩ ２０００及びＡＰＩ ３０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計。
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ ＡＸＩＡ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ
移動相１：水中０．０５％のギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
移動相２：水中０．１％のギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
グラジエント時間：２ｍＬ／分、初期の３０％のＢ、０．５分３０％、２．５分９５％及び３．０分３０％（３．０分の実行時間）
ＭＳ走査：０．４秒で１００～１０００
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
条件３：
分取ＨＰＬＣ用のＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズシステム
－脱ガス装置を備えたバイナリグラジエント
－フォトダイオードアレイ検出器
１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ８バルブオートコレクションを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００オートサンプラ。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０シングル四重極質量分析計、並びにＡＰＩ ２０００及びＡＰＩ ３０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計。
ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ｕｍ
移動相１：水中０．０５％のギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
移動相２：水中０．２％の酢酸アンモニウム（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
グラジエント時間：２ｍＬ／分 初期の３０％のＢ、０．５分３０％、２．５分９５％及び３．０分３０％（３．０分の実行時間）
ＭＳ走査：０．４秒で１００～１０００
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
条件４：
分取ＨＰＬＣ用のＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズシステム
－脱ガス装置を備えたバイナリグラジエント
－フォトダイオードアレイ検出器
１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ８バルブオートコレクションを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００オートサンプラ。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０シングル四重極質量分析計、並びにＡＰＩ ２０００及びＡＰＩ ３０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計。
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ ５ｕｍ
移動相：水中０．０５％のギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
グラジエント時間：２ｍＬ／分 初期の３０％のＢ、０．５分３０％、２．５分９５％及び３．０分３０％（３．０分の実行時間）
ＭＳ走査：０．４秒で１００～１０００
ダイオードアレイ検出器：２１４ｎｍ～４００ｎｍ
条件６：
分取ＨＰＬＣ用のＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズシステム
－脱ガス装置を備えたバイナリグラジエント
－フォトダイオードアレイ検出器
１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ８バルブオートコレクションを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００オートサンプラ。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計、並びにＡＰＩ ２０００及びＡＰＩ ３０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計。
ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ
移動相：水中０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
グラジエント時間：２ｍＬ／分 初期の３０％Ｂ、０．５分３０％、２．５分９５％、及び３．０分３０％（３．０分の実行時間）
ＭＳ走査：０．４秒で１００～１０００
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
条件７：
分取ＨＰＬＣ用のＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズシステム
－脱ガス装置を備えたバイナリグラジエント
－フォトダイオードアレイ検出器
１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ８バルブオートコレクションを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００オートサンプラ。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０２０シングル四重極質量分析計、並びにＡＰＩ ２０００及びＡＰＩ ３０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計。
ＨＰＬＣカラム：ＣＯＬＵＭＮ：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ ５μｍ
移動相：水中０．０５％の水酸化アンモニウム（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
グラジエント時間：２ｍＬ／分 初期の３０％のＢ、０．５分３０％、２．５分９５％及び３．０分３０％（３．０分の実行時間）
ＭＳ走査：０．４秒で１００～１０００
ダイオードアレイ検出器：２１４．０ｎｍ～４００ｎｍ
キラル分離：
条件１：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０システム
キラルカラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ
相：３μｍ ４．６×５０ｍｍ ｃｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ
分取条件：８０ｇ／分、８２／１８ ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．４５％ ＩＰＡ、１２５バー、３０℃
流量：２ｍＬ／分
温度：３０℃
実行時間：２．８分のスタックインジェクション、６．５分の溶出時間
条件２：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０システム
キラルカラム：２１×２５０ｍｍ ＡＳＨ
相：３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＡＳ
分取条件：８０ｇ／分、８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．４５％ ＩＰＡ、１００バー、３０℃
流量：２ｍＬ／分
温度：３０℃
実行時間：１７分のスタックインジェクション、２５分の溶出時間
条件３：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ
キラルカラム：２０×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、５．０μ
分取条件：ヘキサン（Ａ）及びＩＰＡ中０．１％ ＴＦＡ（Ｂ）
流量：１５ｍＬ／分
アイソクラティック：８５：１５（Ａ／Ｂ）
温度：３０℃
実行時間：３０分のスタックインジェクション、２２分のピーク溶出、３０分の実行時間
条件４：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ
キラルカラム：２０×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＣ、５．０μ
分取条件：ヘキサン（Ａ）及び１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中０．１％ ＴＦＡ（Ｂ）
流量：１５ｍＬ／分
アイソクラティック：７０：３０（Ａ／Ｂ）
温度：３０℃
実行時間：３０分のスタックインジェクション、２２分のピーク溶出、３０分の実行時間
Figure 2022514253000024
Figure 2022514253000025
Figure 2022514253000026
Figure 2022514253000027
Figure 2022514253000028
Figure 2022514253000029
Figure 2022514253000030
Figure 2022514253000031
Figure 2022514253000032
Figure 2022514253000033
Figure 2022514253000034
Figure 2022514253000035
Figure 2022514253000036
スキーム
一般的な合成経路
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製することができる。
スキーム１は、式Ｉの化合物の一般的な合成を表す。
Figure 2022514253000037
式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、実施形態１において定義される通りである。上述の反応スキーム用の出発物質は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている方法に従って、若しくは本明細書中に開示される方法によって調製され得る。一般に、本発明の化合物１－１～１－８は、以下のように、先の反応スキーム１で調製される：
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート１ａは、標準的なチオール化条件（例えば、ベンジルチオール又はトリイソプロピルシランチオールとのパラジウム触媒バックワルド－ハートウィグカップリング）を用いて、対応するチオール又はチオエーテル１ｂに変換することができる。
工程Ｂ：チオール／チオエーテル１ｂの酸化塩素化により、化合物１ｃが生じる。試薬、例えば硝酸カリウム／塩化チオニル、又は気体の塩素を用いた、チオール／チオエーテル１ｂの、対応する塩化スルホニル１ｃへの変換が挙げられるがこれに限定されない、知られている酸化塩素化方法が使用されてもよい。
工程Ｃ：標準的なアミド化条件、例えば、気体のアンモニア又は濃水酸化アンモニウム水溶液の添加を介した、塩化スルホニル１ｃの、対応する第一級スルホンアミド１ｄへの第一級アミド化。
工程Ｄ：塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムの存在下での標準的なアルキル化条件を介した、アルコール１ｅの、対応するエーテル１ｆへのアルキル化。
工程Ｅ：中間体１ｆは、標準的なエステル加水分解条件、例えば、ＭｅＯＨ又はＴＦＡ／ＤＣＭ中ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ下で、対応する酸性１ｇに加水分解され得る。
工程Ｆ：続いて中間体１ｄは、中間体１ｇとカップリングされて、中間体１ｈが生じ得る。知られている縮合方法が使用されてよく、以下に限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、若しくはＧｈｏｓｅｚ試薬等の試薬を用いた、酸１ｇの、対応する酸ハロゲン化物への変換、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｏ－イソブチル若しくは２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等の試薬を用いた、酸１ｇの、混合無水物への変換の後に、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮ－メチルモルホリン）若しくはピリジン誘導体（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、又は４－ピロリジノピリジン）等の塩基の存在下又は不在下での、酸ハロゲン化物又は混合無水物の、スルホンアミド１ｄとの反応が続くものが挙げられる。これ以外にも、酸１ｇは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、カップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、又はＢＯＰを用いてカップリングされたスルホンアミド１ｄであってもよい。また、試薬、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、又はペンタフルオロフェノールが使用されてもよい。
工程Ｇ：続いて、中間体１ｈは、保護基、典型的にはカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの除去後に、又は標準的な脱保護条件、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ、若しくは１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌを用いて、標的化合物に変換される。要約すれば、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを使用して、式（Ｉ）の化合物１－１～１－８が生じ得る。
実施例１－１：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000038
１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ５－１）（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１）（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を、ｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、ＤＣＭで希釈して、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の粗中間体ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート中間体（２．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、小容量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に再溶解させて、シリカゲルのプラグでろ過した。溶液を真空内で濃縮してから、アセトニトリル中に加熱しながら再溶解させた。ｒｔへの冷却後、析出した固体をろ過した。収集した固体をさらに、アセトニトリルで再結晶化して、結果として生じた固体を、氷冷したアセトニトリルで洗浄して、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．１－１）をオフホワイトの固体（１．３ｇ、６４％の収率）として得、これを７０℃にて１８時間乾燥させた：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，０Ｈ），１．９５－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）．
Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例１－１）の代わりの合成：
Figure 2022514253000039
工程１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ５－１）、２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌのＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に続いてベンジル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（１－２Ｉ）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、ｒｔにて８時間撹拌した。反応完了と同時に、混合液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。粗混合液をＥｔＯＡｃと水とに分離させた。層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、ろ過して濃縮して、最小限のＥｔＯＡｃを含有する粗混合液を得た。粗混合液をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１００％）で精製して、ベンジル（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５６ｍｇ、９６％の収率）を得た：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＭＳ、５６４．６、実測値５６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９０－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，５Ｈ）．
工程２：ベンジル（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の９：１ ＭｅＯＨ／ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）に、Ｈ２（ｇ）バルーン充填シリンジを備え付けて、水素ガスを用いて、セプタムキャップした（ｓｅｐｔａ ｃａｐｐｅｄ）バイアルから空気をパージした。このＨ２パージした反応混合液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を加えて、Ｈ２（ｇ）をさらにｒｔにて３０分間泡立てた。泡立てた後に、バルーンを再チャージして、もう１時間、泡立てないままにした。反応完了と同時に、混合液をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄して、有機質を組み合わせて、真空内で濃縮した。粗反応混合物を、最小限のＭｅＯＨで溶解させて、分取ＴＬＣ上にロードした。１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶媒システムを用いて、分取ＴＬＣを走らせて、生成物をプレートから直接単離した。収集したシリカフレークをＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を有機質から蒸発乾固させて、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．１－１）（６ｍｇ、１３％の収率）を得た：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＭＳ、４３０．５、実測値４３０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１－２：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（３’－フルオロ－５’－イソブトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000040
工程１：１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－２）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１）（５０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（５２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、クエン酸ａｑ溶液で酸性化して、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得て、これをペンタンと共に摩砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメートをオフホワイトの固体（９６０ｍｇ、９８％の収率）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．１，４２７．１［Ｍ－５５］＋；Ｒｔ １．８５４分．
工程２：ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残基を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドを黄色がかったゴム状の液体（０．５２ｇ、定量的な収率）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．８［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．４８７分．
工程３：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－５－イソブトキシフェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌４：１ １，４－ジオキサン／水溶液（５ｍＬ）を、アルゴンで１０分間脱気した。続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで脱気して、１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液を１０％クエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ、条件７によって精製して、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（３’－フルオロ－５’－イソブトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．１－２）を茶色の固体（２０ｍｇ、８％の収率）として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１－３－１及び１－３－２：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000041
ラセミトランス－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ７－１）（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１）（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＰＡ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（４ｍＬ）を、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（ＥＤＣＩ）（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を窒素でパージして、ｒｔにて５時間撹拌した。溶媒を真空内で除去してから、酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させた。続いて、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、その後ブラインに続いて水で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～７０％）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５６ｍｇ、３０％の収率）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解させて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、ＮａＨＣＯ３ａｑ．溶液で中和してから、小シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を通過させて、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３２ｍｇ、８６％）のラセミトランス混合液を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ １．４７分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，１０．７，８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２－１．１（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ）．ラセミトランス混合液（３０ｍｇ）を、キラル分離条件１下でキラルＨＰＬＣにかけて、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１０ｍｇ）のトランス異性体の１つ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ １．４７分；及びそのトランスジアステレオマー（１１ｍｇ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。キラルＨＰＬＣカラムで２．９分にて溶出された異性体を、Ｅｘ．１－３－１として、そして３．４分のものをそのトランスジアステレオマーＥｘ．１－３－２として恣意的に割り当てた。
以下の例を、Ｅｘ．１－１、１－２、及び１－３－１／１－３－２の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例１－４：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６９６分．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１－５：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．８２６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１－６：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘプチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．８８５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１－７：Ｎ－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．５［Ｍ＋１］＋．Ｒｔ ２．８３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１－８：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000042
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を表す。
Figure 2022514253000043
式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、実施形態１において定義される通りである。上述の反応スキーム用の出発物質は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている方法に従って、若しくは本明細書中に開示される方法によって調製され得る。一般に、本発明の化合物２－１～２－５７は、以下のように、先の反応スキーム２で調製される：
工程Ａ：２，６－ジフルオロピリジン２ａは、標準的なチオール化条件（例えば、ＮａＨ及びベンジルチオール）を用いて、対応するチオエーテル２ｂに変換することができる。
工程Ｂ：チオエーテル２ｂを、酸化塩素化（例えば、亜硝酸カリウム及びＥｔＳｉＨ）を介して、対応する塩化スルホニルに変換した。
工程Ｃ：標準的なアミド化条件、例えば、気体のアンモニア又は濃水酸化アンモニウム水溶液の添加を介した、塩化スルホニル２ｃの、対応する第一級スルホンアミド２ｄへの第一級アミド化。
工程Ｄ：塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムの存在下での標準的なアルキル化条件を介した、アルコール２ｅの、対応するエーテル２ｆへのアルキル化。
工程Ｅ：中間体２ｆは、標準的な加水分解条件、例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ又は１，４－ジオキサン中ＨＣｌ下で、対応する酸２ｇに加水分解され得る。
工程Ｆ：続いて中間体２ｄは、中間体２ｇとカップリングされて、中間体２ｈが生じ得る。知られている縮合方法が使用されてよく、以下に限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、若しくはＧｈｏｓｅｚ試薬等の試薬を用いた、酸２ｇの、対応する酸ハロゲン化物への変換、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｏ－イソブチル若しくは２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等の試薬を用いた、酸２ｇの、混合無水物への変換の後に、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮ－メチルモルホリン）若しくはピリジン誘導体（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、又は４－ピロリジノピリジン）等の塩基の存在下又は不在下での、酸ハロゲン化物又は混合無水物の、スルホンアミド２ｄとの反応が続くものが挙げられる。これ以外にも、酸２ｇは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、カップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、又はＢＯＰを用いてカップリングされたスルホンアミド２ｄであってもよい。また、試薬、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、又はペンタフルオロフェノールが使用されてもよい。
工程Ｇ：続いて、中間体２ｈは、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンの存在下又は不在下での、フッ化物の、アミンによる求核置換の後に、標的化合物に変換される。また、工程Ｇは、以降の保護基の脱保護、加水分解、及び／又はアシル化工程を含んでもよい。保護基の脱保護は、強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で達成することができる。標準的な加水分解条件、例えば、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ）及び水の混合液中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用することができる。アシル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下又は不在下での、アシル化試薬、例えばハロゲン化アシル及びイソシアネートの添加によって実行することができる。要約すれば、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを使用して、式（Ｉ）の化合物２－１～２－５７が生じ得る。
実施例２－１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000044
反応バイアル内で、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １２－１）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－オールヒドロクロリド（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解させた。続いてトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を４５℃にて７８時間にわたって撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－オールヒドロクロリド（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて反応液をもう１８時間撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮して、白色の固体／ゴム質を得た。粗残基を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリルで希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－１）（６ｍｇ、４４％）を白色の非晶質固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．２４（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．２２（ｍ，７Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－２：（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000045
反応バイアル内で、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １３－１）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応液を６５℃に加熱して、１８時間撹拌した。反応混合液をマイクロ波バイアルに移して、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合液を、マイクロ波中で１４０℃にて２時間、その後１６０℃にて２時間加熱した。粗溶液をセライトでろ過して、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。続いて、結果として生じた溶液を、真空内で濃縮した。粗物質を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル及び水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、酸性、方法７）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、白色の非晶質固体を得た。収集した生成物を分析して、純度標準を満たさないと判定された。続いて生成物を、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、酸性、方法８）によって再精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－２）（７ｍｇ、６％）を白色の非晶質固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，３．１７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，０Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．００（ｍ，１２Ｈ）．
実施例２－３：メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022514253000046
反応バイアル内で、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １２－１）（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシレートヒドロクロリド（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。反応液を４５℃にて１時間撹拌した。追加のメチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシレートヒドロクロリド（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を４５℃にてもう７２時間撹拌した。粗溶液をセライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。続いて、結果として生じた溶液を、真空内で濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル／水で希釈して、逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（０．１％ ＮＨ４ＯＨで改変した水／アセトニトリル、０～５０％））によって精製して、メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１４７ｍｇ、６６％の収率）（Ｅｘ．２－３）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（１２．１３（ｓ，０Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５－６．３２（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，１２．０Ｈｚ，５Ｈ），１．５３－１．１２（ｍ，１３Ｈ），０．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２－４：メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；Ｅｘ．２－３用の手順に従って得た；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５：１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸：
Figure 2022514253000047
マイクロ波バイアル内で、メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（Ｅｘ．２－３）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。バイアルをシールして、１１０℃にて２時間加熱した。溶液を水（２５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化した。続いて生成物をジクロロメタンで抽出して（３×３０ｍＬ）、組み合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物を、ＤＭＳＯを滴下しながら水及びアセトニトリルで希釈して、逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（０．１％ ＮＨ４ＯＨで改変したアセトニトリル／水、１０～４５％）によって精製して、１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（Ｅｘ．２－５）（８８ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．０８（ｍ，１５Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－６：１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸；Ｅｘ．２－５用の手順に従ってＥｘ．２－４から得た；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．４Ｈｚ，７Ｈ），１．５４－１．１０（ｍ，９Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－７：１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート：
Figure 2022514253000048
反応バイアル内で、１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｅｘ．２－６）（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（２μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合液中に溶解させた。反応液をｒｔにて１８時間撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮して、過剰なＤＭＦを除去して、粘性のゴム質を得た。粗生成物を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル／水で希釈して、改変質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法５、全ての方法を集めた）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、シクロペンチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｅｘ．２－７）（２ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋，３．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．７，１８．５，７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．５８（ｍ，１８Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート；Ｅｘ．２－３用の手順に従って、６５℃にて加熱して得た；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１２．９Ｈｚ，５Ｈ），１．５８－１．１６（ｍ，２９Ｈ）．
実施例２－９：Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000049
反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（Ｅｘ．２－８）（１４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応液をｒｔにて１時間撹拌した。反応液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、アセトニトリル／水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（塩基性、方法４）によって精製した。所望の生成物を収集して、真空内で濃縮して、Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－９）（６５ｍｇ、５３％の収率）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．１３（ｍ，１０Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－１０：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000050
反応バイアル内で、Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－９）（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応液をｒｔにて撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮して、黄色のゴム質を得た。粗物質をアセトニトリル／水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望の生成物を収集して、凍結乾燥によって濃縮して、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－１０）（３０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，５Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ），０．６７－０．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２－１１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000051
Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－９）（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、イソシアナトシクロプロパン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて、ｒｔにて撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮して、黄色のゴム質を得た。粗物質をアセトニトリル／水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望の生成物を収集して、凍結乾燥によって濃縮して、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－１１）（３１．４ｍｇ、６１．７％）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，０Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５５－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ），０．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．３４－０．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－１２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
Ｅｘ．２－３用の手順に従って、６５℃にて加熱して得た；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．４７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，０Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．６，１２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１５Ｈ），１．２５（ｔｔ，Ｊ＝２５．３，１２．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－１３：Ｎ－（（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000052
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｅｘ．２－１２）（１４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をｒｔにて１時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮して、粗物質をゴム質として得た。粗物質をアセトニトリル／水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望の生成物を収集して、真空内で濃縮して、Ｎ－（（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－１３）（７ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋，２．０８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－１４：１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022514253000053
反応バイアル内で、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １２－１）（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド（１９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解させた。続いて、反応液を６５℃に加熱して、１８時間撹拌した。粗溶液をセライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。続いて、結果として生じた溶液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル及び水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望の生成物を収集して、凍結乾燥によって濃縮して、１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（Ｅｘ．２－１４）（１３６ｍｇ、６８％の収率）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋，２．８１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，０Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１２．５Ｈｚ，５Ｈ），１．５６－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２－１５：Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド
１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１７２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）（Ｅｘ．２－１４）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化した。続いて、溶液を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。続いて、有機層を真空内で濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル／水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法４）によって精製した。所望の生成物を収集して、凍結乾燥によって濃縮して、Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．２－１５）（９４．２ｍｇ、５５．９％）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，１１．７Ｈｚ，５Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３７－０．９９（ｍ，７Ｈ）．
以下の実施例を、実施例２－１～２－１５の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例２－１６：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５００．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，０Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８１－６．２１（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１１．８Ｈｚ，５Ｈ），１．５２－１．１９（ｍ，１１Ｈ），０．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２－１７：Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔｔ，Ｊ＝２５．６，１２．６Ｈｚ，５Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－１８：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．１５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．２９（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１１．７Ｈｚ，５Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．１２（ｍ，８Ｈ）．
実施例２－１９：Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．８Ｈｚ，７Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．１２（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－２０：Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１３．３，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．４５－１．１３（ｍ，１２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－２１：Ｎ－（（６－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，１１．４Ｈｚ，５Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｐ，Ｊ＝２５．８，１２．８Ｈｚ，５Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－２２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．１８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１１Ｈ），１．３６－１．０６（ｍ，７Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－２３：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルチオウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．８，６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔｄ，Ｊ＝２５．１，１１．１Ｈｚ，７Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，１３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ），０．７２－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－２４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．４９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１１．８Ｈｚ，５Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｔｔ，Ｊ＝２５．５，１２．８Ｈｚ，５Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－２５：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４６－１．１２（ｍ，７Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－２６：（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．１７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１０．３Ｈｚ，７Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２－２７：Ｎ－（（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．０６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．０３（ｍ，８Ｈ）．
実施例２－２８：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－フルオロ－４－オキソスピロ［クロマン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．４８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝２２．４，１０．９Ｈｚ，５Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例２－２９：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．４０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．５Ｈｚ，５Ｈ），１．４７－１．１４（ｍ，１７Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－３０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．３７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１０．９Ｈｚ，５Ｈ），１．５０－１．１０（ｍ，１５Ｈ），０．８０（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－３１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝３３．０，１０．９Ｈｚ，５Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－３２：Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド、単一の鏡像異性体、知られていない絶対立体化学；ラセミ混合液（１３２ｍｇ）を、キラル分離条件２下でキラルＨＰＬＣにかけて、Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミドの鏡像異性体：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．４８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ ０．６２分，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．４３－１．０１（ｍ，１２Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；及びその鏡像異性体（ｍｇ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６１分，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．４３－０．９２（ｍ，１２Ｈ），０．８１（ｄ，２Ｈ）を得た。キラルＨＰＬＣカラムで５．６分にて溶出された立体異性体を、Ｅｘ．２－３２－１として、そして６．２分のものをその鏡像異性体Ｅｘ．２－３２－２として恣意的に割り当てた。
実施例２－３３：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件６、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２７．９，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄｔｄ，Ｊ＝５０．６，２５．４，１４．２Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例２－３４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，１１Ｈ），１．３６－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２－３５：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（トランス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５００．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝６．６，５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１３．５Ｈｚ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｐ，Ｊ＝２７．３，１３．８，１３．３Ｈｚ，５Ｈ），０．９０－０．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－３６：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５００．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｔｔ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，１２．８，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－３７：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｓ，０Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔｔ，Ｊ＝２５．８，１２．７Ｈｚ，７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－３８：メチル３－（４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．３１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．３Ｈｚ，５Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．３５－１．１７（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，７Ｈ），０．８０（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－３９：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（モルフォリノ－ｄ８）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．４Ｈｚ，５Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔｔ，Ｊ＝２５．５，１２．６Ｈｚ，５Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－４０：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件６、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝４８．５，２３．２，１２．７Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例２－４１：Ｎ－（（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１２．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５３－１．１１（ｍ，１０Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２－４２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（フルオロメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ３．４１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，８．８，６．５Ｈｚ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．３６－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ）．
実施例２－４３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，２７Ｈ）．
実施例２－４４：Ｎ－（（６－（５－シス－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．４４（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，１０．８Ｈｚ，５Ｈ），１．４４－１．１１（ｍ，１０Ｈ），０．９１－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２－４５：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，５Ｈ）．
実施例２－４６：（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２－４７：（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２－４８：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．９９分；．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３，３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２－４９：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２－５２：（Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５３：（Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５４：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５５：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２－５６：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－トシル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２－５７：１－（５－クロロ－２－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000054
Figure 2022514253000055
Figure 2022514253000056
Figure 2022514253000057
Figure 2022514253000058
Figure 2022514253000059
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を表す。
Figure 2022514253000060
式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、実施形態１において定義される通りである。上述の反応スキーム用の出発物質は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている方法に従って、若しくは本明細書中に開示される方法によって調製され得る。一般に、本発明の化合物３－１～６－３は、以下のように、先の反応スキーム３で調製される：
工程Ａ：塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムの存在下での標準的なアルキル化条件を介した、アルコール３ａの、対応するエーテル３ｂへのアルキル化
工程Ｂ：中間体３ｃは、金属触媒カップリング条件（例えば鈴木－宮浦カップリング条件、スティルカップリング条件、根岸カップリング条件）下で化合物３ｂを反応させることによって得られ得る。
工程Ｃ：中間体３ｃは、標準的な加水分解条件、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ又は１，４－ジオキサン中ＨＣｌ下で、対応する酸３ｄに加水分解され得る。
工程Ｄ：続いて、中間体３ｄは、中間体２ｄとカップリングされて、中間体３ｅが生じ得る。知られている縮合方法が使用されてよく、以下に限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、若しくはＧｈｏｓｅｚ試薬等の試薬を用いた、酸３ｄの、対応する酸ハロゲン化物への変換、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｏ－イソブチル若しくは２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等の試薬を用いた、酸３ｄの、混合無水物への変換の後に、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮ－メチルモルホリン）若しくはピリジン誘導体（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、又は４－ピロリジノピリジン）等の塩基の存在下又は不在下での、酸ハロゲン化物又は混合無水物の、スルホンアミド２ｄとの反応が続くものが挙げられる。これ以外にも、酸３ｄは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、カップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、又はＢＯＰを用いてカップリングされたスルホンアミド２ｄであってもよい。また、試薬、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、又はペンタフルオロフェノールが使用されてもよい。
工程Ｅ：続いて、中間体３ｅは、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンの存在下又は不在下での、フッ化物の、アミンによる求核置換の後に、標的化合物に変換される。要約すれば、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを使用して、式（Ｉ）の化合物３－１～６－２が生じ得る。
実施例３－１：１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６’－フルオロ－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000061
反応バイアル内で、１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １３－３）（５０％の純度、１７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、６’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－４’（３’Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．８ｍＬ）中に溶解させた。続いて、反応液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液に続いてブラインで２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン、０～５０％）に続いて質量分取ＨＰＬＣ（塩基性の溶離液、方法４）によって精製して、１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６’－フルオロ－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．３－１）（４２．０ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７１分；ｍ／ｚ ６８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例を、実施例３－１の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例３－２：（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．４８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．１５（ｍ，７Ｈ）．
実施例３－３：１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；ラセミ混合液（１１０ｍｇ）を、キラル分離条件３下でキラルＨＰＬＣにかけて、１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの２つの鏡像異性体（それぞれ４０ｍｇ、確認されていない絶対立体化学）を得た。鏡像異性体１（Ｅｘ．３－３－１）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６８分．キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、５ミクロン、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ ｎ－ヘキサン、エタノール中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１６．４９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ）．鏡像異性体２（Ｅｘ．３－３－２）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６８分．キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、５ミクロン、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ ｎ－ヘキサン、エタノール中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１８．６８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３－４：（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３－５：（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例３－６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３－７：（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000062
実施例４－１：１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、知られていない絶対立体化学、相対立体化学のみ知られている
Figure 2022514253000063
反応バイアル内で、１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １３－２）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－オールヒドロクロリド（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．２ｍＬ）中に溶解させた。続いて、反応液を４５℃に加熱して、完了まで撹拌した。粗溶液を、水及びアセトニトリルで希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、修飾方法３）によって精製した。所望のピークを収集して、真空内で濃縮して、１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．４－１）（２．３ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，２．５９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，０Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６５－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例４－２：（Ｓ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000064
１－（２，５－ジメチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－６）、ＥＤＣｌ（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）に、（Ｓ）－６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－３）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合液をｒｔにて１２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、水で希釈して、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。酸性化した反応混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ、条件２によって精製して、（Ｓ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４９ｍｇ、９７％の収率）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，５Ｈ）．
以下の実施例を、実施例４－１及び４－２の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例４－３：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，２．４５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．４，８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４－４：（Ｒ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４－５：（Ｓ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－６：（Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－７：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、ジアステレオマー１、３，３－ジフルオロシクロペンチル中心にて知られていない絶対立体化学；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、５ミクロン、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ ｎ－ヘキサン、エタノール中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１２．１１７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－８：（Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４－９：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４－１０：（Ｒ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４－１１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－イソブチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４－１２：１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１３：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４－１４：（Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１５：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１６：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６８－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１７：Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．２，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１８：１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－１９：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－２０：Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４－２１：（Ｒ）－１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４－２２：Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４－２３：１－（２－（シス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、知られていない絶対立体化学、相対立体化学のみ知られている；条件４、ＬＣＭＳ：５１８．５ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．５７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例４－２４－１及び４－２４－２：１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；実施例４－２４のジアステレオマー混合液のキラル分離：１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（オフホワイトの固体として、２工程にわたって１５０ｍｇ、５８％）が、キラル分取－ＨＰＬＣによって、２つの異性体を淡い茶色の固体として提供した（それぞれ４４ｍｇ及び５０ｍｇ）。１－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び１－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド。高速移動ジアステレオマー；条件３、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ ｎ－ヘキサン、１：１メタノール／エタノール中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１３．００３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３－３．３８（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ）．緩徐移動ジアステレオマー；条件３、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ ｎ－ヘキサン、１：１メタノール／エタノール中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１８．３６２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３－３．３８（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．０７（ｍ，２Ｈ）．高速移動ジアステレオマー及び緩徐移動ジアステレオマーの立体化学割当ては、知られている技術を用いて、当業者によって決定され得る。
Figure 2022514253000065
Figure 2022514253000066
Figure 2022514253000067
実施例５－１：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Figure 2022514253000068
工程１：スターラーバーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（８７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素下に置いた。続いて、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）を加えて、反応液を窒素で５分間スパージした。続いてコンデンサをフラスコに置いてから、反応混合液を窒素下で８０℃にて１８時間加熱した。溶液をセライトでろ過して、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を、水（１２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。続いて溶液を分離して、生成物をジクロロメタンで水性層から逆抽出した（２×１００ｍＬ）。続いて有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７５２ｍｇ、７２％）を橙色のゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．３［Ｍ＋１８］＋，３．５０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）．工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７５２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて撹拌した。溶液を真空内で濃縮して、濃緑色の固体／ゴム質を得た。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して、水（４０ｍＬ）、０．５Ｍ塩化リチウム水溶液（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。続いて有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。結果として生じたゴム質を、ジクロロメタンと共沸して、過剰なメタノールを除去して、１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（５１６．８ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３５．４［Ｍ］－，２．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
工程３：０℃に冷却した１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（５１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を３０分間撹拌した。冷却しながら、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（３９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に続いてピリジン（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔまでゆっくり温めて、１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈して、約ｐＨ４に酸性化した。続いて有機層を０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。続いて有機層を真空内で濃縮した。粗生成物を、逆相ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００ｇ Ｃ１８ Ｇｏｌｄカラム、水／アセトニトリル（塩基性）、０～６０％、その後１００％ アイソクラティック）によって精製して、Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド（１５８ｍｇ、２１％）を固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２．９４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ）．
工程４：反応バイアル内で、Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応液を６５℃に加熱して、１８時間撹拌した。粗溶液を濃縮して、過剰なＤＭＡを除去して、粘性のゴム質を得た。粗物質を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル及び水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．５－１）（２９ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｔｔ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，１２．８，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－２：（Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000069
工程１：反応バイアル内で、１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（５７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（Ｉ １３－２）、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールヒドロクロリド（１８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応液を１２０℃に加熱して、１８時間撹拌した。粗溶液を酢酸エチルで希釈して、セライトでろ過して、過剰な炭酸セシウムを除去した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ１に酸性化して、水（２０ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、茶色のゴム質を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール中に溶解させて、バイアル中に移して、濃縮して、（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（６８２ｍｇ、８８％）を薄茶色の固体／泡として得た。更なる精製を必要としなかった：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２．１０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．２２（ｍ，９Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程２：スターラーバーを備えた反応バイアル内で、（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６ｍｇ、６．８μｍｏｌ）を加えてから、窒素下に置いた。続いて１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えて、反応混合液を窒素で５分間スパージした。続いて反応液を８０℃にて１８時間加熱した。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化した。溶液を、水（１５ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。続いて有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗物質を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル及び水で希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、（Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．５－２）（３２ｍｇ、４１％）をベージュ色の固体として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．７，５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，２Ｈ）．
実施例５－３：１－（（４－クロロ－３’－イソブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
工程１：１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ５－４）（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－２）（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をペンタンと共に摩砕して、１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドをオフホワイトの固体（２００ｍｇ、８７％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．７６７分．
工程２：１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－（３－イソブトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌７：３ １，４－ジオキサン／水溶液（１０ｍＬ）を、アルゴンで１０分間脱気した。続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで脱気して、アルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％）で精製して、１－（（４－クロロ－３’－イソブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．５－３）を黄色の油（８０ｍｇ、７１％の収率）として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０３（ｍ，６Ｈ）．
以下の実施例を、実施例５－１、５－２，及び５－３の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例５－４：（Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－６－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ）．
実施例５－５：（Ｓ）－１－（（３’，４－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｑ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）．
実施例５－６：（Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，５Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．５１（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．５，５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
実施例５－７：（Ｓ）－１－（（４－クロロ－４’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－８：Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例５－９：（Ｓ）－１－（（３’－（ジフルオロメチル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．３２－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５－１０：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．３２－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５－１１：（Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－１２：（Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－５－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝９．６，８．５，５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－１３：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，２Ｈ），０．１０（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５－１４：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－１５：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５－１６：Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件５、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．５７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000070
Figure 2022514253000071
実施例６－１：（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Figure 2022514253000072
工程１：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３８－１）（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２７ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、２時間撹拌した。更なるトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、アセトニトリルで希釈して、ＩＳＣＯ Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水、５０～１００％）によって精製して、１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２５９ｍｇ、３３％の収率）を白色の粉末として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９７．３［Ｍ－１］－，Ｒｔ １．０５分．１Ｈ ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
工程２：１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（１８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の１：５ ＤＭＦ／ＤＣＭ溶液（６ｍＬ）をｒｔにて５分間撹拌してから、ＨＡＴＵ（３６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液に続いてブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）で精製して、１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、１０％の収率）を無色の油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．８［Ｍ－１］－．Ｒｔ １．５７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程３：１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）を１２０℃にて１８時間加熱した。粗反応混合液をセライトでろ過して、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空内で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水、０～１００％）によって精製した。生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０～１００％）でさらに精製して、（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．６－１）（８ｍｇ、１３％の収率）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ ２．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６－２：Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
Figure 2022514253000073
工程１：シクロペンタノール（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３９－１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（１１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４８ｍｇ、６４％の収率）を澄明な黄色の液体として得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．３［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ １．８６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（５０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、２時間撹拌した。追加のＴＦＡ（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにてもう３日間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、過剰なＴＦＡをヘプタンと共沸して、真空内で１８時間乾燥させて、１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（１２７ｍｇ、定量的な収率）を非常に粘性のゴム質として得た：条件８、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．３［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ １．８６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ６．８４－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
工程３：１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をｒｔにて３０分間撹拌した。続いて６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（４３．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化してから、水（２０ｍＬ）、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリル及び水で希釈して、質量逆相ＨＰＬＣ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。所望のピークを収集して、凍結乾燥によって濃縮して、１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（５８ｍｇ、６１％の収率）を白色の固体として得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ２．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，２Ｈ）．
工程４：反応バイアル内で、１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応液を１２０℃に加熱して、１８時間撹拌した。反応混合液を水中に溶解させて、ＤＣＭで２回洗浄した。粗生成物を、逆相Ｃ１８ ＩＳＣＯクロマトグラフィ（アセトニトリル／水、１０～１００％）に続いてシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）によって精製して、Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．６－２）（１７ｍｇ、２３％の収率）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．４［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ２．８７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ）．
以下の実施例を、実施例６－１及び６－２の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例６－３：（Ｓ）－１－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．６０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔｔ，Ｊ＝９．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，８Ｈ）．
実施例６－４：（Ｓ）－１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．０３（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例６－５：１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例６－６：（Ｓ）－１－（２－（シクロヘプチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６－７：（Ｓ）－１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９２．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．１，５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例６－８：１－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．２５（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１０Ｈ）．
実施例６－９：１－（２－（（デカヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，７Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ）．
実施例６－１０：（Ｓ）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．６３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｓ，２Ｈ）．
実施例６－１１：（Ｓ）－１－（２－（２－シクロヘキシルエトキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１，４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６－１２：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（イソペンチルオキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．０，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６－１３：（Ｓ）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．４５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６－１４：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（シクロペンチルオキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｔ，Ｊ＝５．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６－１５：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブトキシ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．４５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000074
Figure 2022514253000075
実施例７－１：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000076
中間体Ｉ ３－１、Ｉ ６－３、及びＩ ３２－１を、中間体合成のセクション内の記載に従って合成した。１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３２－１）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－オール（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、三塩基性リン酸カリウム（２７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を１２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨ及び水で希釈してから、逆相Ｃ１８クロマトグラフィ（アセトニトリル／水、１０～１００％で溶出）によって精製した。生成物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、アイソクラティック５％）で精製して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．７－１）をクリーム状の白色の固体（１７３ｍｇ、６４％の収率）として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－２－１及び７－２－２：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、５．０μ；移動相：アイソクラティック ９０：１０ ヘキサン及びＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＨＣＯＯＨによる、オフホワイトの固体（９５０ｍｇ、５４％）としての１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドの鏡像異性混合物のキラル分離により、２つの鏡像異性体Ｅｘ．７－２－１及び７－２－２を淡い茶色の固体（それぞれ３３０ｍｇ）として得た。鏡像異性体１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドとして割り当てた高速移動鏡像異性体（Ｅｘ．７－２－１）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ セルロース－５、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝２３．３３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．鏡像異性体２：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドとして割り当てた緩徐移動鏡像異性体（Ｅｘ．７－２－２）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ セルロース－５、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝２６．４５１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例を、実施例７－１及び７－２－１／７－２－２の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例７－３：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３２．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．１９（ｍ，７Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－４：Ｎ－（（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，８．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
実施例７－５：Ｎ－（（６－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７－６：Ｎ－（（６－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７－７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５９．６［Ｍ］＋；Ｒｔ ３．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，１４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７－８：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；ラセミ混合液（１００ｍｇ）を、キラル分離条件５下でキラルＳＦＣにかけて、１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドの２つの鏡像異性体（それぞれ２７ｍｇ、確認されていない絶対立体化学）を得た。鏡像異性体１（Ｅｘ．７－８－１）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、１００×４．６ｍｍ、５ミクロン；５～５５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２ ４０℃；５．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝２．４７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．７，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，１Ｈ）．鏡像異性体２（Ｅｘ．７－８－２）条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、１００×４．６ｍｍ、５ミクロン；５～５５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２ ４０℃；５．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝２．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例７－９：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｐｅｎｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，２Ｈ）
実施例７－１０：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３２．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１１：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１２：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１３：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，５Ｈ）．
実施例７－１４：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１５：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１６：Ｎ－（（６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８ ９ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｐｅｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１７：Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－１８－１及び７－１８－２：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１及び鏡像異性体２、知られていない絶対立体化学；ラセミ混合液（１５０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、５．０μ；移動相：ヘキサン及びＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＨＣＯＯＨ；アイソクラティック：８２：１８）にかけて、１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミドの２つの鏡像異性体を白色の固体（それぞれ６０ｍｇ、確認されていない絶対立体化学）として得た。鏡像異性体１：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ セルロース－５、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック ７０：３０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ ７．９５９分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，９Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．鏡像異性体２：鏡像異性体２：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ セルロース－５、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック７０：３０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ ８．８８６分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，９Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例７－１９：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３２．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７－２０：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，４Ｈ）．
Figure 2022514253000077
Figure 2022514253000078
Figure 2022514253000079
実施例８－１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000080
工程１：ＬＡＨ（２．４ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（８０ｍＬ）に、ＴＨＦ中に溶解させた３，３－ジメチルペンタン二酸（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）を０℃にて滴加した。反応混合液を７０℃に加熱して、５時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、水に続いて２Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えてクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合液をセライト床でろ過してから、床をＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。ろ液由来の有機部分を収集して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、３，３－ジメチルペンタン－１，５－ジオールを淡い黄色の粗油３．５ｇ、８４．９％として得た。粗生成物を、精製せずに次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）．
工程２：丸底フラスコ内の３，３－ジメチルペンタン－１，５－ジオール（３．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）に、ＰＢｒ３をｒｔにて滴加した。反応混合液を１００℃に加熱して、３時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、氷水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出液を、５％ ＮａＯＨ水溶液に続いて水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２～３％）で精製して、１，５－ジブロモ－３，３－ジメチルペンタンを淡い黄色の油（２工程にわたって５．３ｇ、６５％）として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）．
工程３：２－アミノ－５－クロロフェノール（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び１，５－ジブロモ－３，３－ジメチルペンタン（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のスルホラン溶液（１０ｍＬ）を、１５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合液をｒｔに冷却して、アセトンで希釈して、セライト床でろ過した。ろ液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１００％）で精製して、５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノールを茶色の油（１．３ｇ、４６％）として提供した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．９５［Ｍ］＋．
工程４：５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノール（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌してから、２，４－ジブロモブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ ４－１）（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～３％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）ブタノエートを茶色の油（２．２ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９６３分；ｍ／ｚ ４６１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）ブタノエート（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、ｒｔにて４時間撹拌した。反応液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗油を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３％ アイソクラティック）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを茶色の油（１．２ｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．００［Ｍ］＋；Ｒｔ １．８７５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２－６．８６（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）．
工程６：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物をヘキサンと共に摩砕して、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸をオフホワイトの固体（０．４ｇの粗化合物、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．４１０分．
工程７：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドをオフホワイトの固体（１００ｍｇ、６７％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．００［Ｍ］＋；Ｒｔ １．５１６分．
工程８：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）を１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、クエン酸水溶液でクエンチした。析出した固体をろ過によって収集して、水で洗浄して、真空内で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ ５μ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相：水及びアセトニトリル中０．１％ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．８－１）を淡い茶色の固体（６０ｍｇ、５２％）として得た。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
スキーム４は、式Ｉの化合物の一般的な合成を表す。
Figure 2022514253000081
式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、実施形態１において定義される通りである。上述の反応スキーム用の出発物質は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている方法に従って、若しくは本明細書中に開示される方法によって調製され得る。一般に、本発明の化合物９－１～９－４５は、以下のように、先の反応スキーム１で調製される：
工程Ａ：標準的なヨウ素化試薬、例えばヨウ素又はＮ－ヨードスクシンイミドを用いた、フェノール４ａの、対応する２－ヨードフェノール４ｂへのヨウ素化。
工程Ｂ：フェノール４ｂの、対応するエーテル４ｃへのアルキル化。環状エーテルについて、アルキル化工程の後に閉環環化工程が続く。アルキル化工程は、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムの存在下での標準的なアルキル化条件を介して実行される。環化は、強塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で達成される。
工程Ｃ：中間体４ｃは、標準的な加水分解条件、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ又は１，４－ジオキサン中ＨＣｌ下で、対応する酸４ｄに加水分解され得る。
工程Ｄ：続いて中間体２ｄは、中間体４ｇとカップリングされて、中間体４ｅが生じ得る。知られている縮合方法が使用されてよく、以下に限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、若しくはＧｈｏｓｅｚ試薬等の試薬を用いた、酸４ｄの、対応する酸ハロゲン化物への変換、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｏ－イソブチル若しくは２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等の試薬を用いた、酸４ｄの、混合無水物への変換の後に、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮ－メチルモルホリン）若しくはピリジン誘導体（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、又は４－ピロリジノピリジン）等の塩基の存在下又は不在下での、酸ハロゲン化物又は混合無水物の、スルホンアミド２ｄとの反応が続くものが挙げられる。これ以外にも、酸４ｄは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、カップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、又はＢＯＰを用いてカップリングされたスルホンアミド２ｄであってもよい。また、試薬、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、又はペンタフルオロフェノールが使用されてもよい。
工程Ｅ：続いて、中間体４ｅは、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンの存在下又は不在下での、フッ化物の、アミンによる求核置換に曝される。また、工程Ｇは、以降の保護基の脱保護、加水分解、及び／又はアシル化工程を含んでもよい。保護基の脱保護は、強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で達成することができる。標準的な加水分解条件、例えば、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ）及び水の混合液中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用することができる。アシル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下又は不在下での、アシル化試薬、例えばハロゲン化アシル及びイソシアネートの添加によって実行することができる。
工程Ｆ：中間体４ｅは、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４）及び適切なリガンド（例えば、エチレングリコール、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｌ－プロリン、Ｎ’，Ｎ’－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボヒドラジド）の存在下又は不在下で、遷移金属、例えばパラジウム又は銅を含有する触媒を用いて、遷移金属触媒カップリング、例えばウルマンカップリング又はバックワルド－ハートウィッグカップリングを介して、標的化合物に変換される。要約すれば、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを使用して、式（Ｉ）の化合物９－１～９－４５が生じ得る。
実施例９－１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000082
中間体Ｉ ３－１、Ｉ ４－１、Ｉ ３３－１、Ｉ ３４－１、及びＩ ３５－１を、中間体合成のセクション内の記載に従って合成した。４０ｍｌバイアルに、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－１）（５３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２－アザスピロ［３．５］ノナン（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で１０分間パージして、８０℃にて２０時間加熱した。反応混合液を、ジクロロメタン、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈してから、１０％クエン酸水溶液で約ｐＨ４に酸性化した。水性層を単離して、追加容量のジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出液をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、０～４０％）で精製して、白色の固体が生じた。所望の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させて、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－チオール（１ｇ、ローディング：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ、１３３ｍｍｏｌ）と共にｒｔにて１８時間撹拌した。固体を除去するろ過の後に、ろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～５％）でさらに精製して、オフホワイトの固体を得た。固体を、ジエチルエーテルと共にさらに摩砕して、（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－１）を白色の固体（０．３ｇ、６３％の収率）として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋１］＋，０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－２：１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000083
４０ｍｌバイアルに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－２）（３２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－アザスピロ［３．５］ノナン（１２１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で５分間パージして、８０℃にて２０時間加熱した。反応混合液を、ジクロロメタン、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水性層を分離して、より多くのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出液を、１Ｍ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～５％）で精製して、茶色の固体を得た。なお不純物を含む生成物を、ＭｅＯＨ中ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－チオール（５００ｍｇ、ローディング：１．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）と共にｒｔにて１８時間撹拌した。ろ過の後に、ろ液を真空内で濃縮して、残留物をＣ１８逆相カラム（アセトニトリル／水、１０～１００％）で精製して、１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－２）（１１５ｍｇ、３５％の収率）を得た。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，６．１，５．４Ｈｚ，８Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９－３：１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000084
４０ｍｌバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－３）（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－アザスピロ［３．５］ノナン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、９μｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で１０分間パージして、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を、ジクロロメタン、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈してから、１０％クエン酸水溶液で約ｐＨ４に酸性化して、ジクロロメタンで複数回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０～１０％）で精製してからさらに、質量逆相ＨＰＬＣ（条件１、酸性、方法６）によって精製して、１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－３）（１７ｍｇ、７５％の収率）を白色の固体として得た。条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６００．９［Ｍ］＋；Ｒｔ １．３１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９－４：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000085
１０ｍｌバイアルに、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－１）（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルピペリジン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。明るい青色の反応混合液を、Ｎ２で５分間パージして、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合液は、加熱直後に茶色に変わった。反応混合液を、ジクロロメタン、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、追加のジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出液をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物を、質量逆相ＨＰＬＣ（条件１、塩基性、方法３）によって精製した。生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、０～３０％）でさらに精製して、（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－４）（１９ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－５－１及び９－５－２：１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド及び１－（２－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000086
１０ｍｌバイアルに、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－１）（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキサンアミン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で５分間パージして、８５℃にて１６時間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び水で希釈して、１０％ クエン酸水溶液で約ｐＨ４に酸性化した。反応混合液を、追加のＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出液をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０～１０％）で精製してから、質量逆相ＨＰＬＣ（条件１、酸性、方法７）によって追加的に精製して、２つの生成物を得た：１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－５－１、トランス異性体）：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９１．１［Ｍ］＋；Ｒｔ １．３４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，０Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，０Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，８．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；１－（２－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）アミノ）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．９－５－２、シス異性体）：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９１．２［Ｍ］＋；Ｒｔ １．３４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５７（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝２７．８，９．９Ｈｚ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
以下の実施例を、実施例９－１～９－５－１及び９－５－２の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例９－６：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ２．８２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９－７：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例９－８：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－９：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｓ，０Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．６，５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－１０：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋；Ｒｔ分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝４．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－１１：（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．３３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．５７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ），０．３０（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－１２：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２１（ｓ，０Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，８Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－１３：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例９－１４：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１０Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ）．
実施例９－１５：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－アザスピロ［４．５］デカン－７－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，０Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ）．
実施例９－１６：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．８，１０．３，５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，１０．４，６．１Ｈｚ，７Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例９－１７：１－（５－クロロ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ］＋；Ｒｔ １．１１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，８．４，３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９－１８：１－（２－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ］＋；Ｒｔ １．１４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１０．１，４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－１９：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－２０：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ２．５１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ）．
実施例９－２１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．４［Ｍ］＋；Ｒｔ １．０９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，８Ｈ）．
実施例９－２２：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．
実施例９－２３：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－２４：１－（５－クロロ－２－（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１４（ｓ，０Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－２５：（Ｓ）－１－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．５［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ２．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）．
実施例９－２６：（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８３．５［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ２．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－２７：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．５［Ｍ］＋；Ｒｔ ２．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，７Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９－２８：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，７Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－２９：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．３２（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－３０：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．５［Ｍ］＋；Ｒｔ ２．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，７Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
実施例９－３１：１－（５－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２９．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝２８．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．
実施例９－３２：１－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７９．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
実施例９－３３：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７，７－ジメチル－６－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４０．７Ｈｚ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例９－３４：（Ｓ）－１－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．
実施例９－３５：１－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，５Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
実施例９－３６：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９－３７：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：６１４．３ ｍ／ｚ［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．５６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９－３８：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
実施例９－３９－１及び９－３９－２：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１及び２、知られていない絶対立体化学；ラセミ混合液（１１０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５．０ミクロン；移動相：アイソクラティック：８５：１５ ｓｃＣＯ２及びＥｔＯＨ）にかけて、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの２つの鏡像異性体を白色の固体（それぞれ２５ｍｇ及び２２のｍｇ、確認されていない絶対立体化学）として得た。鏡像異性体１：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分 キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ アミロース－１、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック ８５：１５ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ ５．７４５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．鏡像異性体２：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ アミロース－１、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック８５：１５ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ １６．３９５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－４０：Ｎ－（（６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．１［Ｍ］＋；Ｒｔ １．６８分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－４１：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－４２：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－４３－１及び９－４３－２：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１、知られていない絶対立体化学、及び鏡像異性体２、知られていない絶対立体化学；ラセミ混合液（８０ｍｇ、４５％）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ セルロース－４（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、５．０μ；移動相：ｎ－ヘキサン及びＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＨＣＯＯＨ；アイソクラティック：８５：１５）にかけて、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの２つの鏡像異性体をオフホワイトの固体（それぞれ１１ｍｇ及び１７ｍｇ、知られていない絶対立体化学）として得た。鏡像異性体１、Ｅｘ．９－４３－１：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ セルロース－４、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック５０：５０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ ６．６４３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４２）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，７Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，１Ｈ）．鏡像異性体２、Ｅｘ．９－４３－２：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．キラルＨＰＬＣ：９７．３９％；キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ セルロース－４、５．０μ（２５０×４．６ｍｍ）；アイソクラティック ５０：５０ ｎ－ヘキサン、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中０．１％ ＴＦＡ ２５℃；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ ８．５２１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４２）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，７Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９－４４：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ０．５４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例９－４５：Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000087
工程１：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ３８－１）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメートをオフホワイトの固体（１００ｍｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．６９８分；ｍ／ｚ ５７９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン－ＨＣｌ（１０％）の溶液（３ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ５μ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相：水及びアセトニトリル中０．１％ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｅｘ．９－４５）をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、４８％）として得た。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６３分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022514253000088
Figure 2022514253000089
Figure 2022514253000090
Figure 2022514253000091
Figure 2022514253000092
Figure 2022514253000093
スキーム５は、式Ｉの化合物の一般的な合成を表す。
Figure 2022514253000094
式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、実施形態１において定義される通りである。上述の反応スキーム用の出発物質は、商業的に入手可能である、又は当業者に知られている方法に従って、若しくは本明細書中に開示される方法によって調製され得る。一般に、本発明の化合物１０－１～１０－１１は、以下のように、先の反応スキーム１で調製される：
工程Ａ：アルコール５ａの、対応するエーテル５ｂへのアルキル化。環状エーテルについて、アルキル化工程の後に閉環環化工程が続く。アルキル化工程は、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムの存在下での標準的なアルキル化条件を介して実行される。環化は、強塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で達成される。
工程Ｂ：中間体５ｂは、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４）及び適切なリガンド（例えば、エチレングリコール、Ｌ－プロリン、Ｎ’，Ｎ’－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボヒドラジド）の存在下又は不在下で、遷移金属、例えばパラジウム又は銅を含有する触媒を用いて、遷移金属触媒カップリング、例えばウルマンカップリング又はバックワルド－ハートウィッグカップリングを介して、標的化合物５ｃに変換される。
工程Ｃ：中間体５ｃは、標準的な加水分解条件、例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ又は１，４－ジオキサン中ＨＣｌ下で、対応する酸５ｄに加水分解され得る。
工程Ｄ：続いて中間体２ｄは、中間体５ｄとカップリングされて、中間体５ｅが生じ得る。知られている縮合方法が使用されてよく、以下に限定されないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、若しくはＧｈｏｓｅｚ試薬等の試薬を用いた、酸５ｄの、対応する酸ハロゲン化物への変換、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｏ－イソブチル若しくは２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等の試薬を用いた、酸５ｄの、混合無水物への変換の後に、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮ－メチルモルホリン）若しくはピリジン誘導体（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、又は４－ピロリジノピリジン）等の塩基の存在下又は不在下での、酸ハロゲン化物又は混合無水物の、スルホンアミド２ｄとの反応が続くものが挙げられる。これ以外にも、酸５ｄは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、カップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、又はＢＯＰを用いてカップリングされたスルホンアミド２ｄであってもよい。また、試薬、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、又はペンタフルオロフェノールが使用されてもよい。
工程Ｅ：続いて、中間体５ｅは、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンの存在下又は不在下での、フッ化物の、アミンによる求核置換に曝される。また、工程Ｅは、以降の保護基の脱保護、加水分解、及び／又はアシル化工程を含んでもよい。保護基の脱保護は、強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で達成することができる。標準的な加水分解条件、例えば、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ）及び水の混合液中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用することができる。アシル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下又は不在下での、アシル化試薬、例えばハロゲン化アシル及びイソシアネートの添加によって実行することができる。要約すれば、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを使用して、式（Ｉ）の化合物１０－１～１０－１１が生じ得る。
実施例１０－１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000095
反応バイアル内で、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３９－１）（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－オール（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７５０μｌ）中に溶解させた。続いて反応液を１２０℃にて６日間加熱した。粗反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈して、約ｐＨ４に酸性化して、水（２０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、暗い黄色の油を得た。粗生成物を、アセトニトリル、水、及び２、３滴のＤＭＳＯで希釈してから、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、酸性、方法５）によって精製して、（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅｘ．１０－１）を明るいピンク色の固体（４２ｍｇ、６０％の収率）として得た：条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋１］＋，０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
以下の実施例を、実施例１０－１の手順に従って、種々の構築ブロック及び中間体の組合せを用いて調製した。
実施例１０－２：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７０７．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｔｔ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝５．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－３：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，５Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－４：（Ｓ）－１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ ０．５９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－５：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．８９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，７Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－６：Ｎ－（（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１９．２［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝５．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０－７：１－（５－クロロ－２－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２９．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－８：Ｎ－（（６－（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－クロロ－２－（４，４ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５１．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０－９：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７４（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０－１０：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．６５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，５Ｈ），２．８３（ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝４．７，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０－１１：（Ｓ）－１－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．５９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．５，４．６Ｈｚ，７Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022514253000096
実施例１１－１－１及び１１－１－２：Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１及び鏡像異性体２
Figure 2022514253000097
中間体Ｉ ３－１及びＩ ２９－１を、中間体合成のセクション内の記載に従って合成した。１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２９－１）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）に、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オール（２７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液を飽和クエン酸水溶液でクエンチして、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液を、水、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５ミクロン、２０ｍＬ／分、水中４０～９０％アセトニトリル／０．０５％ギ酸］によって精製して、Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドのラセミ混合物を白色の固体（１９０ｍｇ、４４％の収率）として得た。ラセミ混合物を、キラル順相ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ×１０ｍｍ）、５ミクロン、アイソクラティック ２０％（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．２％ ギ酸）／ヘキサン］にかけて、対応する鏡像異性体を得た：鏡像異性体１、Ｅｘ．１１－１－１、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ギ酸）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１２．５６２分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．３［Ｍ］＋，０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，１Ｈ）．．鏡像異性体２、Ｅｘ．１１－１－２、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ギ酸）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１０．９４０分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．４［Ｍ］＋，０．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１－２－１及び１１－２－２：１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１ピーク１及び鏡像異性体２ピーク２）
Figure 2022514253000098
１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２９－１）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）に、４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－オール（２７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液を飽和クエン酸水溶液でクエンチして、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液を、水、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５ミクロン、２０ｍＬ／分、水中２０～５０％アセトニトリル／０．０５％ギ酸］によって精製して、１－（２－（６，６ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドのラセミ混合物を白色の固体（２３５ｍｇ、５９％の収率）として得た。ラセミ混合物を、キラル順相ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×１０ｍｍ）、５ミクロン、アイソクラティック ２０％（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．２％ ギ酸）／ヘキサン］にかけて、対応する鏡像異性体を得た：鏡像異性体１、Ｅｘ．１１－２－１、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ギ酸）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝６．６８０分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ］＋，０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ［７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，１Ｈ）．］．鏡像異性体２、Ｅｘ．１１－２－２、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ７０：３０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ギ酸）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝１０．３８２分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ］＋，０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，１Ｈ）．］．
実施例１１－３－１及び１１－３－２：Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）１－（５－メチル－２－（６－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１及び鏡像異性体２
Figure 2022514253000099
Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２９－２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オール（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液を飽和クエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液を、水、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５ミクロン、２０ｍＬ／分、水中３０～９０％アセトニトリル／０．０５％ギ酸］によって精製して、Ｎ－（（６－（４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（６－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドのラセミ混合物を白色の固体（６０ｍｇ、４３％の収率）として得た。ラセミ混合物を、キラル順相ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ×１０ｍｍ）、５ミクロン、アイソクラティック ２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン］にかけて、対応する鏡像異性体を得た：鏡像異性体１、Ｅｘ．１１－３－１（２３ｍｇ、３８％の収率）、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ＴＦＡ）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝６．４０５分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６８０．４［Ｍ］＋，０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ［δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，１Ｈ）．］．鏡像異性体２、Ｅｘ．１１－３－２（１８ｍｇ、３０％の収率）、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ５０：５０ヘキサン／（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ＴＦＡ）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝８．３８１分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６８０．４［Ｍ］＋，０．７４分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ［７．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，１Ｈ）．］．
実施例１１－４－１及び１１－４－２：Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド、鏡像異性体１、ピーク１、及び鏡像異性体２、ピーク２
Figure 2022514253000100
Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２９－３）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）に、４－メチルピペリジン－４－オール（８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液を飽和クエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液を、水、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５ミクロン、１５ｍＬ／分、水中８０～８５％アセトニトリル／０．１％ギ酸］によって精製して、１ Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドのラセミ混合物を白色の固体（７０ｍｇ、４９％の収率）として得た。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ×１０ｍｍ）、５ミクロン、１７ｍＬ／分、アイソクラティック ６０：４０ ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ］にかけて、対応する鏡像異性体を得た：鏡像異性体１、Ｅｘ．１１－４－１（２２ｍｇ、３１％の収率）、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ２０：８０ヘキサン／（１：１ ｉＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ＴＦＡ）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝９．４３７分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．４［Ｍ］＋，０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）．鏡像異性体２、Ｅｘ．１１－４－２（２５ｍｇ、３６％の収率）、キラル逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ、セルロース－４、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；アイソクラティック ２０：８０ヘキサン／（１：１ ｉＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ中０．１％ ＴＦＡ）；１．０ｍＬ／分）下Ｒｔ＝５．７７９分。条件３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ］＋，０．７０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000101
Figure 2022514253000102
Figure 2022514253000103
Figure 2022514253000104
出発物質／中間体の調製を、以下のように実行することができる。
中間体１－１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022514253000105
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ａ）（９．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（１０．１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）をチャージした。反応混合液を窒素で満たして、１００℃にて１５時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ＤＣＭで洗浄して、濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～６０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－チオキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）カルバメート（５．９ｇ、７２％の収率）を黄色の結晶として得た。生成物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６，６’－ジスルファンジイルビス（ピリジン－６，２－ジイル））ジカルバメート（Ｉ １－１ｂ）に部分的に酸化した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－チオキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ｂ）（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）に、ＫＮＯ３（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を氷水塩浴内で－１０℃に冷却して、ＳＯ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を同じ温度にて滴加して、５分間撹拌した。混合液を氷水で希釈して、ＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内でＲＴにて濃縮して、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（クロロスルホニル）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ｃ）（２．０ｇ、９１％の収率）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（クロロスルホニル）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ｃ）（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（８５ｍＬ）を、０℃に冷却した濃水酸化アンモニウム水溶液（５５．４ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合液を０℃にて３０分間撹拌してからｒｔに温めて、ｒｔにて８時間撹拌した。脱イオン水を加えて、ＤＣＭで２回抽出して、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、組み合わせた有機抽出液を真空内で乾燥させた。結果として生じた白色の粉末を真空内で７８時間乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１）（２．９ｇ、定量的な収率）を白色の粉末として得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１．１０分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
Ｉ １－１ｃの代わりの合成：
Figure 2022514253000106
工程１：シールしたチューブ内の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）に、ＮａＯｔＢｕ（７４．８ｇ、７７７．９ｍｍｏｌ）に続いてフェニルメタンチオール（９１．１ｍＬ、７７７．９ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えて、３０分間撹拌した。続いて、６－クロロピリジン－２－アミン（Ｉ １－１ｄ）（５０．０ｇ、３８８．９ｍｍｏｌ）をｒｔにて１５分間小分けにして、その後ＫＦ（４５．２ｇ、７７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をシールして、８０～９０℃にて３６時間加熱した。続いて、反応液を水（１．５Ｌ）でクエンチして、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗化合物が生じ、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５～２０％）で精製して、６－（ベンジルチオ）ピリジン－２－アミン（Ｉ １－１ｅ）を黄色の油（６７．５ｇ、８０％の収率）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）．
工程２：６－（ベンジルチオ）ピリジン－２－アミン（Ｉ １－１ｅ）（１３５．０ｇ、６２４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２８ｍＬ、７４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５．５Ｌ）に、ＤＣＭ中に溶解させたＢｏｃ無水物（１．５Ｌ）を、滴下漏斗によって０℃にて６時間にわたって滴加した。反応混合液をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ｆ）を白色の固体（１１０．０ｇ、５６％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルカルバメート（Ｉ １－１－ｆ）（８４．０ｇ、２６５．５ｍｍｏｌ）を含有する２首丸底フラスコに、ＤＣＭ（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）をｒｔにて加えた。続いて内容物を氷浴で０℃に冷却した。塩素ガス（ＫＭｎＯ４－濃ＨＣｌから生成された）を３０分間パージして、反応混合液を０℃にてもう３０分間撹拌した。反応の完了後、Ｎ２を２０分間パージして、反応混合液を水（１０００ｍＬ）で希釈した。有機部分をＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で４０℃にて濃縮して、茶色の油性の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロスルホニル）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ １－１ｃ）を白色の固体（６３．０ｇ、８１％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、中間体１－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000107
中間体２－１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2022514253000108
工程１：６－ブロモ－５－フルオロピコリン酸（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを、全ての固体が溶解するまで（おおよそ１５分）、ｒｔにて撹拌し、その後、ｒｔにて１時間撹拌してから、７５℃にて２時間加熱した。冷却して直ぐに、混合液を真空内で濃縮した。粗反応混合液をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバメート（６２８ｍｇ、５２％の収率）を無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３７．３［Ｍ－５４］＋，Ｒｔ １．１２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバメート（６２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素でスパージして、トリイソプロピルシランチオール（０．６０２ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で再スパージしてから、１００℃にて２時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドでろ過して、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）カルバメート（４６８ｍｇ、８４％）を明るい赤橙色の固体として得た：ＬＣＭＳ：Ｒｔ ｍ／ｚ ２４５．４［Ｍ＋１］＋，０．８０分．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－チオキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）カルバメート（４６８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮスラリー（５ｍＬ）に、ＫＮＯ３（４８４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。冷却しながら、ＳＯ２Ｃｌ２（ＤＣＭ中１Ｍ）（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、反応混合液を２０分間撹拌した。水を加えて、ＤＣＭ（×４）で抽出して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～５０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（クロロスルホニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバメート（２８７ｍｇ、２４％の収率）を粘性の橙色の油として得た：ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１０ ｍ／ｚ ２５５．３［Ｍ－５５］＋，１．１０分．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（クロロスルホニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバメート（２８７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（９ｍＬ）を、０℃に冷却した濃水酸化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合液を０℃にて３０分間撹拌してから、ｒｔに温めて、もう１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。反応混合液をＭｅＯＨ中に取って、逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水、１０～１００％）によって精製した。所望の生成物を含有する画分をプールしてから、真空内で濃縮した。生成物をＤＣＭ中に取って、水性層を分離して、ＤＣＭ（×３）で逆抽出した。有機抽出液を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－スルファモイルピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ ２－１）（１３０ｍｇ、４８％の収率）を泡の黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ ０．７８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
中間体３－１：６－フルオロピリジン－２－スルホンアミドの合成
Figure 2022514253000109
工程１：０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を含有する２首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（油中６０％ 懸濁液）（１９．２ｇ、４７７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。フェニルメタンチオール（５１．０ｍＬ、４３４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、滴下漏斗を介して滴加して、０℃にて撹拌した。３０分後に、ＴＨＦ中２，６－ジフルオロピリジン（５０．０ｇ、４３４．５ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）を、反応温度を０℃に維持した滴下漏斗を介して滴加した。反応混合液をｒｔにて１６時間撹拌した。次に０℃に冷却して、氷水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗油を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～３％）で精製して、２－（ベンジルチオ）－６－フルオロピリジン（Ｉ ３－１ｂ）を粘性の黄色の油（８８．０ｇ、９２％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－（ベンジルチオ）－６－フルオロピリジン（Ｉ ３－１ｂ）（６０．０ｇ、２７３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）混合液を、氷水浴で０℃に冷却した。塩素ガス（ＫＭｎＯ４－濃ＨＣｌから生成された）を反応混合液中に１時間、そして０℃にて１５分間スパージした。反応の完了後、Ｎ２を反応混合液中に２０分間スパージした。続いて反応混合液を水（１０００ｍＬ）で希釈した。有機相をＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、４０℃にて真空内で濃縮して、粗油を得た。粗化合物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０～１５％）で精製して、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（Ｉ ３－１ｃ）を粘性の黄色の油（５１．０ｇ、９５％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ）．
工程３：６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（Ｉ ３－１ｃ）（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。アンモニアガスを反応混合液中に１０分間スパージしてから、反応混合液をｒｔにて１時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドでろ過して、固体を除去して、ろ液を真空内で濃縮して、粗生成物が生じ、これをヘキサンと共に摩砕して、ろ過して、真空内で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（２．６ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３．６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）の合成、代わりの手順
Figure 2022514253000110
０℃に冷却したＭｅＣＮ中に溶解させた６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（Ｉ ３－１ｃ）（２．９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液（７０ｍＬ）に、濃水酸化アンモニウム水溶液（７０．０ｍＬ、５３９．０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃にて３０分間撹拌してから、ｒｔに温めて、ｒｔにて２時間撹拌した。溶液を、沈殿物が形成し始めるまで、真空内で濃縮した。沈殿物を単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、真空内で乾燥させた。粗生成物をアセトニトリル中に溶解させて、ろ過して、白色の固体不純物を除去した。ろ液を真空内で濃縮して、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２．１ｇ、５６％の収率）を灰色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ ０．３９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体３－２：６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
Figure 2022514253000111
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃にて滴加して、３０分間撹拌した。続いて、ＭｅＩ（３．６ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加えて、－７８℃にてもう３０分間撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の固体（５．８ｇ、９１％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，５Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏ－ペンタンと共に摩砕して、４－メチルピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリドをオフホワイトの固体（４．１ｇ、９９％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリド（４．１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ溶液（１２ｍＬ）を、１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～３０％）で精製して、６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－スルホンアミドをオフホワイトの固体（３．９ｇ、８２％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．３８９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
中間体３－３：（Ｓ）－６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
Figure 2022514253000112
６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（６．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）に、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（５．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍＬ、１０２．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５～３０％）で精製して、（Ｓ）－６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－スルホンアミド（５．０ｇ、５７％の収率）を淡い黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．９５［Ｍ＋１］＋，３．３２０分．
中間体４－１：ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエートの合成
Figure 2022514253000113
ＰＢｒ３（１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、コンデンサを備える３首フラスコ内のγ－ブチロラクトン（６０．０ｍＬ、７８０．５８ｍｍｏｌ）に加えて、窒素下で１００℃に加熱した。撹拌溶液に、Ｂｒ２（４０ｍＬ、７８０．６ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴加して、もう５時間撹拌した。続いて反応混合液を０℃に冷却して、ＳＯＣｌ２（７９．５ｍＬ、１０９２．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を７５℃にて２時間加熱した。反応混合液を再度０℃に冷却して、ｔｅｒｔ－ブタノール（１０００ｍＬ）を滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。続いて反応混合液を真空内で濃縮した。乾燥させた残留物を水（１５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗油を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～２％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（Ｉ ４－１）を無色の油（１２６ｇ、５３％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
中間体５－１：１－（２－シクロヘキシル－５メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2022514253000114
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（５０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２－シクロヘキシル－５－メチルフェノール（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、炭酸カリウム（５４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を６０℃にて４時間撹拌した。反応混合液をｒｔに冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びヘキサン（１５ｍＬ）を加えた；有機層を分離して、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物を高真空下で２時間乾燥させて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させて、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃に４時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を組み合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１０６ｍｇ、１９％の収率）を粘性の油として得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．２［Ｍ－５５］＋，１．９６分．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、生成物を高真空下で乾燥させて、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ５－１）（７６ｍｇ、６８％の収率）を得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋１］＋，１．７１分．
Ｉ ５－１の代わりの合成：
Figure 2022514253000115
工程１：２－シクロヘキシル－５－メチルフェノール（１２０．０ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８００ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２６１．５ｇ、１．９ｍｏｌ）及び２（２０８．１ｇ、１．３ｍｏｌ）を２５℃にて加えた。８０℃にて１６時間撹拌した後に、反応混合液を氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して（１Ｌ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、５～１０％）によって精製して、３－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（８６．０ｇ、５０％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．１５（ｍ，５Ｈ）．
工程２：３－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１７２．０ｇ、６２６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２Ｌ）に、ヨウ素（２５．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱して８０℃にて１６時間還流させた後に、反応混合液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機溶液を真空内で濃縮して、粗生成物が生じ、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、７～１０％）で精製して、メチル２－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－４－ヒドロキシブタノエート（１３８．０ｇ、７２％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．００－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５５－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
工程３：メチル２－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－４－ヒドロキシブタノエート（１５４．０ｇ、５０２．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０８．０ｇ、１．１ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５Ｌ）に、ＴｓＣｌ（１３９．０ｇ、７２９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を０～２５℃にて加えた。続いて、反応混合液をｒｔに温めて、この温度にて２０時間撹拌した。反応溶液を水（１Ｌ）で洗浄して、水性相をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、濃縮して、粗生成物が生じ、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、５～７％）によって精製して、メチル２－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－４－（トシルオキシ）ブタノエート（１６４．０ｇ、７２％の収率）を黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
工程４：メチル２－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－４－（トシルオキシ）－ブタノエート（１４５．０ｇ、３１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５Ｌ）に、ｔ－ＢｕＯＫ（４８．０ｇ、４２７．８ｍｍｏｌ）を－１５℃にて小分けにして加えた。続いて、ｒｔに温めて、この温度にて３時間撹拌した。反応混合液をセライトパッドでろ過して、ＤＣＭで洗浄した（１Ｌ×２）。ろ液を真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、７～１０％）で精製して、メチル１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６０．０ｇ、６６％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，８Ｈ）．
工程５：メチル１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６０．０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）の撹拌共溶媒溶液に、ＬｉＯＨ（２４．９ｇ、１．０ｍｏｌ）をｒｔにて加えた。ｒｔにて１６時間撹拌した後に、反応混合液を真空内で濃縮した。続いて粗残留物を水（５００ｍＬ）で希釈して、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。水性相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３に調整してから、ＭＴＢＥで抽出した（３００ｍＬ×３）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して（５００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ５－１）（４５．８ｇ ７９％の収率）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
中間体６－１及び６－２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート及び１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2022514253000116
工程１：スターラーバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（１２．４ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチルフェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブをフラスコに加えた。続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）をフラスコに加えて、反応液を、完了まで室温にて撹拌した。反応液をろ過してから、３００ｍＬのヘプタンで希釈して、水（１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、黄色の油が粗生成物として生じた。続いて水性層を酢酸エチルで抽出して（３×５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、澄明な油が粗生成物として生じた。双方の粗生成物を組み合わせて、一緒に精製した。粗生成物をヘプタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン、０％ アイソクラティック、その後０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）ブタノエートを澄明な油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋１６］＋，３．２５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：窒素下で０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）ブタノエート（２０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＴＨＦ中ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、完了まで撹拌した。溶液をヘプタン（２５０ｍＬ）で希釈して、水（２×８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をヘプタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％ アイソクラティック、その後０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（９．３ｇ、４６％）を澄明な淡青色の油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋１６］＋，３．０８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を水で処理して、ＤＣＭで抽出して（２×５０ｍＬ）、真空内で濃縮して、１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ６－２）を茶色の油として得た。これは、静置して直ぐに、ゆっくり結晶化した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を、中間体６－１及び６－２の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000117
中間体７－１：ラセミ１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸の合成
Figure 2022514253000118
工程１：ｏｎｅ ＰＦＡリアクタコイルを備えたＶａｐｏｕｒｔｅｃ Ｒ２／Ｒ４フローリアクタシステムを用いた。
以下の試薬溶液を調製した：
試薬Ａ：１Ｍ ＨＣｌ溶液中０．６Ｍ ２，２，２－トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド
試薬Ｂ：水中１．２Ｍ ＮａＮＯ２
試薬Ｃ：シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）
試薬Ｄ：１ｍｏｌ％の酢酸パラジウム（ＩＩ）を含有する２－ＭｅＴＨＦ中６－メチル－２－ビニル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオンの０．５Ｍ溶液
試薬Ａ（１．９ｍＬ）及び試薬Ｂ（１．９ｍＬ）を、Ｔ－ミキサーを含有する５ｍｌ ＰＦＡリアクタ中にポンプ輸送した。続いて、流を、第２のＴ－ミキサー内でＣＰＭＥと混合した。ポンプＡの流量を、フィードＡについて０．５ｍＬ／分、フィードＢについて０．５ｍＬ／分、そしてフィードＣについて１．０ｍＬ／分にセットして、リアクタ内で２．５分の滞留時間とした（２，２，２－トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド及びＮａＮＯ２＝１：２のモル比）。続いて、二相反応混合液を、Ｚａｉｐｕｔ液－液相セパレータに通して、そこで有機相を水性相から分離した。水性流を、酢酸を含有する水中にクエンチして、破棄した。トリフルオロメチルジアゾメタンを含有する有機流（およそ０．１モーラー）を、０℃にて試薬Ｄの撹拌溶液中に収集した。全体として、フラスコをｒｔにて３０分間撹拌して、一部の酢酸を、得られた生成物溶液に加えて、過剰のトリフルオロメチルジアゾメタンを破壊した。生成物混合液をセライトでろ過して、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上に乾燥ロードして、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体７－１－ａを固体（１００ｍｇ、６９％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｒｔ ２．５６分
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び中間体７－１－ａ（トランス、ラセミ体２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）及び水の溶液に、炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で３分間フラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に続いてジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（ＲｕＰｈｏｓ）（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。再度Ｎ２でフラッシュして、キャップを閉じた。混合液を１３５℃にて４０分間撹拌した。ろ過して、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、ろ液をブラインで、その後水で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗中間体をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）で精製して、中間体７－１－ｂ（９０ｍｇ、３５％の収率）を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｒｔ １．５５分．
工程３：中間体７－１－ｂ（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃にて１６時間撹拌した。ＴＦＡを、ロータリーエバポレーションによって除去して、結果として生じた残留物を乾燥させて、ヘキサンで洗浄して、ラセミトランス－Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ７－１）を粗ＴＦＡ塩として得た。粗中間体を、さらに精製せずに、次の工程に用いた（８０ｍｇ、８９％の収率）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ １．２４分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体８－１：１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2022514253000119
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解させて、炭酸ナトリウム（２４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を、アルゴンを用いて脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を再度脱気して、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合液を冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して、真空内で濃縮して、茶色の油を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４’，４’－ジフルオロ－４－メチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４６０ｍｇ、９６％の収率）を得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．１［Ｍ－５５］＋，Ｒｔ １．９４７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｔｔ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｔｑ，Ｊ＝２．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝５．４，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１０Ｈ），１．２６（ｓ，７Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４’，４’－ジフルオロ－４－メチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（３４５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中１０％ Ｐｄ－Ｃ（４０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）を脱気して、１気圧水素下でｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液をろ過して、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４６０ｍｇ、９３％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．５，３５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。混合液を２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で処理して、全ての固体が懸濁されるまで超音波処理した。析出した固体をろ過して、より多くのエーテルで洗浄して、空気乾燥させて、１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ８－１）（４５０ｍｇ、定量的な収率）を灰色の粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
Ｉ ８－１の代わりの合成：
Figure 2022514253000120
工程１：４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８２ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、窒素下で１時間撹拌した。ＴＨＦ中に溶解させたフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３２．０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）を、－７８℃にて滴加した。反応温度をｒｔにゆっくり上げて、１６時間撹拌した。反応液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２２ｇ）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６９－５．６９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．１７（ｍ，２Ｈ）．
工程２：４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．３ｇ、２４７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（２００ｍＬ）を、窒素で１０分間脱気して、窒素下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．５ｇ、２工程にわたって３５％）を無色の結晶性の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－６．３６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－２）（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌４：１ ｖ／ｖ １，４－ジオキサン／水溶液（５０ｍＬ）を、アルゴンで１０分間脱気した。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、脱気して、アルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～３０％）で精製して、１－（（４’，４’－ジフルオロ－４－メチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（３．０ｇ、８８％の収率）を淡い黄色の液体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０７．０５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５７４分．
工程４：１－（（４’，４’－ジフルオロ－４－メチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加えて、脱気して、大気水素下でｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液をセライト床でろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．６ｇ、８６％の収率）を黄色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．０５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５９４分．
以下の化合物を、中間体８－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000121
中間体９－１：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2022514253000122
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、３－（３，３，４，４－テトラメチルボロラン－１－イル）シクロヘキサ－２－エノン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の５：１ １，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合液（２３ｍＬ）をＮ２下で１０分間脱気して、１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をデカントして、真空内で濃縮して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－メチル－５’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ－５５］＋，Ｒｔ １．８２６分．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－メチル－５’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３１ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（炭素に関して１０％、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を真空内で脱気して、大気水素下で１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（３１９ｍｇ、２９％の収率）を得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ－５５］＋，Ｒｔ １．７０１分．
工程３：－７０℃に冷却したＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（７ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（３１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合液をｒｔにゆっくり温めて、１８時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭとブラインとに分離させてから、有機抽出液を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）中に溶解させて、反応混合液を１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、粗残留物をＤＣＭとブラインとに分離させた。有機抽出液を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ９－１）（２１０ｍｇ、７３％の収率）を得た：条件２、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ １．６６２分．
中間体１０－１：１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸の合成
Figure 2022514253000123
工程１：２－ブロモ－５－メチルフェノール（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１２ｍＬ、１３３．７ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（５．３ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＣＨＣｌ３を０℃にて滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチして、エーテルで２回抽出した。水溶液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸を茶色の油（３．８ｇ、９５％）として得て、これを精製せずに次の工程に用いた：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９８．８５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５８８分．
工程２：１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸（３．８ｇの粗化合物）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に続いてＭｅＩ（１．２ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を、氷冷した水中に注いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２～５％）で精製して、メチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレートを淡い黄色の油（１．２ｇ、３０％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．７５（ｍ，４Ｈ）．
工程３：メチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４－メチル－Ｎ’－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯｔＢｕ（０．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ（０．７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、アルゴンで１５分間脱気してから、反応混合液をアルゴン下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、セライトでろ過した。セライトのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄して、組み合わせたろ液を真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、メチル１－（５－メチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、５６％）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ）．
工程４：－１０℃に冷却した６Ｎ ＫＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏの撹拌溶液にＮ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（１０．５ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えてから、Ｅｔ２Ｏ溶液を分離して、ＫＯＨペレット上で乾燥させることによって、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液を調製した。１－（５－メチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液を０℃にて滴加して、ｒｔにて３２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、メチル１－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、２５％）を黄色のゴム状の油（０．２０ｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６９２分．
工程５：メチル１－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のキシレン溶液を、１４０℃にて４時間加熱した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、メチル１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、定量的な収率）を淡い黄色のゴム状の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，４Ｈ）．
工程６：メチル１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの７：２：１混合液溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、クエン酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸（Ｉ １０－１）を淡い黄色のゴム状の油（０．２ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６４９分．
中間体１１－１：２－（２，５－ジメチルフェノキシ）－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパン酸の合成
Figure 2022514253000124
工程１：３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、臭化イソブチル（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えて、８０℃にて６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。組み合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、３－イソブトキシベンズアルデヒド（２．２ｇ、７５％の収率）を淡い黄色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：０℃に冷却した３－イソブトキシベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ酢酸エチル（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＨ（油中６０％懸濁液、０．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えて、ｒｔにて１時間撹拌してから、１０分間の還流にて加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、ＥｔＯＨでクエンチして、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）で精製して、エチル３－（３－イソブトキシフェニル）オキシラン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、５３％の収率）を黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：エチル３－（３－イソブトキシフェニル）オキシラン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２０ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えて、脱気して、Ｐａｒｒシェーカー内で水素下（５０ｐｓｉ）でｒｔにて１６時間激しく振盪した。反応混合液をセライトでろ過して、セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたろ液を真空内で濃縮して、エチル２－ヒドロキシ－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパノエート（０．４ｇ、８７％の収率）を黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２０．０３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：エチル２－ヒドロキシ－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパノエート（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させたアゾジカルボン酸ジエチル（０．３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）（５ｍＬ）を０℃にて滴加した。続いて、２，５－ジメチルフェノール（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）で精製して、エチル２－（２，５－ジメチルフェノキシ）－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパノエート（０．３ｇ、５０％の収率）を黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程５：エチル２－（２，５－ジメチルフェノキシ）－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌７：２：１ ｖ／ｖ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えて、ｒｔにて３時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物を水で希釈して、飽和クエン酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、２－（２，５－ジメチルフェノキシ）－３－（３－イソブトキシフェニル）プロパン酸（Ｉ １１－１）（０．２ｇ、８６％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体１２－１：１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000125
反応バイアル内で、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ５－１）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（７２１．６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、反応液をｒｔにて１８時間撹拌した。溶液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化して、水（４０ｍＬ）、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を明るい灰色のエマルジョンとして得た。粗物質をアセトニトリルで洗浄して、真空乾燥させて、１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １２－１）（１．１ｇ、６７％）をベージュ色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，３．１１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝２９．６，１１．６Ｈｚ，５Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を、中間体１１－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000126
中間体１３－１及び１３－２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート及び１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000127
工程１：スターラーバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ６－１）（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．９ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加物（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素下に置いた。続いて１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加えて、反応液を窒素ガスで５分間スパージした。続いて還流コンデンサをフラスコに置いてから、反応液を窒素下で８０℃にて１８時間加熱した。溶液をセライトでろ過して、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を、水（１２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。続いて有機層を分離して、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で水性層から逆抽出した。続いて有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（２．５ｇ、６４％）を粘性の黄色の液体として得た。これは、１８時間静置すると、澄明な黄色の固体に結晶化した：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．４［Ｍ＋１８］＋，３．０６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝３．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程２：反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）中に溶解させた。続いて、反応液を窒素で３回パージしてから、窒素ガスを１６ゲージの金属針で溶液に通して１０分間泡立てた。続いて、スパージした反応混合液に、１０％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１型、７０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を急速に反応バイアルに加えて、再シールした。溶液を窒素で再度１０分間スパージした。続いて、反応バイアルを、バルーンを介した水素下に置いて、水素を溶液に通して１０分間泡立てた。続いて、反応混合液を、水素下で１８時間、激しく撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄してから、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（２．３ｇ、８１％）を橙色のゴム質として得た。更なる精製は実行しなかった：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．４［Ｍ＋１８］＋，３．１７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６１－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
工程３：反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１５８．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）中に溶解させた。反応液を１時間撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮した。続いて粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で溶解させて、１Ｍ チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～２５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ １３－１）（１．３ｇ、６２％）を澄明なゴム質として得た。これは、１８時間静置すると、澄明な固体に結晶化した：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ－５５］＋，２．９１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ １３－１）（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させて、窒素下に置いて、０℃に冷却した。Ｌ－セレクトリド（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液をｒｔにゆっくり温めて、１８時間撹拌した。溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。続いて溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３×７０ｍＬ）。続いて有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機溶液を真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～３０％、その後３０％ アイソクラティック）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、７８％）を澄明なゴム質として得た。これは、１８時間静置すると、白色の固体に結晶化した：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．５［Ｍ＋１８］＋，２．７７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６１－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
工程５：スターラーバーを備えた反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応バイアルを－７８℃に冷却して、脱酸素的フッ素化（ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ）溶液（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、７２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を反応混合液に加えて、１０分間撹拌した。続いて溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）上に注いで、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２９．４ｍｇ、９．７％）を澄明な油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．５［Ｍ＋１８］＋，３．３８分．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をｒｔにて１時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮して、１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸を色付きのゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１０．４［Ｍ＋１８］＋，２．４８分．
工程７：反応バイアル内で、１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、反応混合液をｒｔにて７２時間撹拌した。粗溶液を真空内で濃縮した。粗生成物を水及びアセトニトリルで希釈して、質量逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法３）によって精製して、１－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １３－２）（５．２ｍｇ、２工程にわたって１２％）を澄明なゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２．７５分．
以下に示すように、工程４でのＬ－セレクトリドの代わりの水素化ホウ素ナトリウムに続く、脱酸素的フッ素化によるフッ素化を用いて、中間体１３－１を還元して、中間体１３－１ａ及び１３－ｂのおおよそ１：１の混合物を得ることによって、中間体１３－３及び１３－４を調製した。その後、これらの中間体を、工程６～７由来の中間体１３－２の手順に従って、中間体１３－３及び１３－４にそれぞれ変換した：
Figure 2022514253000128
代わりの工程４：反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（６１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチして約ｐＨ４にした。続いて溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。続いて有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機溶液を真空内で濃縮して、澄明なゴム質を粗生成物として得た。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３３６ｍｇ、５４％の収率）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．４［Ｍ＋１６］＋，２．７６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．１３（ｍ，１７Ｈ）．
代わりの工程５：スターラーバーを備えた反応バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。続いて反応バイアルを－７８℃に冷却して、脱酸素的フッ素化溶液（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、７２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を反応混合液に加えて、１０分間撹拌した。続いて溶液を、追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）上に注いで、所望の生成物をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。続いて有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ヘプタン、０～８０％）で精製して、２つの生成物を得た：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（シス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ １３－ａ）（２７．１ｍｇ、２１．５％）、澄明なゴム質として：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．５［Ｍ＋１６］＋，３．３６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ）；及びｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ １３－１ｂ）（３４．６ｍｇ、２８．５％）、澄明なゴム質として：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．４［Ｍ＋１６］＋，３．５９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022514253000129
中間体１４－１：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000130
工程１：５０ｍＬ丸底フラスコ内に、２－ブロモ－５－メチルフェノール（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をチャージした。ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）をフラスコに加えて、窒素ガスを溶液に通して１５分間泡立てた。続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、還流コンデンサをフラスコに加えた。反応液を窒素下で１００℃にて１８時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。続いて、組み合わせた有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。続いて有機溶液を真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～２０％）で精製して、５－メチル－２－ビニルフェノール（７２７．１ｍｇ、５９％）を黄色の油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１．８１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、５－メチル－２－ビニルフェノール（７２７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解させた。臭化ベンジル（０．７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を加熱して、９０℃にて１８時間還流させた。溶液を真空内で濃縮して、未精製の白色の固体を得た。続いて生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させて、水（２×８０ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１０％）で精製して、２－（ベンジルオキシ）－４－メチル－１－ビニルベンゼン（８９７ｍｇ、７２％）を澄明な油として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３．０６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：０℃に冷却したＤＭＡ（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。それとは別に、２－（ベンジルオキシ）－４－メチル－１－ビニルベンゼン（４５４．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチルピリジン（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）中に溶解させて、他方の反応混合液に滴加した。反応液をｒｔに温めて、９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合液を冷却して、水（２．５ｍＬ）を加えた。続いて反応混合液を８０℃に加熱して、１８時間撹拌した。溶液をｒｔに冷却して、水（１０ｍＬ）を加えた。続いて粗溶液をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。続いて、組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。続いて有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～２５％）で精製して、３－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）シクロブタノン（２７４．４ｍｇ、５０％）を澄明なゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２．７１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．５６－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程４：－７８℃に冷却した３－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）シクロブタノン（２７４．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍＬ）に、ＤＣＭ中脱酸素的フッ素化溶液（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）（３．５ｍＬ）を滴加した。反応混合液をｒｔに温めて、１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を反応混合液に加えて、１０分間撹拌した。続いて溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）上に注いで、所望の生成物をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、２－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルベンゼン（１７０ｍｇ、４６％）を澄明な黄色のゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３．２３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８，７．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程５：反応バイアル内で、２－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルベンゼン（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。続いて、反応液を窒素で３回パージしてから、窒素ガスを溶液に通して１０分間泡立てた。続いて、１０％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１型、６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を急速に反応バイアルに加えて、再シールした。溶液を窒素で再度１０分間泡立てた。続いて、反応バイアルを、バルーン由来の水素ガス圧下に置いて、水素を溶液に通して１０分間泡立てた。反応混合液を、水素下で１８時間、激しく撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄してから、真空内で濃縮して、橙色のゴム質を得た。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～４０％）で精製して、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノール（７４ｍｇ、６３％）を澄明なゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９７．２［Ｍ－Ｈ］－，２．１６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２，８．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程６：スターラーバーを備えた反応バイアル内に、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（Ｉ ４－１）（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノール（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブをフラスコに加えた。続いてＤＭＦ（１ｍＬ）をフラスコに加えて、反応液を完了までｒｔにて撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、不完全な反応が観察された後に加えた。反応液をろ過してから、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。続いて有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物をヘプタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％ アイソクラティック、その後０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）ブタノエート（２８７ｍｇ、定量的な収率）を澄明な油として得た。この生成物を、次の工程に直接とった：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋１６］＋，３．３９分．
工程７：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）ブタノエート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＴＨＦ中ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、完了まで撹拌した。溶液を酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をヘプタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７６ｍｇ、２工程にわたって２３％）を澄明なゴム質として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．３［Ｍ＋１８］＋，３．２８分．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔにて１時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮して、ゴム質が生じた。粗生成物を、水及びＤＭＳＯを滴下しながらアセトニトリルで溶解させて、逆相カラムクロマトグラフィ（条件１、塩基性、方法２）によって精製して、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（１１ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．３［Ｍ－Ｈ］－，２．３６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｔｔ，Ｊ＝１６．８，８．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，２Ｈ）．
工程９：反応バイアル内で、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１０．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、反応液をｒｔにて４時間撹拌した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化して、生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。続いて有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄して、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、橙色の油を得た。化合物を、水及びアセトニトリルで溶解して、カスタム方法（条件１、塩基性、方法３、網羅（Ｃｏｌｌｅｃｔ－ａｌｌ））を用いた逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ １４－１）（２ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２．５９分．
中間体１５－１：１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000131
工程１：２，５－ジメチルフェノール（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（３５．４ｍＬ、４０９．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（１６．４ｇ、４０９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＣＨＣｌ３（３３ｍＬ、４０９．２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチして、エーテルで２回洗浄した。水溶液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０～７０％）で精製して、１－（２，５－ジメチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸（６．０ｇ、６３％の収率）を茶色のゴム状の液体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．６４７分．
工程２：１－（２，５－ジメチルフェノキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を、ｒｔにて４時間撹拌した。反応混合液を希ＨＣｌ水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～２５％）で精製して、１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（Ｉ １５－１）（４５０ｍｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６２７分．１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
中間体１６－１：１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000132
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－２）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、シクロペンタ－１－エン－１－イルボロン酸（２６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７８３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、及び４：１ ｖ／ｖ １，４－ジオキサン／水（３０ｍＬ）をチャージした。反応混合液をアルゴンで１５分間脱気した。続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、脱気して、アルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液を冷却して、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～３０％）で精製して、１－（２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、５２％の収率）を淡い黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．００［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．６０８分．
工程２：１－（２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を脱気して、大気水素下でｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、７９％）を黄色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．００［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．６４５分．
工程３：１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を（５ｍＬ）ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をヘキサンと共に摩砕して、１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １６－１）（２５０ｍｇ、７８％の収率）をオフホワイトの固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．８９７分．
中間体１７－１：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000133
工程１：シクロペンタン－１，３－ジオン（４．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及びジブロモ－トリフェニルホスフィン（１８．９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の撹拌ベンゼン溶液（１００ｍＬ）に、ＴＥＡ（６．３ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を滴加して、アルゴン下でｒｔにて６時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、セライト床をＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）で精製して、３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（３．０ｇ、４５％の収率）を淡い黄色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－６．４１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ）．
工程２：３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（３．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（６０ｍＬ）を窒素で１０分間脱気して、窒素下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０～４０％）で精製して、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（２．２ｇ、５７％の収率）を淡い黄色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－１）（２．２ｇ、６．７２３ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（２．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌４：１ ｖ／ｖ １，４－ジオキサン／水溶液（５０ｍＬ）を、窒素で１５分間脱気した。続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えて、脱気して、窒素下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０～４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、５４％の収率）を淡い黄色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２０ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えて、反応混合液を脱気して、Ｐａｒｒシェーカー内で水素下（５０ｐｓｉ）でｒｔにて１６時間激しく振盪した。反応混合液をセライトでろ過して、セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたろ液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンチル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、３３％の収率）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、４５％の収率）を淡い黄色の油として得た。ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンチル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、クロロクロム酸ピリジニウム（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、ｒｔにて４時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンチル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、７２％の収率）を淡い黄色の油として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－オキソシクロペンチル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて滴加した。反応温度をｒｔにゆっくり上げて、１６時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液を水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、４７％の収率）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．５ｇ、粗化合物）を淡い黄色のゴム状の液体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．００［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５８９分．
工程８：１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（５００ｍｇの粗化合物、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（０．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４１１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １７－１）（６００ｍｇ、粗化合物）を淡い黄色のゴム状の液体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７８８分．
中間体１８－１：Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000134
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－２）（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、及び５：１ １，４－ジオキサン／水（２４ｍＬ）の溶液をチャージした。反応混合液をアルゴンで１０分間脱気した。続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を脱気して、アルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％）で精製して、１－（５－メチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ Ｘ－１）（１．２ｇ、６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５７６分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
工程２：１－（５－メチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）を脱気して、大気水素下でｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸を黄色の油（１．０ｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．７５６分．
工程３：１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０ｇ、４．０２７ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．９８ｇ、８．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）を、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５～２０％）で精製して、Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １８－１）（０．９ｇ、５５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．８７８分．
Figure 2022514253000135
中間体１９－１：１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000136
工程１：ブロモ（メチル）トリフェニル－λ５－ホスファン（３４．３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ溶液（３８．４ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加してから、反応温度をｒｔにゆっくり上げて、１時間撹拌した。反応混合液を－７８℃に冷却して、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を滴加して、反応温度をｒｔにゆっくり上げて、１６時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン）で精製して、８－メチレン－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（７．５ｇ、７６％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：８－メチレン－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を－４０℃に冷却して、ヘキサン中１Ｍ Ｅｔ２Ｚｎ溶液（１２６．５ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を滴加して、アルゴン下で２０分間撹拌した。続いて、ＣＨ２Ｉ２（２６．８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を－４０℃にて滴加して、反応温度をｒｔまでゆっくり温めて、１８時間撹拌した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、７，１０－ジオキサジスピロ［２．２．４６．２３］ドデカン（３．３ｇの粗化合物）を黄色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８７－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．２８－０．２７（ｍ，４Ｈ）．
工程３：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、７，１０－ジオキサジスピロ［２．２．４６．２３］ドデカンの撹拌３：２ ｖ／ｖ ＴＨＦ／水溶液（２５ｍＬ）に０℃にて加えて、反応混合液をｒｔにて３時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、スピロ［２．５］オクタン－６－オンを無色の油（１．１ｇ、２工程にわたって４５％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４４－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，４Ｈ），０．４７（ｓ，４Ｈ）．
工程４：スピロ［２．５］オクタン－６－オン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液を－７８℃にて滴加して、アルゴン下で１時間撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を－７８℃にて滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）上で精製して、スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．９ｇ、８２％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．
工程５：スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９７７ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）付加物（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、Ｎ２で１０分間脱気して、Ｎ２下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をセライトでろ過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄して、組み合わせたろ液を真空内で濃縮して、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１０％）で精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを無色の結晶（６５０ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．２６（ｓ，４Ｈ）．
工程６：１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－４）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン－水溶液（２０ｍＬ、４：１ ｖ／ｖ）を、アルゴンで１０分間脱気した。続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで脱気して、アルゴン下で１００℃にて１２時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトでろ過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄して、組み合わせたろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０～２０％）で精製して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、３６％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７４２分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．
工程７：１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタ－５－エン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｔ２Ｏ（３０ｍｇ）を加えて、脱気して、水素バルーンと繋いで、ｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して（１３０ｇ、８６％）、ろ液を真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸を無色の油として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程にとった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７３８分．
工程８：１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ １９－１）（２００ｍｇの粗化合物、９５％の収率）を黄色がかったゴム状の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．４０２分．
中間体２０－１：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000137
工程１：４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（２２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、窒素下で１時間撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を－７８℃にて滴加した。反応温度をｒｔにゆっくり温めて、もう１６時間撹拌した。反応液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、９７％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６８－５．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．
工程２：４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を窒素で１０分間脱気して、窒素下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、２－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｇ、５７％の収率）を褐色がかった油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－６．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）．
工程３：１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ６－４）（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌４：１ ｖ／ｖ １，４－ジオキサン－水溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで脱気して、アルゴン下で１００℃にて５時間加熱した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、１－（（４－クロロ－４’，４’－ジメチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．４ｇ、５２％の収率）を無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．８５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７４１分．
工程４：１－（（４－クロロ－４’，４’－ジメチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｔ２Ｏ（６０ｍｇ）を加えて、脱気して、大気水素下でｒｔにて３時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．３ｇ、９９％の収率）を無色の油として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程に引き継いだ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．８５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７７０分．
工程５：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機部分をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２０－１）（４５０ｍｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．１０８分．
中間体２１－１：１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022514253000138
工程１：１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ ５－２）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌９：１ ｖ／ｖ トルエン－水溶液（１０ｍＬ）をアルゴンで１０分間脱気した。続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで脱気して、アルゴン下で１２０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０～３０％）で精製して、１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、５８％の収率）を淡い黄色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３０．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５４６分．
工程２：１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２１－１）を淡い黄色の固体（３００ｍｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６６０分．
Figure 2022514253000139
中間体２２－１：Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000140
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－１）（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の４：１ ｖ／ｖ １，４－ジオキサン／水溶液（３０ｍＬ）をチャージした。反応混合液をアルゴンで１０分間脱気した。続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、脱気して、アルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合液を冷却して、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５７％の収率）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０９－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を－１０℃に冷却して、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１Ｍ）（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加して、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。続いて、ＣＨ２Ｉ２（２．２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加して、反応の温度をｒｔにゆっくり上げて、１６時間撹拌した。反応混合液を冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、３６％の収率）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，５Ｈ），０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
工程３：トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．２ｇ、８２％の収率）を淡い黄色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５９６分．
工程４：１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機部分をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２２－１）（３００ｍｇ、９７％の収率）を淡い黄色のゴム状の油として得た。これを、精製せずに次の工程に引き継いだ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．８０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７４７分．
中間体２３－１：Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000141
工程１：１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３６ｍＬ）を７０℃にて５時間加熱した。溶媒を真空内で濃縮して、粗４－メチル－Ｎ’－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジドを白色の固体（３．７ｇ、７４％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６９１分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－１）（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、４－メチル－Ｎ’－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（３．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ（１．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）をアルゴンで１５分間脱気して、アルゴン下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、セライトでろ過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄して、組み合わせたろ液を真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８０％の収率）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液を調製するために、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（１０．５ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＫＯＨの撹拌Ｅｔ２Ｏ溶液に－１０℃にて小分けにして加えてから、エーテル溶液を分離して、ＫＯＨペレット上で乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）に、調製したＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液を０℃にて滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、５４％の収率）を無色のゴム状の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のキシレン溶液を、１４０℃にて４時間加熱した。反応混合液を真空内で濃縮して、粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、７５％の収率）を淡い黄色のゴム状の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。粗残留物をヘキサンと共に摩砕して、固体をろ過した。固体を、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中０．１％ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２４２ｍｇ、８２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５８２分．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
工程６：１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２３－１）を淡い黄色のゴム状の油（２００ｍｇ、８２％）として得た。これを、精製せずに次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．９５５分．
中間体２４－１：１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000142
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－フルオロフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－５）（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、４－メチル－Ｎ’－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯｔＢｕ（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、アルゴンで１５分間脱気して、アルゴン下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、セライトでろ過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄して、組み合わせたろ液を真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６７％の収率）を淡い黄色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０ｇ、９２％の収率）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８８．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５４３分．
工程３：１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（３６４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（５９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５０４ｍｇ、４．１３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗１－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２４－１）（９００ｍｇ、９７％の収率）を淡い黄色のゴム状の油として得た。これを、精製せずに更なる工程に引き継いだ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ ２．２５０分．
中間体２５－１：Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000143
工程１：メチレンシクロブタン（２．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（５．７ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥Ｅｔ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ中トリクロロアセチルクロリド（４．３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）を超音波処理下でｒｔにて滴加した。反応混合液を３時間超音波処理し、その間、発熱を観察し、そしてＥｔ２Ｏで還流し始めた。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗１，１－ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（５．０ｇ）を得た。これを、精製せずに次の工程に引き継いだ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，４Ｈ）．
工程２：１，１－ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（５．０ｇの粗化合物）の撹拌１：１ ｖ／ｖ ＡｃＯＨ／水溶液（２０ｍＬ）に、亜鉛末（６．０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、セライトパッドを、Ｅｔ２Ｏ－水で徹底的に洗浄した。有機相を分離して；水、ＮａＯＨ水溶液、及びブラインで連続して洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、スピロ［３．３］ヘプタン－２－オンを無色の油（１．５ｇ、２工程にわたって４６％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．０５（ｓ，４Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、窒素下で３０分間撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を－７８℃にて滴加して、１時間撹拌する一方、反応温度をｒｔにゆっくり温めた。反応液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ）を赤色の油として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程に引き継いだ。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－１）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（０．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）をアルゴンで１０分間脱気してから、アルゴン下で８０℃にて２時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却してから、スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて、１０分間脱気してから、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油（０．８ｇ、７７％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ２．２２１分．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えて、脱気して、大気水素下でｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油（０．８ｇ、９９％の収率）として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程に引き継いだ。
工程６：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸を茶色のゴム状の液体（０．６ｇ、８９％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．１［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．９６８分．
工程７：１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２５－１）を薄茶色の固体（５００ｍｇ、８０％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．８５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．８７２分．
中間体２６－１及び２７－１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート及びＮ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000144
工程１：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、Ｂｒ２のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を－７８℃にて滴加した。反応混合液をｒｔまでゆっくり温めて；ＴＥＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を滴加して、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、ペンタンを加えて、溶液をろ過した。ろ液を真空内で濃縮した。粗生成物の蒸留（８０℃／０．０２ｍｍ Ｈｇ）により、５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを黄色の油（３．０ｇ、５１％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ６－１）（２．０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（１．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）をアルゴンで１０分間脱気してから、アルゴン下で８０℃にて２時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却してから、５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合液をアルゴンで１０分間脱気してから、アルゴン下で８０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ２６－１）を黄色の油（０．５ｇ、２５％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ２６－１）（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を脱気して、大気水素下でｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油（０．４ｇ、８７％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
工程４：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、粗残留物をヘキサンと共に摩砕して、１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１カルボン酸を黄色の油（０．２５ｇ、定量的な収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５１６分．
工程５：１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を、クエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４５～５０％）で精製して、Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２７－１）をオフホワイトの固体（１５０ｍｇ、９５％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．６５４分．
中間体２８－１：１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000145
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ ２６－１）（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌アセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＩ（２３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（５１３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えてから、加熱して８５℃にて１６時間還流させた。反応液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０～４０％）で精製して、１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸を黄色の液体（１２０ｍｇ、４１％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７２．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５５０分．
工程２：１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物をペンタンと共に摩砕して、１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２８－１）をオフホワイトの固体（１５０ｍｇ、７９％の収率）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．８５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．７５４分．
中間体２９－１：１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000146
工程１：２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（７．９ｇ、１９７．５ｍｍｏｌ）の３：２ ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２－水二相混合液（１００ｍＬ）に、ＢｎＢｒ（２３．４ｍＬ、１９７．５ｍｍｏｌ）を滴加して、ｒｔにて撹拌した。３時間後、有機相を分離して、真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中に溶解させて、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６６ｍＬ、１３１．５ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて１時間加熱した。反応混合液を真空内で濃縮して、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水性層を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－４－メチル安息香酸（１５．０ｇ、９４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７８－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（ベンジルオキシ）－４－メチル安息香酸（１５．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えて、反応混合液を１時間の還流にて加熱した。反応混合液を真空内で濃縮して、ベンゼンと共沸した。結果として生じた残留物をジグリム（１００ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却して、ＮａＢＨ４（５ｇ、１３１．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えて、ｒｔにて１時間撹拌した。続いて、反応液を水及びＡｃＯＨでクエンチして、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を水で、続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）メタノールを黄色の油（１５．０ｇの粗化合物）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１１．０［Ｍ－ＯＨ］＋；Ｒｔ １．５４５分．
工程３：（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）メタノール（１５．０ｇの粗化合物、６５．７ｍｍｏｌ）の撹拌ベンゼン溶液（１００ｍＬ）に、ＰＢｒ３（６．９ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加して、ｒｔにて１時間撹拌した。反応混合液を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を、水で、続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（２０．０ｇの粗化合物）を黄色の油として得た。これを、さらに精製せずに次の工程に用いた。
工程４：２－（ベンジルオキシ）－１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（２０．０ｇの粗化合物、６８．７ｍｍｏｌ）の撹拌３：２ ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２－水溶液（１００ｍＬ）に、ＴＢＡＢ（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１０．１ｇ、２０６．１ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えて、１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機溶液を水で、続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）アセトニトリル（１５．０ｇの粗化合物）を黄色の油として得た。これを、さらに精製せずに次の工程に用いた。
工程５：２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）アセトニトリル（１５．０ｇの粗化合物、６３．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、２５２．８ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えてから、１６時間の還流にて加熱した。反応混合液を真空内で濃縮して、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水溶液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を水で、続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）酢酸（１０．０ｇ、４工程にわたって６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．９０［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５３３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
工程６：２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）酢酸（８．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ）（３９ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、１時間撹拌した。続いて、１－ブロモ－３－メチルブタ－２－エン（５．６ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加した。反応温度をｒｔにゆっくり上げて、２時間撹拌した。反応液を水でクエンチして、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水溶液を収集して、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を、水に続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５～２０％）で精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－５－メチルヘキサ－４－エン酸（９．０ｇ、８９％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．８６４分．
工程７：２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－５－メチルヘキサ－４－エン酸（９．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を０℃に冷却して、ＬＡＨ（１．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応温度をｒｔにゆっくり上げて、１時間撹拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトパッドでろ過して、形成された固体を除去した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。組み合わせたろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５～２０％）で精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－５－メチルヘキサ－４－エン－１－オール（８．０ｇ、９３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．００［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．６９６分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程８：２－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－５－メチルヘキサ－４－エン－１－オール（７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（８０ｍＬ）に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加して、ｒｔにて１時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液を、水に続いてブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～１０％）で精製して、５－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５ｇ、３６％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．７９６分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程９：５－（２－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）を脱気して、大気水素圧下でｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノール（２．０ｇの粗化合物）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．５４０分．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．３３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程１０：２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノール（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌してから、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加して、ｒｔにて５時間撹拌した。反応混合液をろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ液を真空内で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）ブタノエート（１．０ｇ、２工程にわたって４３％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，８Ｈ）．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）ブタノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗油を得た。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５～６％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、４９％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，８Ｈ）．
工程１２：０℃のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．３ｇ、８８％の収率）を黄色のゴム質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．９５［Ｍ－Ｈ］＋；Ｒｔ １．５６５分．
工程１３：１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、クエン酸水溶液で酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ｉ ２９－１）（４２０ｍｇの粗化合物）を淡い緑色のゴム質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．７６４分．
中間体３０－１及び３１－１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ヒドロキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure 2022514253000147
工程１：１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタノン（０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（０．９ｇ、０．６５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈してから、脱イオン水に続いてブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）で精製して、１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニル）エタノン（１．２ｇ、９５％の収率）を澄明な無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ １．１４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５２－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：脱イオン水を触媒的に滴下（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｒｏｐ）しながら１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニル）エタノン（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（４８ｍＬ）を０℃に冷却して、ｍ－ＣＰＢＡ（４．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合液を、０℃にて１時間撹拌してから、ｒｔまでゆっくり温め、その後ｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈してから、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機溶液をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）で精製して、２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニルアセテート（２．２ｇ、８０％の収率）を粘性の無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．４［Ｍ＋１８］＋，Ｒｔ １．１３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程３：２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェニルアセテート（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１７ｍＬ）をｒｔに冷却して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈してから、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（×３）で２回洗浄した。有機溶液をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～１００％）で精製して、２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノール（１．７ｇ、９０％の収率）を澄明な無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１５．３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ １．０６分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
工程４：２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノール（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えて、ｒｔにて３時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をもう４時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテルで希釈してから、脱イオン水で２回、続いてブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－４－ブロモブタノエート（５．５ｇ、８３％の収率）を澄明な無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．４［Ｍ＋１８］＋，Ｒｔ １．８９分．
工程５：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－４－ブロモブタノエート（３．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴加した。反応液をｒｔに温めて、２時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、脱イオン水及びブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３０－１）（２．５ｇ、８４％の収率）をクリーム状の黄色の結晶性の固体として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７２．５［Ｍ＋１８］＋，Ｒｔ １．３４ ａｎｄ １．３８分．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３０－１）（１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ－Ｃ（０．５０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を窒素でスパージした。大気水素を反応器に導入して、反応混合液を水素下で１８時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドでろ過してから、セライトパッドをＥｔＯＡｃで複数回洗浄した。ろ液を組み合わせて、真空内で濃縮してから、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ヒドロキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３１－１）（１．１ｇ、７０％の収率）を粘性の無色の油として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０９．３［Ｍ－５５］＋，Ｒｔ １．０８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
中間体３２－１：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022514253000148
工程１：メチレンシクロブタン（１０．０ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（２８．８ｇ、４４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥Ｅｔ２Ｏ溶液（４００ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解させたトリクロロアセチルクロリド（２１．４ｍＬ、１９０．８ｍｍｏｌ）を超音波処理下でｒｔにて滴加した。反応混合液を３時間超音波処理した（その間、反応液を温めて、Ｅｔ２Ｏで還流し始めた）。続いて、反応混合液をセライト床でろ過して、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液に続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。組み合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗１，１－ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（２５ｇの粗化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，４Ｈ）．
工程２：１，１－ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（２５ｇの粗化合物）の撹拌ＡｃＯＨ水溶液（２６０ｍＬ、８：５ ｖ／ｖ）に、亜鉛末（２７．４ｇ、４１８．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、ｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をセライト床でろ過して、床をＥｔ２Ｏ－水で徹底的に洗浄した。有機層を分離して、水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、及びブライン溶液で連続して洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗残留物を、短行程蒸留（２ｍｍ Ｈｇ圧にて８０～１００℃）によって精製して、スピロ［３．３］ヘプタン－２－オンを無色の油（１０ｇ、２工程にわたって６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．０５（ｓ，４Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（１６．５ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７９．７ｍＬ、１７９．７３ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、Ｎ２雰囲気下で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させたフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６４．２ｇ、１７９．７ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴加して、１時間撹拌する一方、温度をｒｔにゆっくり上げた。反応混合液を水でクエンチして、ペンタンで３回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｇの粗化合物）を赤色の油として得た。
工程４：スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（２５．０ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６．２ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０．２ｇ、２０６．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン溶液（２００ｍＬ）をアルゴンで１０分間脱気して、アルゴン雰囲気下で７０℃にて２時間加熱した。同じスケールでの２回の繰返しの後に、混合液を組み合わせて、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを黄色のゴム状の液体（７．５ｇ、３３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８．３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン－水溶液（１５０ｍＬ、４：１ ｖ／ｖ）を、アルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５分間脱気してから、アルゴン雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合液をｒｔに冷却して、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油（８．０ｇ、５１％）として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．９０［Ｍ－５０］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，２Ｈ）．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１５０ｍＬ）に、Ｐｔ２Ｏ（１．６ｇ）を加えて、脱気して、大気水素圧下でｒｔにて４時間撹拌した。反応混合液をセライト床でろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油（７．８ｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程７：ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、０℃のｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に加えて、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１カルボン酸を褐色がかったゴム状の液体（７．２ｇの粗化合物）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．８０［Ｍ－Ｈ］＋．
工程８：１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（７．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（４．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６．７ｍｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０～４０％）で精製して、１－（５－クロロ－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドを白色の固体（６．８ｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、中間体３２－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000149
中間体３３－１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure 2022514253000150
工程１：２－ブロモ－５－クロロフェノール（３．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジブロモブタノエート（３．５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）をロードした１００ｍｌフラスコ内に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２下でｒｔにて１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗油生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）ブタノエート（４．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、６４％の収率）を無色の油として得た。条件６、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ ３６－１ｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝９．７，９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，１Ｈ）．
工程２：０℃に冷却した２００ｍｌフラスコ内のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）ブタノエート（４．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）中に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合液をｒｔに温めて、２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３３－１）（３．４ｇ、７９％の収率）を白色の固体として得た。条件６、ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
以下の化合物を、中間体３３－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000151
中間体３４－１：１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022514253000152
工程１：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３３－１）（４．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１２．７ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合液をｒｔに温めて、１６時間撹拌した。ｒｘｎを真空内で濃縮して、残渣油をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させてから、ＴＦＡ（３．１ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（３．６ｇ、定量的な収率）を白色の固体として得て、さらに精製せずに次の工程に引き継いだ。条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ－１］＋；Ｒｔ １．０１分．
工程２：１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）中に、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出液を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残渣油をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～２０％）で精製して、１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３４－１）（４．０ｇ、７５％の収率）を白色の固体として得た。条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ １．０１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を、中間体３４－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000153
中間体３５－１：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2022514253000154
１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３４－１）（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－３－オールヒドロクロリド（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性層を１０％ クエン酸水溶液でｐＨ２～３に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出液を、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。残渣油をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～１０％）で精製して、（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３５－１）（２．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ、７４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ ０．９８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔｑ，Ｊ＝１０．４，５．５，３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を、中間体３５－１の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000155
Figure 2022514253000156
中間体３６－１：２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
Figure 2022514253000157
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌無水トルエンスラリー（３０ｍＬ）に、３－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えて、５分間撹拌した。続いてヨウ素（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。続いて、組み合わせた有機抽出液を、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。続いて、有機溶液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～３０％）で精製して、２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノール（Ｉ ３６－１）（９９４ｍｇ、５５％の収率）を澄明な粘性の液体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ］＋；Ｒｔ ２．２２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｄｑ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｑ，Ｊ＝８．２，２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体３６－２：２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－オール
Figure 2022514253000158
スターラーバーを備えたマイクロ波バイアル内で、２－フルオロ－５－メチルピリジン－３－オール（１０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４，４－ジメチルピペリジンヒドロクロリド（７０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及び４，４－ジメチルピペリジンヒドロクロリド（７０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、エタノール及び水の３：１混合液（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合液を、１２０℃にて３時間、マイクロ波中で加熱した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。続いて、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで希釈して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～６０％）で精製して、２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－オール（Ｉ ３６－２）（８１ｍｇ、４４％の収率）を白色の固体として得た：条件４、ＬＣＭＳ：ｍ／ｓ ２２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．１２分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．８２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物を、中間体３６－１及び３６－２の手順に従って調製した。
Figure 2022514253000159
中間体３７－１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure 2022514253000160
窒素下の１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－ヨードフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３３－１）（２．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ’，Ｎ’－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボヒドラジド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び４，４－ジメチルピペリジンヒドロクロリド（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＥＧ（３０ｍＬ）中に溶解させた。乾燥４Åモレキュラーシーブを加えて、ｒｘｎ混合液を窒素で５分間パージした。反応バイアルをアルミホイルでカバーして、反応混合液を７０℃にて１８時間撹拌した。混合液をジクロロメタンで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで逆洗浄した。有機抽出液を組み合わせて、真空内で濃縮した。乾燥残留物をジクロロメタン中に溶解させて、Ｓｉ－ＴＭＴでろ過した。結果として生じた黄色の残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～２５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３７－１）（２．０ｇ、７４％の収率）を得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ］＋；Ｒｔ １．２８分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）．
中間体３８－１：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2022514253000161
ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ ３７－１）（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ジオキサン中４Ｍ 塩酸（６．７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた溶液をｒｔにて１８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、白色の固体を得た。続いて固体をヘプタンで希釈して、超音波処理して、過剰なＨＣｌ及びジオキサンを除去した。結果として生じた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解させて、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をｒｔにてもう７８時間撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、過剰なＨＣｌをジクロロメタン及びジエチルエーテルと共沸した。結果として生じたクリーム状の黄色の固体を、高真空下で２時間乾燥させて、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ３８－１）（１．９ｇ、７２％の収率）を得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２４．０［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．８２分．
中間体３９－１：１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2022514253000162
反応バイアル内で、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ ３８－１）（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．４０２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合液をｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合液に６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（Ｉ ３－１）（１．０１２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液をｒｔにて１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液及び１０％ ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。続いて有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０～７０％）で精製して、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３９－１）（１．１ｇ、３４％の収率）を得た。追加の１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３９－１）を、逆相Ｃ１８ ＩＳＣＯカラム（アセトニトリル／水、１０～１００％）での不純物画分の再精製によって得て、１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ ３９－１）（３１４ｍｇ、１１％の収率）を得た：条件７、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．４［Ｍ］＋；Ｒｔ ０．９５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
生物学的アッセイ
ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞におけるｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰ表面発現の測定
このアッセイは、細胞外ＨＲＰタグを用いて、変異体ＣＦＴＲチャネルの細胞表面発現を定量化する。
ヒト気管支上皮不死化ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞株における西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）タグ化ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲの表面発現を測定するための細胞アッセイを開発した（Ｐｈｕａｎ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ，（２０１４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：４２－５１）。具体的に、ＨＲＰ配列を、ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲの第４の細胞外ループに挿入し、ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞内で安定的に発現させた。細胞を、５０００個の細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート中に播種し、培地（Ｇｉｂｃｏ ＭＥＭ ＃１１０９５、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＬ－グルタミン、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８、３μｇ／ｍＬのピューロマイシン）中で１２～２４時間にわたって、３７℃でインキュベートした。ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰ発現を、培地中で、５００ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ Ｄ－９８９１、Ｈ２Ｏに溶解され、滅菌ろ過された）で誘導し、細胞を、４８時間にわたって３７℃でインキュベートした。古い培地を除去し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を超えない、ＤＭＳＯ中の所要の試験濃度で５００ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリン及び不明の試験化合物を含有する新しい培地を加えた。試験される最高濃度は、３倍希釈を用いた１０点濃度反応曲線で、１０μＭであった。化合物の添加の後、細胞を、２４時間にわたって３７℃でインキュベートした。最終日に、細胞を、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＰＢＳ中で４回洗浄した。ＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ，Ｆｉｓｈｅｒ ＃３７０６９）２０μｌ／ウェルを加え、発光シグナルを測定した（Ｖｉｅｗｌｕｘ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰが細胞表面に到達し、ＨＲＰタグがＨＲＰ基質に届いたときのみ、外因性ＨＲＰ基質の添加後に光が放出された（注記：ＨＲＰ基質は、脂質二重層を横断して、細胞内でミスフィールディングされたｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰに到達することはできない）。
各アッセイプレートにおける化合物の最低濃度についての活性中央値を計算し、この値を用いて、それぞれのプレートにおける各ウェルについてのシグナルを正規化した。全ての化合物についての各濃度での３つの複製物を試験して、１つのＥＣ５０を決定した。中央値を決定し、それを用いて、後述されるように化合物活性を計算した。下式：
Figure 2022514253000163
を用いて、測定された用量反応データ点に対してロジスティック回帰を行うことによって、各化合物についての半数効果濃度値（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｖａｌｕｅ）（ＥＣ５０）を計算し、式中、「Ｙ」は、観察される活性であり、「ボトム」は、観察される最低値であり、「トップ」は、観察される最高値であり、「ヒル係数」は、傾きの最大絶対値を示す。曲線当てはめを、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）を用いてＧＮＦで実施される曲線当てはめプログラムによって行う。
また、用量反応曲線を用いて、下式：
Figure 2022514253000164
を用いて、倍率変化（ＦＣ）を計算した。
対照化合物３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸と比べた化合物有効性を、下式：
Figure 2022514253000165
を用いて決定した。
マルチ経上皮クランプ回路（Ｍｕｌｔｉ－Ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｌａｍｐ Ｃｉｒｃｕｉｔ）（ＭＴＥＣＣ－２４）アッセイを用いた初代ヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥＣ）におけるｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ機能的活性の測定
本アッセイは、患者由来一次ヒト気管支上皮細胞内のＣＦＴＲチャンネル（クロリドイオン輸送）の機能的活性を、フォルスコリン活性化により、そしてＣＦＴＲコレクタの存在下で測定し、コレクタは、本発明の化合物であり、増強因子は、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドである。
初代ヒトｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ気管支上皮細胞を、Ａｓｔｅｒａｎｄから購入し、これまでに確立された方法にしたがって培養した（Ｆｕｌｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ １０７：１８３～２０６）。簡潔には、供給業者によって供給された細胞を、急速に解凍し、５０ｍＬの増殖培地（Ｌｏｎｚａ ＢＥＧＭ ｓｉｎｇｌｅｑｕｏｔｓを含むＬｏｎｚａ ＢＥＢＭ培地）中でＴ１７５フラスコに加えた。培地を２４時間後に交換し、次に、細胞が８０～９０％コンフルエントに達するまで細胞を１日置きに供給し、８０～９０％コンフルエントに達した時点で、細胞を凍結保存した。これらのＰ１バイアルを、必要に応じて３７℃で解凍し、５×１０５個の細胞／フラスコにおける５０ｍＬの増殖培地中で、Ｔ１７５フラスコに加えた。培地を２４時間後に交換し、次に、細胞を、８０～９０％コンフルエントに達するまで１日置きに供給した。細胞を、５分間にわたって３７℃で、５ｍＬのアキュターゼ（ａｃｃｕｔａｓｅ）で剥離し、５分間にわたって１０００ｒｐｍ（３００ｇ）で遠心分離し、分化培地（ＤＭＥＭ中５０％のＢＥＢＭ、ＢＥＧＭ ｓｉｎｇｌｅｑｕｏｔｓ、全てのトランスレチノイン酸（５×１０－８Ｍ））中で再度懸濁させた。次に、細胞を計数し、細胞懸濁液を、側底側の０．５ｍＬの分化培地で、０．１５ｍＬ中３×１０４個の細胞／インサートで、コラーゲン被覆インサートに加えた。
頂端側及び側底側培地を、隔日で交換し、７日（又はコンフルエントに達してからプラス２日）後に、気液界面を、頂端側培地の除去によって約２週間にわたって確立した。ＭＴＥＣＣ２４システム（ＥＰ－Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）における使用の１日前に、０．１５ｍＬの温められた（３７℃）ＰＢＳを、培養物の頂端側表面に加え、３０分間にわたって加湿器（３７℃、５％のＣＯ２インキュベータ）に戻してから、頂端側表面を吸引して、粘液を除去した。
次に、化合物処理剤を、調製した。１００％のＤＭＳＯ中で、１：３の希釈段階で化合物希釈物（典型的に１０点濃度反応曲線）を作製してから、試験のために０．１％又は０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する分化培地中で１：１０００に希釈した。次に、化合物含有培地を、ウェル当たり０．５ｍＬで２４ウェルプレートのウェルに移し、３７℃のインキュベータ中で３０分間にわたって温めてから、洗浄したインサートを化合物含有プレートに移した。細胞を、２４時間にわたって化合物含有培地（側底側のみ）中でインキュベートしてから、ＭＴＥＣＣ２４システムにおいて測定した。
２４時間の処理の後、化合物希釈物を再度調製し、３７℃のアッセイ培地（Ｆ－１２ Ｃｏｏｎ改変型、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＴＲＩＳ塩基でｐＨ７．４）、ＦＣＳ又は重炭酸塩なし）中で１：１０００に希釈した。次に、２４時間にわたって試験化合物で処理された細胞を、アッセイ培地（側底側）中に０．７５ｍＬの化合物処理剤を含有するプレートに移し、０．２５ｍＬの化合物含有アッセイ培地を、頂端側表面に加えた。次に、プレートを、測定前に４５分間にわたってＭＴＥＣＣ２４システムの加熱されたプレート区画に移した（これは、非ＣＯ２、３７℃で加湿されたインキュベータ中で行うこともできる）。側底側温度は、３６．５℃を超えてはならず、頂端側温度は、約３５．５℃であるべきである。
モジュレータを、以下のように連続して加えた一方、ＭＴＥＣＣ２４機器が、等価短絡電流（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｓｈｏｒｔ ｃｉｒｃｕｉｔ ｃｕｒｒｅｎｔ）（Ｉｅｑ）を記録した。
Figure 2022514253000166
Ｆ－１２培地中での希釈前、ストックは以下のとおりである：
アミロライドストックは、Ｈ２Ｏ中１０ｍＭである。
フォルスコリンストックは、１００％のＤＭＳＯ中１０ｍＭである。
（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、１００％のＤＭＳＯ中０．５ｍＭのストックである。
ＩＮＨ－１７２（４－［［４－オキソ－２－チオキソ－３－［３－トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリジニリデン］メチル］安息香酸）ストックは、１００％のＤＭＳＯ中３０ｍＭである。
データを、ベースラインとして０．１％のＤＭＳＯで処理されたウェルからの中央値シグナルを用いて正規化した。曲線当てはめ及びＥＣ５０計算を、下式：
Figure 2022514253000167
を用いて行い、式中、「Ｙ」は、観察される活性であり、「ボトム」は、観察される最低値であり、「トップ」は、観察される最高値であり、「ヒル係数」は、傾きの最大絶対値を示す。曲線当てはめを、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）を用いてＧＮＦで実施される曲線当てはめプログラムによって行う。
全ての化合物についての少なくとも２つの複製物を試験し、表中に報告されるＥＣ５０は、平均値である。
また、用量反応曲線を用いて、下式：
Figure 2022514253000168
を用いて倍率変化（ＦＣ）を計算した。
％Ａｍａｘの計算を、下式：
Figure 2022514253000169
を用いて行い、ここで、試験化合物（アッセイの２４時間前に加えられる）は、アッセイの時点でポテンシエータ（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの存在下にあった。対照化合物は、アッセイの２４時間前に加えられる２μＭの３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸と、アッセイの時点で加えられる０．５μＭのＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドとの組合せであった。
Figure 2022514253000170
Figure 2022514253000171
Figure 2022514253000172
Figure 2022514253000173
Figure 2022514253000174
上述される試験結果によって示されるように、本発明の化合物は、ＣＦＴＲ機能の調節によって、疾患、病態及び障害を処置するのに有用であり得；したがって、本発明の化合物（それに使用される組成物及び方法を含む）は、本明細書に記載される治療用途のための薬剤の製造に使用され得る。したがって、本発明の別の実施形態は、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022514253000175
    （式中：
    環Ａが、ピリジニル又はフェニルであり；
    環Ｂが、ピリジニル又はフェニルであり；
    Ｒ１及びＲ２が組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで任意選択的に置換され；
    Ｒ３が、－Ｏ－Ｒ３’、－ＮＨ－Ｒ３’、フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、７～１０員融合複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、若しくはＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ピリジニル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され、又はＲ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～５アルコキシ、若しくはＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換され；
    Ｒ３’が、－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、又は完全に、若しくは部分的に飽和した－Ｃ９～１０ビシクロアルキルが、Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒ４が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＤ３、ハロゲン、又はハロ置換Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ５が、－ＮＲ７Ｒ８又はＲ９であり；
    Ｒ６が、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ７が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～７ヘテロシクロアルキルが、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ８が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるピリジニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニル若しくはピリジニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、又はＲ９が、予め重水素化されたモルホリニル、７～１０員融合複素環、若しくはスピロ環複素環（重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ４～６複素環、ＮＨＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＨＲ１１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）であり、ここで、前記フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ４～６複素環が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１３が、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、前記アルキルが、アミノで任意選択的に置換され；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、トリル、又はＣ１～４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2022514253000176
    （式中：
    環Ａが、ピリジニル又はフェニルであり；
    環Ｂが、ピリジニル又はフェニルであり；
    Ｒ１及びＲ２が組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで任意選択的に置換され；
    Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ０～３アルキルＣ３～８シクロアルキル－Ｃ０～４アルキル、－Ｏ－Ｃ９～１０ビシクロアルキルＣ０～４アルキル、－ＮＨ－Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ０～４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、７～１０員融合複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり；ここで、前記フェニル、ピリジル、Ｃ９～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、スピロ環複素環、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、若しくはＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ピリジニル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され、又はＲ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～５アルコキシ、若しくはＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換され；
    Ｒ４が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＤ３、ハロゲン、又はハロ置換Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ５が、－ＮＲ７Ｒ８又はＲ９であり；
    Ｒ６が、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ７が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ４～７ヘテロシクロアルキルが、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ８が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるピリジニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニル若しくはピリジニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、又はＲ９が、予め重水素化されたモルホリニル、７～１０員融合複素環、若しくはスピロ環複素環（重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ４～６複素環、ＮＨＲ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル－ＮＨＲ１１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される）であり、ここで、前記フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ４～６複素環が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１３が、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、前記アルキルが、アミノで任意選択的に置換され；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、トリル、又はＣ１～４アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022514253000177
    （式中：
    Ｙ１がＮ又はＣＨであり；
    Ｙ２がＣＨ又はＮである）
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  4. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＣＨであり；
    Ｒ３が、フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  5. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＣＨであり；
    Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  6. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＣＨであり；
    Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４アルケニルであり、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  7. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＮであり；
    Ｒ３が、フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はＣ９～１０ヘテロアリールが、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  8. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＮであり；
    Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンであり、ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２スピロシクロアルキル、Ｃ５～６ヘテロシクロアルケン、又はＣ３～６シクロアルケンが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  9. Ｙ１がＮであり；
    Ｙ２がＮであり；
    Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル、ＣＤ３、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４アルケニルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、又はＣ１～４アルコキシが、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるフェニルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルが、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、メチル、又は１つ、２つ、若しくは３つのハロゲンで置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  10. Ｒ６が水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ６がフルオロ又はクロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  12. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022514253000178
    （式中：
    Ｒ３が、
    Figure 2022514253000179
    からなる群から選択され、
    Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
    Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１６が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
    Ｒ１７が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
    Ｒ１８が、水素及びハロゲンから選択される）の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  13. 式（Ｉｂ）
    Figure 2022514253000180
    （式中：
    Ｒ３が：
    Figure 2022514253000181
    からなる群から選択され、
    Ｚが、ＣＨ２又はＯであり；
    Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
    Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又は、Ｒ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル、若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
    Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  14. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2022514253000182
    （式中：
    Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
    Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択で置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１６が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択され；
    Ｒ１７が、水素、ＣＤ３、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロ置換Ｃ１～４アルコキシから選択される）の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  15. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2022514253000183
    （式中：
    Ｚが、ＣＨ２又はＯであり；
    Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
    Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又はＲ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
    Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  16. 式（Ｉｅ）：
    Figure 2022514253000184
    （式中：
    Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＤ３、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
    Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、オキソ、ニトリル、任意選択的に置換されるフェニル、ＮＨＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される飽和Ｃ４～７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記任意選択的に置換されるフェニルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、又はＣ０～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１４であり；
    Ｒ１２が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ１４であり；
    Ｒ１４が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、Ｃ３～６シクロアルキル、トリル、又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１９が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２０が、水素、Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択され；又は、Ｒ１９及びＲ２０が組み合わさって、任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキル若しくはＣ４～６ヘテロシクロアルキル環を形成しもよく；
    Ｒ２１が、水素、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びハロゲンから選択される）の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  17. Ｒ４が、ＣＤ３又はＣＨ３である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  18. Ｒ４がＣｌである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  19. Ｒ４がＣＦ３である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  20. Ｒ４がＦである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  21. Ｒ５がＲ９であり；
    Ｒ９が：
    Figure 2022514253000185
    からなる群から選択され、
    Ｒ２２が、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ２３が、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、若しくはヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルであり；又はＲ２２及びＲ２３が組み合わさって、オキソを形成してもよい、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  22. Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（３’－フルオロ－５’－イソブトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘプチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－アミノピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート；
    メチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
    １－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸；
    １－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸；
    シクロペンチル１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート；
    Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート；
    Ｎ－（（６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（３－シクロプロピルチオウレイド）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－フルオロ－４－オキソスピロ［クロマン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（単一の鏡像異性体１、知られていない絶対立体化学）；
    Ｎ－（（６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド（単一の鏡像異性体２、知られていない絶対立体化学）；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（トランス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル３－（４－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（モルフォリノ－ｄ８）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－４－（フルオロメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート；
    Ｎ－（（６－（５－シス－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６－トシル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（５－クロロ－２－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（６’－フルオロ－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，２’－キノリン］－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（Ｎ－（１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボニル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（トランス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロペンタン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－イソブチル－５－メチルフェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－クロロ－２－イソブチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（５－クロロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
    １－（２－（シス－４－フルオロシクロヘキシル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（（Ｓ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（２－（（Ｒ）－６，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    １－（（４－クロロ－３’－イソブトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－６－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（（３’，４－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（（４－クロロ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（（４－クロロ－４’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（（３’－（ジフルオロメチル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾフラン－５－イル）－５－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（（４－メチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（２－メチルモルフォリノ）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（（６－（４－シアノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－メチルフェノキシ）シクロプロパンカルボキサミド；及び
    （Ｓ）－１－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  24. １つ又は複数のさらなる医薬品をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲモジュレータである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  27. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲコレクタである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  28. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  29. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  30. 対象におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法であって、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩又は請求項２３～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  31. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、気腫、及び慢性気管支炎から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症又はＣＯＰＤである、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症である、請求項３０又は３１に記載の方法。
  34. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２３～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲモジュレータである、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項３４に記載の方法。
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