JP2021512958A - 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
策の一つは、胚性神経幹細胞又は体外で誘導された神経幹細胞を移植することで細胞補充療法を行うことである。ただし、この新しく作成された複雑な技術、特に安全性の問題とセルソースについては、まだいくつかの論争がある。別の方法としては、薬理学的手段を使用して内因性神経幹細胞を活性化し、神経変性疾患を治療する目的を達成することである。薬理学的手法は操作が簡単で、神経幹細胞の特定の機能を特異的に標的とすることができるため、内因性神経幹細胞の活性化は、実行可能な治療法であるだけでなく、予防法でもある。しかしながら、当業者はまた、効果的に治療を達成するために、内因性神経幹細胞を効果的に活性化するための体の障壁をよりよく通過できる適切な薬物を見出す必要がある。
Yは独立してO又はNから選ばれ;
YがOを表す場合、前記化合物は、β配置、α配置とβ配置の任意の割合の混合物であり、YがNを表す場合、前記化合物は、α配置、β配置、α配置とβ配置の任意の割合の混合物であり; R1〜R4は、独立して水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロゲンからなる群から選ばれ;
又は、R1〜R4における2つの隣接する基が互いに連結され、親環と一緒に環構造を形成する。
脳の神経炎症を特徴とする神経変性疾患;又は
Aβ生成の著しい増加を特徴とする神経変性疾患;又は
学習および記憶能力の著しい低下を特徴とする神経変性疾患;又は
神経幹細胞機能の低下を特徴とする神経変性疾患;又は
運動協調能の低下を特徴とする神経変性疾患;又は
黒質ドーパミン作動性ニューロンの数の減少を特徴とする神経変性疾患;又は
線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量の減少を特徴とする神経変性疾患である。
、0.05〜1%、20〜30%、40〜50%などであるが、これらに限定されない。より好ましくは 0.03〜30%であり、さらに好ましくは0.05〜10%である。
[定義]
[化合物]
有機酸と形成される塩。他の塩には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属(ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムなど)と形成される塩も、エステル、カルバメート、又は他の従来の「プロドラッグ」の形態も含まれる。化合物は一つまたは複数の非対称中心を有する。したがって、これらの化合物は、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、シス又はトランス異性体として存在することができる。
第1工程では、2,3,4−O−トリアセチルラムノースと(4−O−tert−ブチルジメチルシリル)−フェルラ酸クロリドを混合し、反応により式VIで表される構造のβ−グリコシル化生成物を得;
第2工程では、式VIで表される構造のβ−グリコシル化生成物をフッ化テトラブチルアンモニウムと混合して、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を得;
第3ステップでは、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を加水分解して式IIIの化合物を得る。
第1工程では、1−アミノ−2,3,4−O−トリアセチルラムノースと(4−O−tert−ブチルジメチルシリル)−フェルラ酸クロリドを混合して、次のような構造、例えば、式VIIIで表されるα−グリコシル化生成物を得る。;
第2工程では、式VIIIで表される構造のα−グリコシル化生成物をフッ化テトラブチルアンモニウムと混合して、α−tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を得る。
第3工程では、α−tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を加水分解して式IVの化合物を得る。
第1工程では、1−アミノ−2,3,4−O−トリアセチルラムノースと(4−O−tert−ブチルジメチルシリル)−フェルラ酸クロリドを混合し反応させて、式IXで表される構造のβ−グリコシル化生成物を得;
第2工程では、それぞれ式IXで表される構造のβ−グリコシル化生成物をフッ化テトラブチルアンモニウムと混合して、β−tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を得た。
第3工程では、それぞれβ−tert−ブチルジメチルシリル(TBS)生成物を加水分解して式Vの化合物を得る。
[用途]
[医薬組成物]
すべての実験データは、平均値±標準誤差として表される。異なる治療グループ間の比較には、t検定を使用する。複数グループの結果の間に、one−way ANOVAを使用して分析し、Fisher’s protected least significant difference test又はBonferroni t testを
使用して事後検定を実行するか、two−way ANOVAを使用して分析し、Tukey post hoc testを使用し事後検定を実行する。P<0.05の場合、グループ間に有意差があると認められる。
Morris水迷路実験
5〜6ヶ月齢のAPP/PS1トランスジェニック雄マウス(ADマウス)を20匹選び、乱数表法に従ってモデル群と多糖類投与群に分けた。胃内投与で、PL201を、毎日投与(10mg/kgマウス体重)した。なお、10匹の非トランスジェニックマウスを陰性対照群(PL201を投与しない)として選んで、90日間連続投与した後、Morris水迷路行動実験を採用して、APP/PS1マウスの学習および認知機能に対するPL201の効果を検出した。
本実験において、クラシカルなMorris水迷路試験の手順を採用しており、当該手順が二つの部分を含み、すなわち、場所探索試験と空間探査試験を含み、合計7日間を実施し、4日目と7日目から空間探査試験を追加した。
図1の実験結果から分かるように、今回の場所探索試験では、3日間のトレーニングの後、3つのグループの動物の逃避潜時が短縮され、各マウスが水迷路の宇宙学習タスクを正常に完了できたことが分かった。逃避潜時を検出指標とする。
結果として、陰性対照群のマウスは反応が速く、水に入った後すぐにプラットフォームを見つけることができた。トレーニングの数の増加とともに、プラットフォームを見つける潜時が短くなった。一方、モデル群マウスは反応が遅延され、水に入った後にバレル壁に沿って旋回した。エスケープ行動はなかった。人為的にプラットフォームに導いた後、再び水中に飛び込んだ。何回のトレーニングの後、最終的にプラットフォームを見つけたが、プラットフォームを見つける潜時が大幅に長くなった。上記3つのグループはすべて、特定の空間記憶能力を持っており、モデル群マウスの潜時の成績は、対照群より悪かった。これは、モデル群の学習能力と記憶能力が低下し、モデルマウスがADの学習と記憶の障害をよりよくシミュレートしたことを示している。モデル群と比較して、投与群マウスの潜時は統計的に有意差があって、PL201投与後のADマウスの学習および記憶能力が有意に改善されたことが分かった。
神経発生の異常、神経炎症およびAβプラークの沈着は、ADの認知能力の低下と密接に関連している。したがって、本実施例では、PL201が神経発生に影響を与えるかどうかをさらに研究した。
本発明者らは、ADマウス(5〜6ヶ月齢程のADマウスを選択)に対してPL201投与実験を行い、各マウスにPL201を100 l胃内投与し、投与濃度は10mg/kg体重であった。これに対して、対照グループには、100 lの水を1日1回、持続的に90日間投与し、60日目から、マウスの体重50mg/kgの5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)を腹腔内注射し始めた。毎日1回、合計7日間の注射し、90日間投与後、麻酔されたマウスにPFAを灌流し、脳全体を採取して次の実験に供する。
得られた全脳について、マウス海馬のニューロンマーカーNeuNの検出を行った。PFA灌流マウスの脳を4%PFAで24時間固定し続け、その後30%ショ糖固定液で72時間静置した。処理した後、小脳を取り出し、濾紙の上に脳の嗅球を垂直に置き、−80℃で少なくとも24時間保存した。垂直に30 mの厚さに冷凍下縦切りにし、マウスの脳アトラスに従ってDG部を取り、合計8×9=72枚に切り、合計2.16 mmで、スライス順に並んで、8つのスライスごとに一つを選んで、脳アトラスのグループにまとめて、染色を行った。スライスした脳スライスを組織保護溶液(30%スクロース、30%エチレングリコール、0.1MPB)に入れ、−20℃で半年以上保存可能である。染色中、脳スライスの一つのセットを取り、室温でブロッキング溶液(10%ロバ血清、
0.3%TritonX−100、PBS)で45分間ブロックし、一次抗体を加え、4℃で一晩インキュベート(一次抗体希釈率:ラット抗BrdU ,1:2000;ウサギ抗Ki67,1:1000;ヤギ抗Dcx,1:200;マウス抗NeuN,1:200;ヤギ抗Sox2,1:60)した。その後、適切な蛍光二次抗体を入れ、室温で1時間インキュベートした。DAPIで細胞核を染色した。その後、染色された脳スライスをオリンパスFV100I又はライカSP−8で撮影した。陽性又は二重染色された細胞の数をImage Pro plusソフトウェアで分析した。BrdUとの共染色のために、脳スライスに対して抗原修復する必要があるため、血清でブロックする前に、抗原修復溶液(10 mmクエン酸ナトリウム、pH 6.5)で95℃で20分間処理した。BrdU染色を行った。血清でブロックする前に、脳スライスを2M塩酸で37℃で30分間処理した後、0.1Mホウ酸バッファー(pH 8.5)で洗浄した。
本発明者らは、図2に示すように、対照マウスと比較して、PL201投与マウスは、海馬においてより多くのBrdU/NeuN二重陽性新生ニューロンを有することを見出した。
上記結果に示されるように、PL201がマウスの神経発生を大幅に促進することができる。
AβはADの主要な病原性タンパク質として、神経幹細胞の増殖を阻害することができる。本実施例では、本発明者らは、EdU取り込みの方法によりヒト神経幹細胞の増殖能力を検出して、PL201が神経幹細胞の増殖に対するAβの阻害作用を緩和できるかどうかを研究した。
ヒト神経幹細胞3LをDMEM/F12(N2/B27および10ng/ml bFGFを含む)で培養し、96ウェルプレートに塗布して、24時間インキュベーション後、Aβ(5μM)を加えて30分間前処理した後、PL201(30μM)を添加して、添加した後72時間インキュベーションし、EdU染色で神経幹細胞の増殖レベルを検出した。
結果は、図3に示すように、Aβ処理が神経幹細胞の増殖を阻害するが、PL201の添加は神経幹細胞の増殖に対するAβの阻害作用を大幅に緩和することを示している。
AD脳の神経炎症は、認知機能低下の原因の一つである。ミクログリアは神経炎症を媒介する重要な細胞である。本実施例において、本発明者らは、マウス神経膠腫細胞BV−2の炎症性因子の発現を検出することにより、PL201が神経炎症に対して阻害作用を有するかどうかを研究した。
マウス神経膠腫細胞BV−2をDMEMで培養し、24ウェルプレートに塗布し、24時間培養した後、PL201(0、10、30、100μMの使用量)とLPS(300ng/ml)を加え、投与後24時間インキュベートした。TrizolによってRNAを抽出し、QPCRによって関連する炎症性因子の発現を検出した。
結果は、図4に示すように、PL201処理が炎症性因子TNFαおよびIL−1βの発現を有意に阻害することを示している。
AD脳におけるAβプラークの沈着は、神経損傷、ひいては認知能力の低下につながる主要な原因の一つである。したがって、本実施例では、PL201が脳内のAβプラークの数にも影響を与えるかどうかをさらに研究した。
本発明者らは、実施例2の投与後のADマウスの全脳サンプルを、垂直に30 mの厚さに冷凍縦切りにし、チオフラビンSおよびDAPIで染色した。その後、染色された脳スライスをOlympus FV100i又はLeicaSP−8で撮影した。
本発明者らは、図5に示すように、対照群マウスと比較して、PL201が投与されたマウスは脳内のA がより少ないことを発見した。
上記結果は、PL201がマウスのAβ生成を大幅に減少させることを示している。
AβはADの主要な病原性タンパク質である。本実施例では、本発明者らは、神経芽細胞腫細胞SK−N−SH上のAβのレベルを検出して、PL201がAβ産生の減少に対して阻害作用を有するかどうかを研究した。
神経芽細胞腫細胞SK−N−SHの培養とAβ検出:DMEMで培養したSK−N−SHを24ウェルプレートに塗布し、24時間培養した後、PL201(0、30、100、300μMの量)を添加し、添加した後合計24時間のインキュベーションして、培養上清を取り、ELISAにより総Aβタンパク質のレベルを検出した。
結果は、図6に示すように、PL201処理がAβ産生を有意に阻害することを示している。
ミトコンドリア膜電位はミトコンドリア機能を示す主要な指標であり、ミトコンドリア機能障害はAD発病の重要な指標である。本実施例において、本発明者らは、PL201がヒト神経幹細胞のミトコンドリア膜電位レベルを検出することにより、ミトコンドリア機能を改善する効果を有するかどうかを研究した。
細胞ミトコンドリアをJC−1で20分間染色し、対応する緩衝液で洗浄した後、免疫蛍光分析を行った。
結果は、図7に示すように、Aβ処理がミトコンドリア膜電位を低下させ、PL201処理がこの低下の程度を減少させることを示している。
ミトコンドリア機能の変化は、AMPKなどの代謝シグナル伝達経路の調節と密接な関連があり、これらのシグナル伝達経路もADの発病と密接に関連していると広く考えられている。本実施例では、本発明者らは、免疫ブロッティング試験によりヒト神経幹細胞におけるAMPKのリン酸化レベルを検出して、PL201が代謝シグナル伝達経路の調節に役割を果たしているかどうかを研究した。
ヒト神経幹細胞3LをDMEM/F12(N2/B27および10ng/ml bFGFを含む)で培養し、12ウェルプレートに播種して24時間培養し、Aβ(5μM)を添加して30分間前処理した後、PL201(30 M)を加えて、72時間のインキュベーションした後、Laemmli’s sample bufferで溶解した細胞をPBSで洗浄した後、SDS PAGE電気泳動、ウサギ抗リン酸化AMPKおよび総AMPK抗体により関連するタンパク質のバンドを検出した。
結果は、図8に示すように、Aβ処理がAMPKリン酸化のレベルを低下させるが、PL201処理がこの低下の程度を減少させることを示している。
MPTPは、黒質ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する作用を有する。MPTPによって引き起こされるPDの動物モデルは、人間のパーキンソンの病理学的変化および臨床的特徴に類似した最も代表的な動物モデルである。PDの主な症状は、安静時振戦、筋肉緊張の増加、動きの減少などである。ロッドクライミング実験のUターン時間とダウンクライム時間は、マウスの全体的な活動協調能を表すことができる。
マウスをランダムに4つの群に分ける。即ち、生理食塩水群(NS)、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)、MPTPモデル胃内投与のPL201化合物群( PL201+MPTP)。
生理食塩水群(NS)は11匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)は14匹の動物であり、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)は4匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与のPL201化合物群(PL201+MPTP)は15匹の動物である。
群分けの日から投与し始め、生理食塩水群とMPTPモデル胃内投与の生理食塩水群に生理食塩水を胃内投与し、残りの2つの群にはPL201化合物を1日1回、7日間連続投与した。7日目から、モデリング薬剤MPTP又はNSを投与した。生理食塩水群(NS)およびPL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)の動物に生理食塩水5ml/kgを腹腔内注射し、残りの動物にはMPTP 25mg/kgを、1日に1回、5日間腹腔内注射した。
実験の3日目に、マウスに対してクライミングロッド実験を行い、マウスの協調能力を評価した。ラフロッド(直径1cm,高さ50cm)の上にマウスの頭をそっと置いた。マウスの頭を上から完全に下がるまで調整する時間は、「レイテンシ時間」(Time to turn around)として記録され、マウスが下へ移動してからすべての四肢がロッドの下部に到達するまでの時間は、「クライムダウン時間」(Time to Climb down)として記録され、30秒以上は30秒として記録した。各マウスは5回テストして、平均値を取った。
結果に示されるように、MPTPモデル胃内投与の食塩水群(NS+MPTP)のレイテンシ時間とクライムダウン時間が大幅に延長され、生理食塩水群(NS)と比較して、ある程度の有意差があった。PL201化合物群のレイテンシ時間(Time to turn around)とクライムダウン時間(Time to Climb down)は、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)と比較して、ある程度短縮された。
実験の3日目に、PL201化合物群のレイテンシ時間(Time to turn around)とクライムダウン時間(Time to Climb down)がさまざまな程度に短縮された。MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)と比較して、有意差があった。
結果は、図9に示すように、PL201化合物が投与3日後のMPTP PDマウスモデルの開始と協調能を改善する効果を有することを示している。
パーキンソン病の主な病理学的特徴は、黒質ドーパミン作動性ニューロンと線条体ドーパミン作動性神経線維の喪失である。イムノブロッティングによって、線条体ドーパミン作動性神経線維の喪失を検出して、PL201が線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量を増加させる効果があるかどうかを研究した。
マウスをランダムに4つの群に分けた。即ち、生理食塩水群(NS)、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)、MPTPモデル胃内投与PのL201化合物群( PL201+MPTP)。
生理食塩水群(NS)は11匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)がは4匹の動物であり、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)は4匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与のPL201化合物群(PL201+MPTP)は15匹の動物である。
群分けの日から投与し始め、生理食塩水群とMPTPモデル胃内投与の生理食塩水群に生理食塩水を胃内投与し、残りの2つの群にはPL201化合物を1日1回、7日間連続投与した。7日目から、モデリング薬剤MPTP又はNSを投与した。生理食塩水群(NS)およびPL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)の動物に生理食塩水5ml/kgを腹腔内注射し、残りの動物にはMPTP 25mg/kgを1日に1回、5日間腹腔内注射した。
MPTPモデリングの完了後7日目に、各群の動物に10%抱水クロラールで麻酔をか
けた。灌流後、脳組織を線条体から分離し、1.5ml EPチューブに入れた。250μlのRIPAタンパク質溶解液(ThermoFisher)を加えて組織を超音波処理し、上清を収集してタンパク質濃度を検出した。タンパク質濃度を2μg/μlに調整し、5倍のローディングバッファーを加え沸騰してタンパク質を変性させ、サンプルを10%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に加え、100Vウェットトランスファーメソッドでメタノール活性化PVDFメンブレンに移した。5%スキムミルクTBSTを室温で1時間ブロックし、TH(1:1000)一次抗体を加え、4℃で一晩インキュベートした。非特異的に結合した一次抗体をTBSTバッファーで洗浄した後、ヤギ抗マウス/ウサギ蛍光二次抗体(LI−COR)を追加した。室温で1時間インキュベートした後、TBSTバッファーを3回洗浄し、蛍光シグナルを検出してOdyssey近赤外線蛍光スキャナーで統計した。
結果は、MPTPモデリングの7日後に、MPTPモデル胃内投与の食塩水群(NS+MPTP)と比較して、PL201化合物群の線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量が、大幅に増加したことを示している。図10に示すように、PL201化合物は、マウスの線条体のドーパミン作動性神経線維の損傷に対して保護作用を有し、線条体のドーパミン作動性神経線維の含有量を増加させる。実験結果は、PL201化合物がパーキンソン病の治療に効果があることを示している。
黒質ドーパミン作動性ニューロンと線条体ドーパミン作動性神経線維の喪失は、パーキンソン病の主な病理学的特徴である。チロシンヒドロキシラーゼ(tyrosine hydroxylase,TH)免疫反応により、線条体ドーパミン作動性神経線維の喪失を検出して、PL201が黒質ドーパミン作動性ニューロンの数を増加させる効果があるかどうかを研究した。
マウスをランダムに4つの群に分けた。即ち、生理食塩水群(NS)、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)、MPTPモデル胃内投与のPL201化合物群( PL201+MPTP)。
生理食塩水群(NS)は11匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与の生理食塩水群(NS+MPTP)は14匹の動物であり、PL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)は4匹の動物であり、MPTPモデル胃内投与のPL201化合物群(PL201+MPTP)は15匹の動物である。
群分けの日から投与し始め、生理食塩水群とMPTPモデル胃内投与の生理食塩水群に生理食塩水を胃内投与し、残りの2つの群にはPL201化合物を1日1回、7日間連続投与した。7日目から、モデリング薬剤MPTP又はNSを投与した。生理食塩水群(NS)およびPL201化合物50mgの胃内投与群(PL201)の動物に生理食塩水5ml/kgを腹腔内注射し、残りの動物にはMPTP 25mg/kgを1日に1回、5日間腹腔内注射した。。
MPTPモデリングの完了後7日目に、各群の動物に対して、10%抱水クロラールで麻酔をかけ、4%パラホルムアルデヒドでの灌流後に脳を採取した。4%パラホルムアルデヒドで24時間固定した後、サンプルを30%ショ糖溶液に移し、サンプルの底まで脱水した。中脳と線条体の冠状スライスを−20度の冷凍スライサーで作成し、マウスの脳スライスの厚さが30μMであった。一次抗体は、モノクローナルマウス抗TH(1:1000、ウサギ抗マウス抗体)、室温で2.5時間インキュベートした。TBST溶液(8g塩化ナトリウム、0.2g塩化カリウムおよび3g Tris−base、蒸留水で1Lに定容し、塩酸でpH 7.4に調整した)で3回洗浄した後、二次抗体(ヒツジ抗ウサギ抗体)を西洋ワサビオキシダーゼ(HPR)で標識し、室温で1時間インキュベートした。発色試薬ジアミノベンジジン(DAB)で発色させ、エタノールで勾配脱水し、キシレンで透明とし、中性ガムでシールした。染色切片をImage−Proplusソ
フトウェアで分析した。黒質TH陽性染色の総密度を黒質ドーパミン作動性ニューロンの数の測定値とし、線条体TH陽性染色の平均光学密度を線条体ドーパミン作動性神経繊維密度の測定値として統計した。
結果は、MPTPモデル胃内投与食塩水群(NS+MPTP)と比較して、MPTPモデリングの7日後、黒質ドーパミン作動性ニューロンの数と線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量が、PL201化合物群で有意に増加したことを示している。PL201化合物は、マウスの黒質ドーパミン作動性ニューロンと線条体ドーパミン作動性神経線維の損傷に対して保護効果があり、黒質ドーパミン作動性ニューロンの数と線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量を増加させる。実験結果は、図18に示すように、PL201化合物がパーキンソン病の治療に効果があることを示している。
AβはADの主要な病原性タンパク質である。本実施例において、本発明者らは、神経芽細胞腫細胞SK−N−SHのAβのレベルを検出することにより、PL201の異性体であるPL202がAβの生成を阻害する効果を有するかどうかを研究した。
神経芽細胞腫細胞SK−N−SHの培養とAβ検出:DMEMで培養したSK−N−SHを24ウェルプレートに塗布して24時間培養し、PL202(使用量は0、30、100μM)を添加し、添加した後24時間インキュベートした。培養上清を取り、ELISAにより総Aβのタンパク質量を検出した。
結果は、図11に示すように、PL202処理がAβ生成を有意に阻害できることを示している。
AD脳の神経炎症は、認知機能の低下の原因の一つである。ミクログリアは神経炎症を媒介する重要な細胞である。本実施例において、本発明者らは、マウス神経膠腫細胞BV−2の炎症性因子の発現を検出することにより、PL202が神経炎症に対して阻害作用を有するかどうかを研究した。
マウス神経膠腫細胞BV−2をDMEMで培養し、24ウェルプレートに塗布して24時間培養した後、PL202(0、30、100、300μM量)とLPS(300ng/ml)を添加し、添加してから24時間後インキュベートし、TrizolによってRNAを抽出し、QPCRによって関連する炎症性因子の発現を検出した。
結果は、図12に示すように、PL202治療が炎症性因子IL−1β、iNOSの発現を有意に阻害できる。
AβはADの主要な病原性タンパク質である。本実施例において、本発明者らは、神経芽細胞腫細胞SK−N−SHのAβのレベルを検出することにより、PL171がAβの生成を阻害する効果を有するかどうかを研究した。
神経芽細胞腫細胞SK−N−SHの培養とAβの検出:DMEMで培養したSK−N−SHを24ウェルプレートに塗布して、24時間インキュベートした後、PL171(使用量300μM)を添加し、添加した後に合計24時間インキュベートした。培養上清を取り、総Aβのタンパク質レベルをELISAで検出した。
結果は、図13に示すように、PL171処理がAβ生成を有意に阻害できることを示している。
AβはADの主要な病原性タンパク質である。本実施例において、本発明者らは、神経芽細胞腫細胞SK−N−SHのAβのレベルを検出することにより、PL171の異性体でありPL172がAβの生成を阻害する効果を有するかどうかを研究した。
神経芽細胞腫細胞SK−N−SHの培養とAβの検出:DMEMで培養したSK−N−
SHを24ウェルプレートに塗布して、24時間インキュベートし、PL172(使用量300μM)を添加し、添加した後に合計24時間インキュベートした。培養上清を取り、ELISAにより総Aβのタンパク質レベルを検出した。
結果は、図14に示すように、PL172処理がAβ生成を有意に阻害できることを示している。
その配置を検証するために、NOESY(核オーバーハウザー効果分光、nuclear overhauser effect spectroscopy)実験を行い、1H−1HNOESYスペクトルを得、得られたPL202がβ配置であることが証明された。図15に示されている。
その配置を検証するために、NOESY(核オーバーハウザー効果分光、nuclear overhauser effect spectroscopy)実験と1H−1H COSY(相関分光、correlated spectroscopy)実験を行って、その1H NOESY、1H−1H COSYスペクトルを得、得られたPL171がα配置であることが証明された。図16に示されている。
,102)の無水ジクロロメタン溶液と、1.0mlの無水ピリジンを滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応を停止させた。200mlのジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1 〜2:1)により、それぞれ8.22g(70%)、1.2g(10%)のα、β−グリコシル化生成物を得た。ここで、β−グリコシル化生成物(500 mg,0.86 mmol)を乾燥THF(8.0 ml)に溶解し、希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、MgSO4で濃縮して、250mgのTBS生成物を得た。得られた生成物300 mg(0.54mmol)を3.0mlのジクロロメタンに溶解し、0℃で0.5mlの33%CH3NH2のメタノール溶液を滴下し、0℃で1時間反応させた。すばやく減圧し濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1〜6:1)を、45mgのPL172(0.13 mmol)を得た。
ESI(+)−MS:340.3 [M+1] +; H− NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.53(d,J=16Hz,1H)7.14(d,J=41Hz,1H)、7.05(dd,J1=8Hz,J2=1Hz,1H)、6.80(d ,J=8Hz,1H)、6.56(d,J=16Hz,1H)、5.56(d,J=4Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.85−3.83(m,1H)、3.54 −3.52(m,1H)、3.44(t,J=12Hz,1H)、3.31−3.3(m,1H)1.27(d,J=4Hz,3H)。
[医薬組成物]
神経発生の異常、神経炎症およびAβプラークの沈着は、ADの認知能力の低下と密接に関連している。したがって、本実施例では、PL201が神経発生に影響を与えるかどうかをさらに研究した。
本発明者らは、ADマウス(5〜6ヶ月齢程のADマウスを選択)に対してPL201投与実験を行い、各マウスにPL201を100μl胃内投与し、投与濃度は10mg/kg体重であった。これに対して、対照グループには、100μlの水を1日1回、持続的に90日間投与し、60日目から、マウスの体重50mg/kgの5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)を腹腔内注射し始めた。毎日1回、合計7日間の注射し、90日間投与後、麻酔されたマウスにPFAを灌流し、脳全体を採取して次の実験に供する。
得られた全脳について、マウス海馬のニューロンマーカーNeuNの検出を行った。PFA灌流マウスの脳を4%PFAで24時間固定し続け、その後30%ショ糖固定液で72時間静置した。処理した後、小脳を取り出し、濾紙の上に脳の嗅球を垂直に置き、−80℃で少なくとも24時間保存した。垂直に30μmの厚さに冷凍下縦切りにし、マウスの脳アトラスに従ってDG部を取り、合計8×9=72枚に切り、合計2.16 mmで、スライス順に並んで、8つのスライスごとに一つを選んで、脳アトラスのグループにまとめて、染色を行った。スライスした脳スライスを組織保護溶液(30%スクロース、30%エチレングリコール、0.1MPB)に入れ、−20℃で半年以上保存可能である。染色中、脳スライスの一つのセットを取り、室温でブロッキング溶液(10%ロバ血清、0.3%TritonX−100、PBS)で45分間ブロックし、一次抗体を加え、4℃で一晩インキュベート(一次抗体希釈率:ラット抗BrdU ,1:2000;ウサギ抗Ki67,1:1000;ヤギ抗Dcx,1:200;マウス抗NeuN,1:200;ヤギ抗Sox2,1:60)した。その後、適切な蛍光二次抗体を入れ、室温で1時間インキュベートした。DAPIで細胞核を染色した。その後、染色された脳スライスをオリンパスFV100I又はライカSP−8で撮影した。陽性又は二重染色された細胞の数をImage Pro plusソフトウェアで分析した。BrdUとの共染色のために、脳スライスに対して抗原修復する必要があるため、血清でブロックする前に、抗原修復溶液(10 mmクエン酸ナトリウム、pH 6.5)で95℃で20分間処理した。BrdU染色を行った。血清でブロックする前に、脳スライスを2M塩酸で37℃で30分間処理した後、0.1Mホウ酸バッファー(pH 8.5)で洗浄した。
本発明者らは、図2に示すように、対照マウスと比較して、PL201投与マウスは、海馬においてより多くのBrdU/NeuN二重陽性新生ニューロンを有することを見出した。
上記結果に示されるように、PL201がマウスの神経発生を大幅に促進することができる。
その配置を検証するために、1D NOE実験を行い、PL202の1D NOEスペクトルを得、得られたPL202がβ配置であることが証明された。図15に示されている。
実施例17.PL171の合成
その配置を検証するために、1D NOE実験と1H−1H COSY(相関分光、correlated spectroscopy)実験を行って、その1D NOE、1H−1H COSYスペクトルを得、得られたPL171がβ配置であることが証明された。図16に示されている。
1.2g(10%)のβ、α−グリコシル化生成物を得た。ここで、α−グリコシル化生成物(500 mg,0.86 mmol)を乾燥THF(8.0 ml)に溶解し、反応はTBAFの作用の下で行い、希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、MgSO4で濃縮して、250mgのTBS生成物を得た。得られた生成物300 mg(0.54mmol)を3.0mlのジクロロメタンに溶解し、0℃で0.5mlの33%CH3NH2のメタノール溶液を滴下し、0℃で1時間反応させた。すばやく減圧し濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1〜6:1)を、45mgのPL172(0.13 mmol)を得た。
ESI(+)−MS:340.3 [M+1] +; H− NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.53(d,J=16Hz,1H)7.14(d,J=41Hz,1H)、7.05(dd,J1=8Hz,J2=1Hz,1H)、6.80(d ,J=8Hz,1H)、6.56(d,J=16Hz,1H)、5.56(d,J=4Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.85−3.83(m,1H)、3.54 −3.52(m,1H)、3.44(t,J=12Hz,1H)、3.31−3.3(m,1H)1.27(d,J=4Hz,3H)。
Claims (21)
- R1〜R4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1〜C2アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 神経変性疾患、うつ病又は脳卒中の予防、緩和又は治療のための医薬又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 神経変性疾患は:
脳の神経炎症の発生を特徴とする神経変性疾患;又は
Aβ生成の著しい増加を特徴とする神経変性疾患;又は
学習および記憶能力の著しい低下を特徴とする神経変性疾患;又は
神経幹細胞機能の低下を特徴とする神経変性疾患;又は
運動協調能の低下を特徴とする神経変性疾患;又は
黒質ドーパミン作動性ニューロンの数の減少を特徴とする神経変性疾患;又は
線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量の減少を特徴とする神経変性疾患であることを特徴とする、請求項4に記載の使用。 - 前記神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症が含まれることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 神経炎症を阻害するための組成物、試薬キット又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 神経幹細胞機能を促進するための組成物、試薬キット又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- Aβ生成を減少させるための組成物、試薬キット又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 黒質ドーパミン作動性ニューロンの数を増加させるための組成物、試薬キット又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 線条体ドーパミン作動性神経線維の含有量を増加させるための組成物、試薬キット又は医薬キットの調製における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 前記医薬組成物の剤形は、粉末、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、制御放出剤、注射剤、点滴剤、懸濁剤を含むことを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩、又は
請求項13又は14に記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、医薬キット。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に有効量で投与する工程を含むことを特徴とする神経変性疾患、うつ病又は脳卒中を予防、緩和又は治療する方法。
- 前記β−ラムノピラノシドは、2,3,4−O−トリアセチルラムノースと(4−O−tert−ブチルジメチルシリル)−フェルラ酸クロリドとを反応させることにより得られることを特徴とする、請求項17に記載の調製方法。
- 前記α−1−アミノラムノシドおよび/又はβ−1−アミノラムノシドは、2,3,4−O−トリアセチル−1−アミノラムノースと、(4−O−tert−ブチルジメチルシリル)−フェルラ酸クロリドとを反応させることにより得られることを特徴とする、請求項19又は20に記載の調製方法。
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