CN111035642A - 阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病和相关疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病和相关疾病中的应用，属于医药技术领域。阿夫唑嗪类化合物具有改善线粒体代谢、降解多种病理性蛋白堆积、改善血管内皮细胞功能的作用。本发明提供了一种阿夫唑嗪类化合物的新制药用途，这种新制药用途可为临床相关疾病的治疗提供新选择。阿夫唑嗪、阿夫唑嗪异构体及TZ‑md和AZ‑md能够有益的应用于阿尔海默病及相关并发症，如视听力障碍、贫血、血压不稳、失眠、抑郁症、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕和步态不稳等；以及应用于与蛋白堆积及代谢失调相关疾病，如亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩等。

Description

阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病和相关疾病中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体来说涉及阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病和相关疾病中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease，或AD)是一种慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆。阿尔茨海默病以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。阿尔茨海默病的常见并发症包括视听力障碍、贫血、血压不稳、抑郁症、失眠、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕和步态不稳等。阿尔茨海默病常起病于老年或老年前期，多缓慢发病，逐渐进展，以痴呆为主要表现，有同病家族史的患者，病情发展较快。大概10％的AD患者有遗传因素或特定的基因突变。对于有明确家族史的患者，尤其65岁前发病的患者，家族史是重要的危险因素。早发性常染色体显性异常AD相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与AD发病有关的基因包括21号、14号、1号和19号染色体。迄今发现，家族型AD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。AD的致病机制和临床干预策略研究是当今神经科学领域中最重大的问题。已有的干预策略包括药物治疗、基因及细胞治疗、物理疗法等，皆未取得理想的临床治疗效果，导致AD的疾病进程无法被缓解。目前，潜在治疗AD的靶点集中在降解淀粉样蛋白聚集(β-amyloid)、磷酸化tau蛋白聚(hyperphosphorylated tau tangles)及改善神经递质信号系统(neurotransmittersignaling)等，但尚未取得临床治疗的突破性进展[Morsy A(2019)Current and EmergingPharmacological Targets for the Treatment ofAlzheimer′s Disease J AlzheimersDis Sep 24.pii：JAD190744；Nikolac PM(2019)Genetic Markers ofAlzheimer′sDisease Adv Exp Med Biol 1192：27-52；Citron M(2002)Alzheimer′s disease：treatments in discovery and development Nat Neurosci 5Suppl：1055-7]。
Abeta是由淀粉样前体蛋白(APP)经β-和γ-分泌酶两种蛋白酶裂解而得。β分泌酶被鉴定为一种新的天冬氨酸蛋白酶BACE1(β位点APP裂解酶1)，它能启动Abeta的形成。重要的是，BACE1在AD中似乎是失调的。作为Abeta生成的限速酶，BACE1原则上是减少AD中Abeta生成的策略的一个极好的治疗靶点。与人类阿尔海默病比较接近的小鼠模型包括5xFAD转基因小鼠，它是由五个点突变的转基因组成，包括：两个Swedish突变(K670N/M671L)，这个突变导致淀粉样前体蛋白的产生增加；Florida(I716V)和London(V171I)突变，导致淀粉样前体蛋白的后处理变为产生出更多淀粉样蛋白；及presenilin1(M146L+I286V)。这个5XFAD小鼠在其年龄较小时(最早9周)就出现神经元网络病变，至3月龄是即出现认知功能降低，包括筑槽行为能力的降低[Cole SL(2008)BACE1 structure and function in healthand Alzheimer′s disease Curr Alzheimer Res 5：100-20；Bilkei-Gorzo，A(2014)Genetic mouse models of brain ageing and Alzheimer′s disease PharmacolTher142：244-57]。
研究表明，在人类增龄过程中，糖代谢和线粒体代谢水平失调。一般认为，这种衰老相关的代谢失衡是导致AD等神经退行性变化的关键致病原因之一，早于出现AD症状数年至十几年[Hu H(2017)A Mitocentric View of Alzheimer′s Disease Mol Neurobiol54：6046-60；de 1a Torre JC(2008)Pathophysiology of neuronal energy crisis inAlzheimer′s dieaseNeurodegener Dis 5：126-32；Cunnane S(2011)Brain fuelmetabolism，aging，and Alzheimer′s disease Nutrition 27：3-20]。在分子机制上，能量降低会产生一系列生理影响，包括合成维护细胞增殖所需的氨基酸(合成蛋白质的基本要素)、脂类(合成生物膜的基本要素)、脱氧核苷酸(合成DNA的基本要素)等，这些原料都是来自于糖代谢和线粒体代谢的中间产物。此外，细胞内ATP也是降解非特异性蛋白聚集的关键分子，对降解β淀粉样蛋白聚集、改善细胞内物质密度(也叫相分离)、改善细胞核内的基因表达等，具有重要作用。这是为什么正常细胞的ATP水平在5-8mM，远高于提供能量所需的1-2mM。然而，在增龄过程中很多类型细胞，特别是神经元、肌肉细胞内的ATP水平逐渐降低。能量代谢和蛋白质聚集受损也是许多其它神经退行性疾病的重要特征，包括亨廷顿病(Huntington′s disease，HD)、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、路易体痴呆(Lewy body dementia，LBD)、多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)等[Patel A(2017)ATP as a biological hydrotrope Science 356：753-6；WrightRG(2019)ATP，Mg(2+)，Nuclear Phase Separation，and Genome Accessibility TrendsBiochem Sci 44：565-74；Hoyer S(1990)Brain glucose and energy metabolism duringnormal aging Aging 2：245-58]。
亨廷顿病(HD)或亨廷顿舞蹈病是最常见的遗传性、显性遗传性、神经退行性疾病。它是由编码亨廷顿(Htt)基因的CAG重复数增加引起的，以运动、行为和精神症状为特征，最终导致死亡。HD患者还表现出葡萄糖和能量代谢的改变，尽管持续摄入热量，但这会导致明显的体重下降。在所有Htt突变的受试者中，纹状体中的葡萄糖代谢降低，但只有在低于特定阈值时才会影响症状的出现。最近的证据表明，HD患者中枢葡萄糖代谢降低的一个相关组成部分是大脑，特别是神经元摄取葡萄糖的缺陷[Morea V(2017)Glucosetransportation in the brain and its impairment in Huntington disease：one moreshade of the energetic metabolism failure？49：1147-57]。
路易体痴呆(Lewy body dementia，DLB)是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性痴呆，包括DLB和多系统萎缩(MSA)。被认为是一种α-突触核细胞病，是α-突触核蛋白积聚到路易小体的结果，该小体积聚在大脑和神经系统的不同部位，导致神经元细胞死亡。诊断DLB的核心特征是认知障碍加上精神状态波动、视觉幻觉、快速眼动(REM)睡眠行为障碍和帕金森运动症状。在DLB中，路易小体主要沉积在神经元的细胞质中。与MSA不同，后者的路易小体沉积在胶质细胞和神经元的细胞质中。路易小体形成最终导致线粒体损伤和断裂，引发细胞凋亡和死亡的级联反应。在环境因素中，男性和老龄化发病率较高。此外，小血管病变也是导致AD、DLB及MSA的诱因。在遗传因素方面，富含亮氨酸的受体激酶2(LRRK2)、α-突触核蛋白(α-synuclein)和葡萄糖脑苷酶1(GBA1)的基因突变，与DLB和MSA相关。在人群中，GBAL444P这种点突变体是常见的、致病性很高的一种突变。在人群中近40％的GBA突变患者为该突变。患者往往40岁前就发病，远早于帕金森病患者平均65岁的发病时间。目前，DLB没有疾病治疗或治愈方法。在缓解症状方面，左旋多巴治疗帕金森病(PD)的效果远好于治疗DLB和MSA的效果[Sanford AM(2018)Lewy Body Dementia Clin Geriatr Med34：603-15；Spano M(2015)The possible involvement of mitochondrial dysfunctionsin Lewy body dementia：a systematic review Funct Neurol 30：151-8；Gomez，G(2017)GBA mutations in Gaucher type I Venezuelan patients：ethnic origins andfrequencies J Genet 96：583-9]。
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是由运动神经元的选择性丢失引起的，其机制尚不完全清楚。运动神经元是一类具有高度极化和兴奋性的大细胞，对维持静息膜电位和传递动作电位的能量需求异常高。这导致运动神经元相对于其它细胞更需要ATP和线粒体代谢。大量研究表明，ALS患者及转基因突变SOD1小鼠(一种ALS动物模型)在疾病发生和发展中出现体重减轻、基础代谢率提高、并伴有高脂血症和线粒体功能障碍。因此，能量代谢和内环境平衡的丧失被广泛认为是导致ALS运动神经元出现选择性脆弱和变性的主因。此外，作为ALS的连接蛋白，TDP-43和FUS在细胞内富集，也可导致运动神经元能量降低及线粒体损伤。干预能量代谢的不平衡是潜在治疗ALS重要思路[Perera ND(2016)AMPK Signaling andDefective Energy Metabolism in Amyotrophic Lateral Sclerosis Neuochem Res 41：544-53；Jawien，J(2012)The role of an experimental model of atherosclerosis：apoE-knockout mice in developing new drugs against atherogenesis Curr PharmBiotechnol13：2435-9]。
有研究表明，ATP具有水解蛋白的特性。在生理浓度下，ATP既能阻止蛋白质聚集体的形成，又能溶解以前形成的蛋白质聚集体。随着ATP浓度的增加，增溶作用增强。因此，通过提高ATP水平，阿夫唑嗪可以促进包括淀粉样蛋白(Amyloid precursor protein，APP)、融合肉瘤蛋白(Fused in Sarcoma，FUS)在内的聚集体的溶解，并防止许多神经退行性疾病中的细胞功能障碍和死亡。
在大脑衰老过程中，神经元功能降低与血管衰老及血液循环系统失衡存在密切关系。血液循环为脑组织提供氧气、营养物质、排除代谢废物。血管细胞衰老，特别是内皮细胞和平滑肌细胞的衰老，是导致血管硬化、损伤、内腔狭窄、堵塞、出血等病变的关键病理原因。常用的动脉粥样硬化动物模型主要是高脂喂食ApoE基因敲出小鼠，一般4个月后出现主动脉的硬化。研究表明，增加氧化应激、代谢紊乱是血管内皮细胞衰老的主因。然而，在临床上，用于抑制血管衰老、改善血管功能的干预策略极为有限，除了改善环境因素如增加运动量、控制饮食，药物治疗只有降血糖、降血脂类药物等间接策略，尚没有可降低血管衰老的药物用于临床[Abdelkarim D(2019)A neural-vascular complex of age-relatedchanges in the human brain：Anatomy，physiology，and implications forneurocognitive aging NeurosciBiohehav Rev 107：927-44；Lin CH(2018)VascularAging and Cognitive Dysfunction：Silent Midlife Crisis in the Brain Pulse 5：127-32]。
阿夫唑嗪通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂。一般情况下，规格有1mg、2mg、5mg、10mg等，主要用于治疗良性前列腺肥大(Benign Prostatic hypertrophy，或BPH)及高血压。用药后良性前列腺增生症状减轻，改善尿流速。其原理是阻断膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体，导致平滑肌松弛。此外，唑嗪类药物通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。导致血管舒张、血压降低作用也是通过阻断α1-肾上腺素能受体。以盐酸特拉唑嗪为例，可用于治疗良性前列腺增生及治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α1-肾上腺素能阻滞剂联合使用[Akduman B(2001)Terazosin，doxazosin，and prazosin：current clinical experience Urology 58：49-54；Plosker GL(1997)Terazosin.A pharmacoeconomic evaluation of its use in benign prostatichyperplasia Pharmacoeconomics 11：184-97；Kyncl LL(1993)Pharmacologyofterazosin：an alpha 1-selective blocker J Clin Pharmacol 33：878-83]。
综上所述，为阿尔茨海默病及相关疾病具有共性的病理和分子生物学基础。本领域迫切期待能为临床上提供具有减缓、终止甚至逆转神经元功能丧失的药物，以期改变阿尔海默病进程。
发明内容
本发明的目的在于为临床研究应用提供了一种能够改善阿尔海默病的药物。使用阿夫唑嗪类化合物，针对糖代谢及线粒体代谢功能降低导致的能量下降这一关键问题进行了探索，进而获知唑嗪类药物在治疗阿尔海默病及相关疾病方面具有益处。本发明发现，阿夫唑嗪类化合物能够改善阿尔海默病及相关并发症。这一发现，为治疗或预防阿尔海默病供了新策略。
为解决上述技术问题，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病中的应用，包括但不限于预防或治疗阿尔海默病的并发症：失眠、抑郁症、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕、步态不稳。
阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病相关疾病中的应用，相关疾病为能量代谢与蛋白质异常聚集产生的退行性疾病，包括但不限于：亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩。
所述阿夫唑嗪类化合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物、阿夫唑嗪类化合物的药用盐以及阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物。
所述阿夫唑嗪及其衍生物包括：阿夫唑嗪、阿夫唑嗪异构体、TZ-md或AZ-md。
所述阿夫唑嗪类化合物的药用盐包括：盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐。
所述阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物的水合物、阿夫唑嗪及其衍生物药用盐的水合物。
进一步地，所述水合物是一水合物或二水合物。
进一步地，所述水合物是盐酸盐二水合物。
根据本发明的制药用途，其用于人体的剂量可根据多种因素例如人的体重、年龄、病症状态等而调节，通常的是可以每天0.001～1mg/kg体重的剂量给药，例如以每天0.003～0.5mg/kg体重的剂量给药，例如以每天0.003～0.1mg/kg体重的剂量给药。这些剂量与具体实施方式中实施例所用剂量是相当的，与当前在临床上的常规使用剂量相当或更低。
所述阿夫唑嗪类化合物可以以各种给药途径给药，例如：口服、注射、经皮等，作为预防或治疗阿尔海默病的药物，口服给药是有益的，并且与其现有的给药途径相同。
阿夫唑嗪化学名为：
N-(3-((4-amino-6，7-dimethoxyquinazolin-2-yl)(methyl)amino)propyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide或N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基])四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐。分子式为C19H27N5O4，化学结构式为以下式：
Figure BDA0002359982760000091
TZ-md的化学名为：
(4-(1-amino-6，7-dimethoxyisoquinolin-3-yl)piperazin-1-yl)(tetrahydrofuran-2-yl)methanone或[4-(1-氨基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-基)哌嗪-1-基](四氢呋喃-2-基)甲酮。分子式为：C20H25N4O4，化学结构式为以下式：
Figure BDA0002359982760000092
AZ-md的化学名为：
N-(3-((1-amino-6，7-dimethoxyisoquinolin-3-yl)(methyl)amino)propyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide或N-(3-((1-氨基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-基)(甲基)氨基)丙基)四氢呋喃-2-甲酰胺。分子式为C20H26N4O3，化学结构式为以下式：
Figure BDA0002359982760000093
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，例如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。这些化合物可由符号“R”或“S”来指定，这取决于立体生成碳原子周围取代基的构型和/或观察到的旋光。本发明包含这些化合物及其混合物的各种立体异构体。立体异构体包括对映体和非对映体。在所公开的方法和成分中，治疗剂可选自具有取代异喹啉核或取代喹唑啉核的化合物。在一些实施例中，所述化合物可被表征为具有二氨基取代的异喹啉核(例如：1，3-二氨基喹啉核)或二氨基取代的喹唑啉核(例如：2，4-二氨基喹唑啉核)，所述二氨基取代的喹唑啉核可被进一步取代。在进一步实施例中，所述化合物可具有氨基哌嗪基取代的核(例如：可进一步取代的1-氨基3-N-哌嗪基异喹啉核，或可进一步取代的2-N-哌嗪基4-氨基喹唑啉核)。
Figure BDA0002359982760000101
在所公开的方法和成分的一些实施例中，化合物是具有以下式的化合物或其盐或水合物：其中：X和Y独立地选自CH和N，优选X和Y中的至少一个为N；更优选至少X为N；更优选X为N，Y为CH；R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、烷基卤、氨基、氰基和苯基。R3和R4独立地选自氢和烷基；R5和R6独立地选自氢或烷基；或R5和R6形成在一个或多个键处饱和或不饱和的5元或6元同环或杂环(或两个熔融的5元或6元同环或杂环)，并且任选地被替换以包括一个或多个非氢取代基，任选地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、苯基、氨基和羰基的非氢取代基，特别是R5和R6可形成哌嗪基或取代哌嗪基，任选地R5和R6形成具有式的取代哌嗪基。所公开的方法和组合物的进一步实施例中，化合物是具有以下配方的化合物或其盐或水合物：
Figure BDA0002359982760000111
其中：Y是CH或N，最好Y是CH；
R7为烷氧基，或R7为一个三元环、一个四元环、一个五元环、一个六元环或一个七元环，其环任选饱和或不饱和，或R7为两个熔融环，其可为五元环或六元环，其环任选饱和或不饱和，其中一个环或两个熔融环为碳环或杂环包括一个或多个杂原子，其中一个环或两个熔融环任选地被取代以包括一个或多个非氢取代基，其中非氢取代基任选地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、苯基、氨基和羰基。
本发明的有益效果在于：
阿夫唑嗪类化合物具有改善线粒体代谢、降解多种病理性蛋白堆积、改善血管内皮细胞功能的作用。本发明提供了一种阿夫唑嗪类化合物的新制药用途，这种新制药用途可为临床相关疾病的治疗提供新选择。阿夫唑嗪、阿夫唑嗪异构体及TZ-md和AZ-md能够有益的应用于阿尔海默病及相关并发症，如视听力障碍、贫血、血压不稳、失眠、抑郁症、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕和步态不稳等；以及应用于与蛋白堆积及代谢失调相关疾病，如亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩等。
附图说明
图1为表明AZ具有降解APP蛋白作用的示意图；
图2为表明AZ具有降解APP蛋白作用的柱状图；
图3为表明AZ及其衍生化合物具有降解APP蛋白作用的示意图；
图4为表明AZ及其衍生化合物具有降解APP蛋白作用的柱状图；
图5为表明AZ及其衍生化合物具有提高细胞内ATP水平作用的柱状图；
图6为表明AZ具有降解FUS蛋白相分离作用的示意图；
图7为表明AZ具有降解FUS蛋白相分离作用的柱状图；
图8为表明AZ具有改善GBA突变患者iPSC诱导产生的多巴胺神经元中糖代谢率作用的柱状图；
图9为表明AZ具有改善GBA突变患者iPSC诱导产生的多巴胺神经元中线粒体活性率作用的柱状图；
图10为表明AZ具有降低血管损伤面积作用的柱状图；
图11为表明AZ具有降低血管脉搏传导速度作用的柱状图；
图12为表明AZ具有降低阿尔海默病模型小鼠BACE1蛋白量作用的典型实例图；
图13为表明AZ具有降低阿尔海默病模型小鼠BACE1蛋白量作用的柱状图；
图14为表明AZ具有降低阿尔海默病模型小鼠APP蛋白量作用的典型实例图；
图15为表明AZ具有降低阿尔海默病模型小鼠AP蛋白量作用的柱状图；
图16为表明AZ具有改善阿尔海默病模型小鼠筑槽行为学作用的柱状图。
图17为AD及相关疾病具有共性的病理和分子生物学基础图。
具体实施方式
下面将对本发明做进一步的详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病中的应用，包括但不限于预防或治疗阿尔海默病的并发症：失眠、抑郁症、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕、步态不稳。
阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病相关疾病中的应用，相关疾病为能量代谢与蛋白质异常聚集产生的退行性疾病，包括但不限于：亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩。
所述阿夫唑嗪类化合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物、阿夫唑嗪类化合物的药用盐以及阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物。
所述阿夫唑嗪及其衍生物包括：阿夫唑嗪、阿夫唑嗪异构体、TZ-md或AZ-md。
所述阿夫唑嗪类化合物的药用盐包括：盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐。
所述阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物的水合物、阿夫唑嗪及其衍生物药用盐的水合物。
所述水合物是一水合物或二水合物，进一步地，为盐酸盐二水合物。
所述阿夫唑嗪类化合物以每天0.001～1mg/kg体重的剂量给药。
所述阿夫唑嗪类化合物的给药途径包括：口服、注射、经皮。
在下文实验中，如未另外说明，使用的阿夫唑嗪是其盐酸盐二水合物。众所周知的是，不同形式的盐和/或其溶剂合物通常仅影响药物的理化性质例如溶解性等，而不会影响药物的生物学活性，因此可以预期阿夫唑嗪游离碱以及其它形式的盐，例如硫酸盐、磷酸盐等，在下文实验中的生物学性质将呈现与盐酸阿夫唑嗪二水合物等当的结果。
实施例1：阿夫唑嗪具有降解APP蛋白作用
如图1和图2所示，在Hek293T细胞中过表达淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein，APP)与GFP融合蛋白(APP-GFP)。表达APP-GFP后，在细胞培养液中加入阿夫唑嗪(AZ1μM或10μM 24小时后，进行GFP免疫染色)。未给药组GFP荧光强度设置为1，AZ处理组的相对荧光强度用柱状图表示。平均值±标准误差(mean±SE)重复5次(N＝5)。白色柱状图代表对照组。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，阿夫唑嗪具有降低淀粉样前体蛋白的作用。
实施例2：阿夫唑嗪及其衍生化合物具有降解APP蛋白作用
如图3和图4所示，在Hek293T细胞中过表达淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein，APP)与GFP融合蛋白(APP-GFP)。表达APP-GFP后，在细胞培养液中加入不同剂量阿夫唑嗪(AZ1μM、10μM或100μM)、TZ-md、AZ-md及其它α1受体阻断剂：包括坦索罗辛(Tamsulosin或Tam)、赛洛多辛(Silodosin或Sil)。未给药组APP-GFP的免疫印迹强度设置为1，AZ处理组的相对强度用柱状图表示。平均值±标准误差(mean±SE)重复5次(N＝5)。白色柱状图代表对照组。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。没有统计显著性的实验组用灰色柱状图表示。这一结果说明，AZ、TZ-md及AZ-md具有降低淀粉样前体蛋白的作用；而其它α1受体阻断剂，如坦索罗辛及赛洛多辛，没有上述作用。说明AZ降解APP-GFP作用具有特异性。
实施例3：阿夫唑嗪及其衍生化合物具有提高细胞内ATP水平的作用
如图5所示，在人神经母细胞瘤BE(2)-M17细胞系中，用不同化合物处理24小时后，检验细胞ATP变化。未给药组ATP含量设置为1，药物处理组的相对ATP含量用柱状图表示。平均值±标准误差(mean±SE)重复6次(N＝6)。白色柱状图代表对照组。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。没有统计显著性的实验组用灰色柱状图表示。这一结果说明，AZ、TZ-md及AZ-md具有提高细胞内ATP水平的作用。而提高ATP可降解非特异性蛋白聚集，解释了实施例1和实施例2的结果并与下面展示的结果一致。
实施例4：阿夫唑嗪具有降解FUS蛋白相分离的作用
如图6和图7所示，蛋白异常导致神经退行性疾病(FUS，全称为fused insarcoma)，蛋白聚集是肌萎缩性侧索硬化(ALS)的高度致病危险因子。在Hek293T细胞中过表达FUS与GFP的融合蛋白(FUS-GFP)。表达FUS-GFP后，在细胞培养液中加入阿夫唑嗪(AZ，1μM)或对照(Tam，1μM)。利用共聚焦显微镜的激光进行荧光淬灭，观察GFP荧光的恢复速度。速度越快说明聚集蛋白的流动性越大，代表着该蛋白聚集体可溶性较强。这一实验结果说明，AZ处理后，FUS-GFP的溶解性比较对照组更大。说明AZ可降低FUS-GFP的相分离，具有潜在治疗肌萎缩性侧索硬化的作用。
实施例5：阿夫唑嗪具有改善GBA突变患者iPSC诱导产生的多巴胺神经元中细胞代谢的作用
如图8和图9所示，培养细胞的糖代谢和线粒体呼吸率可以用Seahorse代谢仪进行定量分析。GBAL444P作为一种常见的、致病性高的基因突变，在中国患者中也比较常见。从患者表皮细胞中诱导产生iPSC，再定向分化成多巴胺神经元后，表现出与患者体内多巴胺神经元类似的表型，包括糖代谢和线粒体呼吸率的降低。平均值±标准误差(mean±SE)重复5次(N＝5)。白色柱状图代表对照组。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，在细胞培养液中加AZ处理后，糖代谢和线粒体呼吸率都可增加。
实施例6：阿夫唑嗪具有保护血管功能的作用
如图10和图11所示，给与ApoE基因敲出小鼠高脂喂食3个月，在饮用水中加入AZ(0.06mg/Kg)。五个月后，对小鼠的血管指标进行检测。每组12只小鼠。平均值±标准误差(mean±SE)。白色柱状图代表对照组。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，AZ处理后，血管动脉粥样硬化面积(血管脂肪染色)及血管硬度(活体超声检测)皆出现降低。这一结果暗示，AZ可通过改善血管功能，预防和治疗多种相关疾病，包括阿尔海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩等。
实施例7：阿夫唑嗪具有降低阿尔海默病模型小鼠BACE1蛋白量作用
如图12和图13所示，给予2月龄5XFAD小鼠饮用水中加入AZ(0.1mg/Kg)或对照(0.01％DMSO)。5个月后，取小鼠海马区组织，进行免疫印迹实验。定量检验BACE1蛋白。每个处理组6只小鼠。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，AZ具有降低野生型小鼠及阿尔海默病模型小鼠中BACE1蛋白量的作用。
实施例8：阿夫唑嗪具有降低阿尔海默病模型小鼠APP蛋白量的作用
如图14和图15所示，与实施例7的实验过程相同，取小鼠海马区组织，进行免疫印迹实验。定量检验BACE1蛋白。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，AZ具有降低野生型小鼠及阿尔海默病模型小鼠中APP蛋白量的作用。
实施例9：阿夫唑嗪具有改善阿尔海默病模型小鼠筑槽行为学的作用
如图16所示，与实施例7的实验过程相同，取小鼠海马区组织，进行免疫印迹实验。定量检验BACE1蛋白。经过单因素ANOVA统计分析，p＜0.05的实验组用黑色柱状图表示。这一结果说明，AZ、TZ-md及AZ-md具有改善阿尔海默病模型小鼠行为的作用。而其它α1受体阻断剂，如坦索罗辛，没有改善阿尔海默病小鼠模型的作用。这一结果说明，AZ对阿尔海默病具有特别作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，这些具体实施方式都是基于本发明整体构思下的不同实现方式，而且本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病中的应用，其特征在于：
包括但不限于预防或治疗阿尔海默病的并发症：失眠、抑郁症、肢体功能障碍、营养不良、衰弱、头晕、步态不稳。
2.阿夫唑嗪类化合物在预防或治疗阿尔海默病相关疾病中的应用，其特征在于：
所述相关疾病为能量代谢与蛋白质异常聚集产生的退行性疾病，包括但不限于：亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、多系统萎缩。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪类化合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物、阿夫唑嗪类化合物的药用盐以及阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪及其衍生物包括：阿夫唑嗪、阿夫唑嗪异构体、TZ-md或AZ-md。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪类化合物的药用盐包括：盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪类化合物的溶剂合物包括：阿夫唑嗪及其衍生物的水合物、阿夫唑嗪及其衍生物药用盐的水合物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述水合物是一水合物或二水合物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述水合物是盐酸盐二水合物。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪类化合物以每天0.001～1mg/kg体重的剂量给药。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：
所述阿夫唑嗪类化合物的给药途径包括：口服、注射、经皮。
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