CN114874202B - 一种用于治疗阿尔茨海默症的药物及其用途 - Google Patents

一种用于治疗阿尔茨海默症的药物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗阿尔茨海默症的药物及其用途。所述药物为式I所示的氧杂蒽酮类化合物，其对于乙酰胆碱酯酶(AChE)具有较好的抑制作用，并被证实能够改善痴呆小鼠的记忆，因此有望应用于治疗阿尔茨海默症。

Description

一种用于治疗阿尔茨海默症的药物及其用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的药物，还涉及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的由遗传和环境因素引起的神经退行性疾病，临床上将AD病人分为三个等级，轻度、中度和重度。AD患者表现为学习、记忆能力不断减退，日常生活出现失认、失语、失用等各种神经障碍和行为障碍。据估计，AD的全球患病率为3000万，预计在未来40年将增加4倍。
AD的典型病理特征包括：1、脑萎缩和脑室扩大；2、海马、皮层、杏仁核、嗅觉系统和基底核的神经胶质增生引起的神经元丢失；3、大脑皮层和海马中的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在细胞外聚集形成老年斑块(Senile plaque,SP)；4、Tau蛋白过度磷酸化在细胞内形成神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT)。经过多年来的不断深入研究，目前发现发病机理包括：Aβ毒性抑制、Tau蛋白异常机理、氧化应激机理、胆碱能损伤机理、细胞焦亡机理、神经炎症机理、线粒体的变化机理等。
其中，胆碱能损伤机理认为，人类正常的学习、记忆和其他认知功能的顺利进行需要中枢神经递质的正常参与，在胆碱乙酰化酶(ChAT)的催化下，乙酰辅酶A和胆碱将形成神经递质-乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)。ACh可广泛应用于胆碱受体(AChR)，从而在传递神经冲动后快速被乙酰胆碱酯酶(AChE)破坏。而随着年龄增长人体内的ACh含量会下降，正常的老年人会下降30％，患有神经退行性疾病的可能会下降70％-80％。AChE和ChAT的活性反映神经元的活力，而Aβ蛋白的沉积可以增加AChE，已发现在神经退行性疾病患者脑中AChE的活性明显提高，会造成ACh异常，并导致Aβ沉积，从而发生恶性循环。因此，抑制ACh的水解来提高突触间的ACh浓度，从而改善学习记忆功能和认知水平。
目前临床使用的AD治疗药物主要多为AChE抑制剂，包括加兰他敏、他克林、多奈哌齐和利斯的明等。但是，上述药物大多具有一定毒性，可导致不良反应。因此，亟待研究开发更多的阿尔茨海默症治疗药物。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种氧杂蒽酮类化合物，其对于乙酰胆碱酯酶(AChE)具有较好的抑制作用，并且能够改善痴呆小鼠的记忆，有望应用于治疗阿尔茨海默症。
因此，本发明提供了一种以下式1所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003716671890000021
其中，
X选自：氧或硫；
R1-R7各自独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基氧基；
L1、L2各自独立地选自：-(CHR)n-，R选自氢、C1-6烷基，n选自1、2、3或4；
R8、R9各自独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。
本发明的另一个方面在于提供一种包括式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
本发明的另一个方面在于提供式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面在于提供式I所示的化合物的制备方法。
有益效果
本发明提供了一种式I所示的氧杂蒽酮类化合物，本发明化合物对于乙酰胆碱酯酶(AChE)具有较好的抑制作用，效果甚至强于多奈哌齐；本发明化合物被证实能够改善痴呆小鼠的记忆，因此有望应用于治疗阿尔茨海默症。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
在本文中，术语治疗和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
在本文中，术语药学上可接受的是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或辅剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本文中，所述卤素包括氟、氯、溴、碘，所述卤代是指被氟、氯、溴、碘中的至少一个或多个取代。
在本文中，所述烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，其可以为直链烷基、支链烷基，优选具有1至15个碳原子，更优选1至12个碳原子，特别优选1至6个碳原子。所述直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，但不限于此；所述支链烷基包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，但不限于此。上述烷基优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基。
本发明提供了一种以下式1所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003716671890000041
其中，
X选自：氧或硫；
R1-R7各自独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基氧基；
L1、L2各自独立地选自：-(CHR)n-，R选自氢、C1-6烷基，n选自1、2、3或4；
R8、R9各自独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1-R4各自独立地选自：氢、羟基或C1-6烷氧基。
优选的，R1-R4各自独立地选自：氢、羟基或甲氧基。
更优选的，R1、R4选自氢；R2、R3各自独立地选自：氢、羟基或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，R5-R7各自独立地选自：氢、羟基或甲氧基。
优选的，R5-R7各自独立地选自：氢。
在本发明的一个实施方案中，L1、L2各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-。
优选的，L1、L2各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
更优选的，L1选自：-CH2-、-CH2CH2-；L2选自：-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，R8、R9各自独立地选自：氢、甲基、三氟甲基。
优选的，R8、R9选自：氢。
优选的，本发明式I所示的化合物选自：
Figure BDA0003716671890000051
本发明化合物包括式I所示的化合物的药学上可接受的盐。本文中，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的盐，当分子含有碱性官能度时，所述盐为有机酸或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、乙磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、磷酸盐等。在具有不止一个碱性部分的化合物中，所述碱性部分中的不止一个可转化成盐形式，包括但不限于二-盐或三-盐。可选择地，具有不止一个碱性部分的化合物可仅在一个碱性部分形成盐。
本发明化合物包括式I所示的化合物的水合物、溶剂化物。本文中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明中，本发明化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体。在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。
另外，除非另作说明，本申请所述结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或者多个同位素富集原子。例如，具有本发明结构但用氘或者氚代替氢或者用富集13C或者14C的碳代替碳的化合物也在本发明范围内。本发明化合物也可以在构成该化合物的一个或者多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚或者14C放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是有放射性还是没有放射性，均包括在本发明范围内。
本发明还提供了一种包括式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。本发明所述药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂等。
本发明中适当的可药用载体或赋形剂包括例如加工助剂和药物传递改良剂与增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，还包括其中任何两种或多种的组合。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，液体载体(尤其是可注射溶液的液体载体)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。
优选的，所述药物组合物还可包含以下助剂中的一种或更多种：稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂。
本发明所述药物组合物，可利用常用的制剂技术制备为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等形式。所述技术包括：混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
在本发明的药物组合物中，活性化合物的量占药物组合物总量的0.01wt％到50wt％，优选0.1wt％到30wt％，更优选0.5wt％至10wt％。
本发明化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
另外，本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况，包括阿尔茨海默症。所述其他药剂可选自：乙酰胆碱酯酶抑制剂。优选的，所述其他药物选自加兰他敏、他克林、多奈哌齐和利斯的明中的至少一种。
本发明还提供了式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于抑制乙酰胆碱酯酶。
因此，本发明还提供了式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
优选的，本发明所述药物用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症。
因此，本发明还提供了式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
其中，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默症。
本发明还提供式I所示的化合物的制备方法，其包括：
步骤1：式II和式III化合物反应生成式a中间体：
Figure BDA0003716671890000071
步骤2：式a和式IV化合物反应生成式b中间体：
Figure BDA0003716671890000072
步骤3：式b和式V化合物反应生成式1所示的化合物：
Figure BDA0003716671890000081
其中，R1-R9、L1、L2、X如本文所述，Xa表示氯或溴。
优选的，步骤1在ZnCl2和POCl3存在下进行。
优选的，步骤2在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下进行。
优选的，步骤3在碱存在下进行，所述碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0003716671890000082
合成化合物1-a：将2-羟基-5-甲氧基苯甲酸(3.36g，20mmol)、间苯二酚(2.20g，20mmol)、ZnCl2(6.82g，50mmol)和POCl3(20ml)加入到反应器中，升温至80℃搅拌反应3h；反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后非常缓慢地倒入冰水中，需一点一点地加入以免过热。将混合物在4℃下静置过夜，然后收集沉淀物，用水和乙醚分别洗涤，干燥后用甲醇重结晶，得到化合物1-a共4.35g，收率90.0％，纯度98.74％。ESI-MS＝243.1[M+H]+
合成化合物1-b：将三苯基膦(2.88g，11mmol)溶于干燥CH2Cl2(50ml)中，冷却至0℃，搅拌下逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯DEAD(1.92g，11mmole)，加毕后搅拌30min；将溶于干燥CH2Cl2(80ml)中的化合物1-a(2.42g，10mmol)和哌啶-4-甲醇(1.15g，10mmol)滴加到该混合物中，并在室温下搅拌过夜。加入水以终止反应，用EtOAc萃取，有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/环己烷(6∶1)作为洗脱溶剂，得到化合物1-b共2.93g，收率86.5％，纯度99.12％。ESI-MS＝340.2[M+H]+
合成化合物1：将化合物1-b(1.70g，5mmol)溶于DMF(50ml)，降温至-10℃，搅拌下缓慢投入NaH(0.24g，10mmol)，搅拌30min，缓慢加入5-(溴甲基)噁唑(0.81g，5mmol)，升温至60℃反应3h。加入水以终止反应，甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩，残余物用无水乙醇重结晶，得到黄色固体状的化合物1共1.87g，收率89.2％，纯度99.58％。ESI-MS：421.2[M+H]+。元素分析：理论元素含量(％)C24H24N2O5：C,68.56；H,5.75；N,6.66；O,19.03；实测元素含量(％)：C,68.51；H,5.73；N,6.68；O,19.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.39–7.25(m,3H),7.16–7.02(m,4H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,2H),3.82(s,3H),2.82(ddd,J＝13.0,7.9,5.5Hz,2H),2.54(ddd,J＝12.8,7.8,5.6Hz,2H),2.06(hept,J＝5.7Hz,1H),1.86–1.68(m,4H)。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0003716671890000091
合成化合物2-a：将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(3.96g，20mmol)、间苯二酚(2.20g，20mmol)、ZnCl2(6.82g，50mmol)和POCl3(20ml)加入到反应器中，升温至80℃搅拌反应3.5h；反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后非常缓慢地倒入冰水中，需一点一点地加入以免过热。将混合物在4℃下静置过夜，然后收集沉淀物，用水和乙醚分别洗涤，干燥后用甲醇重结晶，得到化合物2-a共4.82g，收率88.7％，纯度98.36％。ESI-MS＝273.1[M+H]+
合成化合物2-b：将三苯基膦(2.88g，11mmol)溶于干燥CH2Cl2(50ml)中，冷却至0℃，搅拌下逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯DEAD(1.92g，11mmole)，加毕后搅拌30min；将溶于干燥CH2Cl2(80ml)中的化合物2-a(2.72g，10mmol)和哌啶-4-甲醇(1.15g，10mmol)滴加到该混合物中，并在室温下搅拌过夜。加入水以终止反应，用EtOAc萃取，有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/环己烷(8∶1)作为洗脱溶剂，得到化合物2-b共3.11g，收率84.3％，纯度99.20％。ESI-MS＝370.1[M+H]+
合成化合物2：将化合物2-b(1.85g，5mmol)溶于DMF(50ml)，降温至-10℃，搅拌下缓慢投入NaH(0.24g，10mmol)，搅拌30min，缓慢加入5-(溴甲基)噁唑(0.81g，5mmol)，升温至60℃反应4h。加入水以终止反应，甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩，残余物用无水乙醇重结晶，得到黄色固体状的化合物2共2.04g，收率90.6％，纯度99.71％。ESI-MS：451.3[M+H]+。元素分析：理论元素含量(％)C25H26N2O6：C,66.66；H,5.82；N,6.22；O,21.31；实测元素含量(％)：C,66.70；H,5.81；N,6.24；O,21.34。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,2H),2.82(ddd,J＝13.0,7.9,5.5Hz,2H),2.54(ddd,J＝12.8,7.8,5.6Hz,2H),2.06(hept,J＝5.7Hz,1H),1.86–1.68(m,4H)。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0003716671890000101
根据实施例1的方法，将原料哌啶-4-甲醇替换为等摩尔的2-(哌啶-4-基)乙-1-醇，得到化合物3。ESI-MS：435.2[M+H]+。元素分析：理论元素含量(％)C25H26N2O5：C,69.11；H,6.03；N,6.45；O,18.41；实测元素含量(％)：C,69.16；H,6.00；N,6.43；O,18.49。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.42–7.28(m,3H),7.18–6.99(m,4H),4.09(t,J＝5.7Hz,2H),3.83(s,2H),3.82(s,3H),2.81(ddd,J＝12.7,8.2,5.3Hz,2H),2.52(ddd,J＝12.8,7.6,5.4Hz,2H),1.75–1.60(m,7H)。
实施例4：体外乙酰胆碱酯酶抑制活性测定
采用Ellman比色法测定体外乙酰胆碱酯酶抑制活性，乙酰胆碱酯酶能水解碘化乙酰胆碱，生成含有巯基的硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱与巯基显色剂反应生成黄色化合物，在405nm处具有最大光吸收。如果目标化合物对AChE有抑制作用，则AChE水解底物碘化硫代乙酰胆碱的能力减弱，相应产生的硫代胆碱和黄色物质减少，可以通过测定405nm处的吸光值的变化反应酶的活力。
材料准备：乙酰胆碱酯酶(AChE)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)和碘化硫代乙酰胆碱(ATCI)均购自Sigma公司。阳性对照为多奈哌齐。AChE溶液(5U/mL)：将5U的AChE溶解于1mL的PBS(0.1M pH7.4)缓冲液中得到；DTNB溶液(2mM)：将3.96mg的DTNB先用500μL的DMSO溶解，加1.5mg NaHCO3，再用PBS(0.1M pH7.4)定容到5mL；ATCI溶液(15mM)：将21.67mg的ATCI用蒸馏水溶解并定容至5mL，4℃冰箱保存；样品溶液：样品用DMSO溶解，并配置成依次增加的6-7个浓度。
测定步骤：在96孔板每孔中加入PBS(0.1M pH7.4)80μL、样品溶液20μL、5U/mLAChE溶液20μL和15mM ATCI 40μL，恒温37℃孵育20min后，再加入2mM的DTNB 40μL，在37℃继续反应20min，测定405nm处吸光度值。通过公式计算酶活性抑制率，AChE抑制率计算公式为：
抑制率＝(1－加药组OD值/空白对照组OD值)×100％
通过GraphPad Prism软件计算化合物的IC50值，每个实验重复三次，取平均值。结果如以下表1所示。
表1：
样品 IC<sub>50</sub>(nm)
化合物1 52
化合物2 31
化合物3 68
多奈哌齐 86
实施例5：Morris水迷宫试验
将雌雄各半的6月龄SAM-P/8痴呆小鼠共40只，按每组8只随机分成5组，记为模型组、给药1-3组、阳性对照组。给药组用化合物1-3悬液灌胃，剂量为20mg/kg，每天一次，每隔3天休息1天，共进行3周；阳性对照组给予等量的多奈哌齐。模型组用等量生理盐水灌胃。各组动物在给药3周后，依照文献Morris R.，Journal of Neuroscience Methods，1984，11：471的方法，进行Morris水迷宫训练7天，训练期间仍继续给药；训练7天完成后，测验小鼠寻找平台的潜伏期、跨越平台次数以及在原平台象限游泳距离与总游泳距离的比例t4/t总，数据应用了GraphPad Prism软件进行处理，统计学方法采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。结果如以下表2所示。
表2：
组别 样品 潜伏期(s) 过台次数 t<sub>4</sub>/t<sub>总</sub>(％)
模型组 - 59.14±3.32 2.4±1.1 21.26±3.97
给药1组 化合物1 41.54±2.01<sup>＊</sup> 4.9±1.7<sup>＊</sup> 31.97±4.12<sup>＊</sup>
给药2组 化合物2 38.14±1.92<sup>＊</sup> 5.3±1.9<sup>＊</sup> 32.23±4.50<sup>＊</sup>
给药3组 化合物3 43.88±2.21<sup>＊</sup> 4.6±1.9<sup>＊</sup> 29.70±4.22<sup>＊</sup>
阳性对照组 多奈哌齐 44.06±2.77<sup>＊</sup> 4.4±1.2<sup>＊</sup> 28.11±4.01<sup>＊</sup>
注：相比于模型组＊P＜0.05
体外乙酰胆碱酯酶抑制活性测定的结果表明，本发明化合物对于乙酰胆碱酯酶的抑制活性突出，甚至优于已知多奈哌齐。Morris水迷宫试验的结果表明，给药组和阳性对照组小鼠在潜伏期、过台次数、在原平台所在象限游泳距离与总游泳距离的比值上均相较于模型组小鼠有明显改善(P＜0.05)，表明本发明化合物具有与阳性药物多奈哌齐类似或者更优的痴呆小鼠记忆增强作用。因此，本发明化合物适合作为阿尔茨海默症的治疗药物。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种以下式1所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0003938674630000011
其中，
X选自：氧；
R1、R4-R7各自独立地选自：氢；
R2选自：甲氧基；
R3选自：氢、甲氧基；
L1选自：-CH2-、-CH2CH2-；
L2选自：-CH2-、-CH2CH2-；
R8、R9各自独立地选自：氢。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，所述式I所示的化合物选自：
Figure FDA0003938674630000012
3.一种包括根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体的药物组合物。
4.根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于抑制乙酰胆碱酯酶。
5.根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗神经退行性疾病。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默症。
7.根据权利要求1中所述的式I所示的化合物的制备方法，其包括：
步骤1：式II和式III化合物反应生成式a中间体：
Figure FDA0003938674630000021
步骤2：式a和式IV化合物反应生成式b中间体：
Figure FDA0003938674630000022
步骤3：式b和式V化合物反应生成式1所示的化合物：
Figure FDA0003938674630000031
其中，R1-R9、L1、L2、X如权利要求1中所述，Xa表示氯或溴。
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