KR20010052891A - 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법 - Google Patents

아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 유효량 및 임의로 AChE 억제제를 아세틸콜린 수치의 상승을 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법에 관한 것이다.
＜화학식 I＞

Description

아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법 {Methods for Increasing Levels of Acetylcholine}
콜린성 뉴런은 중추신경계와 말초신경계의 주요 신경계를 형성한다. 콜린성 뉴런은 특히 신경전달물질인 아세틸콜린과 연관된다. 중추신경계에서, 아세틸콜린은 하나의 신경전달물질로서 다른 곳 중에서도 특히 뇌의 해마와 전두 피질에서 발견할 수 있다.
뇌의 해마 영역, 특히 콜린성 뉴런을 포함하는 것으로 알려진 영역은 인지, 학습 및 기억과 관련된 기능을 하는 것으로 믿어진다. 인지, 학습 및 기억의 손실과 같은 증상이 있는 퇴행성 질환은 콜린성 뉴런의 손실과 연결된다. 예를 들면, 알쯔하이머(Alzheimer) 병에 걸린 환자들에게서 해마에서의 콜린성 뉴런 수치가 현저하게 감소되는 것이 알려져 있다. 이들 콜린성 뉴런의 점진적인 손실은 이들 환자에서의 기억과 인지 기능의 점진적인 손실을 반영하는 것으로 보인다. 이들 뉴런의 감퇴에 대한 원인 중 하나는 신경전달물질인 아세틸콜린 기능의 손실 또는 감소인 것으로 생각되었다. 아세틸콜린 수치를 증가시키기 위해 고안된 몇가지 가능한 치료법은 임상적으로 평가받고 있다.
뉴런에서 아세틸콜린 수치는 기본적으로 그의 생합성과 생분해 사이의 평형에 의해서 결정된다. 효소 콜린 아세틸트랜스퍼라제 (ChAT)가 주로 그의 합성에 관여하고 아세틸콜린에스테라제 (AChE)가 주로 그의 분해에 관여한다. 아세틸콜린 수치를 증가시키기 위한 한가지 치료 전략은 예를 들면, 피조스티그민 살리실레이트, 타크린 염산염, 도네페질 염산염 등과 같은 AChE 억제제를 사용하는 AChE의 억제를 통해 그의 분해를 차단하는 것에 기초한다. 특히 알쯔하이머병의 초기 단계에서 AChE 억제제의 임상적인 사용과 관련하여 몇가지 유망한 결과가 있지만, 이들 약제는 일반적으로 그들의 비특이적이고 전신적인 작용으로 인해 바람직하지 않은 부작용이 있다. 현재 타크린은 알쯔하이머 증상의 초기 치료용으로 승인되었다 (문헌["Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", Gilman 등 편찬, Pergamon Press, 8판, 7장(1990)]과 여기에 인용된 참조문헌 참조).
아세틸콜린 수치를 증가시키기 위한 다른 치료 전략은 뉴런에서 ChAT를 상향조절하는 것에 기초한다. 호르몬 에스트로겐이 래트의 해마에서 ChAT를 상향조절함으로써 아세틸콜린 수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌["Immunochemical demonstration of increased choline acetyltransferase concentration in rat preoptic area after estradiol administration", Luine 등, Brain Res., 191: 273-277, 1980; "Estradiol Increases Choline Acetyltransferase Activity in Specific Basal Forebrain Nuclei and Projection Areas of Female Rats", Luine, V., Exp. Neurology, 89: 484-490, 1985; "Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats", Singh, M. 등, Brain Res., 644: 305-312, 1994] 참조). 따라서, 호르몬 대체 요법 (프로게스틴과 함께 또는 그 없이 에스트로겐을 사용하는)으로 치료받은 폐경후기 여성이 알쯔하이머병으로 쓰러지는 경향이 덜하거나 또는 존재하는 증상이 완화될 것으로 예측되었으며 예비적인 임상 정보로 이를 확인하였다.
그러나, 에스트로겐을 사용하는 치료는 자궁향성 효과, 유방암 발병률의 증가 가능성, 고장증(bloating), 월경 재개 등을 포함하는 바람직하지 않은 부작용이 있으며, 이는 환자의 순응도를 제한한다. 따라서, 아세틸콜린의 수치를 증가시키기 위한 신규하고 개선된 치료적 개입의 기회가 존재한다.
본 발명은 의학 화학, 신경생리학 및 신경약리학 분야를 다루는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜을 투여함으로써 아세틸콜린 수치를 상승시키는 것에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물 유효량과 임의로 콜린 에스테라제 억제제를 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제(ChAT)를 상향조절하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 벤조일, 치환 벤조일 또는 C(O)-(C1-C6알킬)이고;
R2는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 헥사메틸렌이민-1-일로 이루어진 군 중에서 선택되며; 여기서 R2는 임의로 N-옥시드이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물 유효량과 임의로 콜린 에스테라제 억제제를 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물 유효량과 임의로 콜린 에스테라제 억제제를 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 및(또는) 아세틸콜린의 결핍에 의해 유발되는 질환 또는 유해한 영향을 억제하는 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물, 아세틸콜린에스테라제(AchE) 억제제; 및 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜의 선택된 군, 즉 화학식 I의 화합물이 ChAT를 상향조절하는데 유용하고, 따라서, 아세틸콜린 및 ChAT를 함유하고 있는 뉴런에서 아세틸콜린 수치를 상승시키는데 유용하다는 발견에 관한 것이다.
본 발명의 모든 방법의 바람직한 실시태양은 화학식 I의 화합물을 투여할 포유동물이 인간, 특히 여성이고, 가장 특히 이 여성이 에스트로겐 결핍 상태인 경우이다. 그러나, 남성, 특히 테스토스테론 결핍 상태의 남성도 또한 용어 "포유동물"에서 고려된다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 및(또는) 아세틸콜린의 감소에 의해 유발되는 질환이 알쯔하이머병인 경우이다.
또한, 본 발명의 모든 방법의 다른 바람직한 실시태양은 R1및 R3이 수소이고 R2가 피롤리딘-1-일인 화학식 I의 화합물의 제약학적 산 부가염을 사용하는 것이다. 더 바람직하게는, 염은 염산염이다. 이러한 보다 바람직한 화합물은 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시)페닐]메타논 염산염으로 불린다.
본 발명의 모든 방법의 보다 더 바람직한 실시태양은 R1및 R3이 수소이고 R2가 피페리딘-1-일인 화학식 I의 화합물의 제약학적 산 부가염을 사용하는 것이다. 가장 바람직하게는, 염은 염산염이다. 이러한 가장 바람직한 화합물은 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐]메타논 염산염 또는 랄록시펜 염산염으로 불린다.
본 발명은 피조스티그민 살리실레이트, 타크린 염산염, 도네페질 염산염 등과 같은 현재 공지된 AChE 억제제 뿐만 아니라 나중에 AChE 억제제로서 밝혀질 약제의 선택적인 사용을 고려한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 포유동물에서 ChAT를 상향조절할 수 있고(있거나) 뇌의 해마 및 전두 피질 영역에서 아세틸콜린 수치를 상승시킬 수 있고(있거나) 콜린 아세틸트랜스퍼라제 및(또는) 아세틸콜린의 감소로 인해 유발되는 질환 또는 유해한 영향을 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 화학식 I의 화합물을 AChE 억제제와 동시 투여하는 경우, 용어 "유효량"은 또한 AChE를 억제할 수 있는 약제의 양을 의미한다.
용어 "에스트로겐 결핍"은 여성이 에스트로겐 의존성 기능, 예를 들면, 월경, 뼈 질량의 항상성, 신경 기능, 심혈관 상태 등을 유지하기 위해 충분한 에스트로겐성 호르몬을 생산할 수 없는 경우에 자연 발생되거나 임상적으로 유도된 상태를 나타낸다. 이러한 에스트로겐 결핍 상태는 그의 기능적 등가물, 예를 들어 GnRH 효능제 또는 길항제, ICI 182780 등을 사용하는 약료를 포함한, 폐경 및 외과적 또는 화학적 난소적출로부터 기인하지만 이에 한정되지는 않는다.
뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 부위에서 ChAT 및(또는) 아세틸콜린의 결핍에 의해 유발된 질환 또는 유해한 영향을 억제하는 문맥에서의 용어 "억제하는"은 그의 일반적으로 해석되는 의미, 즉, ChAT 및 아세틸콜린의 감소의 진행 또는 심각도와 이러한 사건으로부터 발생하는 병리학적 결과, 즉, 증상을 방해하는, 제한하는, 완화시키는, 개선하는, 둔화시키는, 중지시키는 또는 역전시키는 것을 포함한다.
용어 "ChAT를 상향조절하는"은 ChAT의 효소 활성을 증가시키는, 즉, 콜린이 아세틸콜린으로 전환되는 것을 촉진시키는 것을 나타낸다. 이러한 촉진은 ChAT와 콜린의 반응 효능 및(또는) 속도의 증가, 및(또는) 작용 부위에 존재하는 ChAT 양의 증가를 포함할 것이다. 이러한 효소 존재량의 증가는 효소 생성의 유전자 조절 또는 다른 합성 단계; 및(또는) 효소의 불활성화와 대사의 감소로부터 기인할 수 있다.
본 명세서에 기재한 화합물의 설명에 사용되는 일반적인 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, 펜틸 및 헥실 등을 포함하는, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄, 분지쇄 또는 환식 지방족 사슬을 나타낸다.
용어 "치환 벤조일"은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 벤조일기를 나타낸다.
본 명세서에서 형용사로서 사용되는 용어 "제약학적"은 수여자에게 실질적으로 무독성이고 실질적으로 유해하지 않은 것을 의미한다.
용어 "제약 조성물"은 추가로 담체, 용매, 부형제 및 염이 조성물의 활성 성분 (화학식 I의 화합물)과 적합성이어야 하는 것을 의미한다.
용어 "산 부가염"은 화학식 I의 화합물을 광산 또는 유기산과 반응시켜 제조한 화학식 I의 화합물의 염을 나타낸다. 제약학적 산 부가염에 관한 예는 문헌 [Berge, S.M., Bighley, L.D. 및 Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977]을 참조하시오.
용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과 같은 용질 분자 하나 이상을 물, 에탄올 등과 같은 제약학적 용매 분자 하나 이상과 함께 포함하는 응집물을 나타낸다.
R1및(또는) R3이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물은 그 교시내용을 각각 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,133,814호, 동 제4,418,068호와 동 제5,731,342호에 상세히 기재된 바와 같은 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다. 카르복실산 에스테르인 화학식 I의 화합물 (R1및(또는) R3은 C(O)-(C1-C6알킬), 벤조일 또는 치환 벤조일임)은 R1및(또는) R3이 수소인 화학식 I의 화합물로부터 그 교시내용을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,393,763호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제약학적 산 부가염은 전형적으로 화학식 I의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 형성한다. 일반적으로 반응물들을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠 등과 같은 상호용매 중에서 합한다. 염은 보통 약 1시간 내지 약 10일 이내에 용액으로부터 석출되며, 여과 또는 다른 통상의 방법으로 단리할 수 있다.
산 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다.
피조스티그민 살리실레이트, 타크린 염산염, 도네페질 염산염 및 다른 AChE 억제제는 상업적으로 입수가능하다.
제약 조성물은 예를 들면, 모두 본원에 참고로 인용한 유럽 특허 출원 공개 제670162A1호 (1995.9.6. 공개)와 국제 특허 출원 공개 제WO 97/35571호 (1997.10.2. 공개)에서와 같이 당업계에 공지된 절차로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 임의로 AChE 억제제를 통상의 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화하여 정제 및 캡슐제 등으로 형성할 수 있다. 이와 같이, 화학식 I의 화합물과 AChE 억제제는 함께 제제화하여 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물과 AChE 억제제를 따로 투여할 수도 있다.
제제화에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 다음 충전제 및 증량제, 예를 들면, 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘과 스테아르산마그네슘 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함한다. 최종 약제형은 사용되는 부형제의 종류에 따라 환제, 정제, 분말제, 로젠지제, 시럽제, 에어로졸제, 사세제, 카셋트제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 연고제, 좌제, 멸균 주사액제 또는 멸균 포장 분말제일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 서방형 투여형으로 제형화하기에 매우 적합하다. 이들 제제는 또한 이들이 가능하게는 장시간에 걸쳐 바람직하게는 장관의 특정 부위에서만 활성 성분을 방출하도록 구성할 수 있다. 이러한 제제는 고분자 물질 또는 왁스로부터 제조할 수 있는 코팅, 엔벨롭 또는 보호 매트릭스를 포함할 것이다.
본 발명에 따라 ChAT를 상향조절하기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물의 구체적인 투여량과, 임의로 AChE를 억제하기 위해 요구되는 AChE 억제제의 투여량은 치료할 질환의 구체적인 상황에 따를 것이다. 투여량, 투여 경로 및 투여 빈도와 같은 고려사항은 담당의사에 의해 가장 잘 결정된다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 경구 또는 비경구 투여에 대한 최소 유효 투여량은 약 1, 5, 10, 15 또는 20 ㎎이다. 전형적으로, 최대 유효 투여량은 약 800, 100, 60, 50 또는 40 ㎎이다. 특히 효과적인 양은 경구 투여 경로를 통해 1일 60 ㎎의 랄록시펜 염산염 (유리 염기 56 ㎎)이다. 이러한 투여량은 치료를 요하는 환자에게 1일 1회 내지 3회, 또는 ChAT를 효과적으로 상향조절하고(하거나), 뇌의 전두 피닐 및(또는) 해마 영역에서 아세틸콜린의 수치를 상승시키고(거나), 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 및(또는) 아세틸콜린의 결핍에 의해 유발되는 질환 또는 유해한 영향을 억제하기 위해 요구되는 만큼 자주 투여될 것이다.
하기 제형예들은 예시의 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 제한을 의도하지 않는다. 이들 제형 중 전체 활성 성분은 제형의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 형성한다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염 또는 용매화물 (바람직하게는 랄록시펜 염산염)과 임의로 AChE 억제제를 의미한다. 화학식 I의 화합물의 더욱 더 바람직한 제형은 각각의 교시내용을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,731,327호와 국제 출원 공개 제WO 97/35571호 (1997.10.2.)에 예시된 특정한 결정형, 입도 및 조성의 랄록시펜 염산염일 것이다.
제형예 1:
젤라틴 캡슐제
성분 용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 50-600
전분 NF 0-500
전분 유동성 분말 0-500
실리콘 유체 (350 센티스톡스) 0-15
성분들을 배합하고, 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제형예 2:
정제
성분 용량 (㎎/정제)
활성 성분 50-600
전분 10-50
셀룰로스 (미세결정질) 10-20
폴리비닐피롤리돈 (10% 수용액) 5
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 5
스테아르산마그네슘 1
활석 1-5
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 14 메쉬 U.S.체를 통해 통과시켰다. 이렇게 생산된 과립을 50-60℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S.체를 통해 통과시켰다. 60 메쉬 U.S.체를 통해 미리 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 활석을 상기 과립에 첨가하고 충분히 혼합하였다. 생성된 물질을 타정기에서 압축하여 정제를 얻었다.
제형예 3:
에어로졸제
성분 중량 %
활성 성분 0.50
에탄올 29.50
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 첨가하고, -30℃로 냉각시키고 충전 장치에 옮겨 담았다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스강 용기에 공급하고, 나머지 프로펠란트로 희석하였다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
제형예 4:
현탁액제
성분 중량/부피
활성 성분 100 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 (0.1M) 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5 ㎖이 되도록 하는 양
투여량 5 ㎖당 각각 화학식 I의 화합물 100 ㎎를 함유하는 현탁액제를 다음과 같이 제조하였다: 활성 성분을 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 물에 희석시킨 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여 전체 혼합물을 필요한 부피가 되도록 하였다.
본 발명의 방법의 다음 설명은 예시의 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
40마리의 암컷 스프라그-다울리 래트 (체중 범위 300 내지 325 g, 6월령)를 할란(Harlan)으로부터 입수하였다. 동물들은 양측 난소적출하거나(OVX) 샴(Sham) 수술 절차를 받게 한 다음, 2주 후에 선적하였다. 도착시, 이들을 케이지당 3 또는 4마리의 군으로 금속제 현수 케이지에 수용하고 1주 동안 사료와 음식에 자유롭게 접근하도록 하였다. 실온을 40%의 최소 상대 습도에서 22.2℃±1.7℃로 유지하였다. 실내 광주기는 12시간 낮과 12시간 밤이었다.
동물들에게 10% 시클로덱스트린을 함유하는 비히클 중 랄록시펜 염산염 3 ㎎/㎏/일, 에스트라디올 벤조산염 0.03 또는 0.3 ㎎/㎏/일, 또는 비히클 대조물을 피하 주사 또는 경구 개비지(gavage)로 매일 투여하였다. 동물들을 3 또는 10일 동안 처리하였다. 각 투여량 방법 당 20마리의 동물을 이용하였다. 적절한 시간 간격에서, 동물들을 희생시키고 뇌를 절개하였다. 뇌의 특정 부분들을 균질화시켜 분석하였다. 해마와 전두 피질로부터의 균질물을 처리하여, 아세틸콜린의 생합성의 방사선-표지 분석에 의해 ChAT 활성을 측정하였다. 이 절차는 그 교시내용을 본원에 참고로 인용하는 문헌[Schoepp 등, J. Neural Transmiss., 78: 183-193, 1989]에서 찾을 수 있다.
예상된 바와 같이 OVX 동물들에서 ChAT 수치는 샴 수술한 대조군에 비해 ＞50% (p＜0.001) 감소하였다. 대조적으로, 랄록시펜 염산염 또는 에스트라디올 벤조산염을 투여한 동물들에서는 OVX 대조군에 비해 ChAT 수치가 유의하게 (p＜0.05) 상승하였고 샴 대조군으로부터의 차이는 무의미하였다.
따라서, 본 발명은 에스트로겐 결핍된 여성, 특히 폐경후기 여성에게서 종종 나타나는 기억, 학습 및 인지 기능의 손실에 관련된 증후들의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 이러한 증후의 예로는 알쯔하이머형의 노인성 치매가 있다. 본 발명의 화합물의 투여와 관련한 기억 손실의 감소와 같은 유익한 효과는 장기간의 투여 후 명백해진다. 예를 들어, 알쯔하이머병에 걸린 폐경후기 여성은 경구 경로를 통해 매일 60 ㎎의 랄록시펜 염산염을 2 내지 12개월 투여한 후 그들의 병의 개선을 설명할 것으로 예상할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 예방적인 양식으로 이용할 수 있다. 예를 들어, 폐경기 또는 폐경후기 여성의 군을, 그들의 인지 및 기억 기능을 표준 시험에 의해 평가할 수 있다. 이러한 기준선을 확립한 후, 여성들에게 랄록시펜 염산염 60 ㎎/일을 경구 경로를 통해 1 내지 5년 동안 투여하였다. 이 기간의 끝에, 표준 시험에 의해 인지 및 기억 기능을 재평가하면, 동일한 기간 동안 위약을 투여한 환자들의 대응하는 세트에 비해 이들 기능의 손실이 감소한 것을 보여준다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물과 임의로 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제의, 포유동물에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제(ChAT)를 상향조절하기에 유용한 의약의 제조에 있어서의 용도.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 벤조일, 치환 벤조일 또는 C(O)-(C1-C6알킬)이고;
    R2는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 헥사메틸렌이민-1-일로 이루어진 군 중에서 선택되며; 여기서 R2는 임의로 N-옥시드이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물과 임의로 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제의, 포유동물에서 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 아세틸콜린 수치를 상승시키기에 유용한 의약의 제조에 있어서의 용도.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 벤조일, 치환 벤조일 또는 C(O)-(C1-C6알킬)이고;
    R2는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 헥사메틸렌이민-1-일로 이루어진 군 중에서 선택되며; 여기서 R2는 임의로 N-옥시드이다.
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물과 임의로 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제의, 포유동물에서 뇌의 전두 피질 및(또는) 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 및(또는) 아세틸콜린의 결핍에 의해 유발되는 질환 또는 유해한 영향을 억제하기에 유용한 의약의 제조에 있어서의 용도.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 벤조일, 치환 벤조일 또는 C(O)-(C1-C6알킬)이고;
    R2는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 헥사메틸렌이민-1-일로 이루어진 군 중에서 선택되며; 여기서 R2는 임의로 N-옥시드이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간 여성인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 여성이 에스트로겐 결핍 상태의 여성인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약학적 산 부가염이고, R1및 R3이 수소이며, R2가 피페리딘-1-일인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 염산염인 용도.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약학적 산 부가염이고, R1및 R3이 수소이며, R2가 피롤리딘-1-일인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 염산염인 용도.
  10. 제3항에 있어서, 상기 포유동물이 인간이고, 억제할 질환이 알쯔하이머병인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 인간이 에스트로겐 결핍 상태의 여성인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약학적 산 부가염이고, R1및 R3이 수소이며, R2가 피페리딘-1-일인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 염산염인 용도.
  14. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제가 피조스티그민 살리실레이트, 타크린 염산염 및 도네페질 염산염 중에서 선택된 것인 용도.
  15. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 산 부가염 또는 용매화물; 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제; 및 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 벤조일, 치환 벤조일 또는 C(O)-(C1-C6알킬)이고;
    R2는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 헥사메틸렌이민-1-일로 이루어진 군 중에서 선택되며; 여기서 R2는 임의로 N-옥시드이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약학적 산 부가염이고, R1및 R3이 수소이며, R2가 피페리딘-1-일인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 염산염인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제가 피조스티그민 살리실레이트, 타크린 염산염 및 도네페질 염산염 중에서 선택된 것인 조성물.
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