CZ20004700A3 - Způsob zvyšování hladin acetylcholinu - Google Patents

Abstract

Použití sloučeniny vzorce I, kde symboly R1, R2 a R3 mají specifický význam, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo solvátů a popřípadě inhibitoru AChE k přípravě farmaceutického prostředku pro pozitivní regulaci ChAT u savců.

Description

Oblast techniky

Vynález se zabývá obory lékařské chemie, neurofysiologie a neurofarmakologie. Konkrétně se vynález týká zvyšování hladin acetylcholinu podáváním 2-aryl-3-aryloxybenzo[b]thiofenů.

Dosavadní stav techniky

Cholinergické neurony upravují hlavní neuronový systém centrální i periferní nervové soustavy. Cholinergické neurony jsou spojeny zejména s neurotransmitérem acetylcholinem. Acetylcholin, který je neurotransmitérem v centrální nervové soustavě, lze nalézt, kromě jiných míst, v hipokampu a frontálním laloku mozkové kůry.

Hipokampální část mozku, zejména ty části, které jsou známy svým spojením s cholinergickými neurony, mají také podle přesvědčení odborníků funkce spojené s poznáváním, učením a pamětí. Degenerativní choroby se symptomy jako je ztráta schopnosti poznávání, učení a paměti, již byly uvedeny do spojení se ztrátou cholinergických neuronů. Tak například je známo, že u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, se projevuje pokles hladiny cholinergických neuronů v hipokampu. Progresivní ztráta těchto cholinergických neuronů se ukazuje být u těchto pacientů zrcadlově spojena s progresivní ztrátou paměti a poznávacích schopností. Má se za to, že jednou z příčin úbytku tohoto typu neuronů je ztráta nebo snížení účinnosti neurotransmitéru acetylcholinu. Několik potenciálních terapií, které byly navrženy ke zvýšení hladin acetylcholinu je klinicky hodnoceno.

· · · · »·

Hladina acetylcholinu v neuronech je v zásadě určena tím, kde leží rovnováha mezi jeho biosynthesou a biodegradací. Enzym cholinacetyltransferasa (ChAT) je primárně odpovědný za jeho synthesu a enzym acetylcholineesterasa (AChE) za jeho degradaci. Jedna z terapeutických strategií pro zvýšení hladiny acetylcholinu je založena na blokování jeho degradace cestou inhibice AChE, např., s použitím AChE inhibitorů jako je fysostigmin salicylát, takrin hydrochlorid, donepezil hydrochlorid a podobně. Přestože existuje několik povzbuzujících výsledků klinických zkoušek AChE inhibitorů, zejména v časných stadiích Alzheimerovy choroby, mají obecně tyto prostředky nežádoucí vedlejší účinky, protože působí nespecifickým, systemickým mechanismem. V současné době už byl pro časné léčení příznaků Alzheimerovy nemoci schválen takrin, (viz Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. Gilman, et al., Pergamon Press, 8^th Ed., Chap.7, (1990) a tam citované odkazy).

Další terapeutická strategie využívající zvýšení hladin acetylcholinu je založena na pozitivní regulaci ChAT v neuronech.

Bylo zjištěno, že hormon estrogen zvyšuje hladinu acetylcholinu pozitivní regulací ChAT v hipokampu u krys (viz Immunochemical demonstration of increased choline acetyltransferase concentration in rat preoptic area after estradiol administration, Luine et al., Brain Res., 191:273-277, 1980, “Estradiol Increases Choline Acetyltransferase Activity in Specific Basal Forebrain Nuclei and Projection Areas of Female Rats, Luine V., Exp. Neurology, 89:484490, 1985, Ovarian steroid deprivation resuits in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats, Singh, M., et al., Brain Res., 644:305-312, 1994). Z těchto důvodů se spekulovalo (a předběžná klinická informace to potvrzuje), že ženy po menopause léčené hormonální náhradní terapií (estrogen s nebo bez progestinů) mohou být v menší míře postihovány Alzheimerovou chorobou nebo by měly mít existující symptomy mírnější.

Nicméně terapie estrogenem má nežádoucí vedlejší účinky, mezi které patří uterotrofie, vzrůst nebezpečí vzniku rakoviny prsu, otoky, obnovení menstruací, atd., což nevyhovuje pacientům. Z těchto důvodů existuje příležitost pro nové a zlepšené terapeutické zásahy, směřující ke zvýšení hladin acetylcholinu.)

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu pozitivní regulace cholinacetyltransferasy (ChAT) u savců, který zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce I:

nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou a/nebo solvátu; kde:

R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, nebo C(O)-(C^-C₆ alkyl);

R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl a hexamethylenimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě představována N-oxidem; a popřípadě inhibitor cholinesterasy.

Dále se vynález týká způsobu zvyšování hladiny acetylcholinu v oblastech čelním laloku šedé mozkové kůry a/nebo hipokampu v mozku savců, při kterém se savcům, kteří to potřebují, podává

I · ► ··· ·«·· účinné množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; a popřípadě inhibitor cholinesterasy.

Dále se vynález týká způsobu inhibice stavů nebo škodlivých účinků způsobených nedostatkem cholinacetyltransferasy a/nebo acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu mozku savců, při kterém se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; a popřípadě inhibitor cholinesterasy.

Dále se vynález týká farmaceutické formulace obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; a popřípadě inhibitor cholinesterasy (AChE); a farmaceutického nosiče, ředidla nebo excipientů.

Vynález se týká oblevu, že vybrané sloučeniny ze skupiny 2-aryl-3-aryloxybenzo[b]thiofenů, t.j., sloučeniny vzorce I, jsou použitelné pro pozitivní regulaci ChAT, a proto jsou použitelné pro zvyšování hladin acetylcholinu v neuronech, které obsahují acetylcholin a ChAT.

Výhodné provedení všech způsobů podle vynálezu je takové, při kterém je savcem, kterému se podává sloučenina vzorce I člověk, zejména žena a zejména když se jedná o ženu s nedostatkem estrogenu. Nicméně muži jsou také zahrnuti do termínu savci, zejména muži, kteří mají nedostatek testosteronu.

Další výhodné provedení podle vynálezu je takové, při kterém je stavem, způsobeným poklesem hladiny cholinacetyltransferasy a/nebo acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu v mozku je Alzheimerova choroba.

• · • ύ · ·*·♦ ···♦ • · » · ····· »····· · * * » · · · • · · » · · · · ·· » « ··· ···· ** ·«

Ještě další výhodné provedení všech způsobů podle vynálezu je takové, při kterém se používá farmaceutická adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou, přičemž ve vzorci I: R¹ je vodík, R³ je methyl, a R² je pyrolidin-1-yl. Výhodněji je sůl hydrochlorid. Tato výhodnější sloučenina má název 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-[2(pyrrolidin-1yl)ethoxy]fenoxy-6-hydroxybenzo[b]thiofen hydrochlorid.

Dokonce ještě výhodnější provedení všech způsobů podle vynálezu je takové, při kterém se používá farmaceutická adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce I, kde R¹ je vodík, R³ je methyl, a R² je piperidin-1-yl. Nejvýhodněji solí je hydrochlorid. Tato nejvýhodnější sloučenina má název 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-[2(piperidin-1-yl)ethoxy]fenoxy)-6-hydroxybenzo[bjthiofen hydrochlorid.

Vynález předpokládá popřípadě současné použití známých AChE inhibitorů jako je fysostigmin salicylát, takrin hydrochlorid, donepezil hydrochlorid a podobně, a stejně tak prostředků, u kterých se teprve v budoucnu zjistí účinnost jako AChE inhibitorů.

Jak je zde používán, termín účinné množství znamená množství sloučeniny vzorce I, které je schopné pozitivně regulovat ChAT a/nebo zvýšit hladiny acetylcholinu v oblastech hipokampu a frontálního mozkového laloku a/nebo inhibovat stavy nebo škodlivé účinky způsobené poklesem hladiny cholinacetyltransferasy a/nebo acetylcholinu u savců. Když je sloučeniny vzorce T podávána společně s inhibitorem AChE, může také termín účinné množství množství takového činidla, které je schopné inhibovat AChE.

Termín estrogenově deprivovaný označuje stav (který se může vyskytovat přirozeně nebo může jít o stav indukovaný klinicky), při kterém nemůže žena produkovat dostatek estrogenních hormonů pro • 8¹ • · · · * udržení funkcí, které jsou na estrogenu závislé, např. menstruace, homeostasy kostní hmoty, funkce neuronů, kardiovaskulárního stavu atd. Takové estrogenově deprivované situace jsou zapříčiněny, kromě jiného, menopausou a chirurgickou nebo chemickou ovarioktomií, včetně jejích funkčních ekvivalentů, např., medikace GnRH agonisty nebo antagonisty, ICI 182780 a pod.

Termín inhibovat v kontextu inhibice stavů nebo škodlivých účinků způsobených nedostatkem ChAT a/nebo acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu včetně jeho obecně akceptovaného významu, t.j., znemožnění, potlačení, zmírnění, zlepšení, zpomalení, zastavení nebo zvrácení vývoje nebo závažnosti snižování hladin ChAT a acetylcholinu a patologických následků, t.j., symptomů, které jsou důsledkem této události.

Termín pozitivní regulace ChAT znamená zvýšení enzymatické aktivity ChAT, t.j., podpora konverse cholinu na acetylcholin. Tato podpora může zahrnovat růst účinnosti a/nebo rychlosti reakce ChAT a cholinu a/nebo růst množství ChAT, přítomného v místě působení. Toto zvýšení přítomného množství enzymu může být důsledkem genové regulace nebo jiných syntetických kroků ovlivňujících tvorbu enzymu a/nebo zmenšení míry deaktivace enzymu a metabolismu.

Všeobecné termíny, používané zde při popisu sloučenin mají obvyklé významy. Tak například Ci-C₆ alkyl znamená lineární, rozvětvené nebo cyklické alifatické řetězce 1 to 6 uhlíkových atomů mezi které patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl a podobně.

Termín substituovaný benzoyl znamená benzoylovou skupinu, která má jeden až pět substituentů, vybraných nezávisle ze souboru, • *'

ΦΦΦΦ φ do kterého patří C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, chlor, fluor, nebo tri(chlor nebo fluor)methyl.

Termín farmaceutický, pokud je zde používán jako adjektivum, znamená, v podstatě netoxický a v podstatě neškodný vůči příjemci.

Termínem farmaceutická formulace je dále míněno, nosič, rozpouštědlo, excipienty a sůl musí být kompatibilní s účinnou složkou formulace (obsahující některou ze sloučenin vzorce I).

Termín adiční sůl s kyselinou znamená sůl sloučeniny vzorce I připravená reakcí sloučeniny vzorce I s minerální nebo organickou kyselinou. Příklady farmaceutických adičních solí s kyselinami viz např., Berge, S.M, Bighley, L.D., a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.

Termín solvát znamená agregát, který obsahuje jednu nebo více molekul rozpuštěné látky (solutu), jako je některá ze sloučenin vzorce I, s jednou nebo více molekulami farmaceutického rozpouštědla, jako je voda, ethanol a podobně.

Sloučenina vzorce I, kde R a/nebo R³ jsou vodík nebo methyl, se může připravit známým způsobem, jako jsou ty, které jsou podrobně popsány v US patentech 5,510,357, 5,723,474 a 5,731,392, jejichž obsah se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Sloučeniny vzorce I, které jsou estery karboxylových sloučenin (R¹ a/nebo R³ jsou C(O)-(Ci-C6 alkyl), benzoyl, nebo substituovaný benzoyl) se mohou připravit ze sloučenin vzorce I, kde R a/nebo R³ jsou vodík, v podstatě metodami popsanými v US patentech 5,393,763, jehož obsah se tímto začleňuje do popisu formou odkazu.

0

0 0 »

Farmaceutické adiční soli s kyselinou se v případě vynálezu obvykle připravují reakcí sloučeniny vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky jsou obecně uváděny do kontaktu ve společném rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, benzen a podobně. Soli normálně vypadávají z roztoku zhruba za jednu hodinu až za asi deset dní a dají se isolovat filtrací nebo jinými obvyklými metodami.

Kyseliny, které se obvykle používají pro přípravu solí jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, vinná, benzoová, octová a podobně.

Fysostigmin salicylát, takrin hydrochlorid, donepezil hydrochlorid a další AChE inhibitory jsou obchodně dostupné.

Příklady provedení vynálezu

Farmaceutické formulace se dají připravit způsoby, které jsou v oboru obecně známé. Tak například sloučenina vzorce I, a popřípadě AChE inhibitor, se dá formulovat spolu s obvyklými excipienty, ředidly, rozpouštědly nebo vehikuly a získané formulace mohou být tvarovány do tablet, tobolek a podobně. Tak sloučenina vzorce I a AChE inhibitor se mohou formulovat a podávat společně. Sloučenina vzorce I a AChE inhibitor se také mohou podávat odděleně.

Příklady excipientů, ředidel, rozpouštědel a nosičů, které jsou vhodné pro formulace zahrnují také plnidla a nastavovadla jako je škrob, cukry, manitol a deriváty silic; pojivá jako je karboxymethyl • * • · β · · · • * · · · · • φ · «’ · • ♦ · · · · • φφφφ φφφφ φ »7 Β· celulosa a jiné celulosové deriváty, algináty, želatina, polyvinyl pyrrolidon; zvlhčovači prostředky jako je glycerol; desintegrační přísady jako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; prostředky pro zpomalení rozpouštění jako je parafin; urychlovače resorpce jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny; povrchově účinné přísady jako je cetylalkohol, glycerol monostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; kluzné prostředky jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly. Finální farmaceutické formy mohou být pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosoly, sáčky, prášky, tinktury, suspense, emulse, masti, čípky, sterilní injekční roztoky nebo sterilně balené prášky, v závislosti na typu použitých přísad.

Dále, sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro formulace takového typu, jako jsou dávkovači formy s dlouhodobým uvolňováním účinné látky. Tyto formulace se také mohou vytvořit tak, že uvolňují účinnou složku pouze nebo převážně v určité části zažívacího traktu, přičemž je možné takové provedení, při kterém k uvolňování dojde po uplynutí určité doby. Takovéto formulace mohou obsahovat povlaky, obálky nebo ochranné matrice, které mohou být vyrobeny z polymerních látek nebo vosků.

Konkrétní dávkování sloučeniny vzorce I, které je potřebné k pozitivnímu ovlivnění ChAT a popřípadě dávkování AChE inhibitoru, potřebné k inhibici AChE podle vynálezu závisejí no konkrétních okolnostech stavu, který se má léčit. Zvážení takových rozhodnutí, jako je dávkování, cesta podáváni do organismu a doba mezi dávkami má stanovit nejlépe lékař. Obecně je účinná minimální dávka pro orální nebo parenterální podávání sloučeniny vzorce I asi 1, 5, 10, 15 nebo 20 mg. Obvykle je maximální dávka asi 800, 100, 60, 50 nebo 40 mg. Obvykle je dávka v rozmezí 5 mg až 60 mg (vyjádřeno jako množství sloučeniny vzorce I ve formě volné báze). Takovéto dávky se podávají pacientovi, pokud léčbu potřebuje, jednou až třikrát denně, tak často, jak je potřeba k účinné pozitivní regulaci ChAT, a/nebo ke zvýšení hladin acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu a/nebo inhibici stavů nebo škodlivých účinků, způsobených nedostatkem cholinacetyltransferasy a/nebo acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu.

Formulace, které následují, jsou uváděny pro ilustraci a nejsou zamýšleny v žádném směru jako omezující. Celková množství účinných přísad těchto formulací jsou od 0,1% to 99,9% hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost formulace. Termín účinná složka znamená sloučeninu vzorce I, nebo její farmaceutickou sůl nebo solvát a popřípadě AChE inhibitor. Výhodně je sloučeninou vzorce I hydrochlorid, přičemž R¹ je vodík, R³ je methyl a R² je pyrol idin-1 -yl. Ještě výhodnější formulace sloučeniny vzorce I je hydrochlorid, ve kterém R¹ je vodík, R³ je methyl a R² je piperidin-1-yl.

Formulace 1 Želatinové tobolky

Množství složky	(mg/tobolka)
Účinná složka	50-600
Škrob NF	0-500
Škrob, tekoucí prášek	0-500
Silikonová kapalina 350 centistrokes	0-15

Složky se mísí, nechají projít sítem 45 mesh U.S. a plní se do tvrdých želatinových tobolek.

Formulace 2

Tablety • ·' • · · · 9

Množství složky	(mg/tableta)
Účinná složka	50-600
Škrob	10-50
Celulosa, mikrokrystalická	10-20
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok)	5
Sodná sůl karboxymethylceluiosy	5
Stearát hořečnatý	1
Mastek	1-5

Účinná složka, škrob a celulosa se nechají projít sítem 45 mesh U.S. a důkladně promísí. S výsledným práškem, který se nechá projít přes síto 14 mesh U.S. se pak smísí roztok polyvinylpyrrolidonu. Takto získané granule se pak suší při 50-60 °C a nechají projít přes síto 18 mesh U.S.. Sodná sůl karboxymethylceluiosy, stearát hořečnatý a mastek, každý prosetý přes síto 60 mesh U.S. se přidají ke shora uvedeným granulím a důkladně promísí. Výsledná hmota se lisuje do tablet v tabletovacím stroji.

Formulace 3

Aerosol

Složka	Hmotnost %
Účinná složka	0,50
Ethanol	29,50
Propelent 22 (Chlordifluormethan)	70,00

« · ·· ♦· ··· · · · ♦ · · · « ··· · · ···· «····· · · · · ·· · 4 9 4 4 9 9 4 4

444 4 444 4944 94 49

Účinná složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí se na 30°C a přemístí do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do nádoby z antikorozní oceli a ředí se zbývajícím propelentem. Nádoba se pak uzavře ventilovou jednotkou.

Formulace 4

Suspense

Složka	Hmotnost/Objem
Účinná složka	100 mg
Sodium karboxymethyl
celulosa	50 mg
Syrup	1,25 ml
Kyselina benzoová, roztok	(0,1M) 0,10 ml
Příchuť	q.v.
Barvivo	q.v.
Čištěná voda do celkových	5 ml

Suspense, každá obsahující 100 mg sloučeniny vzorce I na 5 ml dávku se připraví následovně: účinná složka se nechá projít sítem 45 mesh U.S. , načež se smísí se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem, aby vznikla viskosní pasta. Přidají se roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo rozpuštěné ve vodě a směs se důkladné promísí. Poté se přidá další voda do požadovaného objemu.

Následné ukázky způsobů se uvádějí pro ilustraci a nejsou míněny v žádném směru jako omezení rozsahu vynálezu.

• · • · · · ·

Čtyřicet samic krys plemena Sprague-Dawley (rozmezí hmotností 300 až 325 g, stáří šest měsíců) bylo získáno od firmy Harlan. Zvířata se buď bilaterálně ovarioktomizují (OVX) nebo se podrobí předstíranému chirurgickému zákroku, a po jednom týdnu přemístí. Po dodání se umístí v kovových manipulačních klecích po skupinách, čítajících 3 nebo 4 jedince v jedné kleci a umožní se jim přístup k potravě a pití ad libitum po dobu dvou týdnů. Teplota místnosti se udržuje na 22,2° ± 1,7° C při minimální relativní vlhkosti 40%. Délka světelného dne v místnosti je při tom 12 hodin světla a 12 hodin tmy.

Zvířatům se podávají dávky denně subkutánní injekcí nebo orálně, přičemž se podá buď sloučenina 1, (kterou je 2-(4-hydroxyfenyl)3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]fenoxy)-6-hydroxybenzo[b]thiofen hydrochlorid), v dávce 3 mg/kg/den ve vehikulu obsahujícím 10% cyclodextrinu, estradiol benzoát v dávce 0,03 nebo 0,3 mg/kg/den nebo samotné vehikulum jako kontrola. Zvířata byla takto ošetřována 3 nebo 10 dní. Každému dávkovacímu režimu bylo podrobeno dvacet zvířat. Ve vhodných časových intervalech byla zvířata usmrcena, a byly vyjmuty jejich mozky. Příslušné části mozků se homogenizují a podrobí testování. Homogenizáty z hipokampu a čelního laloku mozkové kůry byly podrobeny analýze na aktivitu ChAT, která byla prováděna pomocí isotopového testu biosyntesy acetylcholinu. Tento postup lze nalézt v publikaci Schoepp et al.,

J. Neural Transmiss., 78:183-193, 1989, jejíž poznatky jsou tímto začleněny do popisu formou odkazu.

Podle očekávání se u zvířat podrobených OVX snížily hladiny ChAT >50% (p<0,001) ve srovnání s kontrolními jedinci, kteří byli operováni, ale u kterých nebyla ovarioktomie provedena. V kontrastu s tím měla zvířata, která obdržela sloučeninu 1 nebo estradiol benzoát signifikantně (p<0,5) zvýšené hladiny ChAT oproti OVX kontrolám a neprokázaly se rozdíly oproti kontrolám.

Z toho plyne, že předložený vynález poskytuje způsoby léčení a profylaxe syndromů spojených se ztrátou paměti, schopnosti učení a kognitivních funkcí, které jsou často pozorovány u žen s nedostatkem estrogenu, zejména u žen po menopause. Příkladem takových syndromů je senilní demence Alzheimerova typu. Žádoucí účinky jako je zmenšení ztráty paměti, spojené s podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu jsou výrazné při dlouhodobém podávání. Například žena po menopause, trpící Alzheimerovou chorobou, může očekávat, že se okáže zlepšení její nemoci po 2-12 měsících podávání 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-[2-(piperidin-1yl)ethoxy]fenoxy)-6-hydroxybenzo[bjthiofen hydrochloridu.

Způsoby podle vynálezu se mohou také využít profylaktickým způsobem. Například u skupiny žen v nebo po menopause se může vyhodnotit kognitivní a paměťová funkce pomocí standardních testů. Po stanovení průměrných hodnot se ženám podává 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-[2-(piperidin-1yl)ethoxy]fenoxy)-6-hydroxybenzo[b]thiofen hydrochlorid po dobu 1-5 let. Po ukončení tohoto období se znovu vyhodnotí kognitivní a paměťové funkce standardními testy a to ukazuje na snížení ztráty těchto funkcí oproti souboru pacientek, které dostávaly placebo po stejnou dobu.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Z/W - fáw

   Φφφ φφ φφ • · · · · φφ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ φ φ φ · φ φφφ · φφφ φφφφ Φ· φφ

   1. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C6 alkyl);

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrrolidin-1-yl, piperidin-1 -yl a hexamethylenimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid, a popřípadě inhibitoru acetylcholinesterasy (AChE); k přípravě farmaceutického prostředku pro pozitivní regulaci cholinacetyltransferasy (ChAT) u savců.
2. 2. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde: R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C₆ alkyl);

   • · · · ·

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl a hexamethyleneimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid; a popřípadě inhibitor acetylcholinesterasy (AChE); k přípravě farmaceutického prostředku ke zvyšování hladin acetylcholinu v oblastech čelního mozkovém laloku a/nebo hipokampu mozku savců.
3. 3. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C6 alkyl);

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří N-pyrolidin-1 -yI, piperidin-1 -yl a hexamethyleneimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid; a popřípadě inhibitor acetylcholinesterasy (AChE); pro přípravu fťmaceutického prostředku k inhi biči stavů nebo škodlivých účinků způsobených nedostatkem cholinacetyltransferasy a/nebo acetylcholinu v oblastech čelního mozkového laloku a/nebo hipokampu mozku savců .

   v»
4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 v 3, kde savcem žena.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde žena má nedostatek estrogenu.

   • · • 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 · ····· ····· · · · · ·· · • · · · · · · • ··· ···· ·· ··
6. 6. Použití podle nároku 5, kde sloučenina vzorce I je ve formě farmaceutické adiční soli s kyselinou, R¹ je vodík, R³ je methyl a R² je piperid i n-1 -y I.
7. 7. Použití podle nároku 6, kde sloučenina vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
8. 8. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou vzorce I je farmaceutická adiční sůl s kyselinou, R¹je vodík, R³ je methyl a R² je pyrrolidin-1-yl.
9. 9. Použití podle nároku 8, kde sloučenina vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
10. 10. Použití podle nároku 3, kde savcem je člověk a stavem, který se má inhibovat je Alzheimerova choroba.
11. 11. Použití podle nároku 10, kde člověkem je žena trpící nedostatkem estrogenu.
12. 12. Použití podle nároku 11, sloučeninou vzorce I je farmaceutická adiční sůl s kyselinou, R¹ je vodík, R³ je methyl a R² je piperidinl-yl.
13. 13. Použití podle nároku 12, kde sloučenina I je ve formě hydrochloridové soli.
14. 14. Použití podle nároku 2 nebo 3, kde inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) je vybrán ze souboru, do kterého patří fysostigmin salicylát, takrin hydrochlorid a donepezil hydrochlorid.
15. 15. Farmaceutická formulace obsahující sloučeninu vzorce I:

    (I) nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

    R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C₆ alkyl);

    R² je vybrán ze souboru, do kterého patří N-pyrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, a hexamethylenimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid;

    inhibitor acetylcholinesterasy (AChE); a farmaceutický nosič, ředidlo nebo excipient.
16. 16. Formulace podle nároku 15, kde inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) je vybrán ze souboru, do kterého patří fysostigmin salicylát, takrin hydrochlorid a donepezil hydrochlorid.