CZ20004701A3 - Způsoby snižování hladin homocysteinu a Creaktivního proteinu - Google Patents

Abstract

Použití sloučeniny vzorce I, kde symboly R1, R2 a R3 mají specifický význam pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny homocysteinu u lidí.

Description

Způsoby snižování hladin homocysteinu a C-reaktivního proteinu

Oblast techniky

Vynález se zabývá obory lékařské chemie, kardiovaskulární fysiologie a farmakologie. Konkrétně se vynález týká snižování známých rizikových faktorů ovlivňujících kardiovaskulární choroby a související příznaky, spojené se zvýšenými hladinami homocysteinu a C-reaktivního proteinu podáváním určitých 2-aryl-3-aroyloxybenzo[b]thiofenů.

Dosavadní stav techniky

Kardiovaskulární choroba je hlavní příčinou úmrtí ve Spojených státech a hlavní zdroj úmrtnosti, léčebných výloh a ekonomických ztrát u milionů lidí. Dva nejznámější a destruktivní aspekty kardiovaskulární choroby jsou projevy arteriosklerosy a thrombolytické příhody.

V současných letech byl dosažen velký pokrok při léčení kardiovaskulární choroby. Tento pokrok byl možný nejen ne jen proto, že se zdokonalily terapeutické zásahy do mechanismu choroby, ale také vzhledem k včasnému rozpoznání rizikových pacientů, kterým hrozí, že se u nich choroba vyvine. Rozhodně rozpoznání rizik, která hrozí pacientovi a včasné léčení jsou důležité znaky moderní lékařské praxe. V průběhu minulých dvaceti let byla rozpoznána řada faktorů a klinických parametrů, které korelují buď sjeho momentálním stavem nebo s budoucí možností vývinu kardiovaskulární choroby. Mezi takovéto rizikové faktory patří například měřitelné biochemické nebo fysiologické parametry, např. hladina cholesterolu v seru, HDL, LDL, hladiny fibrinu, atd. (Při informaci viz: Cardiovaskular risk factors in the eldelry, Kannel W., Coronary Artery Disease, 8:565-575, 1997 a

Φ Φ ·· φ· φ * · « · · φ · · φ · φφφ • ΦΦΦ φφ φ φφ φ φ ··· φφφ ΦΦΦΦ φφ ·· ·· φφφ ·· φφφ tam citované odkazy). Rizikové faktory, které souvisejí nejvíce s vynálezem jsou hladiny homocysteinu a C-reaktivního proteinu.

Vnitřní vztah mezi měřitelným parametrem nebo rizikovým faktorem a chorobným stavem není vždy jasný. Jinými slovy, není vždy jasné, zda je rizikový faktor jako takový příčinou nebo jednou z příčin choroby nebo je pouhým důsledkem, indikativním pro chorobu nebo její diagnosu. Proto terapeutické postupy, které ovlivňují rizikové faktory, mohou být přímo zaměřeny na ovlivnění patologického mechanismu nemoci a jejího budoucího průběhu nebo mohou nepřímo kladně ovlivňovat některý proces, který se podílí na příčinách vzniku choroby či nějak s ní souvisí.

Kromě toho řada faktorů, které jsou spojeny s kardiovaskulární chorobou je součástí jiných patologických stavů, kde hraje bud příčinnou nebo indikativní roli. Proto zlepšení určitého faktoru, souvisejícího s rizikem vzniku kardiovaskulární choroby může mít kladné efekty i pro jiné choroby s tímto faktorem spojené. Tak například, nebezpečné stavy jsou spojeny a abnormálními hladinami homocysteinu. Mezi tyto stavy patří dědičné vady, menopausa, hypercholesteromie, kouření, hypertense, ledvinové selhání a nedostatky vitaminů B6, B12 a kyseliny listové.

Mimořádný význam ve vztahu ke způsobům podle vynálezu má snížení kardiovaskulárních rizikových faktorů, spjatých s abnormálními hladinami homocysteinu a C-reaktivního proteinu. Na řadě klinických studií již bylo prokázáno, že vysoké hladiny homocysteinu v krvi jsou v pozitivní korelaci s kardiovaskulárními chorobami. Kromě toho u pacientů, trpících dědičnými abnormalitami , které mají za následek růst hladiny homocysteinu v krvi (homocysteinurie), se projevuje velký počet časných kardiovaskulárních nemocí a dalších patologických stavů, mezi jiným ·· ·* *· · ·· ···· · 4 · · · · 4

4 4 4 4 4 9 4 4

499449 4 9 44 9

99 49 449 49 444 oční patologie, kosterní a peridentální abnormality, iregularity v centrální nervové soustavě, atd.

Homocystein je také meziproduktem, který se nachází na cestě, která souvisí s biochemickou syntézou aminokyselin glutathionu, methioninu a cysteinu. Abnormálně vysoké hladiny homocysteinu jsou indikativní pro metabolickou poruchu v biochemické synthese těchto aminokyselin a tento stav je tudíž predikcí chorobných stavů spojených s abnormálně nízkými hladinami těchto aminokyselin, tak například glutathion je známý bioprotektivní antioxidant, takže může působit buněčnou ochranu monocytů a makrofágů před oxidovanými lehkými lipoproteiny (LDL). Oxidační působení oxidovaných LDL na monocytech a makrofágách je podle předpokladu patologickým mechanismem arteriosklerotické nemoci.

C.reaktivní protein se produkuje v játrech jako odezva na produkci cytokinů. Cytokiny se produkují jako část zánětlivé reakce těla.

Z těchto důvodů je hladina C-reaktivního proteinu markérem systémické zánětlivé aktivity. Předpokládá se, že chronické záněty jsou jednou z příčin způsobujících a udržujících patologii kardiovaskulární choroby.

V menopause, při ztrátě estrogenů, náchylnost žen ke kardiovaskulární chorobě roste. Také rizikové faktory pro kardiovaskulární chorobu rostou, zejména lipid (cholesterol a triglycerid) homocystein a hladiny C-reaktivního proteinu. Dnes je nejznámější metodou prevence kardiovaskulární choroby u žen po menopause hormonální substituční terapie (HRT = Hormone Replacement Therapy). Nicméně mnoho žen nesnáší tuto terapii pro různé vedlejší účinky jako jsou otoky, obnovení menstruace, zvětšování prsou, ohrožení rakovinou pohlavních orgánů prsu, atd. Kromě toho, i když HRT způsobuje snížení hladin cholesterolu a φφφφ · φ · φφφφφ homocysteinu, dochází při ní ke zvýšení hladin C-reaktivního proteinu. Nový terapeutický prostředek podle vynálezu má tyto rizikové faktory menší.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu snižování hladin homocysteinu a Creaktivního proteinu u lidí který zahrnuje podávání člověku, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce I:

nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou a/nebo solvátu; kde:

R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, nebo C(O)-(Ci-C₆ alkyl);

R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrrolidin-1-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde skupina R² je popřípadě představována N-oxidem; a popřípadě inhibitor cholinesterasy.

Dále se vynález týká způsobu inhibice stavů nebo nežádoucích účinků, způsobených přebytkem homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu, při kterém se lidem, kteří to potřebují, podává účinné množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu.

Dále se vynález týká objevu, že vybraná skupina 2-aryl-3aroyloxybenzo[b]thiofenů t.j. skupina sloučenin vzorce I, je použitelná ·

• · · · • · · · • · · 0 • · 0 0 0 0

0· pro snižování hladin homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu a/nebo k inhibici stavů, nebo nežádoucích účinků, způsobených přebytkem homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu.

Homocystein je také meziproduktem, který se vyskytuje v biochemické cestě syntézy aminokyselin glutathionu, methioninu a cysteinu. Abnormálně vysoké hladiny homocysteinu

Termín účinné množství, jak je zde používán, znamená množství sloučeniny vzorce I, které je schopné snížit hladiny homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu a/nebo inhibovat stavy nebo škodlivé účinky způsobené přebytkem homocysteinu a/nebo Creaktivního proteinu.

Termín estrogenově deficitní označuje stav (který se může vyskytovat přirozeně nebo může jít o stav indukovaný klinicky), při kterém nemůže žena produkovat dostatek estrogenních hormonů pro udržení funkcí, které jsou na estrogenu závislé, např. menstruace, homeostasy kostní hmoty, funkce neuronů, kardiovaskulárního stavu atd. Takové estrogenově deprivované situace jsou zapříčiněny, kromě jiného, menopausou a chirurgickou nebo chemickou ovarioktomií, včetně jejích funkčních ekvivalentů, např., medikace GnRH agonisty nebo antagonisty, ICI 182780 a pod.

Termín inhibovat v kontextu inhibice stavů nebo škodlivých účinků způsobených přebytkem homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu má obvyklý význam, včetně jeho obecně akceptovaného významu, t.j., znemožnění, potlačení, zmírnění, zlepšení, zpomalení, zastavení nebo zvrácení vývoje nebo závažnosti zvyšování hladin homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu a patologických následků, t.j. příznaků, které jsou důsledkem této skutečnosti.

Všeobecné termíny, používané zde při popisu sloučenin mají obvyklé významy. Tak například C1-C6 alkyl znamená lineární, rozvětvené nebo cyklické alifatické řetězce 1 to 6 uhlíkových atomů mezi které patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl a podobně.

Termín substituovaný benzoyl znamená benzoylovou skupinu, která má jeden až pět substituentů, vybraných nezávisle ze souboru, do kterého patří C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, chlor, fluor, nebo tri(chlor nebo fluor)methyl.

Termín farmaceutický, pokud je zde používán jako adjektivum, znamená, v podstatě netoxický a v podstatě neškodný vůči příjemci.

Termínem farmaceutická formulace je dále míněno, nosič, rozpouštědlo, excipienty a sůl musí být kompatibilní s účinnou složkou formulace (obsahující některou ze sloučenin vzorce I).

Termín adiční sůl s kyselinou znamená sůl sloučeniny vzorce I připravená reakcí sloučeniny vzorce I s minerální nebo organickou kyselinou. Příklady farmaceutických adičních solí s kyselinami viz např., Berge, S.M, Bighley, L.D., a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.

Termín solvát znamená agregát, který obsahuje jednu nebo více molekul rozpuštěné látky (solutu), jako je některá ze sloučenin vzorce I, s jednou nebo více molekulami farmaceutického rozpouštědla, jako je voda, ethanol a podobně.

Způsoby používané podle vynálezu jsou vhodné pro léčení a prevenci patologických stavů, souvisejících se zvýšenými hladinami homocysteinu (homocysteinurie). Škodlivé důsledky odvozené od • · ·« ft· · «ft · • ·· · · ··· · ··· ···· ftft · ftft · • ······ · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··· homocysteinurie, inhibované pomocí způsobů podle vynálezu, zahrnují, mimo jiné, oční poruchy (ectopia lentis, myopia, odchlipování sítnice, glaukom), nemoci skeletu

Způsoby, které vynález poskytuje, jsou použitelné jak při léčen tak i prevenci škodlivých následků zvýšení hladin C-reaktivního proteinu. Jelikož koncentrace C-reaktivního proteinu v séru souvisí s hladinou a produkcí cytokinů, které jsou produkovány zejména při zánětlivých procesech, jsou způsoby podle vynálezu použitelné při léčení nebo prevenci zánětlivých příhod a jejich následků. Mezi tyto zánětlivé příhody patří mimo jiné: artritida a chronický zánět žil, nemoci autoimunity, např. SLE, atd. a podobně.

Způsoby podle vynálezu jsou použitelné pro léčení nebo prevenci patologických následků arteriosklerotických nebo trombotických nemocí. Mezi takové patologie mimo jiné patří mrtvice, oběhová insuficience, ischemické příhody, infarkt myokardu, pulmonární tromboembolie, stabilní nebo nestabilní angína, choroba věnčitých cév, syndrom náhlého úmrtí a podobně.

Vynález také zahrnuje použití dalších známých klinicky vhodných prostředků, které se podávají za účelem léčení patologických stavů, které se provádí v kombinaci se sloučeninou vzorce I podle vynálezu.

Kromě toho vynález předpokládá, že sloučeniny vzorce I se používají buď terapeutickým nebo profylaktickým způsobem.

Výhodné provedení podle vynálezu je to, při kterém se člověkem, kterému se podává sloučenina vzorce I, je žena a ještě výhodnější je, když se jedná o ženu s deficitem estrogenů.

99 • 9 9 9

9 9 · • 9 9 9 9

9 9 9

9· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 *99 99 999

Jiným výhodným provedením podle vynálezu je takové, při kterém je chorobným stavem, způsobeným abnormálně vysokou hladinou homocysteinu nebo C-reaktivního proteinu, kardiovaskulární choroba, zejména arteriosklerosa a trombosa. Zejména je výhodné léčení podle vynálezu v takovém případě, kdy se použije sloučenina vzorce I pro léčení ženy, která má nedostatek estrogenu, a která dostává estrogen nebo HRT, pokud se léčí systémický nebo lokální zánět.

Kromě toho je dalším výhodným provedením podle vynálezu použití farmaceutické adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou, a to když R¹ a R³ jsou vodíky a R² je pyrrolidin-1-yl. Výhodně je solí hydrochlorid. Tato velmi výhodná sloučenina má název [2-(4hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-pyrrolidin)ethoxyjfenyljmethanon hydrochlorid.

Dokonce ještě výhodnější provedení podle vynálezu je použití farmaceutické adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou, pokud R¹ a R³ jsou vodíky a R² je piperidin-1-yl. Nejvýhodněji je touto solí hydrochlorid. Tato nejvýhodnější sloučenina má název [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-píperidin)ethoxyjfenyljmethanon hydrochlorid.

Sloučeniny vzorce I, ve kterém R a/nebo R³ jsou vodík nebo methyl se dají připravit podle známými způsoby, jako jsou například ty, které se podrobně popisují v patentech US 4 133 814, 4 418 068 a 5 731 342, jejichž údaje jsou zde tímto zahrnuty do popisu formou odkazu. Sloučeniny vzorce I, které jsou estery karboxylových sloučenin (R¹ a/nebo R³ jsou C(O)-(C1-C6)alkyl, benzoyl nebo substituovaný benzoyl) se mohou připravit ze sloučenin vzorce I, kde R a/nebo R³ jsou vodík způsoby, popsanými v US 5 393 763, jehož obsah je zde tímto zahrnut do popisu formou odkazu.

•0 0 0 ·· · 0 0 • 0 ♦ 0 0000 000 • 000 00 0 00

000000 0 0 00 0

00 00 000 00 000

Farmaceutické adiční soli s kyselinou se v případě vynálezu obvykle připravují reakcí sloučeniny vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky jsou obecně uváděny do kontaktu ve společném rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, benzen a podobně. Soli normálně vypadávají z roztoku zhruba za jednu hodinu až za asi deset dní a dají se isolovat filtrací nebo jinými obvyklými metodami.

Kyseliny, které se obvykle používají pro přípravu solí jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková jodovodíková, sírová, fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, vinná, benzoová, octová a podobně.

Farmaceutické formulace se dají připravit způsoby, které jsou v oboru obecně známé, například jako v EP-A1-670162, publikované 6.9.1995 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/35571, publikované 2.10.1997, které obě jsou tímto zahrnuty do popisu formou odkazu. Například se mohou sloučeniny vzorce I formulovat spolu s obecně známými excipienty, ředidly, rozpouštědly a nosiči a tvarovat do tablet, tobolek a podobně.

Příklady provedení vynálezu

Příklady excipientů, ředidel, rozpouštědel a nosičů, které jsou vhodné pro formulace zahrnují také plnidla a nastavovadla jako je škrob, cukry, manitol a deriváty silic; pojivá jako je karboxymethyl celulosa a jiné celulosové deriváty, algináty, želatina, polyvinyl pyrrolidon; zvlhčovači prostředky jako je glycerol; desintegrační přísady jako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný;

• φ φφ φφ φ φ · φ « ·· φ φ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φφφφ · · φ φφ φφ φφ φφφ φφ φφφ prostředky pro zpomalení rozpouštění jako je parafin; urychlovače resorpce jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny; povrchově účinné přísady jako je cetylalkohol, glycerol monostearat; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; kluzné prostředky jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly. Finální farmaceutické formy mohou být pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosoly, sáčky, prášky, tinktury, suspense, emulse, masti, čípky, sterilní injekční roztoky nebo sterilně balené prášky, v závislosti na typu použitých přísad.

Dále, sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro formulace takového typu, jako jsou dávkovači formy s dlouhodobým uvolňováním účinné látky. Tyto formulace se také mohou vytvořit tak, že uvolňují účinnou složku pouze nebo převážně v určité části zažívacího traktu, přičemž je možné takové provedení, při kterém k uvolňování dojde po uplynutí určité doby. Takovéto formulace mohou obsahovat povlaky, obálky nebo ochranné matrice, které mohou být vyrobeny z polymerních látek nebo vosků.

Konkrétní dávkování sloučeniny vzorce I, které je potřebné k snížení hladin homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu podle vynálezu závisejí no konkrétních okolnostech stavu, který se má léčit. Zvážení takových rozhodnutí, jako je dávkování, cesta podávání do organismu a doba mezi dávkami má stanovit nejlépe lékař. Obecně je účinná minimální dávka pro orální nebo parenterální podávání sloučeniny vzorce I asi 1, 5, 10, 15 nebo 20 mg. Obvykle je maximální dávka asi 800, 120, 60, 50 nebo 40 mg. Zejména je účinná dávka 60 mg raloxifen hydrochloridu (56 mg volné báze) denně orální cestou. Takovéto dávky se podávají pacientovi, pokud léčbu potřebuje, jednou až třikrát denně, tak často, jak je potřeba k účinnému snížení hladin homocysteinu a/nebo C-reaktivního • · · · φ φ φ • · Φ·· φφφ · • · φ · φ · • Φ φφ ·· φφφ

proteinu a/nebo k inhibici stavů nebo škodlivých účinků, způsobených přebytkem homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu.

Formulace, které následují, jsou uváděny pro ilustraci a nejsou zamýšleny v žádném směru jako omezující. Celková množství účinných přísad těchto formulací jsou od 0,1% to 99,9% hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost formulace. Termín účinná složka znamená sloučeninu vzorce I, nebo její farmaceutickou sůl nebo solvát, (výhodně raloxifen hydrochtorid). Výhodnější jsou formulace sloučeniny vzorce I, kde je použit raloxifen hydrochlorid v určité krystalické formě, určité velikosti částic a v komposici, která je ilustrována v US 5 731 327 a v PCT přihlášce WO 97/35571 (2.10.1997) jejichž obsah je zde tímto začleněn do popisu formou odkazu.

Formulace 1 Želatinové tobolky

Množství složky	(mg/tobolka)
Účinná složka	50-600
Škrob NF	0-500
Škrob, tekoucí prášek	0-500
Silikonová kapalina 350 centistrokes	0-15

Složky se mísí, nechají projít sítem 45 mesh U.S. a plní se do tvrdých želatinových tobolek.

Formulace 2

Tablety • · · · ·· · »· * ♦ » · · · · · · · · · · • · · · · · · 9 9 9

999999 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 99 9 9 9 9 9 ♦

Množství složky	(mg/tableta)
Účinná složka	50-600
Škrob	10-50
Celulosa, mikrokrystalická	10-20
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok)	5
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	5
Stearát hořečnatý	1
Mastek	1-5

Účinná složka, škrob a celulosa se nechají projít sítem 45 mesh U.S. a důkladně promísí. S výsledným práškem, který se nechá projít přes síto 14 mesh U.S. se pak smísí roztok polyvinylpyrrolidonu, Takto získané granule se pak suší při 50-60 °C a nechají projít přes síto 18 mesh U.S. Sodná sůl karboxymethylcelulosy, stearát hořečnatý a mastek, každý prosetý přes síto 60 mesh U.S. se přidají ke shora uvedeným granulím a důkladně promísí. Výsledná hmota se lisuje do tablet v tabletovacím stroji.

Formulace 3

Aerosol

Složka	Hmotnost %
Účinná složka	0,50
Ethanol	29,50
Propelent 22 (Chlordifluormethan)	70,00

·· 44 flfl 4 44 9

4 4 4 4 4 44 4 9 44

9 9 4 4 9 · ’ flfl fl • · ··· fl·· flflflfl fl • fl ···» ···

44 flfl flflfl 44 444

Účinná složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí se na 30°C a přemístí do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do nádoby z antikorozní oceli a ředí se zbývajícím propelentem. Nádoba se pak uzavře ventilovou jednotkou.

Formulace 4

Suspense

Složka	Hmotnost/Objem
Účinná složka	100 mg
Natrium karboxymethylcelulosa	50 mg
Sirup	1,25 ml
Kyselina benzoová, roztok	(0,1M) 0,10 ml
Příchuť	q.v.
Barvivo	q.v.
Čištěná voda do celkových	5 ml

Suspense, každá obsahující 100 mg sloučeniny vzorce I na 5 ml dávku, se připraví následovně: účinná složka se nechá projít sítem 45 mesh U.S. , načež se smísí se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem, aby vznikla viskosní pasta. Přidají se roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo rozpuštěné ve vodě a směs se důkladné promísí. Poté se přidá další voda do požadovaného objemu.

Následné ukázky způsobů se uvádějí pro ilustraci a nejsou míněny v žádném směru jako omezení rozsahu vynálezu.

9 4 9 9 9 9 9

9 9 4 9 4 44 4 4 44

4 4 4 4 4 4 4 4 9 • · ··· · · · · · 4 · 4 • · 4 4 4 4 4 4 9

4444 44 444 44 444

Byly prováděny klinické testy, do kterých bylo zahrnuto 390 žen (45 až 72 letých), které byly v průměru deset let po menopause. Tyto pacientky byly náhodně určeny k následujícím testovacím postupům:

- raloxifen hydrochlorid orálně v dávce 60 mg denně (formulace 2, uvedená shora)

- raloxifen v dávce 120 mg denně, nebo

- HRT terapie.

Před zahájením terapie byly stanoveny základní hladiny homocysteinu a C-reaktivního proteinu. Způsoby stanovení jsou popsány ve shora uvedených citacích. Studie byla prováděna po dobu 6 měsíců, po kterých byly hladiny homocysteinu a C-reaktivního proteinu u každé pacientky porovnány s dříve stanovenou základní hladinou. Výsledky byly analyzovány variačním testem. Bylo zjištěno, že hladina homocysteinu byla podáváním raloxifenu v dávce 60 mg denně snížena o 8 % (p < 0,05) a hladina C-reaktivního proteinu o 4 % (NS). Raloxifen v dávce 120 mg denně snížil hladinu homocysteinu o 6,6 % (p < 0,05), ale zvýšil hladinu C-reaktivního proteinu o 84,1 % (p < 0,05).

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C₆ alkyl);

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yI a hexamethylenimin-1-yl; přičemž tato skupina R² je popřípadě N-oxid, pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny homocysteinu u lidí.
2. 2. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C6 alkyl);

   ·· ♦♦ ·» 9 99

   9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 · 999 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 99 9 9 ·

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl a hexamethylenimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid; k přípravě farmaceutického prostředku pro snižování hladiny C-reaktivního proteinu.
3. 3. Použití sloučeniny vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli s kyselinou nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo 0(0)-(0^06 alkyl);

   R² je vybráno ze souboru, do kterého patří N-pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl a hexamethylenimin-1-yl; kde skupina R² je popřípadě N-oxid; k přípravě farmaceutického prostředku určeného k inhibicí stavů nebo škodlivých účinků způsobených přebytkem homocysteinu a/nebo C-reaktivního proteinu.
4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 - 3, kde člověkem žena.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde žena má nedostatek estrogenu.
6. 6. Použití podle nároku 5, kde sloučenina vzorce I je ve formě farmaceutické adiční soli s kyselinou, R¹ a R³jsou vodík, a R² je piperidin-1-yl.

   • 0 00 00 0 00 0 • 000 0 0 00 «0 00 • · · · *0 0 00 0 • 0 000 0 0 0 « 00 0 0 • 0 0000 000 ·· 0· 0· 000 00 000
7. 7. Použití podle nároku 6, kde sloučenina vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
8. 8. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou vzorce I je farmaceutická adiční sůl s kyselinou, R¹ a R³ jsou vodík a R² je pyrrolidin-1 -yl.
9. 9. Použití podle nároku 8, kde sloučenina vzorce I je ve formě hydrochloridové soli.
10. 10. Použití podle nároku 3, kde člověkem je žena, která má nedostatek estrogenu a stavem, který se má inhibovat, je arteriosklerosa.
11. 11. Použití podle nároku 10, kde sloučeninou vzorce I je farmaceutická adiční sůl s kyselinou, R¹ a R³ jsou vodík a R² je piperidi n-1 -yl.
12. 12. Použití podle nároku 11, kde sloučenina I je ve formě hydrochloridové soli.