JP2001515015A - 血小板数を減少させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトの血小板数を安全に減少させる方法であって、それを必要としているヒトに、Ｒ¹およびＲ³が独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、または−ＣＯＡｒ（ここにＡｒは場合により置換フェニルである）であり、Ｒ³がピロリジン、ピペリジンおよびヘキサメチレンイミノからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の属する分野） 本発明は、ヒト、特に閉経後の女性の血小板数を減少させる方法を提供する。

【０００２】 （発明の背景） 血小板は血液中の主要な細胞タイプであり、正常な止血の維持に重要である。
血小板は骨髄幹細胞から誘導され、通常、循環中であるか、あるいは脾臓に蓄え
られて存在する。ヒト血液中の正常な血小板の数は約１５０，０００から４００
，０００／ｍＬであり、血小板数が実質的にこのレベルより下まで減少した症状
を血小板減少症状と称し、逆に、血小板の過剰を血小板増加症または血小板血症
状と称する。

【０００３】 血小板の主要な機能は出血を制御し、脈管構造の破壊に帰すことができるすべ
てのものを、血餅形成により塞ぐことである。血小板は血餅の肝要な構造成分と
して機能するだけでなく、まわりの環境に応答し、まわりの細胞および組織に作
用する種々の幅広い仲介物を放出することによって反応する。異常な環境に遭遇
、例えばコラーゲンまたは基底膜にさらされると、血小板は接着し、凝集し、仲
介物、例えばＡＤＰ、平滑筋有糸分裂促進物質、プロスタグランジン、トロンボ
キサン、カテコールアミン、凝血因子などを含む顆粒を放出する。これらの仲介
物はさらなる血小板の凝集および血餅形成を促進するばかりでなく、平滑筋細胞
の活動に作用し、収縮および増殖を生じさせる。さらにこれらの仲介物は、血餅
形成とは全く異なる生物学的後遺症を開始させ得る他の循環細胞、例えばリンパ
球および炎症細胞に作用する。これらの多くの他の後遺症はしばしば病的結果を
生じさせる。

【０００４】 適切な数の血小板が凝血反応に利用可能であることが止血に不可欠である。通
常、凝血系の機能不全は非常に深刻かつ生命を脅かす症状であると考えられてい
る。血小板の数が１００，０００／ｍＬ以下に下がった場合、これに対する原因
が存在し、治療的介入を招き得る。４０，０００以下の血小板数では、自発的な
出血の閾値上であり、通常は血小板注入により積極的に治療しなければならない
。このような血小板数の減少は、細胞毒性物質または放射線で処置されているガ
ン患者、トラウマ（外傷）患者、特にやけど損傷患者、または免疫異常の患者に
おいて生じ得る（さらなる情報は、例えば "Harrison's Principles of Interna
l Medicine", Eds. Isselbacher, K.J., et al., 9th Ed., McGraw-Hill Book C
o., NYC, 1980, Chap. 54, pp. 273-276, Chap. 361, pp. 1555-1557 および本 明細書中で引用している文献を参照のこと）。

【０００５】 しかし、血小板は重要かつ必要であるけれども、逆説的に、これらはしばしば
多くの有害な症状に寄与し得る。例えば、これらは不適当な血栓症現象、例えば
虚血現象および組織損傷を引き起こす、動脈および静脈の閉塞に関係し、おそら
くその原因となる因子である。血小板の不適当な活性化は生命を脅かすことがあ
り、このような活性化の危険性を増大させる多くの医学的症状、例えばアテロー
ム性動脈硬化症の患者、外科手術または外傷から回復した患者、血管形成術から
回復した患者などがある。このような不適当な活性化の危険性を減少させる１つ
の予想される方法は、循環中の正常な血小板総数を減少させることである。最近
の臨床報告では、血小板数および機能と致命的冠動脈心臓疾患との間に直接の相
関があり、すなわち、最大の血小板数および凝集能を有する患者が最も死ぬ可能
性が高いことが示された。したがって、血小板数を減少させる物質が冠動脈疾患
の予防に有益な効果を示すはずである、ということは筋が通っていると思われる
（"Blood Platelet Count and Function Are Related to Total and Cardiovasc
ular Death in Apparently Healthy Men", Thaulow, E., et al., Circulation,
84(2), pp.631-617, 1991 and "Thrombocytes and Coronary Heart Disease",
Wilhelmsen, L., Circulation, 84(2), pp. 936-937., 1991 を参照のこと)。

【０００６】 血小板数減少による有益な効果は、理に適っていると思われるが、この減少が
血小板減少症を生じさせないことが重要である。理想的な物質は、適当な凝血活
性を危険にさらすことなしに、血小板数を減少させなければならず、すなわち、
血小板数を正常な範囲内に留めておく必要がある。

【０００７】 最近、タモキシフェン化合物を投与した女性の血小板数の減少を示す臨床研究
が報告された。しかしタモキシフェンは、特に子宮において、実質的にエストロ
ゲンアゴニストの性質を有することが知られており、したがって、決して理想的
物質ではない（"Effect of Tamoxifen on Measurements of Hemostasis in Heal
thy Women", Mannucci, P.M., et al., Arch. Internal Med., 156, Sep. 9, 19
96. pp. 1806-1810 を参照のこと）。

【０００８】 （発明の要旨） 本発明はヒトの血小板数を減少させる方法であって、それを必要としているヒ
トに、以下の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物の有
効量を投与することを含む方法を提供する。

【化２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） または−ＣＯＡｒ（ここにＡｒは場合により置換フェニルである）であり； Ｒ³はピロリジン、ピペリジンおよびヘキサメチレンイミノからなる群から選 択される］。

【０００９】 （発明の詳細な記述） 本発明は、２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンの選択された群（式Ｉの化合
物）が血小板数を減少させるのに有用であることの発見に関する。

【００１０】 本明細書中に記載の化合物の説明中で用いる一般的用語はその通常の意味を有
する。例えば「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む、炭素原子１〜６個からなる
、直線状または分岐状の脂肪族鎖を表す。

【００１１】 用語「置換フェニル」とは、フェニル基のみ、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ（クロロ またはフルオロ）メチルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分
を有しているフェニル基を表す。「ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル」とは、酸素架橋を介し
て結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシなどを表す。

【００１２】 用語「製薬的に許容される塩」とは、無毒であることが知られており、製薬に
関する文献中で一般に用いられる酸または塩基付加塩を表す。一般に用いられる
酸付加塩には、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜リン酸などを付加す
ることによって形成される無機の塩または酢酸、ギ酸、安息香酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸などを付加することによって形成される有機の塩である。一般に
用いられる塩基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水
酸化アンモニウム、アルキルまたは芳香族アミンなどによって形成される塩であ
る。本発明の好ましい塩は塩酸塩である。

【００１３】 用語「溶媒和物」とは、式Ｉの化合物の、１つまたはそれ以上の溶媒分子との
分子複合体を表す。このような溶媒分子は、服用者に無害であることが知られて
いる、製薬に関する文献中で一般に用いられるものであり、例えば水、エタノー
ルなどである。

【００１４】 本発明の化合物は、中央に位置する炭素、すなわち、式Ｉの「−ＣＯ−」部分
の誘導体であり、したがって誘導体はメタノン、例えば［Ａ］［Ｂ］メタノンと
称されるＡ−ＣＯ−Ｂで示される化合物である。さらに式Ｉの化合物はベンゾ［
ｂ］チオフェンの誘導体であり、これは The American Chemical Society の th
e Ring Index にしたがって以下のように称され、番号を付けられる。

【化３】

【００１５】 したがって、本発明の好ましい態様であるラロキシフェン塩酸塩（raloxifene
hydrochloride）は、Ｒ¹およびＲ³がともに水素であり、Ｒ²がピペリジニル環 である式Ｉの化合物、その塩酸塩である。ラロキシフェン塩酸塩は［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエ−３−イル］［４−［
２−（１−ピペリデニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩と称される。

【００１６】 本発明の方法および製剤において用いられるすべての化合物は、そのそれぞれ
が引用により本明細書中に包含される米国特許第４，１３３，８１４号および米
国特許第４，４１８，０６８号に詳述されているような手法にしたがって製造で
きる。該してこの方法は、６−ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシルフ
ェニル）基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて出発する。この出発化合物
を保護し、アルキル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を形成させる。カルボン酸
エステルである式Ｉの化合物は、引用により本明細書中に包含される米国特許第
５，３９３，７６３号に記載の方法によって製造することができる。

【００１７】 式Ｉの化合物は以前から抗エストロゲン物質として既知の化合物群の一員であ
るが、これは選択的エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト薬理活性を有
している。例えば式Ｉの化合物は、女性の閉経によって引き起こされる病的後遺
症の処置においてエストロゲンアゴニストとして作用する（Draper et al., "Ef
fects of Raloxifene (LY139481 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Li
pid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women" Hong Kong, Fourth Int'l.
Symp. on Osteoporosis, March 29, 1993,; 米国特許第５，３９３，７６３号 、第５，４６４，８４５号、および第５，３９１，５５７号を参照のこと）。さ
らに式Ｉの化合物は血管形成を阻害することが示された（引用により本明細書中
に包含される米国特許第５，６１０，１６６号を参照のこと）。

【００１８】 本明細書中で用いる用語「有効量」とは、ヒト、好ましくは閉経後の女性の血
小板数を安全に減少させることができる本発明の化合物の量を意味する。

【００１９】 本発明の方法において用いる用語「血小板数を減少させる」とは、血小板減少
症のレベル（＜１００，０００／ｍＬ）にまで達することなく、深刻な出血現象
を凝固させる能力を有する範囲内で、循環している血小板の数を減少させること
を意味する。

【００２０】 「製薬的に許容される製剤」という語句は、担体、希釈剤、溶媒、賦形剤およ
び塩が製剤の活性成分（式Ｉの化合物）と両立可能でなければならず、その服用
者に有害であってはならないことを意味する。

【００２１】 当分野に既知の手法により医薬製剤を製造することができる。例えば本発明の
化合物を一般的な賦形剤、希釈剤または担体と製剤化し、錠剤、カプセル剤など
の剤型にすることができる。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体
の例には以下のものが含まれる：デンプン、糖、マンニトールおよびシリカ誘導
体のような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギナート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンのような結合
剤；グリセロールのような湿潤剤；寒天、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナ
トリウムのような崩壊剤；パラフィンのような遅延崩壊剤；第四アンモニウム化
合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレートの
ような界面活性剤；カオリンおよびベントニア（bentonire）のような吸着担体 およびタルク、カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムおよび固形ポリエ
チルグリコールのような滑沢剤。製剤の最終剤形は、用いる賦形剤のタイプに応
じて、ピル剤、錠剤、粉末剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾル剤、サシエ
剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐剤、滅菌注射溶液剤、ま
たは滅菌パッケージング粉末剤とすることができる。

【００２２】 本発明にしたがい、安全に血小板数を減少させるのに必要な式Ｉの化合物の具
体的な投与量は、具体的な症状および重篤度に依存するであろう。投与量、投与
経路および投与回数などは担当の医者が決定するのが最も良い。一般に、経口ま
たは非経口投与についての許容される有効量は、１０ｍｇから８００ｍｇ、より
典型的には２０ｍｇから１００ｍｇの範囲である。特に閉経後の女性では、経口
経路で投与量６０ｍｇ／日であるのが特に好ましい。このような投与量を、その
処置を必要としている患者に、１日１〜３回投与するか、あるいは血小板数を有
効かつ安全に減少させるのに必要な頻度で投与する。

【００２３】 以下の製剤例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる意味において
も本発明の範囲を限定するためのものではない。これらの製剤中の活性成分の総
量には製剤の０．１重量％から９９．９重量％が含まれる。用語「活性成分」は
式Ｉの化合物を意味し、好ましくはラロキシフェン塩酸塩である。

【００２４】 製剤例１：ゼラチンカプセル剤

【表１】 これらの成分を混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、ゼラチン硬カ
プセルに充填する。

【００２５】 製剤例２：錠剤

【表２】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し
、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次い
でこれをＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このようにして製造した顆粒を
５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを前もってＮ
ｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、これを上記顆粒に加え、十分に混合する。
得られた物質を打錠機で圧縮成形し、錠剤を得る。

【００２６】 製剤例３：エアロゾル

【表３】 活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え
、−３０℃にまで冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼の容器
に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取
り付ける。

【００２７】 製剤例４：懸濁剤 用量５ｍＬ当たり式Ｉの化合物１００ｍｇを含む懸濁剤

【表４】 式Ｉの化合物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成させる。水
で希釈した安息香酸溶液、香料および着色料を加え、混合物を十分に攪拌する。
さらに水を加え、混合物全体を必要量にする。

【００２８】 アッセイ ２，０４３人の健康な閉経後の女性を選択した。これらの患者を、患者５８４
人を含むコントロール群と以下の３つの試験群に無作為に分けた。ラロキシフェ
ンＨＣｌ ３０ｍｇ／日−患者２８８人；ラロキシフェンＨＣｌ ６０ｍｇ／日−
患者５８４人；ラロキシフェンＨＣＹ １２０または１５０ｍｇ／日−患者５９ ０人。コントロール群の患者は毎日、経口のプラセボを服用した。臨床試験の期
間は２年間であった。患者の全体的評価の一部として、種々の臨床試験およびパ
ラメータを一定間隔で測定した。血小板数は定期的に測定したパラメータの１つ
であった。 最初の血小板数を終了時点での値と比較すると、試験群の患者の循環血小板が
コントロール群と比較して７−９％減少していることが示された。試験中に異常
な出血は発生せず、血小板数が１００，０００／ｍＬ以下に下がることはなかっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC07 BC21 BC31 GA04 GA12 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA51

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトの血小板数を減少させる方法であって、それを必要とし
   ているヒトに、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して、−Ｈ，−ＣＨ₃、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル ）または−ＣＯＡｒ（ここに、Ａｒは場合により置換フェニルである）であり； Ｒ³はピロリジン、ピペリジンおよびヘキサメチレンイミノからなる群から選 択される］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物の有効量を投
   与することを含む方法。
2. 【請求項２】 化合物が［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
   シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ
   ］フェニル］メタノン塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ヒトが閉経後の女性である、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 化合物６０ｍｇ／日を経口経路で投与する、請求項３に記載
   の方法。