KR20010023075A - 혈소판 수를 감소시키는 방법 - Google Patents

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KR20010023075A
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피터 지. 스트링거
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Abstract

혈소판 수의 감소를 요하는 사람에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 사람에 있어서 혈소판 수를 안전하게 감소시키는 방법을 제공한다.
＜화학식 I＞
상기 식에서, R1및 R3은 독립적으로 -H, -CH3, -CO(C1-C6알킬) 또는 -COAr (여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고; R2는 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군 중에서 선택된다.

Description

혈소판 수를 감소시키는 방법 {Methods for Lowering Platelet Counts}
혈소판은 혈액에서 발견되는 주요 세포형이고, 정상적인 지혈을 유지시키기 위해 중요하다. 혈소판은 골수 간세포로부터 유도되며, 보통 혈류에서 발견되거나 비장에서 격리된다. 사람 혈액 중 혈소판의 정상적인 수는 약 150,000 내지 400,000개/㎖이고, 혈소판 수가 실질적으로 이 수준 미만으로 떨어지는 상태를 혈소판감소 상태로 부르고, 반대로 혈소판의 과다는 혈소판증가증 또는 혈소판혈증 상태로 부른다.
혈소판의 주기능은 혈전 형성을 통해 혈관구조의 파괴로 인한 것을 막고 출혈을 제어하는 것이다. 혈소판은 혈전의 구성 및 구조 요소로서 작용할 뿐만 아니라, 주변 상태에 반응하여 주변 세포와 조직에 영향을 끼치는 매우 다양한 매개체를 방출시킴으로써 작용한다. 이상 상태, 예를 들면, 콜라겐 또는 기저막의 노출에 처하게 되면, 혈소판은 부착하고, 응집하며, ADP, 평활근 미토겐, 프로스타글란딘, 트롬복산, 카테콜아민 및 응고 인자 등과 같은 매개체를 함유하는 과립들을 방출한다. 이들 매개체는 혈소판 응집과 혈전 형성을 더욱 촉진시킬 뿐만 아니라, 평활근 세포의 행태에 영향을 끼쳐 수축과 증식을 일으킨다. 또한, 이들 매개체는 림프구 및 염증 세포와 같은 다른 순환 세포에 형향을 끼치고, 이들은 혈전 형성과는 매우 상이한 생물학적 결과를 개시시킬 수 있다. 이들 다른 결과 중 많은 것은 종종 병리학적 중요성을 갖는다.
응혈 반응을 위해 적절한 수의 혈소판이 이용가능한 것이 지혈에 필수적이다. 응혈계의 실패는 보통 매우 심각하고 생명을 위협하는 상태로 생각된다. 혈소판 수가 100,000개/㎖ 미만으로 급감하는 경우, 관심을 기울여야 하고, 치료적 개입을 일으킬 수도 있다. 혈소판 수가 40,000개 이하인 것은 자연 출혈의 역치이고, 일반적으로 혈소판 주입으로 적극적으로 치료하여야 한다. 이러한 혈소판 수에 있어서의 급감은 세포독성제 또는 방사선 치료를 받는 암 환자, 외상, 특히 화상을 입은 환자, 또는 면역 이상이 있는 환자에서 발생할 수 있다. (추가의 정보를 위해 예를 들면, 문헌["Harrison's Principles of Internal Medicine", Eds. 이젤배처 (Isselbacher, K.J.) 등, 9판, McGraw-Hill Book Co., NYC, 1980, 54장, pp. 273-276, 361장, pp. 1555-1557] 및 여기에 인용된 참조문을 참조하시오).
그러나, 혈소판이 중요하고 필수적인 것과는 역설적으로, 이들은 종종 많은 유해한 상태에 기여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 허혈증 사건과 조직 손상을 촉진시키는, 동맥과 혈관의 폐색과 같은 부적절한 혈전증 사건에 참가하는, 아마도 원인 인자이다. 혈소판의 부적절한 활성화는 생명을 위협할 수 있으며, 아테롬성동맥경화증 환자, 수술 또는 외상으로부터 회복 중인 환자, 혈관성형술로부터 회복중인 환자 등과 같이, 이러한 활성화의 위험을 증가시키는 많은 의학적 상태가 존재한다. 이러한 부적절한 활성화의 위험을 저하시키기 위해 고안된 한 방법은 순환혈 중 정상 혈소판의 총수를 감소시키는 것이다. 최근의 임상 보고서에서, 혈소판 수 및 기능과 치명적인 관상동맥성 심장 질환 사이에 직접적인 상관 관계가 있는 것으로 나타났고, 즉, 최대 혈소판 수와 응집성을 갖는 환자가 가장 쓰러지기 (succumb) 쉬운 것으로 나타났다. 따라서, 혈소판 수를 감소시키는 약물이 관상동맥 질환의 예방에 유익한 효과를 나타낼 것이라는 것은 합리적인 것으로 보인다. (문헌["Blood Platelet Count and Function Are Related to Total and Cardiovascular Death in Apparently Healthy Men", 타울로(Thaulow, E.) 등, Circulation, 84(2), pp. 631-617, 1991] 및 문헌["Thrombocytes and Coronary Heart Disease", 윌헬슨(Wilhelmsen, L.), Circulation, 84(2), pp. 936-937, 1991] 참조).
혈소판 수를 감소시키는 것과 관련한 유용한 효과가 합당한 것으로 보이더라도, 이러한 감소가 혈소판감소증을 일으키지 않는 것이 중요하다. 이상적인 약물은 적절한 응고 활성을 손상시키지 않으면서 혈소판 수를 감소시켜야 할 것이며, 즉, 혈소판 수는 정상 범위 내로 유지되어야 할 필요가 있다.
최근, 화합물 타목시펜을 복용하는 여성에서 혈소판 수의 감소를 입증하는 임상 연구가 보고되었다. 그러나, 타목시펜은 특히 자궁에 대해 실질적인 에스트로겐 효능 특성을 갖는 것으로 알려져 있고, 따라서, 이상적인 약물이 아닐 것이다 (문헌["Effect of Tamoxifen on Measurements of Hemostasis in Healthy Women", 마누씨(Mannucci, P.M.) 등, Arch. Internal Med., 156, Sep. 9, 1996, pp. 1806-1810] 참조).
본 발명은 사람, 특히 폐경기 여성에 있어서 혈소판 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 혈소판 수의 감소를 요하는 사람에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 수의 감소를 요하는 사람에서 혈소판 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1및 R3은 독립적으로 -H, -CH3, -CO(C1-C6알킬) 또는 -COAr (여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명은 2-아릴 벤조[b]티오펜 (화학식 I의 화합물)의 선택된 군이 혈소판 수를 감소시키는데 유용하다는 발견에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재하는 화합물의 정의에 사용되는 일반적인 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 헨틸 및 헥실 등을 포함하는, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족을 가르킨다.
용어 "치환된 페닐"은 페닐기 자체나, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 페닐기를 가르킨다. "OC1-C4알킬"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시 등과 같은, 산소 브릿지를 통해 부착된 C1-C4알킬기를 가르킨다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 무독성인 것으로 알려져 있고 제약 문헌에서 흔히 사용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 가르킨다. 일반적으로 사용되는 산 부가염은 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 차아인산 등을 첨가하여 형성되는 무기염; 또는 아세트산, 포름산, 벤조산, 시트르산 및 메탄술폰산 등을 첨가하여 형성되는 유기염이다. 일반적으로 사용되는 염기 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수산화암모늄 및 알킬 또는 방향족 아민 등에 의해 형성되는 염이다. 본 발명의 바람직한 염은 염산염이다.
용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 용매 분자들과의 분자 착물을 가르킨다. 이러한 용매 분자들은 수여자에게 무해한 것으로 알려져 있는, 제약 문헌에서 흔히 사용되는 것, 예를 들면, 물 및 에탄올 등이다.
본 발명의 화합물은 중앙에 위치한 탄소, 즉, 화학식 I에서 "-CO-" 잔기의 유도체이며, 따라서, 유도체들은 메타논이고, 예를 들면, A-CO-B의 화합물은 [A][B]메타논으로 부를 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 벤조[b]티오펜의 유도체이고, 다음과 같이 문헌[Ring Index, The American Chemical Society]에 따라 명명하고 번호를 매긴다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시태양인 랄록시펜 염산염은 R1및 R3이 모두 수소이고, R2가 피페리디닐 고리인 화학식 I의 화합물의 염산염이다. 랄록시펜 염산염은 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 염산염이다.
본 발명의 방법과 제형에 사용되는 모든 화합물은 각각 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,133,814호 및 동 제4,418,068호에 상세히 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 방법에서는 6-히드록실기 및 2-(4-히드록실페닐)기를 갖는 벤조[b]티오펜을 출발 물질로 사용한다. 출발 화합물을 보호하고, 알킬화시키고, 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 형성한다. 카르복실산 에스테르인 화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,393,763호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항에스트로겐제로서 이전에 알려져 있는 화합물 군 중 일원이지만, 이들은 선택적인 에스트로겐 효능제 및 길항제의 약물 활성을 갖는다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 여성에서 폐경에 의해 유발되는 병리적 후유증을 치료하는데 에스트로겐 효능제로서 작용한다 (문헌[드라퍼(Draper) 등, "Effects of Raloxifene (LY139481 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women", Hong Kong, Fourth Int'l. Symp. on Osteoporosis, March 29, 1993], 미국 특허 제5,393,763호, 동 제5,464,845호 및 동 제5,391,557호 참조). 또한, 화학식 I의 화합물은 혈관형성을 억제하는 것으로 나타났다 (본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,610,166호 참조).
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 사람, 바람직하게는 폐경기 여성에서 혈소판 수를 안전하게 감소시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용되는 용어 "혈소판 수의 감소"는 심각한 출혈 사건을 촉진시킬 가능성이 있을 수 있는 혈소판감소증의 수준 (＜100,000개/㎖)에 도달시키지 않으면서, 순환 혈소판의 수를 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 제제"는 담체, 희석제, 용매, 부형제 및 염들이 제제 중 활성 성분 (화학식 I의 화합물)에 적합하여야 하고, 제제의 수여자에게 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.
제약 제제는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화하여 정제 및 캡슐제 등으로 형성할 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 충전제 및 팽창제, 예를 들면, 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 습윤화제, 예를 들면, 글리세롤; 붕해제, 예를 들면, 아가 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘과 스테아르산마그네슘 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함한다. 최종 약제형은 사용되는 부형제의 유형에 따라 환제, 정제, 분말제, 로젠지제, 시럽제, 에어로졸제, 사세제, 카셋트제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 연고제, 좌제, 멸균 주사액제 또는 멸균 포장 분말제일 수 있다.
본 발명에 따라 혈소판 수를 안전하게 감소시키기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 구체적인 투여량은 구체적인 증상과 심각도에 따를 것이다. 투여량, 투여 경로 및 투여 빈도와 같은 고려사항은 담당의사에 의해 가장 잘 결정된다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 대해 허용되는 유효 투여량은 10 ㎎ 내지 800 ㎎, 더 전형적으로는 20 ㎎ 내지 100 ㎎일 것이다. 특히 바람직한 투여량은 특히, 폐경기 여성에서 경구 경로를 통해 60 ㎎/일이다. 이러한 투여량은 치료를 요하는 환자에게 1일 1회 내지 3회 또는 혈소판 수를 효과적이고 안전하게 감소시키기 위해 요구되는 만큼 자주 투여될 것이다.
하기 제형들은 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 제한을 의도하지 않는다. 이들 제형 중 전체 활성 성분은 제형의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 형성한다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 랄록시펜 염산염을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
성분 용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 50-600
전분 NF 0-500
전분 유동 분말 0-500
실리콘 유체 (350 센티스톡스) 0-15
성분들을 배합하고, 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제형예 2: 정제
성분 용량 (㎎/정제)
활성 성분 50-600
전분 10-50
셀룰로스 (미세결정성) 10-20
폴리비닐피롤리돈 (10% 수용액) 5
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 5
스테아르산마그네슘 1
활석 1-5
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 14 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 이렇게 생산된 과립을 50-60℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 60 메쉬 U.S.체를 통해 미리 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 활석을 상기 과립에 첨가하고 충분히 혼합하였다. 생성된 물질을 타정기에서 압축하여 정제를 얻었다.
제형예 3: 에어로졸제
성분 중량 %
활성 성분 0.50
에탄올 29.50
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 첨가하고, -30℃로 냉각시키고 충전 장치에 옮겨담았다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스강 용기에 공급하고, 나머지 프로펠란트로 희석하였다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
제형예 4: 현탁액제
성분 중량
활성 성분 100 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 (0.1M) 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5 ㎖이 되도록 하는 양
화학식 I의 화합물을 45 메쉬 U.S.체를 통해 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 물에 희석시킨 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여 전체 혼합물을 필요한 부피가 되도록 하였다.
분석
2,043명의 건강한 폐경기 여성을 선별하였다. 이들 환자를 584명의 환자들의 대조군과 다음 3가지 시험군: 랄록시펜 HCl 30 ㎎/일 - 288명의 환자들; 랄록시펜 HCl 60 ㎎/일 - 584명의 환자들; 랄록시펜 HCl 120 또는 150 ㎎/일 - 590명의 환자들에 무작위로 배치하였다. 대조군의 환자들에게 일일 경구 플라시보를 투여하였다. 임상 시험 기간은 2년이었다. 환자들의 전체적인 평가의 일부로서, 다양한 임상 시험 및 파라미터들을 일정 간격에서 측정하였다. 주기적 파라미터 중에서 혈소판 수를 측정하였다.
초기 혈소판 수를 종료점 값과 비교하면 대조군에 비해 시험군의 환자들에서 순환 혈소판이 7-9% 감소한 것을 나타낸다. 연구 기간 동안 비정상적인 출혈 에피소드를 경험하지 않았으며, 혈소판 수는 100,000개/㎖ 미만으로 떨어지지 않았다.

Claims (4)

  1. 혈소판 수의 감소를 요하는 사람에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 사람에 있어서 혈소판 수를 감소시키는 방법.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서, R1및 R3은 독립적으로 -H, -CH3, -CO(C1-C6알킬) 또는 -COAr (여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 염산염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 사람이 폐경기 여성인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물을 60 ㎎/일의 양으로 경구 투여하는 방법.
KR1020007001694A 1997-08-21 1998-08-17 혈소판 수를 감소시키는 방법 KR20010023075A (ko)

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