HU220607B1 - Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220607B1
HU220607B1 HU9402955A HU9402955A HU220607B1 HU 220607 B1 HU220607 B1 HU 220607B1 HU 9402955 A HU9402955 A HU 9402955A HU 9402955 A HU9402955 A HU 9402955A HU 220607 B1 HU220607 B1 HU 220607B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
angiogenesis
formula
compound
compounds
angiogenic diseases
Prior art date
Application number
HU9402955A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71108A (en
HU9402955D0 (en
Inventor
Jai Pal Singh
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9402955D0 publication Critical patent/HU9402955D0/hu
Publication of HUT71108A publication Critical patent/HUT71108A/hu
Publication of HU220607B1 publication Critical patent/HU220607B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletűvegyületek, ahol R1 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, –CO–(1–6szénatomszámú alkil)-csoport vagy –CO–Ar általános képletű csoport,ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituensttartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek 1– 6 szénatomszámúalkilcsoport, 1–4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport,nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri(klór- vagy fluor)-metil-csoport lehet, R2 jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport;vagy sóik, illetve szolvátjaik alkalmazása képezi, angiogenezis,illetve angiogén betegségek – azzal a megkötéssel, hogy e betegségekaz emlőtumorokat, prosztatatumorokat és a reumatoid arthritist nemfoglalják magukban – megelőzésére és gátlására alkalmasgyógyszerkészítmény előállítására. ŕ

Description

Az angiogenezis (vagy érújdonképződés), azaz a véredények kialakulása fontos szerepet játszik az embrionális fejlődésben, a gyulladásos reakcióban, áttételek létrejöttében (tumor indukálta angiogenezis vagy TIA), diabétesz-eredetű retinopathiában, arthritiszes pannus (szaruhártya-erezettség) és pikkelysömör kialakulásában. Tumoros angiogenezisnél például hajszálérburjánzás jön létre, melynek kialakulását tumorsejtcsoportok okozzák. E burjánzás végül a tumoron belül mikrocirkulációs hálózatot hoz létre. A tumorangiogenezisnek két alaptípusa van azoknak a történéseknek az alapján, amelyek daganatáttétek beoltását követően a felszíneken és a szervekben bekövetkeznek.
Az első vagy primer agniogenezis a szaporodó tumorsejtek tömegének kezdeti vascularisatiója, amelyet a metasztázis túlélésének és további növekedésének alapvető előfeltételének tekintünk.
A második vagy szekunder angiogenezis folyamatos jelenség, amely hullámokban következik be a növekvő tumortömeg perifériáján. E második angiogenezis alapvető az új mikrocirkulációs területek szaporulatához, amelyek a teijedő és infiltráló tumort „kiszolgálják”.
Kétségtelen, hogy az angiogenezist gátló kémiai anyagok, amelyek hatásukat egy angiogenezis faktor kompetitív gátlása vagy egy más mechanizmus útján fejtik ki, visszaszorítják a tumor növekedését, a retinopathia vagy reumatoid athritis kifejlődését, vagy pikkelysömörös elváltozások kialakulását.
Az US 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-fenil-3-aroil-benzotioféneket ismertet, amelyek fogamzásgátló szerként, illetve emlőtumorok szuppressziójára alkalmasak. Ebben a leírásban azonban nem található semmilyen olyan utalás, amely angiogenezis vagy angiogén betegségeknek a jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületekkel történő kezelésével kapcsolatos.
Az US 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan, a raloxifén és az azzal együtt járó általános vegyületkört ismerteti azonban, akárcsak az előbbi esetben, itt sem található az angiogenezis vagy angiogén betegségek kezelésére történő utalás.
Találmányunk szerint eljárást fejlesztettünk ki az angiogenezis és/vagy érképző betegségek gátlására, melynek során a kezelésre szoruló betegnek hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet - ahol
R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH3, -C-(l-6 szénatomos alkil)- vagy
II o
-C-Ar általános képletű csoportot - ahol II o
Árjelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport - jelent;
R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport -, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait adjuk be.
A találmány alapját az a felfedezés képezi, hogy az I általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) angiogenezis és/vagy érképző betegségek gátlására alkalmasak. A találmány szerinti készítmény az I általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja angiogenezist és/vagy angiogén betegségeket hatásosan gátló dózisát tartalmazza. A „gátló” megjelölés az általánosan elfogadott jelentésre vonatkozik, ami magában foglalja az angiogenezisre és/vagy érképző betegségekre hajlamos emberek profilaktikus kezelését és a már fennálló angiogenezis és/vagy érképző betegségek ellenőrzését és/vagy kezelését. így a találmány szerinti készítménnyel a kívánalomnak megfelelően gyógykezelést és/vagy megelőző kezelést lehet végezni.
A vegyületet általában szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formuláljuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixírekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyag-leadású dózisformákká és hasonlókká formulálhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofénból indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, alkilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolítva I általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írnak le példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-, fluoratom vagy tri(klór- vagy fluor)-metil-csoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addíciós sókat képeznek. Közéjük tartoznak a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. Az ilyen sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakbók származó sók is használhatók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxibenzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxibutirát, butin-1,4-dioát, hexin-l,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-ma2
HU 220 607 Β1 leát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfít, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, pbróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesítjük. A só általában 1 óra-10 nap alatt válik ki az oldatból, és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható.
A sóképzésre használt szokásos bázisok közé ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok és hidroxi-alkil-aminok tartoznak. Addíciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és etanol-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobban oldódnak, és így formulálás céljára gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók alakjában.
Gyógyszerkészítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formulálhatók, és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és terjedelmesítő szerek, mint keményítő, cukrok, mannit és szilíciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és poli(vinil-pirrolidon); nedvesítőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvatemer ammóniumvegyületekek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és síkosítószerek, mint talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilénglikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixírekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyag-leadású dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. A bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.
Az I általános képletű vegyületeknek angiogenezis és/vagy angiogén betegségek gátlásához szükséges dózisa a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás útjától és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis mintegy 0,1-1000 mg, jellemzőbben 50-200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban alkalmazzuk az angiogenezis és/vagy érképző betegségek hatásos gátlása céljából.
Az I általános képletű vegyületeket általában előnyös savaddíciós só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyűrűt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. Idős betegnek e vegyületeket orális úton is előnyös beadni. Ilyen célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
Készítmények
Az alábbi készítményekben „hatóanyag” alatt I általános képletű vegyületek értendők.
1. készítmény: Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 0,1-1000
Keményítő, NF 0-650
Keményítő, folyóképes por 0-650
Szilikon folyadék, 350 centistokes 0-15
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbóségű szitán átszitáljuk, és kemény zselatinkapszulákba
töltjük.
Az I általános képletű vegyületet tartalmazó sajátos kapszulakészítményekben a hatóanyag olyan I általános képletű vegyület (raloxifén), ahol R2 piperidinocsoportot jelent. Közéjük tartoznak az alábbi készítmények:
2. készítmény: Raloxifén kapszula Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 1
Keményítő, NF 112
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 35 centistokes 1,7
3. készítmény: Raloxifénkapszula Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 5
Keményítő, NF 108
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
HU 220 607 Β1
4. készítmény: Raloxifénkapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 10
Keményítő, NF 103
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
5. készítmény: Raloxifénkapszula Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 50
Keményítő, NF 150
Keményítő, folyóképes por 397
Szilikon folyadék, 350 centistokes 3,0
A fenti sajátos készítmények változtathatók az adott
ésszerű módosításoknak megfelelően.
Tablettakészítményt állítunk elő az alábbi alkotóré-
székből:
6. készítmény: Tabletták Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 0,1-1000
Cellulóz, mikrokristályos 0-650
Szilícium-dioxid, elgózölögtetett 0-650
Sztearinsav 0-15
A komponenseket összekeveqük, és tablettákká saj-
toljuk.
0,1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a kö-
vetkezőképpen is előállíthatok:
7. készítmény: Tabletták Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 0,1-1000
Keményítő 45
Cellulóz, mikrokristályos Poli(vinil-pirrolidon) 35
(10% vizes oldatként) 4
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Talkum 1
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségű szitán átszitáljuk, és alaposan összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon) oldatát összekeveqük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A kapott szemcséket 50-60 °C-on megszárítjuk, és 18 mesh szitán átszitáljuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátriumkarboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után tablettázógépen tablettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 -1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk a következőképpen:
8. készítmény: Szuszpenziók
Komponens Mennyiség, mg/5 ml
Hatóanyag 0,1-1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesavoldat 0,10 ml ízanyag tetszés szerint
Színanyag tetszés szerint
Tisztított víz 5 ml-ig
A gyógyszert 45 mesh lyukbőségű szitán átszitáljuk, és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítő- és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk hozzá.
Tesztmódszer
Primer retinális haj szálérendotélsejt-tenyészeteket készítünk lényegében Buznye és munkatársai, Retina! Vascular Endothelial Cell and Pericytes: Differential Growth Characteristics in vitro, Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 24, 470-483 (1983) közleménye szerint, és a szennyező sejtektől Voyta és munkatársai, Identification and Isolation of Endothelial Cells Based on their Increased Uptake of Acetylated Low Density Lipoprotein, J. Cell Bioi., 99, 2034-2040 (1981) leírása alapján választjuk el.
Ökörszív-endotélsejtek (American Type Culture Collection; Rockville, MD) is használhatók a próbában. Függetlenül a forrástól, az endotélsejteket 24 vájatot tartalmazó tenyésztő lemezekbe oltjuk be 10 000 sejt/lyuk sejtsűrűséget alkalmazva, 10% ökörszérummal, 100 E/ml penicillinnel, 100 mg sztreptomicinnel, 2 mM L-glutaminnal és 20 mg/ml fibroblaszt növekedési faktorral kiegészített Dulbecco-féle módosított Eagle Médiumban (GIBCO, Grand Island, W.). Éjszakai inkubálás után az egyes tenyésztőlyu- , kakhoz különböző mennyiségű találmány szerinti vegyületeket adunk. Összehasonlítás céljából pozitív kontrollként natív PF 4-et, az endotélsejtek és angiogenezis ismert inhibitorát teszteljük 0,1-4 gg/ml koncentrációtartományban. Az endotélsejt-tenyészetet 37 °C-on 5% CO2-ot tartalmazó, párásított légterű szövettenyésztő inkubátorban 4 napon át nőni hagyjuk. Ezután a tenyészeteket tripszinezés útján egyenként összegyűjtjük, és Am-Coulter Counter (Coulter Electronics, Inc; Opa Locka FL 33054) segítségével a sejteket megszámoljuk.
A fenti próbában kimutatott aktivitás azt jelzi, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak lehetnek angiogenezis és/vagy érképző betegségek kezelésében.
A táblázatból látható az I általános képletű vegyületek hatása az angiogenezis és/vagy az angiogén betegség gátlására.
HU 220 607 Bl
Az A vegyület hatása a HUVEC proliferációjára
Az A vegyület koncentrációja (pg/ml) Sejtszám
0 5,16±0,40χ 104
0,04 4,66±0,28xl04
0,08 4,33 ±0,66 xlO4
0,16 3,80±0,15xl04
0,4 2,55±0,05xl04
0,8 2,53 ±0,30 xlO4
1,6 1,50±0,10χ 104
3,2 0,60±0,04χ 104
A vegyület=olyan I általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése pirrolidinocsoport, R* és R3 -H HUVEC=Human Umbilical Vein Endothelial Cell

Claims (4)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol
Árjelentése fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri(klór- vagy fluor)-metil-csoport lehet,
R2 jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport; vagy sóik, illetve szolvátjaik alkalmazása angiogenezis, illetve angiogén betegségek - azzal a megkötéssel, hogy e betegségek az emlőtumorokat, prosztatatumorokat és a reumatoid arthritist nem foglalják magukban - megelőzésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyik hidrokloridsóját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy profilaktikus kezelésre alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamelyik hidrokloridsóját alkalmazzuk.
HU9402955A 1993-10-15 1994-10-13 Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására HU220607B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13770393A 1993-10-15 1993-10-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402955D0 HU9402955D0 (en) 1995-02-28
HUT71108A HUT71108A (en) 1995-11-28
HU220607B1 true HU220607B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=22478690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402955A HU220607B1 (hu) 1993-10-15 1994-10-13 Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5610166A (hu)
EP (1) EP0652000B1 (hu)
JP (1) JPH07149644A (hu)
KR (1) KR950010889A (hu)
CN (1) CN1058390C (hu)
AT (1) ATE205712T1 (hu)
AU (1) AU677701B2 (hu)
CA (1) CA2118097A1 (hu)
CZ (1) CZ287535B6 (hu)
DE (1) DE69428325T2 (hu)
DK (1) DK0652000T3 (hu)
ES (1) ES2161238T3 (hu)
HU (1) HU220607B1 (hu)
IL (1) IL111289A (hu)
NO (1) NO313403B1 (hu)
NZ (1) NZ264674A (hu)
PH (1) PH31260A (hu)
PT (1) PT652000E (hu)
RU (1) RU94036771A (hu)
SI (1) SI0652000T1 (hu)
TW (1) TW303367B (hu)
UA (1) UA32427C2 (hu)
ZA (1) ZA948027B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
CA2223595C (en) * 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
KR100523755B1 (ko) 1997-06-24 2005-10-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
US6537554B1 (en) 1998-09-10 2003-03-25 Curagen Corporation Nucleotide sequences and amino acid sequences of secreted proteins involved in angiogenesis
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
KR100675252B1 (ko) * 2000-03-08 2007-02-08 한국생명공학연구원 신규 7,8-디히드로-잔테논-8-카르복실산 유도체 및 이를생산하는 신규 미생물
US20030104573A1 (en) * 2000-09-11 2003-06-05 Shimkets Richard A. Nucleotide sequences and amino acid sequences of secreted proteins involved in angiogenesis
US6632835B2 (en) 2001-02-22 2003-10-14 Nanodesign Inc. Dibenzo[c]chromen-6-one derivatives as anti-cancer agents
ITMI20011495A1 (it) * 2001-07-12 2003-01-12 Pharmaproducts Uk Ltd Sali di calcio ad attivita' citotossica
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
ITMI20041279A1 (it) * 2004-06-24 2004-09-24 Pharmaproducts Uk Ltd Uso di calcio trifluoroacetato per la preparazione di medicamenti ad effetto anti-angiogenetico

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL111289A0 (en) 1994-12-29
ATE205712T1 (de) 2001-10-15
KR950010889A (ko) 1995-05-15
UA32427C2 (uk) 2000-12-15
PH31260A (en) 1998-06-18
RU94036771A (ru) 1996-11-10
ES2161238T3 (es) 2001-12-01
NZ264674A (en) 1999-06-29
CZ287535B6 (en) 2000-12-13
DE69428325D1 (de) 2001-10-25
CN1058390C (zh) 2000-11-15
HUT71108A (en) 1995-11-28
CA2118097A1 (en) 1995-04-16
EP0652000B1 (en) 2001-09-19
CZ253294A3 (en) 1995-05-17
NO943875L (no) 1995-04-18
AU7579194A (en) 1995-05-04
NO313403B1 (no) 2002-09-30
IL111289A (en) 1999-09-22
TW303367B (hu) 1997-04-21
DE69428325T2 (de) 2002-06-20
PT652000E (pt) 2002-01-30
ZA948027B (en) 1996-04-15
JPH07149644A (ja) 1995-06-13
DK0652000T3 (da) 2001-11-12
CN1105361A (zh) 1995-07-19
SI0652000T1 (en) 2002-06-30
HU9402955D0 (en) 1995-02-28
US5610166A (en) 1997-03-11
NO943875D0 (no) 1994-10-13
AU677701B2 (en) 1997-05-01
EP0652000A1 (en) 1995-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5384332A (en) Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
HU220607B1 (hu) Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
JPH07149641A (ja) 平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法
US5691355A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
HUT71236A (en) Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
EP0839532B1 (en) Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene
HUT71476A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71249A (en) Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
JPH07242546A (ja) ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に適した医薬組成物
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
MXPA97009466A (en) Medicine to inhibit the melan
US5672610A (en) Methods of increasing macrophage function
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR19980033284A (ko) 개선된 유방암 예방법
JPH08231395A (ja) 子宮類線維腫疾患抑制用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee