TW303367B - - Google Patents

Description

B7 五、發明説明（1 ) 血管生成作用（或稱血管新生作用）係指血管之生成， 其對胚胎發展，炎症反應，腫海轉移之發展（腫瘸誘發性 血管生成作用，又稱TIA ),糖尿病性視網膜病，闥節炎 性血管翳形成及牛皮癣扮演重要之角色。例如，腫瘤性血 管生成作用中，由一群腫痼细胞誘發微血管芽之形成。該 微血管芽將於腫瘤團塊中形成一微循環網路。腫瘸性血管 生成作用依其於器官表面及器官内轉移棰植之態樣主可分 為兩類。 初級或原發性血管生成作用係指增生腫頫细胞團塊閭始 形成血管，其被認為係腫瘤轉移蓄積存活及進一步生長之 基本預因。 第二類為持績性或繼發性血管生成作用，係指於生長中 腫瘤團塊之外圍形成波浪狀之現象。該鐵發性血管生成作 用對擴張中腫瘤侵佔新生之微循環範園黏附物之作用極重 要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明顯地，可抑制血管生成作用之化學品，無論係藕競爭 性抑制血管生成因子或經他棰機制，可對腫癯之生長，視 網膜病或風溼性關節炎之發展，或牛皮《病灶之發展產生 相反之作用。 本發明揭示一種抑制血管生成作用及/或血管生成性疾 病之方法，其包含將有效量之式（I)化合物或其»藥可接 受鹽或溶合物施用於裔治療之病人 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 3u3367 五、發明説明（2,)

其中Ar為視情況娌取代之苯基；

Ra係選自吡咯啶基或六氫吡啶基。 本發明係闥於一群選擇性之式（I ) 2 -苯基-3-芳醣基苯 并噻吩化合物可用於抑制血管生成作用及/或血管生成性 疾病之發現。本發明治療方法係將可有效抑制血管生成作 用及/或血管生成性疾病之劑量之式（I )化合物或其翳藥 可接受鹽或溶合物施於箱要之病人。所稱抑制乙詞涵括常 用之意義，包括對罹患可誘生血管生成作用及/或血管生 成性疾病之病人做-預防性處理，及控制及/或治療血管生 成作用及/或血管生成性疾病。因此，本發明方法包括視 需要而為之.《蕖治療及/或預防性處理。 一般而言，該化合物係與習用之佐劑，稀釋劑或載劑一 起調配，壓縮成錠劑，或製成便於口服之鼸劑或溶液劑， 或藉肌肉或靜脈注射途徑施用。該化合物可經皮施用，且 可調製成延遅釋放劑型等。 本發明方法所用化合物可依已知之方法製備，如美國専 利第 4,133,814, 4,418,068及 4,380,635號所詳述者，此 等文獻為本文之參考。大«而言，該方法係以具6 -羥基及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） j ^ ~ f 袭 訂 ί^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 __B7 五、發明説明（3 ) 2-U -羥基笨基）基團之苯并[b]噻吩為起始物。該起始化 合物纆保護，烷化及去保護而形成式（I )化合物。前述美 國專利揭示此等化合物之製備實例。經取代苯基包括經一 或二個“-Ce烷基，烷氧基，羥基，硝基，氯，氟 或三（氛或氟）甲基取代之笨基。 本發明方法所用之化合物可與廣泛種類之有機及無機酸 及鐮形成K藥可接受験及_加成鹽，其包括常用於藥劑化 學之生理可接受鹽。此等鹽類亦構成本發明之一部份。用 於形成鼸之典型無機酸包括鹽酸，篦溴酸，氫碘酸，硝酸 ，碲酸，磷酸及次磷酸等。亦可使用衍生自有櫬酸之鹽， 該有機酸諸如脂族單元及二元羧酸，經苯基取代之烷酸， 羥烷酸及羥烷二酸，芳族酸，及脂族及芳族磺酸。因此， 醫蕖可接受鹽包括乙酸鼸，苯乙酸邇，三鎮乙酸鹽，丙稀 酸鹽，抗壊血酸鹽，笨甲酸鹽，氯苯甲酸鼸，二硝基笨甲 酸鹽，羥基苯甲酸蘧，甲氧基笨甲酸鼸，甲基笨甲酸鹽， 0 -乙醢氧基苯甲酸鹽，蔡-2-笨甲酸鼸，澳化物，異丁酸 鹽，笨丁酸鹽，/3-羥基丁酸鹽.丁炔-1,4 -二酸鹽，己 炔-1,4-二酸鹽，己二酸鹽，辛二酸鹽，氣化物，月桂酸 鹽，檸樺酸鼸，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，羥乙酸豔，庚酸 鹽，馬尿酸鹽，乳酸蘧，順丁烯二酸鹽，羥丁烯二酸蘧， 丙二酸鹽，苯乙酵酸甲磺酸鹽，菸鐮酸藤，異菸酸 鹽，硝酸鹽，草酸鹽，酞酸鹽，對呔酸鹽，磷酸鹽，單氫 磷酸鹽，二氫磷酸鹽，儸磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔酸鹽， 丙酸鹽，苯丙酸鹽，水楊酸鹽，癸二酸鹽，琥珀酸鹽，检 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） |_「--_ I--Ί( 装------訂------\於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 酸謅，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸 氡發，磺酸鹽，笨磺酸鹽，對-溴笨磺酸鹽，氣苯磺酸鹽 ，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，甲磺酸«，菴-1-磺酸鹽 ，萘-2-磺酸鹽，對甲-苯磺酸鹽，二甲苯磧酸鹽，及酒 石酸鹽等。較佳之鹽為鹽酸鹽。 轚藥可接受之酸加成鹽通常係藉式（I )化合物與等萁耳 或過量之酸反應而形成。反應物通常係於相容之溶劑中混 合，如乙醚或苯。該鹽通常係於約1小時至10日内由溶液 中析出，可»遇濾或習知之方法汽提溶劑而使分離之。 常用於形成蘧之鹼包括氫氧化銨，Λ金靨及練土金羼氫 氧化物，碳酸鹽及碳酸氫鹽，及脂族及一級，二级及三级 胺，脂族二胺及羥基烷胺。在製備加成鹽時特別可用之鐮 包括氫氧化铵，碳酸鉀，碳酸氫納，氫氧化鈣，甲胺，二 乙胺，乙二胺，環己胺及乙酵胺。 Β藥可接受鹽與其母化合物相較，通常具較高之溶解度 ，因此較易配製成液體或乳劑。 醫藥姐合物可藉此技藹已知之方法製備。例如，可使化 合物與常用佐劑，稀釋劑或載劑調製成綻劑，膠囊劑，懸 浮液劑及粉劑等。遴用於該姐合物之佐劑，稀釋劑及載劑 包括：填料及增量劑，如澱粉，耱，甘露醇及矽酸衍生物 ;黏合劑，如羧甲基纖維素及他種嫌維素衍生物，海藻酸 鹽，明膠及聚乙烯吡咯啶嗣；濕潤劑，如甘油；崩解劑， 如碳酸鈣及碳酸氫納；溶離延遲劑，如石蠼；吸收加速劑 ，如四级銨化合物；界面活性劑，如鯨蠼醇，甘油單硬脂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----.----裝------訂------i' 水 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 、發明説明（5 ) 酸酯；吸附載劑，如白陶土及膨土；及潤滑劑，如滑石粉 ,硬脂酸鈣及鎂，與固態聚乙二酵。 該化合物亦可製成便於口眼之酗劑或溶液劑，或通於非 經腸道施用之溶液劑，如用於肌肉，皮下或靜賑注射。此 外，該化合物通於製成延遲釋放劑型或類似者。該劑型可 製成使活性成份僅於腸道或較佳係於腸道之特定部位釋放 ，可能的話係於一段時間内釋放。可使用例如聚合性物質 及蠼作為包衣，外膜及保護性基質。 抑制子宮内膜異位所需之本發明式（I )化合物之量依病 症之嚴重度，施用途徑，與相闞因素而異，其可由醫師所 決定。一般而言，可接受之每日有效劑量介於約0.1至約 1000毫克，更典型為介於約50至約200奄克。需治療之個 體每日服用該劑量一至約三次，或視需要更多次，Μ有效 抑制子宮内膜異位。 如帶有像六氫吡啶瑁等之鐮性基團之藥劑之習用施用法 ,一般較佳者係施用呈酸加成鹽之式（I)化合物。亦宜將 化合物口服施用於上年紀之婦女。下示口服劑型可缠用於 該目的。 調BR物 下文調配物中所稱”活性成份”係指式（I)化合物。 調配物1 :明膠膠囊 Κ下示成份製備硬明膠膠囊： 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 0.1-1000 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - ;—| 装 —II 訂 一 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（6 ) 澱粉，N F 0 - 650 澱粉可流動粉末 0 -650 矽圈液體，350厘泊 0-15 將成份摻合，通過美國篩目第45號篩，並將其填充至硬 明膠膠囊中。 R2為六氫吡啶基且及R3為氫之式（I )化合物稱為羅西 芬（r a 1 ο X i f e n e )，其業經製備之特定膠囊調配物如下示 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

調配物2 :羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽鋼液體，350厘泊 溫BB物3:羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽酮液體，3 5 0厘泊 調BB物4:羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，HF 量（毫克/膠囊） 1 112 225.3 1.7 量（奄克/膠囊） 5 108 225.3 量（奄克/膠囊 10 103 訂 水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（7 ) A7 B7 澱粉可流勡粉末 225.3 矽酮液體，350厘泊 1.7 調配物5 :羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可流動粉末 矽_液體，350厘泊 上述調配物可依合理差異而改變 Μ下示成份製備錠劑調配物： 調BR物ft : 錠劑 量（毫克/膠囊 50 150 397 成 活 微 發 硬 混合 或者 繃BR物 性成份 晶纖維素 煙二氧化矽 脂酸鎂 量（¾克/錠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.1-1000 0-650 0-650 0- 15 各成份，將之懕製成錠。,依下示者製備每錠含〇 . 1 - 1 〇 〇 〇毫克之錠劑 ：L:錠劑 量（毫克/錠劑） 0.1-1000 45 35 4 成份 活性成份 澱粉 微晶纖維素 聚乙烯吡咯啶詷 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --d--^----丨一装------訂------1 爪 (請先閱讀背面之注意事項再4-寫本頁) 3uS387 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (10¾水溶液） 羧 甲 基 嫌 維素 納 4.5 硬 脂 酸 鎂 0.5 滑 石 粉 1 使 活 性 成 份 .澱 粉 及 纖 維 素 通過美國 篩 巨 第 45號篩 9 充 分 混 0 混 合 聚乙 烯 吡 咯 啶 嗣 溶液與生 成 之 粉 末 ，然 後 通 過 美 國 鋪 百 第 14號 篩 〇 於 50 - 60¾下乾 m 所 得 顆 粒， 通 過 美 國 篩 百 第 18號篩 〇 m 後 將 先 前通遇美 國 m 百 第 60號 籂 之 羧 甲 基 纖 維 素 納， m 粉 • Τ7·4« 硬 m 酸鎂及滑 石 粉 加 至 顆粒 中 9 混 合 後 9 於 製 錠機 上 壓 製 成 錠 〇 依 下 示 者 製 備每 5 毫 升 含 0 . 1-1000毫 克 蕖 劑 之 懸浮 液 ： 調 配 物 8 ： 懸浮液 成 份 量 (毫克/5¾升） 活 性 成 份 0· 卜1000奄 克 羧 甲 基 纖 維素 納 50毫 克 耱 m 1 . 25 奄 克 笨 甲 酸 溶 液 0 . 10 毫 升 香 料 足 鼉 色 素 足 量 純 化 水 加至5奄 升 使藥劑通遇美國篩目第45號篩，使其與羧甲基纖維素納 及糖漿混合，形成均匀糊劑。Μ水稀釋苯甲酸溶液，香料 及色素，攪拌中加入。然後加入足量之水至所需腰積。 試驗方法 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ

J A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 基本上依據 Buzney et al.， Retinal Vascular Endothelia Cell and Pericytes： Differential Growth Characteristics in vitro, Invest. 0 P h h h «1m 〇 1 - visual S c i . 24： 470 - 483 ( 1 983)之方法製 備初级視網膜微血管内皮细胞培養，並依Voyta et al .， Identification and Isolation of Endothelial Cells Based on their Increased uptake of Acetylated-low density Lipoprotein, J. Cell Biol. 99:2034-2040 (1981)之方法去除污染性细胞。 或者，可取用牛心臓内皮佃胞（美國型態培養收集中心 ,Rockville MD 20852 )進行分析。無論來源為何，將内 皮细胞植入24孔姐嫌培養皿中，细胞密度為10,000细胞/ 孔，含於纆10X牛血清，100單位/毫升青徽素，100微克 /毫升辣黴素，2 nML-麩鼸肢及20微微克/¾升纖維母细 胞生長因子之Dulbecco’s修飾鷹氏培養基（GIBC0;

Grand Island, N.Y.)中。培養一夜後，將各種量之本發 明化合物加至各生長孔中。試驗0.1至4微克/奄升已知 可抑制内皮细胞及血管生成作用之天然PF-4,作為陽性對 照姐，便於比較。使内皮细胞培養物於371C , 5SS (：02之溼 度控剌姐嫌培養恆溫培養器中生長四日。利用胰蛋白_， 個別收集培養物，使用Am-Coulter計算器（Coulter Electronics, Inc.; Opa Locka FL 33054 )計數。 上述試驗之活性顧示，本發明化合物可治療血管生成作 用及/或血管生成性疾病。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -β 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

Claims (1)

1. 第83109472號專利申請案 A8 B8 中寸由讅惠刹節園榇(85年7月） C8 D8 85. 7. -8 ^ ,-p 六、申請專利範圍 年月曰 補充 L 一種用於抑制血管生成作用及/或血管生成性疾病之S 藥姐合物*包括下式化合物或其轚藥可接受鹽或溶合物

   其中， R1及R1各為氫；且 R2係選自吡咯啶基或六氫吡啶基。 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其係鹽酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2

   經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^\,〇ch2ch2-m

   本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其係 303367 ll D8 六、申請專利範圍 鹽 酸 鹽其或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -d -7線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3ϋ33〇7

   第83109472號專利申請案 中文補充説明書（85年7月） 化合物A對人類臍靜脈内皮細胞增生之作用 細胞數 5.16±0.40X104 4.66±0.28xl04 4.33 ±0.66 ΧΙΟ4 3.80±0.15X104 2.55±0.05X104 2.53±0.30xl04 1.50±0.1xl04 0.60土0.04 xlO4 化合物A濃度微克/毫升 0 ' 0.04 0.08 0.16 0.4 0.8 1.6 3.2 0153G.DOC/sh