RO108220B1 - Preparate farmaceutice,pentru combaterea carceilor musculari si procedeu de obtinere a acestora - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la preparate farmaceutice, pentru combatearea cârceilor musculari și procedeul de obținere al acestora, pe bază de flupirtin.

Substanța activă medicamentoasă flupirtin (denumire chimică 2- amino-3-carbetoxiamino-6-(4-fluorbenzinoaminopiridină) este un analgetic. Prepararea acestei substanțe, precum și a sărurilor sale fiziologice utilizabile, este descrisă în literatura de specialitate. S-a constatat însă că flupirtin prezintă și acțiune de relaxare a mușchiului scheletic și se pretează la prevenirea și tratarea simptomelor maladiilor care sunt provocate de cârcei musculari sau sunt urmarea unor astfel de cârcei musculari.

Sunt cunoscute compoziții farmaceutice pentru tratarea hipertonii și hiperexitabilități musculare, reducând spastici ta tea musculară și stimulând capacitatea motorie a membrelor paralizate, ce cuprind asocierea dintre 1...20% gluconolactat de magneziu stabilizat cu ioni de sodiu și protejat cu un antioxidant ales dintre metabisulfit de sodiu, de potasiu, rongalită sau ditionat de sodiu, sau asocierea dintre clorhidrat de piperidino-1 -metil- 2-p-tolil-3-propan-3-on în asociere cu clorhidrat de lidocaină.

Preparatele farmaceutice, conform cu invenția de față, sunt constituite din flupirtin sau sărurile farmaceutice terapeutice utilizabile în doze de 50...500 mg, în amestec cu substanțe cu acțiune antiparkinson. Substanțele farmaceutice cu acțiune antiparkinson sunt alese dintre (-)-Deprenyl, Biperidin sau L- Dopa, iar raportul de asociere dintre flupirtin și substanțele cu acțiune antiparkinson este de 1:0,()1...1:1. Procedeul de obținere al preparatelor farmaceutice, conform cu invenția de față, prevede asocierea ingredientelor active cu materiale auxiliare și/sau diluanți cunoscuți și uzuali, la temperaturi cuprinse între 20 și 120°C, în vederea condiționării sub formă de granule, tablete, capsule, emulsii, injecții sau alte forme farmaceutice.

Avantajul prezentei invenții este că extinde gama produselor farmaceutice folosite pentru tratarea cârceilor musculari.

Se dau, în continuare, 4 exemple de realizare a invenției:

Exemplul 1. Capsule din gelatină dură cu 140 mg maleat de flupirtin și 5 mg clorhidrat de selegilină. Un amestec de 470 g maleat de flupirtin și 16,8 g clorhidrat de selegilină se umezește cu o soluție constituită din 9 g copolividonă cum ar fi Kollidon VA 64/BASF (acid acetic-etenyl ester, polimer -1-etenyl-

2-pirolidone) în 110 g apă purificată. Se mai adaugă apoi apă până se obține o masă ce se poate granula. Această masă se presează printr-o sită cu mărimea ochiurilor de 3 mm și apoi se usucă. Se sitează printr-osită cu mărimea ochiurilor de 1 mm și apoi granulatul se amestecă cu 5 g stearat de magneziu și 2,5 g bioxid de siliciu fin dispersat și se umple în capsule dure de gelatină de 150 mg.

Exemplul 2. Compoziții farmaceutice sub formă de tablete. 10 kg 2-amino-3carbetoxiamino-6-(4-fluorbenzilamino) -piridin-maleat se amestecă cu 2,5 kg hidrogenfosfat de calciu și 2,5 kg amidon de porumb după care amestecul se granulează în mod cunoscut cu o soluție de 1 kg polivinilpirolidonă în 4 kg de apă demineralizată. După adăugarea a 1,3 kg amidon de porumb, 2 kg celuloză microcristalină, 0,6 kg stearat de magneziu și 0,1 kg bioxid de calciu fin dispersat se procedează la comprimarea tabletelor cu o greutate de 200 mg, un diametru de 9 mm și o rază de curbură de 10 mm, care au o crestătură de rupere. Rezistența la rupere a tabletelor este de 80 N la 100 N (test pentru rezistența ia rupere rapidă). Timpul de descompunere după DAB 8 este de 5 min. Fiecare tabletă conține 100 mg substanță activă. Analog cu această metodă de obținere a tabletelor care a fost descrisă mai sus, se pot prepara și capsule. Cantitatea de umplere pentru o capsulă este de 200 mg. capsulă conține 100 mg substanță activă.

Exemplul 3. Suspensie uleioasă cu

15% maleat de flupirtin. în 400 g trigliceride cu catenă medie se suspendă omogen 32,5 g bioxid de siliciu hidrofob, amorf, fin dispersat (denumirea comercială Aerosil R) 0,5 g zaharină de sodiu micronizată, 1,5 g ciclamat de sodiu fin măcinat, 0,1 g oxid de fier roșu, 0,5 g aromă de smeurâ, 75 g maleat de flupirtin și 0,375 g Oxynex LM. Suspensia se aduce la 500 g cu trigliceride cu catenă medie și se amestecă. Soluția uleioasă obținută conține 15% maleat de flupirtin.

Exemplul 4. Soluție injectabilă (prepararea este valabilă pentru o șarjă de 20 litri adică 6500 fiole). 10.0 1 apă se încălzesc la 70°C și, după adăugarea a 1562,0 g acid gluconic-delta-lacton,. soluția se lasă să stea timp de o oră la temperatura de 70°C. Soluția se tratează cu azot gazos și în această soluție se adaugă 8000,0 g polietilenglicol cu greutate moleculară de la 380 la 420, după care se încălzește la 70°C, cu introducere de azot gazos.

Separat, 30,0 g bisulfit de sodiu se dizolvă î n 500,0 ml apă î n atmosferă de azot Această soluție se aduce peste soluția de mai sus. în continuare, 666,6 g flupirtin bază (trecută prin sita cu o mărime de ochiuri <ie 0,3 mm) se dizolvă în soluția obținută mai sus, cu gazare intensă de azot Se răcește și se aduce la 20 1, cu apă în care s-a barbotat azot Soluția obținută se filtrează steril, printrun filtru cu membrană cu mărimea perilor de 0,2 μπι cu prefiltru din fibre de sticlă, în timpul preparării se controlează măsurarea conținutului de oxigen în soluție (cu ajutorul electrodului de oxigen) și măsurarea valorii /?H-ului. Soluția obținută se introduce, în condiții aseptice și în atmosferă de azot, în fiole incolore. O fiolă conține 3 ml soluție cu conținut de 164,5 //g glucenat de flupirtin.

Pentru o mai bună înțelegere a invenției arătăm și următoarele:

Flupirtina, în conformitate cu invenția de față, se folosește în toate maladiile provocate de cârcei musculari cum ar fi rigiditatea, precum și a feno4 menelor subsecvente cun sunt de pildă: nevralgii, artrită, artroză, migrene cronice și episodice, urmări postoperatorii, tendomiopatii generalizate, tendopatii de inserție, maladia Parkinson (îndeosebi la rigiditate). Flupirtina este contraindicată în myastenis gravis.

Preparatele farmaceutice conțin, în general, între 50 și 500 mg, de preferință

100...200 mg flupirtin-bază. Administrarea se poate face sub formă de tablete, capsule, pilule, drajeuri, supozitoare, unguente, geluri, cremă, pudră, spray-uri, aerosoli sau sub formă lichidă. Ca forme lichide de administrare se pot lua în considerație de pildă soluții uleioase sau alcoolice precum și soluții apoase sub formă de suspensii sau emulsii. Formele de utilizare preferate sunt capsulele sau tabletele care conțin între 100 și 200 mg sau soluții care conțin între 0,1 și 10% în greutate flupirtin.

Doza unitară de flupirtin-bază poate să se găsească, de pildă, la formele medicamentoase orale între 70 și 300 mg, de preferință 100...200 mg, iar la formele medicamentoase parenterale (de pildă, intravenos, intramuscular) între 8 și 80 mg, de preferință între 10 și 100 mg. Dozele se raportează, de fiecare dată, la baza de flupirtin liberă.

Se pot recomanda de 3 ori pe zi, 1 la 2 capsule sau tablete cu un conținut de 50...20 mg substanță activă.

în cazul când flupirtina se utilizează în asociere cu substanțe cu acțiune antiparkinson, raportul în greutate între flupirtin și substanța antiparkinson este de 1:0,01 și 1:1.

Toxicitatea acută a flupirtinei pentru șoarece (aplicare pe cale orală) este de la 600 la 800 mg/kg (respectiv, peste 500 mg/kg).

în ceea ce privește procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice cu conținut de flupirtin, se prevede ca produsul activ, cât și eventual o substanță cu acțiune antiparkinson să se asocieze cu agenți obișnuiți farmaceutici de suport auxiliar și/sau de diluare în vede108220 rea condiționării într-un medicament în acest scop, flupirtin sau o sare farmaceutic utilizabilă de flupirtin, cât și eventual o substanță cu acțiune antiparkinson, se amestecă și se omogenizează cu substanțe obișnuite de suport și/sau de diluare ( substanțe auxiliare), la temperaturi cuprinse între 0 §i 120°C, de preferință între 20 și 80°C, și amestecul astfel obținut (pentru obținerea de preparate care în unitatea de dozare conțin de la 50 la 500 mg flupirtin sau o sare farmaceutic utilizabilă de flupirtin) se introduce în flacoane de mărime corespunzătoare sau se granulează și apoi (eventual cu adăugare și de alte substanțe auxiliare obișnuite) se comprimă în tablele sau se introduce în capsule.

Flupirtin sau o sare farmaceutic utilizabilă de flupirtin, precum și o substanță cu acțiune antiparkinson, se amestecă cu una sau mai multe din următoarele substanțe: amidon, ciclodextrină, uree, celuloză, lactoză, formalin-caseină, amidon modificat, stearat de magneziu, hidrogenfosfat de calciu, acid silicic, talc, fenoxietanoL Amestecul obținut se granulează cu o soluție apoasă ce conține una din substanțele: gelatină, amidon, polivinilpirolidonă, un produs copolimerizat de vinilpirolidon- viniacetat și/sau monooleat de polioxietilensorbitan și granulatul obținut se omogenizează cu una sau mai multe din substanțele auxiliare menționate mai sus, după care se comprimă în tablete sau se condiționează sub formă de capsule. Tabletele sau capsulele, conțin în unitatea de dozare de la 50 la 500 mg substanță activă de flupirtin sau o sare a acestuia.

De asemenea, flupirtina sau o sare farmaceutic utilizabilă de flupirtin, cât și eventual un antiparkinsonic se suspendă sau se omogenizează cu una sau mai multe din următoarele substanțe auxiliare: lecitină din soia, fenoxietanol la temperaturi cuprinse între 31 și 65°C sau în grăsime topită precum și în alte amestecuri ce conțin gliceride de acizi grași, după care amestecul se toarnă în flacoane sau se condiționează în capsule. Și în acest caz unitatea de dozare conține

50...500 mg substanță activă de flupirtin sau o sare a sa. Flupirtin sau o sare farmaceutic utilizabilă de flupirtin, cât și eventual un antiparkinsonic, se omogenizează și/sau se emulsionează la o temperatură cuprinsă între 20 și 120°C, eventual în prezența unuia sau a mai multor emulgatori și/sau generatori de complecși cu cel puțin una din următoarele substanțe: apă, glicerină, parafină, vaselină, alcool alifatic cu 15...20 atomi de carbon, monopa Imitat de sorbitan, ester de acid gras de polioxietilenpoliol, alcool alifatic mono sau polivalent cu greutatea moleculară joasă, gliceridă de acid gras, silicon, polietilenglicol, bioxid de siliciu.

Flupirtin sau o sare farmaceutic utilizabilă a sa, cât și eventual un antiparkinsonic, se amestecă în prezența unui generator de complecși și/sau a unui emulgator, la temperaturi cuprinse între 30 și 100°C, după care se dizolvă în apă, alcool fiziologic și nenociv, poliglicoli, derivați de poliglicoli, dimetilsulfoxid, trigliceride, esteri parțiali de glicerină, parafine, uleiuri sau amestecuri ale acestora, după care soluția obținută se completează cu solventul menționat astfel încât soluția finală (suspensie sau emulsie) să conțină de la 0,1 la 10% în greutate substanță activă de flupirtin.

Prepararea medicamentelor se face în mod cunoscut, în combinație cu substanțele auxiliare farmaceutice cunoscute, cât și cu alte materiale de suport și diluanți obișnuiți. Ca materiale de suport auxiliare se pot lua în considerare substanțele cunoscute și folosite în practica farmaceutică, cosmetică și domeniile înrudite. Exemple dintre aceste substanțe sunt: gelatină, zaharuri naturale ca zahăr din trestia de zahăr sau lactoză, lecitină, pectină, amidon (cum ar fi de exemplu amidonul de porumb), ciclodextrină, derivați de ciclodextrină, polivinilpirolidonă, polivinilacetat, gumă arabică, acid alginic, tiloză, talc, licopodiu, acid silicic (de preferință coloidal), celuloză, derivați de celuloză (de pildă, eter de celuloză) la care grupele de celuloză hidroxi sunt esterificate parțial cu alcooli alifatici inferiori saturați și/sau oxialcooli alifatici saturați inferiori, de pildă, metiloxipropilceluloză, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxipropilmetilcelulozăftalat Se mai pot folosi acizi grași cât și săruri de magneziu, de calciu sau de alumini7, de acizi grași cu

12...22atomi de carbon, îndeosebi a celor saturați (de pildă, stearați), emulgatori, uleiuri și grăsimi îndeosebi cele vegetale (de pildă, ulei de arahide, ulei de ricin, ulei de măsline, ulei de susan, ulei de semințe de bumbac, ulei de porumb, ulei de germeni de grâu, ulei de floarea soarelui), ulei de ficat de morun, mono-, di- și trigliceride de acizi grași saturați C12H24O2 - C18H36O2 și amestecurile lor, mono- sau polialcooli farmaceutic tolerabili și poliglicoli (ca polietilenglicol) cât și derivații lor, esteri de acizi grași alifatici saturați sau nesaturați (cu 2 la 22 atomi de carbon, îndeosebi de Ia 10 la 20 atomi de carbon), monoalcooli alifatici (cu 1 la 20 atomi de carbon), polialcooli ca glicoli, glicerină, dietilenglicol, pentaeritrită, sorbi toi, mani toi etc. Aceștia, eventual pot fi și esterificați cum ar fi, de exemplu, esteri de acid citric cu alcooli primari, acid acetic, benzoat de benzii, dioxolan, glicerinformalin, tetrahidrofurfurilalcool, poliglicoleteri cu 1 până la 12 atomi de carbon - alcooli, dimetilacetamidă, lactamide, carbonați de etil, carbonați de siliciu (de preferat polidimetilsiloxan de viscozitate medie), carbonat de calciu, carbonat de sodiu, fosfat de calciu, fosfat de sodiu, carbonat de magneziu sau ceva analog.

Ca materiale auxiliare se mai pot lua în considerare și acelea care determină descompunerea (așa numitele materiale explozive) cuma ar fi: polivinilpirolidonă reticulată, carboximetilamidon de sodiu, carboximetilceluloză de sodiu sau celuloză microcristalină.

De asemenea, se mai pot folosi și materiale de acoperire cunoscute, care pot fi polimerizate cât și copolimerizate cum ar fi, de exemplu, acid acrilic și/sau acid metacrilic și/sau esterii lor: copolimerizate de esteri de acid acrilic si metacrilic cu un conținut mic de grupe de amoniu (de pildă EudragitRS); copolimerizate de esteri de acid acrilic și metacrilic și metacrilal^de trimetilamoniu (de pildă EudragiiRL), polivinilacetat, grăsimi, uleiuri, ceruri, alcooli grași, hidroxipropilmetilcelulozăftalat sau acetat, succinat; celuloză, amidon cât și polivinilacetatftalat, carboximetilceluloză, metilceluloză-ftalat, metilceluloză-succinat ca și semiesteri de acid ftalic, etilceluloză, șelac, gluten, etilcarboxietilceluloză, copolimeri de matacrilat-anhidridă de acid maleic; copolimer de anhidridă de acid maleic-vinilmetileter; copolimerizate de sti ren-acid maleic; anhidridă de acid maleic de 2-etil-hexilacrilat; copolimeri de acid crotonic-vinilacetat; copolimeri de acid glutamic/esteri de acid glutaminic; monoactanoat de carboximetilceluloză-glicerină; succinat de celuloză acetat; poliarginină.

Ca plastifianți pentru materialele de acoperire se pot lua în considerare următoarele: esteri de acid citric și acid tartric (cetiltrietil-, acetiltributil-, tributil-, trietil-citrat); glicerină și esteri de glicerină (glicerindiacetat, glicerintriacetat, monogliceride acetilate, ulei de ricin); esteri de acid ftalic (dibutil-, diamildietil-, dimetil-, dipropil-ftalat), D-(2metoxi sau etoxietil)-ftalat, etilftalil-, butilftaliletil- și butilglicolat.; alcool (polietilenglicol, polietilenglicol cu diferite lungimi de catenă); adipați (dietiladipat. dz(2-metoxi sau etoxietiladipat); benzofenonă; dietil- și dibutil-diacetat, -dibutirat, - dipropionat; tributilfosfat; monooleat de polietilenglicolsorbitan (polisorbați ca polisorbat 8), monooleat de sorbi tan.

Pentru prepararea de soluții sau suspensii se pot folosi apa sau solvenți organici fiziologic tolerabili ca de pildă:

etanol, propanol, izopropanol, 1,2-propi108220 lenglicol, poliglicoli sau derivații lor, dimetilsulfoxid, alcooli grași, trigliceride, esteri parțiali de glicerină, parafine sau ceva analog.

Pentru soluții sau suspensii injectabile se pot lua în considerare diluanți sau solvenți netoxici care sunt tolerabili pentru administrare parenterală cum ar fi de pildă apa. 1,3-butandiol, etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicli în amestec cu apa, soluția Ringer, soluții izotonice de clorură de sodiu și/sau uleiuri solidificate inclusiv mono- sau digliceride sau acizi grași cum ar fi de pildă acidul oleic.

Pentru obținerea preparatelor se pot folosi ingrediente de solubilizare cunoscute, cum ar fi, de pildă, emulgatori: polivinilpirolidonă, esteri de acizi grași cum ar fi sorbitan sau sorbitantrioleat, fosfatide cum ar fi lecitina, acacia, tragacanta, monooleat de sorbitan polietoxilat și alți esteri de acizi grași etoxilați de sorbitan, grăsimi polietoxilate, oleotrigliceride polietoxilate, oleotrigliceride linolisate, produse de condensare de poIietilenoxid cu alcooli grași, alchilfenoli sau acizi grași sau de asemenea 1-metil-3-(2- hidroxietil) imidazolidon-(2). în acest caz polietoxilat înseamnă că substanțele respective conțin catene de polietoxilen al căror grad de polimerizare este în general între 2 și 40 și mai ales între 10 și 20. Astfel de substanțe polietoxilate se pot obține prin reacția de compuși ce au grupe de hidroxil (cum ar fi de pildă mono- sau digliceride sau compuși nesaturați cum ar fi de pildă acei radicali care conțin acid oleic 7 cu etilenoxid, de pildă, 40 moli de etilenoxid pe mol de gliceridă). Exemple pentru olcotrigiiceride sunt ulei de măsline, uiei de arahide, ulei de ricin, ulei de susan, ulei de sămânță de bumbac, ulei de porumb etc.

Afară de ingredientele arătate mai sus mai este posibil și adaosul de agenți de conservare, stabilizatori, substanțe ca mediu tampon cum ar fi de pildă hidrogenfosfat de calciu, hidroxid de aluminiu coloidal, precum și agenți de corectare a gustului, agenți de îndulcire, coloranți, antioxidanți și generatori de complecși (cum ar fi de pildă etilendiaminotetraacetic sau ceva analog). Pentru stabilizarea moleculei de substanță activă se adaugă acizi tolerabili fiziologic, sau se mai poate adăuga o substanță tampon pentru a se aduce la unpH cuprins în intervalul 3...7. In general se preferă o valoarea de pH cât mai neutră până la slab acid (până la un pH de 5).

Pentru obținerea preparatelor de aplicat pe cale dermală, se pot lua în considerare substanțele menționate mai sus precum și hidrocarburi lichide, cum ar fi de exemplu vaselină sau parafină, geluri din hidrocarburi parafinice și polietilenă, grăsimi și uleiuri de origină vegetală sau animală care pot fi parțial hidrogenate sau grăsimi sintetice ca gliceride de acizi grași cu Os - Ci& Se mai poate folosi ceara de albine, palmitat de cetii, lanolina, alcooli grași ca cetilalcool, stearilalcool, polietilenglicoli cu greutate moleculară de 200 la 20000, ceruri lichide ca izopropilmiristat, izopropilstearat, oleat de etil precum și emulgatori ca săruri de sodiu, de potasiu sau de aluminiu, de acid stearic sau acid palmitic ca trietanolaminstearat, săruri alcaline de acid oleic, acid ricinoleic, săruri de alcooli grași sulfurați ca laurilsulfat de sodiu, cetilsulfatde sodiu, stearilsulfat de sodiu, săruri de acid galic, steroli ca colesterol, acizi grași parțial esterificați cu alcooli polivalenți cum ar fi de pildă etilenglicolmonostearat, glicerol monostearat, pentaeritritmonostearat, esteri parțiali de acizi grași de sorbitan, esteri parțiali de polioxietilensorbitan. eteri de polioxictilena cu sorbitol, esteri de acizi grași de polioxietilenă, eteri de alcool gras de polioxietilenă, esteri de acizi grași de zaharoză, eteri de acid gras de poliglicerol, lecitină.

Ca antioxidanți se pot lua în considerare următoarele substanțe: metabisulfit de sodiu, acid ascorbic, acid galic, alchilesteri de acid galic, butilhidroxianisol, acid nordihidroguiarat, tocoferoli ca și tocoferoli sinergetici (substanțe care leagă metale grele prin formare de complex cum ar fi de pildă lecitina, acid ascorbic, acid fosforic). Adăugarea de sinergetici mărește acțiunea antioxidantă a tocoferolilor într-o mare măsură. Ca agenți de conservare se mai pot lua în considerare acid sorbic. esteri de acid p-hidroxibenzoic(cum ar fi de pildă esteri alchilici inferiori), acid benzoic, benzoal de sodiu, triclorizobutilalcool, fenol, crezol, clorură de benzetoniu și derivați de formalină.

Obținerea compușilor, conform cu invenția de față, se face după metodele cunoscute în domeniu. De pildă, substanțele (substanța) active și materialele auxiliare de suport se amestecă bine prin agitare sau omogenizare, cu ajutorul unor aparate de amestecare. Se lucrează, în general, la temperaturi cuprinse între 20 și 80°C, de preferință între 20 și 50°C (îndeosebi la temperatura camerei).

Aplicarea medicamentelor se poate face pe piele sau pe mucoasă sau se poate administra pe cale orală, parenterală, rectală, nazală, vaginală, linguală, intravenoasă, intrarterială, intracardială, intramusculară, intraperitoneală, intracutanat, subcutanat sau sub formă dc vapori de inhalat La formele farmaceutice care se aplică parenteral este obligatoriu să se asigure sterilizarea preparatului.

Flupirtina, pe lângă acțiunea analgezică cunoscută prezintă și o acțiune bună de relaxare a mușchiului scheletic și s-a procedat la măsurarea continuă a rezistenței mușchiului flexor și a celui extensor la piciorul posterior al șobolanului.

Experimentul consta în aceea că se iau șobolani SIV (femele) în greutate de 160...200 g, care sunt ținuți la temperatura camerei de la 20 la 24°C, la o umiditate atmosferică relativă de la 60 la 70% și în perioade de lumină și întuneric, de 12 și 12 h. Hrana și apa le stau la dispoziție, la discreție. Flupirtina s-a folosit ca sare de maleat Acțiunea de relaxare a mușchiului s-a măsurat prin determinarea continuă a rezistenței mușchiului flexor și a celui extensor la piciorul posterior al șobolanului. în acestscop, laba piciorului posterior drept a fost pusă în mișcare printr-un servomotor acționat electronic, la intervale de timp de 30 s (mișcare în sus și apoi în jos).

Reacția de reflex a flexorului și a extensorului, provocată de mișcarea impusă a piciorului a fost transmisă pe un receptor de forță și valorificată pe bază de calculator. Paralel cu evaluarea aceasta, concomitent datele au fost scrise și pe un aparat de înregistrare cunoscut în mod curent pentru aceasta și în același timp înregistrate pe o bandă magnetică. înaintea începerii experimentului, unitatea de experiență a fost calibrată prin dispunerea unei greutăți de 50 g și etalonată pe receptorul de forță. Apoi, animalele au fost dispuse în ordinea experimentului și li s-a dat un timp de 30 min pentru adaptare. După stabilirea rezistenței inițiale a flexorului și a extensorului șobolanilor (valori de control), s-a aplicat intraperitoneal flupirtină- maleat și s-a înregistrat continuu, acumulat și evaluat on line, influența compusului asupra flexorului și extensorului, timp de 90 min și în acest caz a avut loc o comunicare peste 10 min. Deosebirile dintre valorile medii ale grupelor animalelor de experiență au fost cercetate cu Testul-t după Student (cu privire la semnificație).

După administrarea intraperitoneală de flupirtină, în intervalul de dozare analgetic eficace, s-a constatat un efect de relaxare a mușchiului. în intervalul de dozare cercetat la animalele tratate cu flupirtină, nu s-a observat nici un fel de acțiuni secundare centrale cum ar fi ataxie, respectiv reducerea spontanmobilității.

La metoda experimentală arătată mai sus, la o doză de 1 mg/greutate corporală șobolan, rigiditatea indusă medicamentos a musculaturii scheletice, la șobolanul treaz a fost redusă cu 50%.

Doza cea mai mică și care este eficace în cazul experimentului arătat mai sus este de 1 mg/kg corp oral și 0,1 mg/kg corp când este administrată intraperitoneal. Ca interval general, de dozare, 5 pentru a obține acțiunea dorită, se pot lua în considerare dozele de 1 la 100 mg/kg oral îndeosebi, de 10 la 40 mg/kg și de 0,1 la 30 mg/kg intraperitoneal, îndeosebi de 1 la 20 mg/kg. 10

Față de alte substanțe active cu aceeaș i acțiune, flupirtina prezintă îndeosebi următoarele deosebiri: nu provoacă nici un fel de dependență și prezintă o puternică acțiune analgetică. 15 Acțiunea de relaxare mușchiulară a flupirtinei are, de asemenea, ca urmare și o reducere a rigidității (prin rezerpin), la fel ca la toate substanțele clasice cu acțiune antiparkinson. 20

Combinația de flupirtin cu substanțe cu acțiune antiparkinson, conduce la o acțiune de relaxare a mușchiului scheletic. Flupirtina reduce deci, tonusul musculaturii scheletice la maladiile în 25 care tonusul mușchiular este mărit, ca de pildă boala Parkinson. Dozele eficace pentru tratarea acestei boli sunt arătate mai sus.

Acțiunea flupirtinei, ca atare, cât și în combinație cu alți agenți cunoscuți care au acțiune antiparkinson, ca de pildă (-)- Deprenyl, Biperidin și L-Dopa, asupra rigidității indusă prin rezerpin, reiese din tabel.

Reducerea rigidității este determinată prin măsurarea continuă a rezistenței mușchiului flexor și a celui extensor la piciorul posterior al șobolanului (experimentul care s-a descris mai sus). Singura deosebire, la determinarea scăderii rigidității, constă în aceea că la animale, 16 h ore înaintea începerii experimentului s-a administrat intraperitoneal rezerpin în doză de 2,5 mg/kg șobolan. Scăderea, respectiv dispariția acestei rigidități prin administrare de flupirtin singur sau în asociere cu alte substanțe cu acțiune antiparkinson se determină ca în experimentul arătat mai sus.

Scăderea rigidității

Substanță	Doză +) mg/kg i.p.	Flexor acțiune %	Extensor acțiune %
Flupirtin	5	53	56
(-)- Deprenyl	1	18	14
Flupirtin 4-(-)-Deprenyl	54-1	96	93
Biperidin	0.1	12	16
Flupirtin 4- Biperidin	5+0.1	89	96
L-Dopa	5,0	17	11
Flupirtin 4- L-Dopa	5 + 5	93	88

+) = administrare intraperitoneal

Claims (3)

1. Preparate farmaceutice pentru combaterea cârceilor mușchiulari, caracterizate prin aceea că sunt constituite 5 din 2-amino-3-carbotoxiamina-6-(4fluorbenzilamino)-piridină (flupirtin) sau sărurile terapeutice utilizabile în doze de 50...500 mg, în amestec cu substanțe cu acțiune antiparkinson. 10

2. Preparate farmaceutice pentru combaterea cârceilor mușchiulari, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că flupirtina sau sărurile farmaceu- tice terapeutice utilizabile sunt asociate cu substanțe cu acțiune antiparkinson alese dintre (-)- Deprenyl, Biperidin sau L-Dopa î n raport de asociere de 1:0,01...1:1.

3. Procedeu de obținere a preparatelor farmaceutice, arătate mai sus, caracterizat prin aceea că prevede asocierea ingredientelor active cu materialele auxiliare și/sau diluanți cunoscuți și uzuali, l^i temperaturi cuprinse între 20 și 120(( în vederea condiționării sub formă de granule, tablete, capsule, emulsii, injecții etc.