SK279567B6

SK279567B6 - Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky zhodno

Info

Publication number: SK279567B6
Application number: SK2101-91A
Authority: SK
Inventors: Michael Lobisch; Ralph Venhaus; Bernd Nickel; Istvan Szelenyi; J�Rgen Engel; Peter Emig
Original assignee: Asta Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 1990-07-14
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1999-01-11
Also published as: HRP920667B1; IL98810A; HU206973B; US5162346A; HRP920667A2; KR0182811B1; EP0467164A3; DK0659410T3; PT98291B; ZA915466B; MC2272A1; DK0467164T3; MX9100160A; CN1070700C; ATE206919T1; CZ280879B6; SI9111227B; ES2164111T3; SI9111227A; GR3019179T3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia flupirtínu alebo jeho terapeuticky zhodnotíteľných solí na výrobu liečiva na boj proti ochoreniam alebo ich príznakom, ktoré sa zakladajú na predpätí svalov alebo sú jeho dôsledkom.

Doterajší stav techniky

Liečivo obsahujúce liečivú látku flupirtín (chemický názov 2-amino-3-karboetoxyamino-6-(4-fluórbenzylaminojpyridín) je analgetikum. Výroba tejto zlúčeniny a ich fyziologicky použiteľných solí je opísaná v nemeckom patentovom spise 1 795 858, ako aj v nemeckom patentovom spise 3 133 519.

Teraz sa zistilo, že flupirtín má taktiež účinky uvoľňujúce napätie svalu a hodí sa na boj proti obrazom ochorení, symptómom ochorení a ochoreniam, ktoré sa zakladajú na svalovom predpätí alebo sú následkom takého svalového predpätia.

Podstata vynálezu

Podstatou riešenia podľa vynálezu je podľa toho použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky zhodnotíteľných solí na výrobu liečiva na boj proti ochoreniam alebo príznakom ochorení, ktoré spočívajú v predpätí svalov alebo sú dôsledkom predpätia svalov.

Farmaceutický prostriedok obsahuje ako účinnú látku flupirtín, alebo ako sme už uviedli, jeho farmaceutický zhodnotiteľné soli a známe farmaceutické nosiče, pomocné látky alebo zried’ovadlá.

Flupirtín alebo jeho farmaceutický zhodnotiteľné soli sa používajú na výrobu liečiva na prekonanie ochorení alebo symptómov ochorení, ktoré sa zakladajú na predpätí svalov alebo sú jeho následkom.

Flupirtín má napríklad pri kontinuálnom meraní odporu ohýbača a naťahovača svalu na zadnej nohe krysy popri známom analgetickom účinku dobrý účinok uvoľňujúci napätie tela svalu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pokusná metóda

Ako pokusné zvieratá boli použité samičky SIV 50 krýs (čo je špeciálny druh krýs na farmaceutické pokusy), s hmotnosťou 150 g až 200 g. Zvieratá boli držané pri teplotách miestnosti 20 °C až 24 °C, relatívnej vlhkosti vzduchu 50 % až 70 % a časoch 12 a 12 hodín za striedania svetla a tmy v uvedenom časovom úseku, krmivo a voda boli k dispozícii podľa ľubovôle.

Flupirtín bol použitý vo forme maleátu.

Účinok uvoľňujúci napätie svalu sa zisťoval kontinuálnym meraním odporu ohýbača a naťahovača svalu na zadnej nohe krysy. S tým cieľom sa pohybovalo pravou zadnou nohou krysy pomocou elektronicky riadeného prestavovacieho motora v časovom rozmedzí 30 sekúnd rýchlo nahor a potom nadol. Reflexná reakcia ohýbača a naťahovača svalu krýs, vyvolaná núteným pohybom krysy sa preniesla na snímač sily a vyhodnotila sa pomocou počítača (IBM/PC). Paralelne k vyhodnocovaciemu on-line boli dátumy súčasne zapísané na zapisovačom prístroji, ktorý je známy na tento účel a súčasne boli uložené do pamäte na magnetický pás. Pred začiatkom pokusu bola pokusná jednotka kalibrovaná položením kalibrovaného 50 g závažia na snímač sily. Potom boli zvieratá dané do pokusného zariadenia a mali 30 minút čas na adaptáciu. Po zistení východiskovej hodnoty odporu ohýbača a naťahovača svalu krýs (kontrolnej hodnoty), bol aplikovaný intraperitoneálne flupirtínmaleát a vplyv zlúčenín na ohýbač a naťahovač svalu bol, kontinuálne registrovaný 90 minút, pričom jednotlivé merania nasledovali každých 10 minút, boh uložené do pamäte a vyhodnocované on-line.

Rozdiely medzi priemernými hodnotami skupín pokusných zvierat boli skúšané na signifikanciu pomocou t-testu podľa Študenta.

Po intraperitoneálnej dávke flupirtínu a analgeticky účinnej hranici sa zistil účinok uvoľňujúci napätie svalu, pričom v skúšanom období dávok neboli pozorované u zvierat, liečených flupirtínom, žiadne vedľajšie účinky, ako ataxia, prípadne zmenšenie spontánnej pohyblivosti.

Napríklad sa pri uvedenej pokusnej metóde redukuje pri dávke 1 mg (telesná hmotnosť kg krysy medikamentózne indukovaná rigidita) svalová nehybnosť svalového systému bdelej krysy o 50 %.

Najnižšie ako účinná dávka pri uvedenom teste na zvierati je napríklad mg/kg perorálne

0,1 mg/kg intraperitoneálne

Ako všeobecné rozhranie dávok, ktoré sú účinné (pozri pokus na zvierati) prichádza do úvahy napríklad:

- lOOmg/kg perorálne, hlavne ale 10 až 40 mg/kg

0,1-30 mg/kg intraperitoneálne, hlavne ale 1 až 20 mg/kg

Oproti ostatným účinným látkam s rovnakým zameraním účinku, vykazuje flupirtín nasledujúce rozdiely: flupirtín nevyvoláva žiadnu závislosť a má silný analgetický účinok.

Účinok uvoľňujúci napätie svalu vyvolaný flupirtínom, vedie ku zníženiu rigidity indukovanej podobne ako pri klasických antiparkinsoník rezerpínom.

Kombinácia flupirtínu s takýmito antiparkinsonikmi vedie k vyššie ako adidívnemu zosilneniu účinku relaxujúceho svalový systém. Flupirtín znižuje teda napríklad tonus svalového systému pri ochoreniach, pri ktorých je napätie svalu zvýšené, ako napríklad pri morbus Parkinsoni (Parkinsonovej chorobe).

Účinné dávky na tento účel sú už uvedené.

Účinok samotného flupirtínu, ako aj v kombinácii s inými známymi antiparkinsonikami, ako sú napríklad /-/-doprenylom, biperidenom a L-dopa proti rigidite (svalovej stuhnutosti) indukovanej reserpínom, vyplýva z nasledujúcej tabuľky:

Zníženie rigidity

	účinok na	účinok na
mg/kg i.p	ohýbač	naťahovač
	svalu	svalu
	%	3

fLupiEtín 5 33 Sé

SK 279567 Β6

/-/-deprenyl	1	18	14
flupirtín	5
+	4-	96	93
/-/-deprenyl	1
biperlden	0,1	12	16
flupirtín	5
+	+	89	96
biperlden	o,l
L-dopa	5	17	11
flupirtín	5
+	+	93	88
L-dopa	5

i.p. = intraperitoneálne

Toto zníženie rigidity sa určuje už opísaným kontinuálnym meraním odporu ohýbača a naťahovača svalu na zadnej nohe krysy. Jediný rozdiel pri stanovení zníženia rigidity sa zakladá na tom, že sa zvieratám aplikuje íntraperitonálne 16 hodín pred začiatkom pokusu rezerpín v dávke 6,5 mg/kg hmotnosti krysy.

Rezerpín vyvoláva rigiditu. Zníženie alebo odstránenie tejto rigidity flupirtínom, rôznymi antiparkinsonikami ako aj kombináciou antiparkinsoník s flupirtínom sa stanoví uvedeným spôsobom.

Indikácia, pre ktorú sa môže uvažovať o novom účinku fluipirtínu podľa vynálezu: všetky ochorenia, ktoré sú spojené so svalovým predpätím (rigiditou) a ich následnými javmi, napríklad neuralgiami, artritídou, artrózou, chronickou alebo epizodichickou bolesťou hlavy sprevádzanou napätím, postoperačnými prekážkami, generalizovanými tendomyopatiami, inzertnými tendopatiami, Parkinsonovými chorobami (hlavne pri rigidite vyvolanej Parkinsonovými chorobami).

Kontraindikácia: myasténia gravis (ťažké ochorenie, prejavujúce sa rýchlou únavou, až obrnou niektorých svalov).

Farmaceutické prípravky obsahujú všeobecne 50 mg až 200 mg, výhodne 100 mg až 200 mg bázy flupirtínu.

Podávanie sa môže realizovať napríklad vo forme tabliet, kapsúl, piluliek, dražé, čípkov, mastí, gélov, krémov, púdru, zásypov, aerosólov alebo v kvapalnej forme.

Ako kvapalné formy prichádzajú na použitie do úvahy napríklad: olejové alebo alkalické, prípadne vodné roztoky, ako aj suspenzie a emulzie. Výhodné formy použitia predstavujú kapsule či tabletky, ktoré obsahujú 100 mg až 200 mg flupiritinu alebo roztoky, ktoré obsahujú 0,1 až 10 % hmotn. flupirtínu.

Jednotlivé dávky bázy flupirtínu sa môžu pohybovať napríklad a/ pri perorálnych dávkach lieku medzi 70 mg až 300 mg, výhodne 100 mg až 200 mg.

b/ pri parenterálnych formách liekov (napríklad intravenóznych, intramuskulámych) medzi 8 mg až 80 mg, výhodne 10 mg až 100 mg.

- /dávky sa vždy vzťahujú na voľnú bázu flupirtínu/Napriklad možno doporučiť 3 krát denne 1 až 2 kapsule alebo tabletky s obsahom 50 mg až 200 mg účinnej látky.

Ak sa flupirtín používa s antiparkinsonikami buď kombinovane alebo v kombinovanej forme, potom je hmotnostný pomer flutipirtínu k antiparkinsoniku napríklad 1 : 0,01 až 1 : 1. V zodpovedajúcich výrobkoch je teda flupiritín a antiparkinsonikum obsiahnutý v takýchto pomeroch.

Akútna toxicita flupirtínu pre myš (vyjadrené v LD 50 mg/kg; metóda podľa Millera a Taintera: Proc. Soc. Exper.Biol.a.Med. 57 (1944) 261) sa pohybuje napríklad pri perorálnej aplikácn medzi 600 mg/kg až 800 mg/kg/, prípadne nad 500 mg/kg/.

Liečivo obsahujúce flutipirtín na boj proti ochoreniualebo symtómov ochorení, ktoré sa zakladajú na svalovom predpätí alebo vykazujú následné prejavy predpätia svalov sa vyrábajú tak, že sa flupirtín alebo jeho terapeuticky zhodnotiteľné soli, ako aj napríklad antiparkinsonikum, formulujú spolu s obvyklými farmaceutickými nosičmi, pomocnými prostriedkami alebo zrieďovadlami na liečivo na liečenie uvedených chorôb.

Pri výrobe možno postupovať taktiež tak, že sa aspoň flupirtín alebo jeho farmaceutický zhodnotiteľná soľ, ako aj prípadne antiparkinsonikum zmiešajú, prípadne homogenizujú s obvyklými nosičmi alebo zrieďovadlami, pripadne pomocnými látkami pri teplotách 0 až 120 °C, výhodne 20 až 80 °C a prípadne takto získaná zmes na výrobu prípravkov, ktoré obsahujú v jednotke dávky 50 až 500 mg flupirtínu alebo farmaceutický použiteľné soli flupirtínu, naplnia do dutých toboliek zodpovedajúcich veľkostí, alebo sa granulujú, a potom sa pripadne za pridania ďalších pomocných látok lisujú na tabletky, alebo sa naplnia do kapsúl.

Pri ďalšom možnom postupe sa pracuje tak, že sa flupirtín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, ako aj prípadne antiparkinsonikum zmieša s jednou alebo viacerými nasledujúcimi látkami: škrobmi, cyklodextrínom, močovinou, celulózou, laktózou, formalínom s kazeínom, modifikovanými škrobmi, magnéziumstearátom, kalciumhydrogénfosfátom, kyselinou kremičitou, talkom, fenoxyetanolom, získaná zmes sa prípadne granuluje s vodným roztokom, ktorý obsahuje ako súčasť aspoň želatínu, škrob, polyvinylpyrrolidón, kopolymér vinylpyrrolidónu s vinylacetátom alebo polyoxyetylén sorbitanmonooleát, granulát sa prípadne homogenizuje s jednou alebo viacerými uvedenými pomocnými látkami, a táto zmes sa zlisuje na tabletky alebo sa naplní do kapsúl, v ktorých jednotka dávky teraz obsahuje 50 až 500 mg účinnej látky flupirtínu alebo jeho solí.

Pri ďalšom možnom spôsobe výroby prostriedkov na boj proti chorobám a symptónom ochorení, ktoré sa zakladajú v svalovom predpätí alebo sú jeho dôsledkami, sa flupirtín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, ako aj antiparkinsonikum suspenduje a homogenizuje s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, ako sójovým lecitinom, oxynexom, fenoxy etanolom, pri teplotách medzi 31 až 65 °C v roztavenom pevnom tuku alebo iných zmesiach, obsahujúcich glyceridy mastných kyselín, a potom sa zmes naleje do dutých toboliek, alebo sa naplní do kapsúl, pričom jednotka dávky obsahuje 50 až 500 mg účinnej látky flupirtínu, alebo jeho soli.

Flupirtín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, ako aj pripadne antiparkinsonikum, sa môžu taktiež homogenizovať alebo emulgovať pri teplote medzi 20 až 120 °C, prípadne v prítomnosti jedného alebo viacerých emulgátorov alebo komplexotvomej látky minimálne s jednou z nasledujúcich látok: vodou, glycerínom, parafínom, vazelínou, alifatickým alkoholom s 12 až 25 atómami uhlíka, alifatickou monokarboxylovou kyselinou s 15 až 20 atómami uhlíka, sorbitanmonopalmitátom, esterom polyoxyetylénpolyolmastnej kyseliny, jednomocným alebo viacmocným nízkomolekulámym alifatickým alkoholom, glycerínom mastnej kyseliny, voskom, silikónom, polyctylénglykolom, silíciumdioxidom.

SK 279567 Β6

Flupirtín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, ako prípadne aj s antiparkinsonikom sa rozpustí, prípadne sa rozpustí v prítomnosti komplexotvomej látky alebo emulgátora, pri teplotách medzi 30 až 100 °C vo vode, vo fyziologicky znesiteľných alkoholoch, polyglykoloch , derivátoch polyglykolov, dimetylsulfoxide, triglyceridoch, čiastočných esteroch glycerínu, parafínoch alebo olejoch alebo ich zmesiach a prípadne sa takto získaný roztok doplní takým množstvom uvedených rozpúšťadiel, že konečný roztok, konečná suspenzia, alebo konečná emulzia obsahuje 0,1 až 10 % hmotnosti účinnej látky flupirtínu.

Farmaceutické zloženie, napríklad liečivá, obsahujú ako účinnú látku flupirtín alebo jeho fyziologicky znesiteľné soli. Účinná látka je prítomná prípadne v zmesi s inými farmaceutický účinnými látkami, hlavne antiparkinsonikami.

Liečivá sa vyrábajú známym spôsobom, pričom sa môžu používať známe a obvyklé farmaceutické pomocné látky, ako aj iné známe nosiče a zried’ovadlá.

Ako takéto nosiče a pomocné látky prichádzajú napríklad do úvahy tie látky, ktoré sú uvedené v nasledujúcich miestach literatúry ako pomocné látky pre farmáciu, kozmetiku a priľahlé oblasti: Ullmanova Bncyklopädie der technischen Chemie, Bánd 4 (1953), strany 1 až 39, Joumal ofPharmaceutical Science, Bánd 52 (1963): str. 918 až fľ: H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete : Pharm. Ind. Heft 2 (1961) strana 72 a ff. Dr. H.P. Fiedler, Lexikón der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulensdorf in Wiirttemberg 1951.

Príklady na tieto účely sú želatína, prírodné cukry ako trstinový cukor alebo mliečny cukor, lecitín, pektín, škrob /napríklad kukuričný škrob/cyklodextríny a deriváty cyklodextrínov, polyvinylpyrrolidón, polyvmylacctát. želatína, arabská guma, kyselina alginová, tylóza, talok, lykopódium, kyselina kremičitá (napríklad koloidná), celulóza, deriváty celulózy, napríklad étery celulózy, pri ktorých hydroxylové skupiny celulózy sú čiastočne zesterifíkované nízkymi nasýtenými alifatickými alkoholmi alebo nízkymi nasýtenými alifatickými oxyalkoholmi, napríklad metyloxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulózoftalát; mastné kyseliny ako aj horečnaté, vápenaté alebo hlinité soli mastných kyselín s 12 až 22 atómami C, hlavne nasýtenými (napríklad stearáty), emulgátory, oleje a tuky, hlavne rastlinné napríklad podzemnicový olej, ricínový olej, olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, olej z pšeničných klíčkov, olej zo slnečnicových semien, olej z pečene tresky obyčajnej, ako aj hydrogenované monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy nasýtených mastných kyselín ^42^24¹¾ až Cjg ^a ich zmesi, farmaceutický znesiteľné jednomocné a viacmocné alkoholy a polyglykoly ako polyetylénglykoly, ako aj ich deriváty, estery alifatických nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín (2 až 22 atómov C, hlavne 10 až 18 atómov C) s jednomocnými alifatickými alkoholmi s 1 až 20 atómami C alebo viacmocnými alkoholmi ako glykoly, glycerínom, dietylénglykolom, pentaerytritom, sorbitom, manitom a tak ďalej, ktoré môžu byť prípadne aj éterifikované, estery kyseliny citrónovej s primárnymi alkoholmi, kyselina octová, benzylbenzoát, dioxolány, glycerínťormály, tetrahydrofíirfurylalkohol, polyglykolétery s Cj-Cj2 alkoholmi, dimetylacetamid, laktamidy, laktáty, etylkarbonáty, silikóny (hlavne stredne viskózny polydimetylsiloxány), uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, uhličitan horečnatý a pod.

Ako ďalšie pomocné látky prichádzajú do úvahy aj látky, ktoré vyvolávajú rozpad, takzvané rozkladné prostriedky, ako napríklad priečne zosietnený polyvinylpyrrolidón, natrium karboxymetylový škrob, natriumkarboxymetylcelulóza alebo mikrokryštalická celulóza. Taktiež sa môžu používať známe obalové látky. Samé osebe prichádzajú do úvahy napríklad: polyméry rovnako tak ako kopolyméry kyseliny akrylovej alebo metakrylovej alebo ich estery; kopolyméry esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s malým obsahom amónnych skupín (napríklad EudragitR RS, čo je kopolymér esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s malým obsahom amónnych skupín) a EudragitR Rl, čo je kopolymér esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s trimetylamóniummetakrylátom; polyvinylacetát, tuky, oleje, vosky, mastné alkoholy, hydroxypropylmetylcelulózoftalát alebo hydroxypropylmetylcelulózoa cetátsukcinát; celulózoacetátftalát; acetátňalát škrobu, ako aj polyvinylacetátftalát; karboxymetylcelulóza metylcelulózoftalát; metylcelulózosukcinát, metylcelulózoftalátsukcínát; ako aj metylcelulózoftalátpolyester kyseliny; zeín, etylcelulóza ako aj metylcelulózosuk cinát, šálok, glutén, etylkarboxyetylcelulóza, kopolymér etakrylátu s anhydridom kyseliny maleínovej; kopolymér anhydridu kyseliny maleínovej s vinylmetyléterom, kopolyméry styrénu s kyselinou maleínovou; anhydrid 2-etylhexylakrylátmaleinovej kyseliny; kopolymér kyseliny krotonovej s vinylacetátom; kopolymér kyseliny glutamínovej /esteru kyseliny glutamínovej; karboxymetyletylcelulózoglycerínmonooktanoát; celulózoacetátsukcinát; polyarginín.

Ako plastifikačné prostriedky na plnivá môžu prichádzať do úvahy:

ester kyseliny citrónovej a kyseliny vínnej(acetyltrietyléncitrát, acetyltributylcitrát, trietylcitrát): glycerín a estery glycerínu (glyceríndiacetát, glyceríntriacetát, acetylované monoglyceridy, ricínový olej); estery kyseliny fialovej (dibutylflalát, diamylftalát, dietylftalát, dimetylftalátdipropylftalát); D-(2-metoxyetyl)-ttalát alebo D-(2-etoxyetyl)-flalát, etylftalylglykolát, butylftalylet hylglykolát a butylglykolát; alkoholy (propylénglykol, polyetylénglykoly s rôznou dĺžkou reťazca), (adipáty) di-etyladipát, di-(2-metoxyetyladipát) alebo di-(2-etoxyetyladipát); benzofenón, dietylsebakát a dibutylsebakát, dietylsukcinát a dibutylsukcinát, dietyltartrat a dibutyltartrat, dietylénglykoldipropionát; etylénglykoldiacetát, etylénglykoldibutyrát, dietylglykoldípropionát, tributylfosfát, tributyrín, polyetylénglykolsorbitanmonoleát (polysorbáty ako polysorbát 80); sorbitan monooleát.

Na výrobu roztokov alebo suspenzií prichádza do úvahy napríklad voda alebo fyziologicky znesiteľné anorganické rozpúšťadlá, ako napríklad etanol, propanol, izopropanol, 1,2-propylénglykol, polyglykoly a ich deriváty, dimetylsulfoxid, mastné alkoholy, triglyceridy, parciálne estery glycerínu, parafíny a podobne.

Na injektované roztoky alebo suspenzie prichádzajú do úvahy napríklad netoxické parenterálne znesiteľné zrieďovadlá alebo roztoky, ako napríklad voda, 1,3-butandiol, etanol, 1,2-propylénglykol, polyglykoly v zmesi s vodou, Ringersov roztok, izotonický roztok kuchynskej soli alebo aj stužené oleje vrátane syntetických monoglyceridov a

SK 279567 Β6 di glyceridov alebo mastné kyseliny, ako napríklad kyselina olejová

Pri výrobe prípravkov sa môžu používať známe a obvyklé prostriedky, uľahčujúce rozpustenie, prípadne emulgátory. Ako prostriedky napomáhajúce rozpusteniu a emulgátory prichádzajú do úvahy napríklad: polyvinylpyrrolidón, estery kyseliny sorbitanovej, ako napríklad sorbitantrioleát, fosfatidy ako lecitín, akácia, tragant polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát a iné etoxylované estery mastných kyselín sorbitanu, polyoxyetylované tuky, polyoxyetylované oleotriglyceridy, linolizované oleotriglyceridy, kondenzačné produkty polyetylénoxidu mastných alkoholov, alkylfenolov alebo mastných kyselín alebo aj 1-metyl-3-(2-hydroxyetyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyetylované pritom znamená, že dotyčné látky obsahujú polyoxyetylénové reťazce, ktorých polymerizačný stupeň sa všeobecne pohybuje medzi 2 až 40, výhodne medzi 10 a 20.

Takéto polyoxyetylované látky sa môžu získať napríklad reakciou zlúčenín obsahujúcich hydroxylové skupiny (napríklad monoglyceridov alebo diglyeeridov alebo nenasýtených zlúčenín, ako napríklad tých, ktoré obsahujú zvyšky kyseliny olejovej (a etylénoxidom) napríklad 40 molov etylénoxidu na mól glyceridu).

Príklady oleotriglyceridov sú olivový olej, podzemnicový olej, ricínový olej, sézamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej. Pozri taktiež Dr. H.P. Fiedler Lexikón der Hilfstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete , 1971, s. 191-195.

Okrem toho možno pridávať konzervačné prostriedky, stabilizátory, pufry, napríklad kalciumhydrogénfosfát, koloidný hydroxid hlinitý, korigencie chuti, sladidlá, farbivá, antioxidanty a komplexotvomé látky (napríklad etyléndiamínotetraoctovú kyselinu) a podobné látky. Prípadne možno na stabilizáciu molekuly účinnej látky nastaviť pomocou fyziologicky znesiteľných kyselín alebo pufrov oblasť pH asi na 3 až 7. Všeobecne sa dáva prednosť pokiaľ možno neutrálnej až slabo kyslej (až pH 5) hodnote pH.

Na výrobu dermálne použiteľných prípravkov prichádzajú do úvahy uvedené látky a natierateľné alebo kvapalné uhľovodíky, ako vazelína alebo parafín alebo gély z parafínických uhľovodíkov a polyetylénu, tuky a oleje rastlinného a živočíšneho pôvodu, ktoré môžu byť čiastočne hydrogenované alebo syntetické tuky ako glyceridy mastných kyselín Cg-C]g potom včelí vosk, cetylpalmitát, vosk, ovčia vlna, alkoholy vosku a ovčej vlny; mastné alkoholy ako cetylalkohol, stearylalkohol, polyetylénglykoly s molekulárnou hmotnosťou 200 až 20 000; tekuté vosky ako izopropylmyristát, izopropylstearát, etyloleát, emulgátory ako sodné, draselné, amónne soli kyseliny stearovej alebo kyseliny palmitovej ako aj trietanolamínostearát, soli alkalických kovov kyseliny olejovej, kyseliny ricínovej, soli sulfurovaných mastných alkoholov ako natriumlaurylsulfát, natriumacetylsulfát, natriumstearylsulfát, soli kyseliny gólovej, steroly ako cholesterol, parciálne estery mastných kyselín viacmocných alkoholov ako etylénglykolmonostearát, glycerolmonostearát, pantaerytritmonostearát, parciálne estery mastnej kyseliny sorbitanu; parciálne estery mastnej kyseliny polyoxyetylénsorbitanu, sorbitoléterpolyoxyetylénu, ester mastnej kyseliny polyoxyetylénu, étery mastného alkoholu poyoxyetylénu, estery mastnej kyseliny sacharózy, estery mastnej kyseliny polyglycerolu, lecitín.

Ako antioxidanty prichádzajú do úvahy napríklad natriummetabisulfit, kyselina askorbová, kyselina galová, al kylestery kyseliny galovej, butylhydroxyanizol, nordi hydroguajaretová kyselina, tokoferoly, ako aj tokoferoly + synergicky pôsobiace látky, ktoré viažu ťažké kovy tvorbou komplexov, napríklad lecitín, kyselina askorbová, kyselina fosforečná. Prísada synergický pôsobiacich látok zvyšuje antioxidačný účinok tokoferolov v podstatnej miere.

Ako konzervačné prostriedky prichádzajú do úvahy napríklad kyselina sorbová, ester p-hydroxybenzoovej kyseliny (napríklad nízke alkylestery), kyselina benzoová, natriumbenzoát, trichlórizobutylalkohol, fenol, kresol, benzetóniumchlorid a deriváty formalínu.

Farmaceutická a galenická manipulácia so zlúčeninami podľa vynálezu sa realizuje podľa známych štandardných metód. Ako účinná látka alebo účinné látky sa napríklad miešaním alebo homogenizáciou (napríklad pomocou známych miešacích zariadení) dobre premieša s pomocnými látkami prípadne nosičmi, pričom všeobecne sa pracuje pri teplotách medzi 20 až 80 ’C, výhodne 20 až 50 ’C, hlavne ale pri teplote miestnosti. Čo sa týka ostatného, odkazuje sa na nasledujúce štandardné metódy: Sucker, Fuchs, Speiscr, Pharmaceutische Technológie, Thiems-Verlag Stuttgart, 1978.

Aplikácia sa môže realizovať na koži alebo na sliznici alebo dovnútra tela, napríklad perorálne, enterálne, pulmonálne, rektálne, nazálne, vaginálne, linguálne, intravenózne, intraperitoneálne, intrakardiálne, intramuskuláme, intraaretálne, intrakutánne, subkutáime. Pri parenterálnych formách prípravkov ide hlavne o sterilné, prípadne sterilizované výrobky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Tablety kg, 2-amino-3-karbetoxyammo-6-(4-fluorbenzylamino)pyridínmaleátu sa zmieša s 2,5 kg hydrogénfosforečnanu vápenatého a 2,5 kg kukuričného škrobu a zmes sa granuluje známym spôsobom s roztokom 1 kg polyvinylpyrrolidónu v 4 kg demineralizovanej vody. Za primiešania 1,3 kg kukuričného škrobu, 2 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,6 kg stearátu horečnatého a 0,1 kg vysoko disperzného dioxidu kremičitého sa vylisujú tablety s hmotnosťou 200 mg, s priemerom 9 mm a polomerom vyklenutia 10 mm s vrubovým lomom. Medza pevnosti tabliet je 80 N až 100 N (Schleunigerovo testovacie zariadenie na zisťovanie hranice pevnosti). Čas rozpadu je podľa DAB 8 (nmeckého 1= kopisu) 5 minút.

Každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky.

Kapsule

Analogicky s opísaným spôsobom výroby tabliet sa vyrobí náplň kapsúl, ktorá sa naplní do kapsúl z tvrdej želatíny zodpovedajúcej veľkosti. Množstvo náplne 1 kapsule je: 200 mg.

Kapsula obsahuje 100 mg účinnej látky.

Olejová suspenzia s 15 % flupirtínmaleátu

V 400 g triglycerodov s priemernou dĺžkou reťazca (obchodný názov: Miglyol 812, Húls Troisdorf, čo je zmes triglyceridov nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca Cg-C]?) sa homogénne suspenduje 32,5 g vysoko disperzného, amorfného, hydrofóbneho dioxidu kremičitého (obchodný názov Aerosil R 972, Degussa, čo je vysoko disperzný dioxid kremičitý), 0,5 g mikronizovaného natria sacharínu, 1,5 g jemne rozomletého natriumcyklamátu, 0,1 g oxidu železa, červeň 0,5 g jahodovej arómy, 75 g flupirtínmaleátu a 0, 375 g oxynexu LM, E. Merck, Darmstadt, čo je zmes z -tokoferolu, kyseliny citrónovej, lecitínu aaskorbinylpahninátu. Suspenzia sa doplní triglyceridmi s priemernou dĺžkou reťazca na 500 g a premieša sa.

Jeden gram suspenzie obsahuje 150 mg flupirtínu.

Injekčný roztok

Výrobný postup platí pre šaržu do 20 litrov (= 6500 ampuliek).

Výrobný postup:

1. 10,0 1 vody sa zahreje na 70 °C a po prídavku 1562,0 g delta laktónu kyseliny glukónovej sa roztok ponechá 1 hodinu pri 70 °C, roztok sa pritom zaplyňuje dusíkom

2. Do roztoku 1 sanaváži 8000,0 g polyetylénglykolu s molekulárnou hmotnosťou 380 až 420 a roztok sa pod atmosférou dusíka zahreje na 70 °C.

3. 30,0 g natriumdisulfitu sa rozpustí v 500,0 ml vody zaplyňovanej dusíkom.

4. Roztok 3 sa pridá k roztoku 2.

5. 666,6 g bázy flupirtínu sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 0,3 mm a rozpustí sa pri intenzívnomzaplyňovaní dusíkom v roztoku 4.

6. Roztok 5 sa ochladí a doplní sa do 20 litrov vodou zaplyňovanou dusíkom.

7. Roztok 6 sa sterilné sfiltruje membránovým filtrom s veľkosťou pórov 0,2 pm s predfíltrom zo sklenených vlákien.

8. Medziprocesová kontrola: meranie obsahu kyslíka v roztoku 7 pomocou kyslíkovej elektródy; meranie hodnoty pH roztoku 7.

9. Roztok 7 sa naplní za aseptických podmienok, ako aj pod atmosférou dusíka do bezfarebných ampuliek s obsahom 5 ml.

Jedna ampulka obsahuje 164,5 mg fiupirtínglikonátu v 3 ml roztoku.

Claims

Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky zhodnotiteľných solí na výrobu liečiva na boj proti ochoreniam a príznakom ochorenia, ktoré majú pôvod v predpätí svalov alebo sú následkom predpätia svalov.