JP2003530308A - 犬および猫の退行性関節疾患に起因する痛みを軽減するためのフルピルチンの使用 - Google Patents

犬および猫の退行性関節疾患に起因する痛みを軽減するためのフルピルチンの使用

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Abstract

(57)【要約】 犬および猫の、炎症を伴う可能性を有する退行性関節疾患の、疼痛の治療および疼痛慢性化の予防のための、フルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、犬および猫の、炎症を伴う可能性を有する退行性関節疾患の、疼痛
の治療および疼痛慢性化の予防のための、フルピルチンまたはその臨床的に利用
可能な塩の使用に関する。
【０００２】 非−炎症性の関節疾患を退行性関節疾患と解する。英語圏では、この疾患を“
degenerative joint diseases (DJD)”と呼称する。退行性関節疾患は、特に犬
および様々な年齢の猫で見られる。ゆっくりと進行する関節軟骨の減損により、
相当の関節の可動性には、疼痛を伴いかつ増大した制限が生じる。犬および猫で
は、例えば股関節形成不全（発育不全）、膝蓋骨脱臼（膝蓋骨の脱臼および膝蓋
骨脱出症）を前記関節疾患の前段階と見なす。まだ軟骨破壊が生じていない場合
であっても、退行性関節疾患の前段階は同様に疼痛を伴う。犬ではしばしば靱帯
伸展、靱帯断裂（例えば十字靱帯断裂）または半月板損傷が生じ、これらは一方
では疼痛を伴い、他方では膝蓋骨脱出症の再発を助長する。
【０００３】 退行性関節疾患は原則的に疼痛を伴う。時折、急性の炎症追発が起こる。しか
し、犬の炎症反応は明かに軽い状態なので、人間と犬とでは相違がある（例えば
犬では腫脹はほとんど見られないが、人では特徴的な腫脹が見られる）。
【０００４】 また動物には、部分的に関節の退行性変化を伴い、痛みをもたらすその他の疾
患が存在する。例えばダックスフント麻痺（Dackellaehme）または馬尾症候群で
ある。後者は、主として大型犬（例えば牧羊犬）に該当する、いわゆる“Pferde
schweif-Syndrom（馬尾神経症候群）”である。疼痛の病因は、軟骨性脊椎板の
部分的な脱出症を介する脊柱管狭窄にある。
【０００５】 その上、腰部仙骨関節が不安定であれば疼痛が生じ、この疼痛は靱帯伸展によ
り説明付けられる。
【０００６】 慢性疼痛の治療には、様々な作用機序を有する医薬品が使用される。
【０００７】 従って、その作用機序に即して動物に重篤な副作用を誘発する副腎皮質ホルモ
ンも、同様に使用される。しかしながら、非−ステロイド性炎症阻害剤（非−ス
テロイド性抗炎症剤＝ＮＳＡＩＤ）および、いわゆる軟骨防護／保護（骨保護）
用医薬品が高頻度で使用される。
【０００８】 軟骨保護物質には、多硫酸グリコサミングリカンおよびコンドロイチンとグル
コサミンとの組合物が含まれる。多硫酸グリコサミングリカンは筋肉内投与また
は関節腔内（直接関節内）投与される。
【０００９】 前記混合物の作用は、人を対象とする医学文献だけでなく獣医学文献中でも議
論されている（Deal, CL, RW Moskowitz. Nutraceuticals as therapeutic agen
ts in osteoarthritis. - The role of glucosamine, chondroitin sulfate, an
d collagen hydrolysate. Rheumatic Disease Clinics of North America 25: 3
79〜782, 1999；DeHaan, JJ, Goring, RL, BS Beale und in Evaluation of pol
ysulfated glycosaminoglycan for the treatment of hip dysplasia in dogs.
Vet. Surg. 23: 177〜181, 1994）。
【００１０】 コンドロイチンおよびグルコサミンは、単独の物質（グルコサミン）としてま
たは併用して経口投与される。今日までにその作用は、人と同じく動物でも制限
なく臨床試験されて立証されている（Leffler, CT, AF Philippi, SG Leffler,
JC Mosure, PD Kim. Glucosamine, chondroitin, and magnesium ascorbate for
degenerative joint disease of the knee or low back: A randomized, doubl
e-blind, Placebo-controlled pilot study. Military medicine 164: 85〜91,
1999）。
【００１１】 ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で軟骨保護物質が臨床上有利な作用を示すとしても、
臨床条件（ｉｎ ｖｉｖｏ）下では、この作用は立証されていない（Bassler, C
, L Rovati, P Franchimont. Stimulation of proteoglycan production by glu
cosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoartheitic arti
cular cartilage in vitro. Osteoarthritis & Cartilage 6: 427〜434, 1998）
。
【００１２】 現時点で軟骨の破壊を阻止できる医薬品は存在しない。
【００１３】 今後は、骨関節症の病因として関与し、ひいては軟骨破壊および骨破壊の進行
を阻止できる物質を用いて、破壊プロセスを治療する。多くの実験調査は、ＴＮ
Ｆα（腫瘍壊死因子α）が退行性関節疾患の発症に中心的役割を果たしているこ
とに言及している。骨関節症は常に軟骨破壊および骨破壊を伴う。骨関節症では
、ＴＮＦαを放出する好中球が増加して関節中に移行する。さらに、ＴＮＦαの
影響で、新たな血管形成の増大が起こる。その結果、軟骨または骨に損傷を受け
た組織の増大が助長される（Paleolog, E. Target effector role of vascular
endothelium in the inflammatory response: insights from the clinical tri
al of anti-TNFα antibody in rheumatoid arthritis. Mol. Pathol. 50: 225
〜233, 1997）。ＴＮＦαに対するモノクローナル抗体（抗−ＴＮＦｍＡＢ）に
よるまたは可溶性ＴＮＦα−受容体（可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質：ｓ
ＴＮＦＲ−ＩｇＧ）の使用によるＴＮＦαの中和が、急性症状（例えば関節腫脹
）だけでなく終始進行している軟骨破壊および骨破壊を抑制することができるこ
とは、臨床研究により明かに証明されている（Fenner, H. Immunpharmakoligisc
hes Profil und therapeutische Perspektiven von anti-TNFα-Therapien. Zei
tschrift. Rheumatol. 57: 294〜297, 1998; Moreland, L. W. Soluble tumor n
ecrosis factor receptor (p75) fusion protein (Enbrel) as a therapy for r
heumatoid artheitis. Rheum Dis. Clin. N. A. 24: 579〜591, 1998）。従って
、抗ＴＮＦｍＡＢおよびｓＴＮＦＲ−ＩｇＧを使用することにより、退行性の軟
骨変形および骨変形の進行が阻害されることは十分に考えられる。
【００１４】 獣医薬では、慢性疼痛の治療のために、主にＮＳＡＩＤを処方する。これに関
して、現在のところ特に以下の作用物質を用いる：アスピリン、カルプロフェン
、ケトプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセンおよびメクロフェナミク（Papi
ch, G. M., Hardie E. M., Management of chronic pain）。しかし、非ステロ
イド炎症抑制剤が確かに疼痛を軽減するものの、軟骨破壊をむしろ助長するとい
う、多くの示唆がなされている（Wang, B, Yao, Y-Y, Chen M-Z. Effects of in
dometacin on joint damage in rat and rabbit. Acta Pharmacol Sinica 19: 7
0〜73, 1998; Rainsford, KD, Ying, C, Smith FC. Effects of meloxicam, com
pared with other NSAIDs, on cartilage proteoglycan metabolism, synovial
prostaglandin E2, and production of interleukins 1, 6 and 8, in human an
d porcine explants in organ culture. J. Pharm. Pharmacol. 49: 991〜8, 19
97; van der Berg, WB. Impact of NSAID and steroids on cartilage destruct
ion in murine antigen induced arthritis, J. Rheumatol. 27 (Suppl.): 122
〜3, 1991; Brandt, KD, Slowman-Kovacs, S. Nonsteroidal antiinflammatory
drugs in treatment of osteoarthritis. Clin. Orthopaed. Relat. Dis. 213:
84〜91, 1986; Palmowski, MJ, KD Brandt. Aspirin aggravates the degenerat
ion of canine joint cartilage caused by immobilization. Arthritis Rheum.
25: 1333〜1342, 1982）。
【００１５】 周知のように、シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのＮＳＡＩＤは、アラキド
ン酸代謝を変化させることにより、退行プロセスを助長するロイコトリエンを増
加させる（Brune, K, Aehringhaus, U, Peskar, B. A. Pharmacological contro
l of leiukotriene and prostaglandin production from mouse peritoneal mac
rophages, Agents Actions 14: 729〜34, 1984; Acterrath-Tuckermann, U., Th
. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar. Inhibition of cysteinyl-le
ukotriene production by azelastine and its biological significance. Agen
ts Actions 24: 217〜223, 1988）。
【００１６】 さらに、ＮＳＡＩＤは、重篤で胃腸関係のおよび場合により命を脅かすほどの
副作用を有している（Forsyth, SF, Guilford, WG, Haslett, SJ, Godfrey, J.
Endoscopy of the gastrduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ket
oprofen administration in dogs. J. Small Animal Practice 39: 421〜4, 199
8）。
【００１７】 過去数年の間に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の２種のサブタイプが発見
された：ＣＯＸ１およびＣＯＸ２である。ＣＯＸ１−酵素は所謂“ハウスキーピ
ング”酵素であり、その役割は、特に胃腸粘膜の保護ならびに絶対必須である腎
血行の維持を達成し、十分な血液循環を保持することである。それに対して、Ｃ
ＯＸ−２酵素は最初に別の因子により誘導され、炎症プロセスに寄与する。従来
公知のＮＳＡＩＤの全てが、ＣＯＸ−２に対して臨床的に重要な選択性を示さな
いのでははく、両方の酵素をほとんど同じように強く阻害するので、近年になっ
て導入されたＮＳＡＩＤにおいても同様に胃腸に関わる副作用が現れることは驚
くほどのことではない。選択的ＣＯＸ−２−阻害剤は所謂“ハウスキーピング”
酵素ＣＯＸ−１を阻害せず、同時に胃腸管でのプロスタグランジン−合成をも阻
害せず、胃腸障害を誘起しない。アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプ
ロフェン、ナプロキセン、カルプロフェン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸
、ピロキシカム、メロキシカムのようなＮＳＡＩＤは、しかし選択的ＣＯＸ−２
−阻害剤でない。幾つかの調査によれば、メロキシカムはＣＯＸ−２を選択的に
阻害すると記載されている（Churchill, L, AG Graham, CK Shih. Selective in
hibition of human cyclooxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacol. 4: 1
25〜135, 1996）。しかし、メロキシカムの使用でも典型的なＮＳＡＩＤによる
不適合反応、例えば胃腸障害および腎障害を生じるので、臨床的結果はこの選択
性と相反するものとなる（Committe on Safety of Medicine/Medicines Control
Agency. Meloxicam (Mobic): gastrointestinale and skin reactions. Curren
t Problems 24: 13, 1998; Gassner, G, I Stephan, I Schuett-Mast. Beobacht
ungen zu Nebenwirkungen nach Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogist
ika beim Hund. Tieraerzt. Pax. 26(K): 119〜123, 1998）。
【００１８】 別のＮＳＡＩＤ、例えばカルプロフェンは、ＣＯＸの２種類のサブタイプを同
程度の作用強度で阻害する（Vane, JR, RM Botting. New insights into the mo
de of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm. Res. 44: 1〜10, 1995）
。従って、このようなＮＳＡＩＤを使用すると、必ず胃腸に関する副作用が生じ
る（Forsyth, SF, WG Guilford, SJ Haslett, J Godfrey. Endoscopy of the ga
stroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administra
tion in dogs. J. Small Animal Pract. 39: 421〜424, 1998; Tjalve, H. Adve
rse reactions to veterinary drugs reported in Sweden during 1991〜1995.
J. Vet. Pharmacol. Therap. 20: 105〜10, 1997）。カルプロフェンの場合、発
症の可能性のある副作用に関する記述をできる限り変更し、考え得る胃腸性不適
合（出血、潰瘍形成）についても注意を促すことが絶対不可欠である。典型的な
ＮＳＡＩＤの副作用として考えられる腎機能障害についても、カルプロフェンの
新規添付書で言及すべきである（Veterinary reproting results in product la
beling change, USP Quality Review Nr. 63, May, 1998）。
【００１９】 多くの鎮痛剤では、典型的な胃腸および腎の副作用の他に別の不所望な反応が
生じており、この反応は酵素ＣＯＸの阻害では説明できない。前記の不所望な反
応は物質特異的であり、特定の医薬品により生じる。
【００２０】 すなわち例えばジクロフェナク、ナプロキセン、ニメスーリおよびピロキシカ
ムにおいて、時折、肝障害が見られる（Helfgott SM et al. Diclofenac associ
ated hepatotoxicity. JAMA 264: 2660〜2662, 1990; Andrejak, M et al. Cros
s hepatotoxicity between non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br. Med.
J. 295: 180〜181, 1987; McCormick, PA et al. COX-2 inhibitor and fulmin
ant hepatic failure, Lancet 353: 40〜41, 1990; Paterson D, et al. Piroxi
cam induced submassive necrosis of the liver. Gut 33: 1456〜1458, 1992）
。
【００２１】 アリールプロピオン酸−誘導体カルプロフェンにおいても肝臓毒性が報告され
ており、大部分の犬においてカルプロフェン−療法を中止すると肝臓−値が完全
に正常になるので、因果関係を立証できた（MacPhail, CM, MR Lappin, DJ Meye
r, SG Smith, CRL Webster, PJ Armstrong. Hepatocellular toxicosis associa
ted with administration of carprofen in 21 dogs. JVMA 212: 1895〜1901, 1
998）。
【００２２】 この調査結果に基づいて、カルプロフェンの新規添付書に、非−ＣＯＸ−特異
的副作用についても取り上げなくてはならない（Veterinary reproting results
in product labeling change, USP Quality Review Nr. 63, May 1998）。
【００２３】 多くのＮＳＡＩＤはラセミ混合物である。ナプロキセンを除く全てのアリール
プロピオン酸−誘導体はこのような混合物であり、すなわち購買入手可能な配合
物中ではＲ−異性体とＳ−異性体とが存在する。しかし、薬理学的−治療に有効
なのは、Ｓ−異性体のみである。
【００２４】 しかし、有機体中ではいずれの異性体も代謝され、両異性体とも体外へ排出さ
れる必要がある。薬力学的に不活性な異性体の、このような付加的な代謝および
排泄は、有機体にとって著しい負担である。ラセミ混合物を臨床に使用する場合
、有機体は５０％の夾雑物を負荷されることとなる。
【００２５】 さらに、場合によって、不活性異性体は医薬品相互作用にも寄与している（Sz
elenyi, I, G Geisslinger, E Polymeropoulos, W Paul, M Herbst, K Brune. T
he real Gordian knot: Racemic mixtures versus pure enantiomers. Drug New
s & Perspectives 11: 139〜160, 1998）。
【００２６】 ジクロフェナク、アスピリンのようなＮＳＡＩＤが、犬に対してよりも人の治
療において比類なく優れ、障害のないことも公知である。悪心または嘔吐を誘発
するので、ジクロフェナクを使用した犬の治療は止めるべきであるという調査が
報告された（Wigger, u. a., Plasma and tissue kinetics of diclofenac in t
he dog; Arch Pharmacol; 357; No. 4, Suppl; R5, 1998）。
【００２７】 犬および猫の退行性関節疾患における疼痛治療ならびに疼痛慢性化の予防は、
常に重要な問題である。特にこの際、使用する作用物質の良好な鎮痛作用に加え
て副作用の可能性が低いことが必要である。
【００２８】 ここで相当の製薬学的調剤は、犬および猫が容易に服用できかつ味覚的に認容
できる形をしている。
【００２９】 ここで意外にも、フルピルチンまたはその製薬学的に認容性の塩を、犬および
猫の退行性関節疾患における疼痛治療ならびに疼痛慢性化の予防に、副作用の可
能性の少ない状態で使用できることが見出された。
【００３０】 フルピルチンは、これまでに動物用薬剤として使用されたことはなかった。
【００３１】 フルピルチンは、化学名が２−アミノ−３−エトキシカルボニル−アミノ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンである、トリアミノピリジン−
誘導体である。
【００３２】 これは中枢作用性の鎮痛剤であるが、中毒性がなく、かつ他の中枢性鎮痛剤に
典型的な副作用、例えば便秘、呼吸抑制、耐性拡大および禁断症状もない。フル
ピルチンが人の種々の疾患の治療に使用可能であることは、文献から公知である
。
【００３３】 従ってフルピルチンは筋弛緩特性を有し、それ故、筋硬症（Muskelverspannun
gen）または筋硬症に基づく疾患の治療に使用することも可能である（ＤＥ４０
２２４４２、ＵＳ５１６２３４６、ＵＳ５２８４８６１）。
【００３４】 また、ラットを用いたフルピルチンの筋弛緩作用の研究により、フルピルチン
がＮＭＤＡにより媒介されるＣＮＳ−疾患、例えば脳性の虚血、神経変性疾患お
よびてんかんの治療にも好適であることが見出された（ＤＥ４３２７５１６、Ｕ
Ｓ５７２１２５８）。
【００３５】 ＷＯ９７／１７０７２には、細胞内皮系の疾患、例えばＡＩＤＳの治療のため
のフルピルチンの使用について記載されている。
【００３６】 同様に、非生理学的な、高い細胞死率を伴う疾患の治療にフルピルチンを使用
できることが立証されている（ＷＯ９７／４９３９８）。
【００３７】 フルピルチンおよびその製薬学的に使用可能な塩の合成は、特許明細書ＤＥ１
７９５８５８、ＤＥ３１３３５１９およびＤＥ３４１６６０９に記載されている
。
【００３８】 フルピルチンの作用機序に関して、その鎮痛作用を説明する種々のメカニズム
が存在する： １）フルピルチンは、脊髄においてノルアドレナリン低下経路を活性化する（Ni
ckel, B, Engel, J, Szelenyi, I. Possible involvement of noradrenergic de
scending pain-modulating pathways in the mode of antinociceptive action
of flupirtine, a novel non-opioid analgesic. Agents Actions 23: 112〜116
, 1988; Szelenyi, I., Nickel, B., Brobe, HO, Brune, K. Mode of action of
flupirtine in he rat. Br. J. Pharmacol. 97: 835〜842, 1989）。
【００３９】 ２）フルピルチンは、抗侵害受容のＧＡＢＡメカニズムを強化する（Weiser, T,
Wienrich M, Szelenyi, I. The amplification of the GABAＡ-response by fl
upirtine is mediated via the steroid binding site. Arch. Pharmacol. 349(
Suppl.): R 383, 1994）。
【００４０】 ３）ＡＴＰ−感受性Ｋ＋−チャネルの開口が鎮痛作用に繋がるという多数の指摘
が文献に記載されている（Asano, T, Iida, H, Dohi, S, Masue, T, Shimonaka,
H. Nicorandil, as ATP-sensitive K＋ channel opener, potentiated morphin
e analgesie. Jap. J. Anesth. 45: 1342〜1346, 1996; Robles, LI, Barrios M
, Del Pozo E, Dordal, A, Baeyens, JM. Effects of K＋ channel blockers an
d openers on antinociception induced by agonists of 5-HT1A receptors. Eu
r. J. Pharmacol. 295: 181〜188, 1996）。自身の研究では、作用薬フルピルチ
ンが特定のＫ＋−チャネルを開口し、この経路を通じて鎮痛作用が生じることが
示唆されている。
【００４１】 ４）最近の調査によれば、フルピルチンは中枢神経系のいわゆる興奮非依存性Ｋ＋ −チャネルも開口する。この作用機序に基づいて、フルピルチンは、疼痛の慢
性化を抑制することが可能である（Kornhuber, J. Ein Schmerzmittel, das sic
h von allen bekannten Analgetika unterscheidet. Med. woche 64: 10, 1999
）。
【００４２】 前記作用と組み合わせることにより、フルピルチンの鎮痛作用を実現できる可
能性は高い。従って、例えば中枢性ＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャネルの開口はそれ自
体で抗侵害受容に働くだけでなく、脊髄のノルアドレナリン低下疼痛−調節経路
を活性化させることが考えられる（Narita, M, Takamori, K, Kawashima, N, Fu
nada, M, Kamei, J,Suzuki, T, Misawa, M, Nagase, H. Activation of central
ATP-sensitive potassium channels produves the antinociception and spina
l noradrenaline turnover-enhancing effect in mice. Psychopharmacol. 113:
11〜14, 1993）。
【００４３】 従ってフルピルチンの作用機序は、シクロオキシゲナーゼを阻害することによ
りその鎮痛作用を発揮するいわゆる末梢性鎮痛剤、例えばアスピリン、イブプロ
フェン、ジクロフェナクとは明らかに異なる。フルピルチンにより、プロスタグ
ランジン合成は阻害されないので、胃腸粘膜の損傷は起こらない。フルピルチン
により腎機能が障害を受けることもない。慢性毒性の調査（６〜１２ヶ月）では
、肝障害作用に関する兆候は認められなかった。
【００４４】 実験により、プルピルチンの鎮痛作用を、覚醒した犬で調査した。麻酔しなが
ら、動物の歯髄（第２臼歯）に銀製の針金をはめ込み、固定した。その後、関係
者に慣れるように動物を訓練した。銀製の針金を埋め込んだ１週間後、動物に実
験を行った。銀製の針金にはインパルス発生器が接続されており、この助けによ
り電流の強さは無段階的に調節できた。フルピルチンを、１個のカプセルとして
犬に経口投与した。３０分後、電流の強さを連続的な速度で上昇させた。
【００４５】 最初の痛覚シグナルで、電流発生器を直ちに停止させる。最初の痛覚シグナル
で検出される電流の強さは疼痛の閾値として有用である。痛覚シグナルには、例
えば唾液分泌過多、唇をなめる、顔面筋肉痙攣が該当する。フルピルチンを静脈
投与する時には、薬剤投与１０分後に疼痛の閾値を測定する。
【００４６】 表１に結果をまとめる。
【００４７】 表１：
【００４８】
【表１】
【００４９】 ｎ.ｕ.：試験実施せず 鎮痛作用の強さの点で、フルピルチンは、犬に対して明かにイブプロフェンお
よびジクロフェナクよりも優れている。ブプレノルフィンは、非常に強い作用を
有しかつ極めて低い経口バイオアベイラビリティーを示す、古典的モルフィン−
誘導体に属する。従って、ブプレノルフィンが静脈投与により、フルピルチンよ
りも著しく強い鎮痛作用を示すことは当然である。しかし、経口投与によるフル
ピルチンの鎮痛作用は、ブプレノルフィンのそれと比較可能である。
【００５０】 要約すると、フルピルチンが犬において非常に強い鎮痛の潜在能力を有するこ
とが突きとめられた。作用機序および当面の毒物学的結果から、急性または長期
−使用の際に胃腸、腎臓または肝臓の障害が起こるとは考えられない。
【００５１】 フルピルチンは、犬および猫の退行性疾患の疼痛治療のために、特に経口、非
経口または直腸投与してよい。好適な剤形は：顆粒、ペレット、カプセル、マイ
クロカプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放性錠剤、
二層錠、徐放性カプセル、巨大丸剤、粉剤、坐剤、注射用剤である。
【００５２】 一本または二本の割線を有する錠剤配合物は、必要とする量を動物へ、個別に
、より適切に投与できるという点で有利な場合がある。
【００５３】 犬および猫が経口投与剤形を受け入れ易くするために、矯味薬、例えばＴｒｉ
ｇａｒｏ Ｄｉｇｅｓｔ Ｐ（Haarmann & Reimer GmbH）または人工の肉味の物
質、例えば大豆の植物タンパク質と油から成る物質および乾燥した豚の肝臓粉末
を、錠剤顆粒の５〜１０％の割合で混合してよい。
【００５４】 経口投与形では、例えばフルピルチン−マレートの単回量は０.１〜２０ｍｇ
／ｋｇ、有利に１〜５ｍｇ／ｋｇである。従って、フルピルチン−マレートを１
００ｍｇ含有するカプセルは、１日に２回から３回投与され得る。その際、最大
日用量は、６００ｍｇを越えてはならない。
【００５５】 坐剤は、フルピルチン−マレートを単回量として０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ、有
利には２.５〜７.５ｍｇ／ｋｇ含有する。例えば、単回量がフルピルチン−マレ
ート１００〜３００ｍｇの坐剤を、１日に２回から３回投与してよい。その際、
最大日用量は９００ｍｇより多くてはならない。
【００５６】 非経口剤形、特に筋肉内注射のための注射用剤は、フルピルチン−グルコナー
トを特に１.５〜５ｍｇ／ｋｇ含有する（より良好な局所的適合性のため）。例
えば、溶液３ｍｌ中にフルピルチン−グルコナート１６４.５ｍｇを含有するア
ンプルを、１日に１回注射する。
【００５７】 実施例 二本の割線を有するフルピルチン錠剤 ２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン−マレート１０ｋｇを、リン酸水素カルシウム２.５ｋｇおよび
とうもろこしデンプン２.５ｋｇと混合し、混合物を脱塩水４ｋｇ中のポリビニ
ルピロリドン１ｋｇの溶液と、公知の方法で造粒した。トウモロコシデンプン１
.３ｋｇ、微結晶性セルロース２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０.６ｋｇおよ
び高分散性二酸化ケイ素０.１ｋｇならびに矯味剤であるＴｒｉｇａｒｏｌ Ｄ
ｉｇｅｓｔ Ｐ１.５ｋｇを混合した後、２００ｍｇの質量でありかつ二本の割
線を有する直径９ｍｍおよび曲率半径１０ｍｍの錠剤を圧縮成型した。
【００５８】 錠剤の破壊強度は８０Ｎ〜１００Ｎである（硬度測定装置、Schleuniger Bruc
hfestigtester）。ＤＡＢ８により崩壊時間は５分である。各錠剤は１００ｍｇ
の作用物質を含有する。
【００５９】 プルピルチン−カプセル 錠剤のための前記製法と同様に、適当な量を硬ゼラチン−カプセルに充填し、
カプセル充填物を製造した。充填量はカプセルあたり２００ｍｇである。各カプ
セルは１００ｍｇの作用物質を含有する。
【００６０】 フルピルチン−注射用剤 この製法は２０リットル（＝６５００アンプル分）までのバッチに適用される
。
【００６１】 製法： １. １０.０リットルの水を７０℃まで加熱し、グルコン酸−デルタ−ラクトン
１５６２.０ｇを添加し、溶液を７０℃で１時間放置した。溶液を窒素ガスで処
理した。
【００６２】 ２. 溶液１に、分子量が３８０〜４２０であるポリエチレングリコール８００
０.０ｇを測り入れ、窒素ガス処理下に溶液を７０℃まで加熱した。
【００６３】 ３. 二亜硫酸ナトリウム３０.０ｇを、窒素ガス処理した水５００.０ｍｌ中に
溶解させた。
【００６４】 ４. 溶液３を溶液２へ添加した。
【００６５】 ５. フルピルチン−ベース６６６.６ｇを、メッシュ幅が０.３ｍｍの篩いにか
けて篩い、集中的に窒素ガス処理しながら溶液４中に溶解させた。
【００６６】 ６. 溶液５を冷却し、窒素ガス処理した水を２０ｌになるまで添加して満たし
た。
【００６７】 ７. 溶液６を、ガラス繊維前フィルターを有する、孔の大きさが０.２μｍのメ
ンブレンフィルターに通して滅菌濾過した。
【００６８】 ８. プロセスコントロール：酸素電極を用いて溶液７の酸素含有量を測定。溶
液７のｐＨ−値を測定。
【００６９】 溶液７を、無菌条件下ならびに窒素ガス処理下に、無色のアンプルへ、含量３
ｍｌで充填した。
【００７０】 各アンプルは溶液３ｍｌ中にフルピルチン−グルコナート１６４.５ｍｇを含
有する。
【００７１】 本発明において、フルピルチンまたはその製薬学的に使用可能な塩を、犬およ
び猫の退行性関節疾患の疼痛治療のための別の作用物質と併用してもよい。
【００７２】 ここで、以下の組み合わせが有利に使用される。
【００７３】 ＊作用を高めるために、抗炎症剤、特に選択的ＣＯＸ−２−阻害剤、例えばセレ
コキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブと組み合わせた
フルピルチン。
【００７４】 ＊別の中枢作用性鎮痛剤、例えばネフォパム、トラマドール、ナルブフィン、デ
キストロプロポキシフェンと組み合わせたフルピルチン。
【００７５】 ＊メタミゾールと組み合わせたフルピルチン。
【００７６】 ＊クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、ペニシラミン、アデ
メチオニン、スルファサラジン、β−シトステリン、チアミン、シアノコバラミ
ン、ピリドキシンと組み合わせたフルピルチン。
【００７７】 ＊ステロイド、例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンと組み合わせたフ
ルピルチン。
【００７８】 ＊軟骨保護物質、例えばコロンドロイチン、グルコサミンおよび多硫酸グリコサ
ミングリカンと組み合わせたフルピルチン。
【００７９】 ＊ＴＮＦα−受容体と組み合わせたフルピルチン。
【００８０】 ＊植物抽出物、例えばシデシャジン根、イラクサ葉、ユウソウボク材、ヤナギ樹
皮、アルニカと組み合わせたフルピルチン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ガブリエレ エントラー ドイツ連邦共和国 コスヴィヒ フリーデ ヴァルトシュトラーセ 15アー (72)発明者 ホルガー レーマン ドイツ連邦共和国 ケルン ミヒェルスベ ルクシュトラーセ ６アー (72)発明者 ミヒャエル ロビッシュ ドイツ連邦共和国 ライヒェルスハイム シェーネ アウスジヒト 11 (72)発明者 イストヴァン スツェレニィ ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA52 BB02 BB07 CA02 CA53 CB15 DA01 4C084 AA19 MA31 MA34 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA05 NA14 ZA082 ZA962 ZB152 ZC032 ZC202 ZC242 ZC612 4C086 AA01 AA02 BC17 MA01 MA02 MA04 MA06 MA31 MA34 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA66 NA05 NA14 ZA08 ZA96 ZC61

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 犬および猫の、炎症を伴う可能性を有する退行性関節疾患の
    、疼痛の治療および疼痛慢性化の予防のための、フルピルチンまたはその臨床的
    に利用可能な塩の使用。
  2. 【請求項２】 犬および猫の股関節形成不全の際の痛みを治療するための、
    フルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  3. 【請求項３】 犬および猫の膝蓋骨脱臼の際の痛みを治療するための、フル
    ピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  4. 【請求項４】 犬および猫のダックスフンド麻痺の際の痛みを治療するため
    の、フルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  5. 【請求項５】 犬および猫の馬尾症候群の際の痛みを治療するための、フル
    ピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  6. 【請求項６】 調剤が、フルピルチンに加えて慣用の製薬学的キャリアーお
    よび／または助剤を含有することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか
    １項記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  7. 【請求項７】 経口調剤が矯味剤を含有している、請求項６に記載のフルピ
    ルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  8. 【請求項８】 調剤が、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、巨大丸剤、粉剤、坐剤
    または注射用剤の形で投与される、請求項６および７に記載のフルピルチンまた
    はその臨床的に利用可能な塩の使用。
  9. 【請求項９】 錠剤が、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、二層錠ま
    たは徐放性錠剤の形で投与される、請求項８に記載のフルピルチンまたはその臨
    床的に利用可能な塩の使用。
  10. 【請求項１０】 錠剤が二本または一本の割線を有する、請求項８に記載の
    フルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  11. 【請求項１１】 抗炎症剤、特に選択的ＣＯＸ−２−阻害剤、例えばセレコ
    キシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブと組み合わせるこ
    とを特徴とする、請求項１に記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な
    塩の使用。
  12. 【請求項１２】 別の中枢作用性の鎮痛剤、例えばネフォパム、トラマドー
    ル、ナルブフィンまたはデキストロプロポキシフェンと組み合わせることを特徴
    とする、請求項１に記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用
    。
  13. 【請求項１３】 メタミゾールと組み合わせることを特徴とする、請求項１
    に記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  14. 【請求項１４】 抗リウマチ剤、例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン
    、メトトレキサート、ペニシラミン、アデメチオニン、スルファサラジンまたは
    β−シトステリンと組み合わせることを特徴とする、請求項１に記載のフルピル
    チンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  15. 【請求項１５】 ビタミンＢ、例えばチアミン、シアノコバラミン、ピリド
    キシンと組み合わせることを特徴とする、請求項１に記載のフルピルチンまたは
    その臨床的に利用可能な塩の使用。
  16. 【請求項１６】 ステロイド、例えばプレドニゾロンと組み合わせることを
    特徴とする、請求項１に記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の
    使用。
  17. 【請求項１７】 軟骨保護物質、例えばコンドロイチン、グルコサミンまた
    は多硫酸グリコサミングリカンと組み合わせることを特徴とする、請求項１に記
    載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  18. 【請求項１８】 ＴＮＦ−α−受容体と組み合わせることを特徴とする、請
    求項１に記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
  19. 【請求項１９】 植物抽出物、例えばシデシャジン根、イラクサ葉、ユウソ
    ウボク材、ヤナギ樹皮、アルニカと組み合わせることを特徴とする、請求項１に
    記載のフルピルチンまたはその臨床的に利用可能な塩の使用。
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