JP2007519637A - 動物における局所適用のための医薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、動物の外皮または皮膚に適用され、次いで後に経口で吸収される医薬調製物に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、動物の外皮または皮膚に適用され、後に経口で摂取される医薬調製物に関する。

動物では、医薬の経口投与は、活性化合物の味の特性および製剤に依存する。家畜の場合、フルオロキノロン類およびプラジカンテルなどの苦みのある活性化合物の投与は、特に難しい。一方、家畜が動物の所有者または飼料ボウルから自発的に摂取する味のよい経口医薬形態に対する多大な要望がある。原則として、動物の所有者は経口用医薬を以下のいずれかのやり方で投与する：突き倒し（poke-down）法と呼ばれるものの場合、医薬を舌の基部に置き、次いで口を閉じる。頭部を通常の位置に動かし、医薬形が嚥下されるまで喉を穏やかにマッサージする。少量の液体も嚥下を促進するために投与されるときもある。第２の方法では、医薬形を飼料の一部に隠して投与する。この方法は、活性化合物が絶食状態で投与されなければならないか、または、活性化合物に内在する強い苦みが飼料の味に重なる場合、不適当である。もっとまれであるが、医薬形は粉砕され、飼料にまき散らされるか、または、水に溶解される。

これらの使用様式は、経口摂取後通常はすぐに嚥下するイヌでは頻繁に成功しているが、ネコははるかに扱い難い。それらは、医薬形またはそれと共に与えられる飼料を口中に比較的長時間保持するので、不快な味を有する製剤構成物は、口の粘膜に接触するようになる十分な機会を有する。その後、不快な味は、医薬または少なくともその一部が、すぐに喀出されることを頻繁に導く。ネコでの半固体調製物（ペースト）の投与を助長するために、これらの調製物を足に適用し、そこから舐められることが推奨されるときもある。しかしながら、ペーストは頻繁に外皮に良好に付着しないことが多く、振り落とされ得るので、このタイプの使用は非常に信頼できない。香味料を添加することにより嗜好性を改善する試みは、不快な味が完全には隠蔽されないので、同様にネコではあまり成功しない。

驚くべきことに、この度、好ましくは液体の粘稠度であり、ネコの口腔に経口投与された後に激しい防御反応を引き起こす活性化合物を含有する調製物は、その動物の外皮に適用されると、自発的に、そして事実上完全に、摂取されることが見出された。中枢神経系により制御されるグルーミング（grooming）反射がネコにおいて明らかに顕著になるので、活性化合物の嫌悪感をもたらす味でさえ、活性化合物のグルーミングによる摂取を防止できない。悪い味を有する医薬の構成物によりグルーミング反射が正確に刺激され、活性化合物が完全に外皮から除去され、結果的に経口で摂取されたときにのみ反射が弱まるとも想定できる。

従って、本発明は、動物の外皮または皮膚に適用され、後に経口で摂取される、動物で使用するための医薬調製物に関する。

本発明は、さらに、医薬的活性化合物を動物に適用する方法に関し、その方法では、対応する活性化合物を含む医薬調製物は、動物に局所適用され、次いで、その動物は、適用された医薬調製物を経口で摂取する。

原則として、局所適用でき、かつ経口投与に許容され得る任意の調製物は、本発明に従い適する調製物として考慮される。言及し得るものは、液体、半液体または糊状物、およびまた固体の調製物である。液体調製物が特に好ましい。

局所適用は、例えば、浸す、噴霧する、入浴させる、洗浄する、注ぎかける、塗り付ける、擦り込むといった形態で行う。

液剤、乳剤および懸濁剤は、適する調製物である。
局所適用のための液剤は、滴下するか、なでつけるか、擦り込むか、噴霧するか、振りかけるか、または、浸漬（浸すか、入浴させるか、または洗浄する）により適用する。

本発明による調製物は、好ましくは、動物の体幹、特に、例えば背中またはわき腹に局所適用される。

液剤は、活性化合物を適する溶媒に溶解し、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、抗酸化剤または防腐剤などの任意の可能な添加物を添加することにより製造する。

言及し得る溶媒は、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グリセロール、芳香族性アルコール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルおよび安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノブチルエーテル、ケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチルケトン、芳香族性および／または脂肪族炭化水素類、植物または合成油、例えば中鎖トリグリセリド類または中鎖脂肪酸とのプロピレングリコールエステル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび２−ジメチル−４オキシメチレン−１,３−ジオキソラン、並びに上述の溶媒の混合物である。植物または合成油およびそれらの該溶媒との混合物が特に適する。

言及し得る可溶化剤は、主溶媒中での活性化合物の溶解を促進するか、またはその沈殿を防止する溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ひまし油、およびポリオキシエチル化ソルビタンエステル類である。

防腐剤の例は、ベンジルアルコール、ｎ−ブタノール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、安息香酸、プロピオン酸およびソルビン酸である。

液剤は、直接使用できる。濃縮物は、事前に使用濃度に希釈した後で使用する。

製造中に増粘剤（thickener）を添加するのが有利であり得る。増粘剤は、無機増粘剤、例えばベントナイト類、コロイド状珪酸（salicic acid）およびモノステアリン酸アルミニウム、並びに有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、キサンタン、カラゲーニン、アルギン酸塩、デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール類およびそれらのコポリマー、アクリル酸塩およびメタクリル酸塩である。

染料は、動物への使用が承認されている、溶解または懸濁できる任意の染料である。
抗酸化剤は、亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、例えば亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸塩カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよびトコフェロールである。

光安定化剤は、例えば、ベンゾフェノンまたはノブアンチゾリン酸（novantisolic acid）のクラスに属する物質である。
増粘剤は、例えば、セルロース誘導体、キサンタン、カラゲーニン、アルギン酸塩、デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール類およびそれらのコポリマー類、アクリル酸塩およびメタクリル酸塩である。

乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかである。
それらは、活性化合物を疎水相または親水相に溶解し、これを、適する乳化剤、および必要に応じて、さらなる補助物質、例えば染料、保存料、抗酸化剤、光安定化剤および粘性増加物質を使用して、他方の相の溶媒と均一化することにより製造する。

言及し得る疎水相（油）は以下のものである：パラフィン油、シリコン油、天然植物油、例えばゴマ油、アーモンド油またはひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、鎖長Ｃ_８−１２の植物脂肪酸または他の特別に選択された天然脂肪酸を含有するトリグリセリド混合物、飽和または不飽和の、ヒドロキシル基も含有し得る脂肪酸の部分グリセリド混合物、並びにＣ_８／Ｃ_１０脂肪酸のモノ−およびジグリセリド類。
脂肪酸エステル類、例えばエチルステアレート、ジ−ｎ−ブチリルアジペート、ヘキシルラウレート、およびジプロピレングリコールペラルゴネート、中程度の鎖長を有する分枝脂肪酸と鎖長Ｃ_１６−Ｃ_１８の飽和脂肪アルコールのエステル類、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鎖長Ｃ_１２−Ｃ_１８の飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、イソプロピルステアレート、オレイルオレエート、デシルオレエート、エチルオレエート、エチルラクテート、蝋状脂肪酸エステル類、例えば人工アヒル尾脂（artificial duck uropygial fat）、ジブチルフタレート、ジイソプロピルアジペート、後者に関するエステル混合物など。
脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールおよびオレイルアルコール。
脂肪酸、例えば、オレイン酸およびその混合物。

言及し得る親水相は、以下のものである：
水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールおよびそれらの混合物。

言及し得る乳化剤は、以下のものである：非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレートおよびアルキルフェノールポリグリコールエーテル類；
両性界面活性剤、例えばジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジピロピオネートまたはレシチン；
陰イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテルサルフェート、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩；
陽イオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリド。

言及し得る他の補助剤は、以下のものである：粘性を増加し、乳剤を安定化する物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースおよびデンプン誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物で構成されるコポリマー類、ポリエチレングリコール類、蝋、コロイド状珪酸、または列挙した物質の混合物。

懸濁剤は、活性化合物を液体賦形剤中で、必要に応じて添加した他の補助剤、例えば湿潤剤、染料、保存料、抗酸化剤および光安定化剤などの存在下で、懸濁することにより製造する。

言及し得る担体液体は、任意の均質な溶媒および溶媒混合物である。
言及し得る湿潤剤（分散剤）は、上記で特定した界面活性剤である。
言及し得る他の補助剤は、上記で特定したものである。

本発明による調製物は、局所医薬調製物の全条件を満たさなければならず、また経口摂取に適さなければならない。

良好な経口摂取を確実にするために、外皮に適用する調製物は、それに付着すべきである。例えば、本発明による実施例により示される特定の粘稠度が、この目的に望ましい。本発明による調製物の粘性は、従って、好ましくは１ないし１０００ｍＰａ＊ｓ、特に好ましくは１０ないし５００ｍＰａ＊ｓである。粘性が低すぎる場合、製剤が外皮から滴り落ちるリスクがある。一方、粘性の高い製剤は、困難を伴ってしか適用できない。これに加えて、粘性の高い調製物は、外皮に不適切にしか付着しないことが多く、動物により摂取できる前に、剥がれ落ちるか、または振り落とされる。

グルーミングが接近し難い外皮上の部位でも使用できるように、製剤が良好な拡張性（spreadability）を有するのがさらに望ましい。良好な拡張は、さらに、調製物が外皮のより広い領域に分配されることを導く。この場合、動物は、適用された活性化合物の全量を経口で摂取するのにより長い時間を必要とし、その結果体内への流入が遅延され、滞留時間（dwell time）、そして従って活性時間が延長される。動力学的調査は、この治療的に望ましい体内滞留時間の延長を立証した（図１および図２参照）。本発明による実施例は、良好な広がりやすさを示す。

本発明によると、特に好ましいのは、スポットオン（spot on）製剤と呼ばれるものであり、ここでは、少量の、通常１０ｍｌより少ない、好ましくは５ｍｌまたはそれ以下の医薬を動物に局所適用する。組成物は、その後、動物の表面に拡張する。

少量のみを適用する場合、通常、比較的少量の経口摂取しか期待されない。なぜなら、グルーミング反射は、動物がごみであると認める多量の調製物により刺激される見込みが高いからである。驚くべきことに、非常に少ない量のみを適用した後でさえ、血中の高レベルの活性化合物が得られた。従って、実施例２および３では、約１ｍｌのみの製剤を適用した。それでもやはり、血漿レベルは、４ｍｌの体積で適用された実施例１で得られたものと同程度であった（図２参照）。従って、本発明による調製物は、少量が適用された場合でさえ、高い経口アベイラビリティーを可能にする。

本医薬は、獣医師により指示に従い投与されることを企図されているか、あるいは、動物の所有者により家庭で続いて投与されることを企図されている。強い匂いがあるか、または色がつく調製物は、動物の所有者の気に障るであろう。従って、嫌悪感をもたらす匂いまたは外皮もしくは皮膚および／または環境のいかなる変色も、本発明による調製物の場合は避けるべきである。

従って、本発明による適用様式を使用して、悪い味を有する医薬を簡潔かつ信頼できるやり方で送達することも可能である。

本発明による調製物は、好ましくは、摂取に好都合なグルーミング反射またはグルーミング行動を有する動物の場合に用いられる。調製物は、特に哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、ノウサギ、モルモット、ハムスター、マウスおよびラットで使用されるが、鳥類でも使用される。特に好ましいのは、ウサギで、特にネコで、それらを使用することである。

原則として、局所適用および経口摂取に適する任意の活性化合物は、本発明による調製物の活性化合物として考慮される。

以下のものに、例として言及し得る：
なかんずく以下の文書で開示されている通りの、キノロンおよび関連抗生物質: US 4 670 444 (Bayer AG)、US 4 472 405 (Riker Labs)、US 4 730 000 (Abbott)、US 4 861 779 (Pfizer)、US 4 382 892 (Daiichi)、US 4 704 459 (Toyama)、その中で、以下の特定例に言及し得る: ベノフロキサシン（benofloxacin）、ビンフロキサシン（binfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン（danofloxacin）、ジフロキサシン（difloxacin）、エノキサシン、エンロフロキサシン（enrofloxacin）、フレロキサシン、ガチフロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン（orbifloxacin）、ペフロキサシン（pefloxacin）、ピペミド酸、プラドフロキサシン（pradofloxacin）、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン、サラフロキサシン（sarafloxacin）、スパルフロキサシン。

ペニシリン類、セファロスポリン類および関連β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、アンピシリン、アジドシリン（azidocillin）、アズトレオナム、ベンジルペニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン（cefalexin）、セフェタメトピボキシル（cefetamet pivoxil）、セフィキシム、セフォジジム、セフォチアム、セフポドキシムプロキセチル、セフスロジン、セフチブテン（ceftibuten）、セフチゾキシム、セフロキシム、クラブラン酸、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、イミペネム、ロラカルベフ、メズロシリン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、スルタミシリン、タゾバクタム（tazobactam）。

同様に好ましいのは、鎮痛剤のアセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブプレノルフィン、カルプロフェン（carprofen）、セレコキシブ、コデイン、デラコキシブ（deracoxib）、ジクロフェナク、ジヒドロコデイン、フェルビナク、フェンタニル、フルフェナム酸、フルニキシン（flunixin）、フルピルチン（flupirtine）、フルルビプロフェン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラク（lonazolac）、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール（metamizol）、メサドン、モフェブタゾン（mofebutazone）、モルヒネ、ナプロキセン、ネフォパム（nefopam）、ニフルミン酸（niflumic acid）、オキサプロジン、オキシコドン、パラセタモール、パレコキシブ（parecoxib）、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾン（phenazone）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピリトラミド（piritramide）、プログルメタシン、プロピフェナゾン（propyphenazone）、ロフェコキシブ、テポキサリン（tepoxalin）、チアプロフェン酸、チリジン（tilidin）、トルフェナム酸、トラマドール、バルデコキシブ（valdecoxib）、ベダプロフェン（vedaprofen）を使用することである。

以下の活性化合物を使用することがさらに可能である：４−アミノサリチル酸、アバカビル、アバメクチン（abamectin）、アカンプロセート、アセブトロール、アセプロマジン（acepromazine）アセチルシステイン、アシクロビル、アシトレチン（acitretin）、アダパレン（adapalene）、アルベンダゾール、アレンドロン酸（alendronic acid）、アルフゾシン、アルプロスタジル、塩化アルミニウム、酸化アルミニウム、アマンタジン、アンブロキソール、アミドトリゾン酸（amidotrizoic acid）、アムロジピン、アモロルフィン、アムホテリシンＢ、アスコルビン酸、アテノロール、アトルバスタチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビフォナゾール、ビオチン、ビソプロロール、ブリブジン（brivudine）、ブロムヘキシン、ブメタニド、ブプラノロール、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カンデサルタン、カプトプリル、カルビドパ、カルボシステイン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セリバスタチン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、キニーネ、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルマジノン、クロロキン、クロルサリドン、クロルテトラサイクリン、シクロスポリン、シドフォビル、シラスタチン（cilastatin）、シラザプリル、クラリスロマイシン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロドロン酸（clodronic acid）、クロミプラミン、ダプソン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、クロラゼプ酸二カリウム、ジルチアゼム、ジノプロスト、ジフェンヒドラミン、ドラメクチン（doramectin）、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、デュタステライド（dutasteride）、

エコナゾール、エファビレンツ、エモデプシド（emodepside）、エナラプリル、エフェドリン、エプリノメクチン（eprinomectin）、エプロサルタン、エリスロマイシン、エスモロール、エタクリン酸、エタンブトール、エチドロン酸（etidronic acid）、ファムシクロビル、フェンベンダゾール（fenbendazole）、フェンジリン（fendiline）、フェンチコナゾール（fenticonazole）、フェキソフェナジン、フィナステリド、フロルフェニコール（florfenicol）、フルベンダゾール（flubendazole）、フルコナゾール、フルシトシン、フルメタゾン、フルバスタチン、葉酸、ホスフェストロール（fosfestrol）、ホスホマイシン、フォシノプリル、フマル酸、フロセミド、ギャバペンチン、ガロパミル（gallopamil）、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ハロファントリン、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、コハク酸水素ヒドロコルチゾン（Hydrocortisone hydrogen succinate）、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イロプロスト、イミダプリル、インジナビル、イルベサルタン、イソコナゾール、イソニアジド、イトラコナゾール、イベルメクチン、ジョサマイシン、カンレノ酸カリウム、カナマイシン、ケトコナゾール、ケトチフェン、ラミブジン、レフルノミド、レボカバスチン、レボドパ、レボチロキシン、リネゾリド、リンコマイシン、リポ酸、リシノプリル、ロドキサミド（lodoxamide）、ロペラミド、ロピナビル、ロサルタン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、メフロキン、メゲストロール、メラルソプロール、メピンドロール（mepindolol）、メサラジン、メスナ、メタミゾール（metamizole）、メテルゴリン、メチオニン、メトトレキセート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミノサイクリン、モエキシプリル、モンテルカスト、モキシデクチン（moxidectin）、

ナドロール、ジブナートナトリウム（sodium dibunate）、ナフチフィン、ピコスルファートＮａ（picosulphate Na）、ナタマイシン（natamycin）、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニクロサミド、ニコチン酸、ニフェジピン、ニフラテル（nifuratel）、ニフルピリノール（nifurpirinol）、ニフルティモックス（nifurtimox）、ニモジピン、ニモラゾール（nimorazole）、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニトロキソリン（nitroxoline）、ニスタチン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸、オセルタミビル、オキサムニキン、オクスフェンダゾール（oxfendazole）、オキシベンダゾール（oxibendazole）、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシテトラサイクリン、パミドロン酸（pamidronic acid）、パンガム酸（pangamic acid）、ペンブトロール、ペニシラミン、ペンタミジン、ペリンドプリル（perindopril）、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェニルプロパノールアミン、ピモベンダン、ピレタニド、ポナズリル（ponazuril）、プラバスタチン、プラジカンテル、プレドニゾロン、プリマキン、プロベネシド、プロゲステロン、プログルミド、プログアニル（proguanil）、プロリゲストン（proligestone）、プロペントフィリン、プロピベリン（propiverine）、プロプラノロール、エンボン酸ピランテル（pyrantel embonate）、ピラチナミド、ピリメタミン、エンボン酸ピルビニウム（pyrvinium embonate）、キナプリル、ラミプリル、レパグリニド、レビパリン（reviparin）、リバビリン、リファブチン、リファンピシン、リセドロン酸（risedronic acid）、ロキシスロマイシン、

サキナビル、セラメクチン（selamectin）、セレギリン、セベラマー（sevelamer）、ソタロール、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル（spirapril）、スタブジン、ストレプトマイシン、スルファクロルピリダジン（sulfachlorpyridazine）、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファジミジン（sulfadimidine）、スルファドキシン、スルファレン（sulfalene）、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、タリノロール（talinolol）、タムスロシン、テイコプラニン（teicoplanin）、テリスロマイシン（telithromycin）、テルミサルタン、テノフォビルジソプロキシル（tenofovir disoproxil）、テラゾシン、テルビナフィン、テトラサイクリン、テトロキソプリム（tetroxoprim）、テオフィリン、チアベンダゾール、チアギャビン、チルドロン酸（tiludronic acid）、チニダゾール、チオコナゾール、トルテロジン、トルトラズリル（toltrazuril）、トランドラプリル、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリクラベンダゾール（triclabendazole）、トリメトプリム、トリペレナミン、トロマンタジン（tromantadine）、塩化トロスピウム、トリプトファン、ウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン（vigabatrin）、ザルシタビン、ジドブジンおよびゾレドロン酸（zoledronic acid）。

上述の化合物は、それらのエステルまたは塩の形態でも使用できる。これらの化合物の水和物も、本発明によると含まれる。

医薬的に利用し得る塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩であると理解すべきである。さらに、化合物は、酸性または塩基性イオン交換剤にも結合していてもよい。言及し得る医薬的に利用し得る塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、亜鉛塩、銀塩およびグアニジン塩である。

水和物は、遊離化合物自体の水和物、およびそれらの塩の水和物の両方と理解される。
活性化合物はまた、共同薬と混合された調製物中、または他の活性化合物との組合せ中に存在することができる。

実施例
実施例１
フルピルチン（flupirtine）塩基１.５ｇを、プロピレングリコールジカプリレートジカプリレート／ジカプレート（Miglyol 840）４０ｇおよびイソプロパノール４０ｇからなる混合物に溶解する。同じ混合物３.５ｇを使用して１００ｍｌにする。これにより、フルピルチン濃度１.５％ｍ／ｖの澄んだ溶液を得る。

４匹の健康なネコの背中の数カ所の部位に、各場合で４ｍｌを適用した（フルピルチン塩基１５−２０ｍｇ／体重（ＢＷ）ｋｇ）。血液サンプルを０、０.５、１、２、４、６、１０、２４、３０および４８時間後に取り、ＨＰＬＣにより分析した。以下の血漿濃度を得た：

表１：実施例１による製剤４ｍｌをネコの背中に適用した後のフルピルチンの血漿レベル、ｎ＝４、用量、フルピルチン塩基１５−２０ｍｇ／ＢＷｋｇ

実施例２
亜硫酸ナトリウム０.２ｇを、水８ｇに溶解し；プロピレングリコール９０ｇを添加し、マレイン酸フルピルチン３ｇをその混合物に懸濁する。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.３５ｇでｐＨ６に合わせた後、活性化合物は完全に溶解する。最終体積は水１.１５ｇで１００ｍｌにする。これにより、濃度３.０％ｍ／ｖのマレイン酸フルピルチンを有する澄んだ溶液を得る。

各場合で１０ｍｇ／体重ｋｇのマレイン酸フルピルチン用量に相当する体積を、４匹の健康なネコの背中の一部位に適用した。血液サンプルを、０、０.５、１、２、３、４、６、１０、２４、３０および４８時間後に取り、ＨＰＬＣにより分析した。以下の血漿濃度を得た：

表２：実施例２による製剤をネコの背中に適用した後のフルピルチンの血漿レベル、ｎ＝４、用量、マレイン酸フルピルチン１０ｍｇ／ＢＷｋｇ

実施例３
マレイン酸フルピルチン３.０ｇを、中鎖トリグリセリド (Miglyol 812) ９２.２ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザー（rotor-stator homogenizer）(Ultra-Turrax）を使用して分散させる。これにより、マレイン酸フルピルチン濃度３.０％ｍ／ｖの懸濁液１００ｍｌを得る。

各場合で、１０ｍｇ／体重ｋｇのマレイン酸フルピルチン用量に相当する体積を、４匹の健康なネコの背中の一部位に適用した。血液サンプルを、０、０.５、１、２、３、４、６、１０、２４、３０および４８時間後に取り、ＨＰＬＣにより分析した。以下の血漿濃度を得た：

表３：実施例３に対応する製剤をネコの背中に適用した後のフルピルチンの血漿レベル、ｎ＝４、用量、マレイン酸フルピルチン１０ｍｇ／ＢＷｋｇ

同じ製剤を、同じ動物に同じ用量で、去勢手術の翌日に適用した。血液サンプルを０、０.５、１、２、４、６、１０、２４、３０および４８時間後に取り、ＨＰＬＣにより分析した。以下の血漿濃度を得た：

表４：実施例３に対応する製剤を避妊手術後のネコの背中に適用した後のフルピルチンの血漿レベル、ｎ＝４、用量、マレイン酸フルピルチン１０ｍｇ／ＢＷｋｇ

図１は、本発明による実施例の適用後に得られる血漿レベルをまとめ、それらを錠剤（用量、マレイン酸フルピルチン４ｍｇ／ＢＷｋｇ）の経口投与後に得られる血漿レベルと比較したものである。薬物動態学的データは、異なる用量をフルピルチン塩基１ｍｇ／ＢＷｋｇの標準用量に標準化することにより、より容易に比較される（図２）。経口投与後に得られるものに相当する血漿の活性化合物濃度は、本発明による全ての実施例の場合に見出された。この場合の手術後に見られる遅延したグルーミング行動は、ｔ_ｍａｘを３−６時間から２４時間へ顕著に移動させる。最大濃度も遅延摂取のために低い。術後の鎮痛を確実にするために、動物が依然として治療的に意味のある量を摂取できるのに十分である手術前の期間に、適用を行うべきである。

データは、活性化合物を含有する製剤がネコの外皮に適用された後、グルーミング行動のためにほぼ完全に経口で摂取されることを示す。このようにして、フルピルチン、フルオロキノロン類またはプラジカンテルなどの悪い味を有する活性化合物でさえ、信頼できるやり方で経口投与できる。

図：
図１：活性化合物を含有する調製物をネコ（ｎ＝４−８）の外皮に適用した後のフルピルチンの血漿濃度。
図２：活性化合物を含有する調製物をネコ（ｎ＝４−８）の外皮に投与した後のフルピルチンの血漿濃度。データは、フルピルチン塩基１ｍｇ／ＢＷｋｇの用量に標準化した。

実施例４
ポナズリル３.７５ｇを、グリセロール４４.２５ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザーを使用して分散させる。これにより、ポナズリル濃度７.５％ｍ／ｍの懸濁液５０ｍｌを得る。

実施例５
プラドフロキサシン０.７５ｇをポリエチレングリコール４００ ４９.２５ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザーを使用して分散させる。これにより、プラドフロキサシン濃度１.５％ｍ／ｍの懸濁液５０ｍｌを得る。

実施例６
エンロフロキサシン１.２５ｇを中鎖トリグリセリド (Miglyol 812) ４８.７５ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザーを使用して分散させる。これにより、エンロフロキサシン濃度２.５％ｍ／ｍの懸濁液５０ｍｌを得る。

約５ｍｇ／体重ｋｇのエンロフロキサシン用量に相当する体積を、４匹の健康なネコの各々の肩甲骨間の背筋（backline）の領域中の部位に適用した。列挙した時間で、血液サンプルを取り、血清のアリコートをＨＰＬＣにより分析した。適用の４時間後まで、動物は、適用部位を舐める／グルーミングするのを防止することを意図したネックカラー（neck collar）を着用した。以下のエンロフロキサシンおよび活性代謝物であるシプロフロキサシンの血清濃度を得た：

表５：実施例６に相当する製剤０.７−０.９ｍｌのネコの背中への適用後のエンロフロキサシンの血清濃度、ｎ＝４、用量、エンロフロキサシン約５ｍｇ／ＢＷｋｇ、適用４時間後にネックカラーを取り外す

表６：実施例６に相当する製剤０.７−０.９ｍｌのネコの背中への適用後のシプロフロキサシンの血清濃度、ｎ＝４、用量、エンロフロキサシン約５ｍｇ／ＢＷｋｇ、適用４時間後にネックカラーを取り外す

データは、活性化合物を含有する製剤をネコの外皮に適用した後に、グルーミング行動の結果として物質が経口で摂取されることを示す；経皮の取込みは見られなかった。

実施例７
トルトラズリル７.５ｇを、パラフィンサブリキダム（paraffin subliquidum）９２.５ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザーを使用して分散させる。これにより、トルトラズリル濃度７.５％ｍ／ｍの懸濁液１００ｍｌを得る。

実施例８
トルトラズリル４.０ｇをゴマ油９６ｇに懸濁し、ローター−ステーターホモジナイザーを使用して分散させる。これにより、トルトラズリル濃度４％ｍ／ｍの懸濁液１００ｍｌを得る。

約１５ｍｇ／体重ｋｇのトルトラズリル用量に相当する体積を、４匹の健康なネコの各々の肩甲骨間の背筋の領域中の部位に適用した。列挙した時間で、血液サンプルを取り、血清のアリコートをＨＰＬＣにより分析した。適用の４時間後まで、動物は、適用部位を舐めるのを防止することを意図したネックカラーを着用した。以下のトルトラズリルおよび活性代謝物であるトルトラズリルスルホンの血清濃度を得た：

表７：実施例８に相当する製剤０.６−０.７ｍｌのネコの背中への適用後のトルトラズリルの血清濃度、ｎ＝４、用量、トルトラズリル約１５ｍｇ／ＢＷｋｇ、適用４時間後にネックカラーを取り外す

表８：実施例８に相当する製剤０.６−０.７ｍｌのネコの背中への適用後のトルトラズリルスルホンの血清濃度、ｎ＝４、用量、トルトラズリル約１５ｍｇ／ＢＷｋｇ、適用４時間後にネックカラーを取り外す

データは、活性化合物を含有する製剤をネコの外皮に適用した後に、グルーミング行動の結果として物質が経口で摂取されることを示す；経皮の取込みは見られなかった。襟を取り外す前に測定された血清レベルは、恐らく、適用部位と接触したネックカラーの内側の部位を舐めることによる、少量の経口摂取に起因する。

各々８ｍｇ／体重ｋｇのトルトラズリル用量に相当する体積を、４匹の健康なウサギのわき腹の部位に適用した。列挙した時間で、血液サンプルを取り、血清のアリコートをＨＰＬＣにより分析した。適用の４時間後まで、適用部位を舐めるのを防止する拘束器具に動物を固定した。以下のトルトラズリルおよび活性代謝物であるトルトラズリルスルホンの血清濃度を得た：

表９：実施例８に相当する製剤１ｍｌのウサギのわき腹への適用後のトルトラズリルの血清濃度、ｎ＝４、用量、トルトラズリル１０.７−１１.２ｍｇ／ＢＷｋｇ；動物を適用４時間後まで固定した

表１０：実施例８に相当する製剤１ｍｌのウサギのわき腹への適用後のトルトラズリルスルホンの血清濃度、ｎ＝４、用量、トルトラズリル１０.７−１１.２ｍｇ／ＢＷｋｇ；動物を適用４時間後まで固定した

データは、活性化合物を含有する製剤をウサギの外皮に適用した後に、グルーミング行動の結果として物質が経口で摂取されることを示す；経皮の取込みは見られなかった。

図１は、活性化合物を含有する調製物をネコ（ｎ＝４−８）の外皮に適用した後のフルピルチンの血漿濃度を示す。 図２は、活性化合物を含有する調製物をネコ（ｎ＝４−８）の外皮に投与した後のフルピルチンの血漿濃度を示す。データは、フルピルチン塩基１ｍｇ／ＢＷｋｇの用量に標準化した。

Claims (10)

1. 動物の外皮または皮膚に適用され、後に経口で摂取される、動物で使用するための医薬調製物。
2. ネコでの使用を意図する、請求項１に記載の医薬調製物。
3. 液体の粘稠度を示す、請求項１または請求項２に記載の医薬調製物。
4. フルピルチンまたはその塩を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬調製物。
5. エンロフロキサシンまたはその塩を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬調製物。
6. プラドフロキサシンまたはその塩を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬調製物。
7. トルトラズリルまたはその塩を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬調製物。
8. ポナズリルまたはその塩を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬調製物。
9. 請求項１に記載の医薬調製物を製造するための、経口で有効な医薬活性化合物の使用。
10. 動物に医薬活性化合物を適用する方法であって、対応する活性化合物を含む医薬調製物を動物に局所投与し、次いで、かくして適用された医薬を該動物が経口で摂取する、方法。

Images