WO2005065713A2 - Arzneimittel zur topischen applikation bei tieren - Google Patents

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Definitions

  • Suitable preparations are solutions, emulsions and suspensions.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length Ci g-Ci g, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohol ⁇ C j g, isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duck oil gland fat, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • 4,704,459 (Toyama) include: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Gatifloxacin, Levofloxacin, Loxofloxacin, Ibox Moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, orbifloxacin, pefloxacin, pipemidic acid, pradofloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, sarafloxacin, sparfloxacin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die auf das Fell oder die Haut von Tieren appliziert und von diesen dann anschließend oral aufgenommen werden.

Description

Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die auf das Fell oder die Haut von Tieren appliziert und von diesen dann anschließend oral aufgenommen werden.
Die orale Applikation von Arzneimitteln bei Tieren ist abhängig von geschmacklichen Eigen- Schäften des Wirkstoffes und der Formulierung. Insbesondere die Verabreichung bitter schmeckender Wirkstoffe, wie z.B. Fluorchinolone und Praziquantel, ist bei Haustieren mit großen Schwierigkeiten verbunden. Andererseits gibt es einen großen Bedarf an palatablen oralen Arzneiformen, welche freiwillig vom Haustier aus der Hand des Tierbesitzers oder einer Futterschüssel aufgenommen werden. Der Tierhalter appliziert in der Regel orale Arzneimittel auf einem der folgenden Wege: Bei der sogenannten „poke down"-Methode wird das Arzneimittel auf den Zungengrund gelegt und anschließend das Maul geschlossen. Der Kopf wird in die Normalposition bewegt und die Kehle wird sanft massiert, bis die Arzneiform abgeschluckt wird. Zuweilen werden auch kleine Mengen Flüssigkeit verabreicht um ein Abschlucken zu erleichtern. Bei der zweiten Methode wird die Arzneiform in einem Stück Futter versteckt und dann verabreicht. Diese Methode ist ungeeignet, wenn der Wirkstoff nüchtern appliziert werden muss, oder der stark bittere Eigengeschmack den Futtergeschmack überlagert. Seltener wird die Arzneiform zerkleinert und über Futter gestreut oder in Wasser aufgelöst.
Während bei Hunden, die nach oraler Aufnahme meist unmittelbar abschlucken, diese Anwendungsarten häufig zum Erfolg führen, sind Katzen ungleich schwieriger zu therapieren. Da sie die Arzneiform bzw. das damit versehene Futter längere Zeit im Maul behalten, hat ein unangenehm schmeckender Formulierungsbestandteil ausreichend Gelegenheit, mit der Mundschleimhaut in Kontakt zu gelangen. Der unangenehme Geschmack fuhrt dann oft zu sofortigem Ausspucken des Arzneimittels oder zumindest Teilen davon. Zur Erleichterung der Applikation halbfester Zubereitungen (Pasten) bei Katzen wird mitunter empfohlen, diese auf die Pfote zu geben, von wo sie abgeleckt werden können. Diese Art der Anwendung ist jedoch sehr unzuverlässig, da die Pasten häufig nicht gut auf dem Fell haften und abgeschüttelt werden können. Versuche die Palatabilität mit Hilfe eines Aromazusatzes zu verbessern, sind bei Katzen ebenfalls selten erfolgreich, da sich der unangenehme Geschmack nicht vollständig überdecken lässt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine wirkstoffhaltige Zubereitung, vorzugs- weise von flüssiger Konsistenz, die nach peroraler Verabreichung in die Mundhöhle von Katzen zu heftigen Abwehrreaktionen führt, freiwillig und nahezu vollständig aufgenommen wird, wenn man sie auf das Fell der Tiere gibt. Offensichtlich ist der zentralnervös gesteuerte Putzreflex bei Katzen so ausgeprägt, dass selbst der abstoßende Geschmack des Wirkstoffes eine Aufnahme durch das Putzen nicht zu verhindern mag. Es kann sogar angenommen werden, dass der Putzreflex gerade durch schlecht schmeckende Bestandteile des Arzneimittels angeregt wird, der erst dann nachlässt, wenn der Wirkstoff vollständig vom Fell entfernt worden ist und somit oral aufgenommen wurde.
Die Erfindung betrifft daher:
Eine pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung am Tier, welche auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert und von diesem anschließend oral aufgenommen wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin:
Ein Verfahren zur Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen bei Tieren, bei dem man eine den entsprechenden Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung dem Tier topisch appli- ziert und das Tier anschließend die applizierte pharmazeutische Zubereitung oral aufnimmt.
Prinzipiell kommen als erfindungsgemäß geeignete Zubereitungen alle topisch applizierbaren in Frage, die auch für eine orale Applikation akzeptabel sind. Als solche seien genannt: Flüssige, halbflüssige oder pastöse, sowie feste Zubereitungen. Besonders bevorzugt sind flüssige Zubereitungen.
Die topische Applikation geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dip), Sprühens (Spray), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und Einreibens.
Geeignete Zubereitungen sind Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Lösungen zur topischen Applikation werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht.
Die topische Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt bevorzugt auf den Rumpf, insbesondere z. B. auf den Rücken oder auf die Flanken der Tiere.
Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypro- pylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipro- pylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, wie z.B. mittelkettige Triglyceride oder Propylenglykolester mit mittelkettigen Fettsäuren, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrohdon, 2-Dιmethyl-4-oxy-methylen-l,3-dιoxolan sowie Gemische der vorgenannten Lösngsmittel. Besonders geeignet sind pflanzliche oder synthetische Öle sowie deren Mischungen mit den genannten Lösungsmitteln.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, poly- oxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind beispielsweise Benzylalkohol, n-Butanol, Tπchlorbutanol, p- Hydroxybenzoesäureester, Benzoesäure, Propionsäure, Sorbinsäure.
Die Lösungen können direkt angewendet werden. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration angewendet.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentomte, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummono- stearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosedeπvate, Xanthan, Carageenan, Algmate, Stärke, Gelatine, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Natriumsulfit, Kaliummetabisulfat, Ascorbm- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosedeπvate, Xanthan, Carageenan, Alginate, Stärke, Gelatine, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglyceπd, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge Cg.^2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C3/C1 Q-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Ci g-Ci g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C^-Cjg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäurede- cylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbür- zeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstea- rat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Co- polymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert. Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen müssen sowohl alle Bedingungen einer topischen Arznei- mittelzubereitung erfüllen als auch für die orale Aufnahme geeignet sein.
Für eine gute orale Aufnahme sollte die auf das Fell applizierte Zubereitung dort haften. Hierfür ist eine bestimmte Konsistenz wünschenswert, wie sie z. B. die erfindungsgemäßen Beispiele aufweisen. Die Viskosität der erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt daher bevorzugt bei 1 bis 1000 mPa*s, besonders bevorzugt bei 10 bis 500 mPa*s. Ist die Viskosität zu gering, besteht die Gefahr, dass die Formulierung vom Fell abtropft. Hochviskose Formulierungen lassen sich hingegen nur schwierig applizieren. Darüber hinaus haften hochviskose Zubereitungen oft nur unzureichend auf dem Fell und fallen ab oder werden abgeschüttelt, bevor sie vom Tier aufgenommen werden können.
Weiterhin wünschenswert ist eine gute Spreitfähigkeit der Zubereitung, damit diese auch auf einem für das Putzen schlecht zugänglichen Ort des Fells angewendet werden kann. Eine gute Spreitung führt ferner zu einer Verteilung der Zubereitung über einen größeren Bereich des Fells. In diesem Fall benötigt das Tier mehr Zeit, um die applizierte Wirkstoffmenge oral aufzunehmen, wodurch die Anflutung im Körper verlangsamt und die Verweil- und damit Wirkungszeit verlängert wird. Diese therapeutisch erwünschte Verlängerung der Verweilzeit im Körper konnte durch kinetische Untersuchungen gezeigt werden (s. Abbildung 1 und Abbildung 2). Die erfindungsgemäßen Beispiele weisen eine gute Spreitfähigkeit auf.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind sogenannte spot-on Formulierungen, bei denen kleine Volumina - üblicherweise weniger als 10 ml, bevorzugt 5 ml oder weniger - Arzneimittel dem Tier topisch appliziert werden. Das Mittel verteilt sich dann auf der Oberfläche des Tieres.
Üblicherweise ist bei der Applikation nur geringer Volumina auch nur mit einer relativ geringen oralen Aufnahme zu rechnen, da der Putzreflex eher durch hohe Mengen an Zubereitung, die das Tier als Schmutz auffasst, angeregt werden sollte. Überraschenderweise resultierten hohe Wirkstoffspiegel im Blut auch nach Applikation nur sehr geringer Volumina. So wurden in Beispiel 2 - 3 nur etwa 1 ml Formulierung aufgetragen. Dennoch sind die Plasmaspiegel vergleichbar zu Bei- spiel 1, welches mit einem Volumen von 4 ml appliziert wurde (s. Abbildung 2). Die erfindungsgemäßen Zubereitungen erlauben somit eine hohe orale Verfügbarkeit auch bei Applikation nur geringer Volumina. Das Arzneimittel ist nach Anleitung durch den Tierarzt auch zur späteren Verabreichung durch den Tierbesitzer zu Hause gedacht. Eine stark riechende oder auch abfärbende Zubereitung wäre für den Tierbesitzer störend. Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen sollte daher ein abstoßender Geruch oder eine Verfärbung von Fell Haut und/oder Umgebung vermieden werden.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Applikationsart ist somit eine einfache und zuverlässige Zufuhr auch schlecht schmeckender Arzneimittel möglich.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise bei Tieren eingesetzt, die einen Putz- reflex bzw. ein Putzverhalten haben, das die Aufnahme begünstigt. Die Zubereitungen werden insbesondere bei Säugetieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Hasen, Meerschweinchen, Hamstern, Mäusen und Ratten aber auch bei Vögeln verwendet. Besonders bevorzugt ist der Einsatz bei Kaninchen und insbesondere Katzen.
Als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Zubereitungen kommen grundsätzlich alle Wirkstoffe in Frage, die für die topische Applikation und orale Aufnahme geeignet sind.
Beispielhaft seien genannt:
Chinolon- und verwandte Antibiotika, wie sie unter anderem in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Gatifloxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Pipemidsäure, Pradofloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin.
Penicilline, Cephalosporine und verwandte ß-Lactame, wie beispielsweise Amoxicillin, Ampicillin, Azidocillin, Aztreonam, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefetametpivoxil, Cefixim, Cefodizim, Cefotiam, Cefpodoximproxetil, Cefsulodin, Ceftibuten, Ceftizoxim, Cefuroxim, Clavulansäure, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Imipenem, Loracarbef, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Sultamicillin, Tazobactam.
Ebenfalls bevorzugt eingesetzt werden die Analgetika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Buprenorphin, Carprofen, Celecoxib, Codein, Deracoxib, Diclofenac, Dihydrocodein, Felbinac, Fentanyl, Flufenaminsäure, Flunixin, Flupirtin, Flurbiprofen, Hydromorphon, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Lonazolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meloxicam, Metamizol, Methadon, Mofebutazon, Morphin, Naproxen, Nefopam, Nifluminsäure, Oxaprozin, Oxycodon, Paracetamol, Parecoxib, Pentazocin, Pethidin, Phenazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Piπtramid, Proglumetacm, Propyphenazon, Rofecoxib, Tepoxalin, Tiaprofensäure, Tilidin, Tolfenaminsäure, Tramadol, Valdecoxib, Vedaprofen.
Weiterhin können die Wirkstoffe 4-Aminosaliylsäure, Abacavir, Abamectin, Acamprosat, Acebutolol, Acepromazm, Acetylcystein, Aciclovir, Acitretin, Adapalen, Albendazol, Alendronsäure, Alfuzosin, Alprostadil, Aluminiumchlorid, Aluminiumoxid, Amantadin, Ambroxol, Amidotrizoesäure, Amlodipin, Amorolfin, Amphotericin B, Ascorbinsäure, Atenolol, Atorvastatin, Azithromycm, Baclofen, Benazepπl, Betamethason, Bezafibrat, Bifonazol, Biotm, Bisoprolol, Bπvudm, Bromhexm, Bumetamd, Bupranolol, Calciumacetat, Calciumcarbonat, Candesartan, Captopπl, Carbidopa, Carbocistem, Carteolol, Carvedilol, Cehprolol, Ceπvastatm, Cetirizin, Chenodesoxycholsäure, Chinin, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlormadinon, Chloroqum, Chlortahdon, Chlortetracychn, Ciclospoπn, Cidofovir, Cilastatm, Cilazapπl, Clarithromycin, Clenbuterol, Clindamycin, Clodronsäure, Clomipramin, Dapson, Dexamethason, Didanosm, Diethylcarbamazm, Dika umclorazepat, Diltiazem, Dmoprost, Diphenhydramm, Doramectm, Doxazosm, Doxycyclm, Dutasteπd, Econazol, Efavirenz, Emodepsid, Enalapπl, Ephedπn, Eprmomectm, Eprosartan, Erythromycin, Es olol, Etacrynsäure, Ethambutol, Etidronsäure, Famciclovir, Fenbendazol, Fendilin, Fenticonazol, Fexofenadin, Finasterid, Florfenicol, Flubendazol, Fluconazol, Flucytosin, Flumethason, Fluvastatin, Folsäure, Fosfestrol, Fosfomycin, Fosmopnl, Fumarsäure, Furosemid, Gabapentin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Halofantrin, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison- hydrogensuccinat, Ibandronsäure, Iloprost, Imidapril, Indinavir, Irbesartan, Isoconazol, Isoniazid, Itraconazol, Ivermectin, Josamycin, Ka umcanrenoat, Kanamycm, Ketoconazol, Ketotifen, Lamivudin, Leflunomid, Levocabastm, Levodopa, Levothyroxm, Linezohd, Lmcomycm, Liponsäure, Lisinopril, Lodoxamid, Loperamid, Lopinavir, Losartan, Mebendazol, Medroxyprogesteron, Mefloquin, Megestrol, Melarsoprol, Mepmdolol, Mesalazin, Mesna, Metamizol, Metergolm, Methionin, Methotrexat, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Miconazol, Mmocychn, Moexipπl, Montelukast, Moxidectin, Nadolol, Natπumdibunat, Naftifin, Na-picosulfat, Natamycm, Nateghmd, Nelfmavir, Neomycm, Nevirapin, Nicardipin, Nicergolin, Niclosamid, Nicotinsäure, Nifedipin, Nifuratel, Nifurpirinol, Nifurtimox, Nimodipm, Nimorazol, Nisoldipm, Nitrofurantom, Nitroxolin, Nystatin, Olsalazm, Omeprazol, Orotsäure, Oseltamivir, Oxamniquin, Oxfendazol, Oxibendazol, Oxiconazol, Oxprenolol, Oxybutynin, Oxytetracyclin, Pamidronsäure, Pangamsäure, Penbutolol, Penicillamin, Pentamidin, Peπndopπl, Phenobarbital, Phenoxybenzamm, Phenylpropanolamm, Pimobendan, Piretanid, Ponazuπl, Pravastatm, Praziquantel, Prednisolon, Pπmaqum, Probenecid, Progesteron, Proglumid, Progua l, Prohgestron, Propentofyl n, Propiverm, Propranolol, Pyrantelembonat, Pyrazinamid, Pyπmethamm, Pyrvmmmembonat, Qumapπl, Ramipπl, Repaglmid, Reviparm, Ribavirin, Rifabutin, Rifampicin, Risedronsäure, Roxithromycin, Saquinavir, Selamectin, Selegihn, Sevelamer, Sotalol, Spectinomycm, Spiramycm, Spirapπl, Stavudin, Streptomycin, Sulfachlorpyndazm, Sulfadiazm, Sulfadimethoxm, Sulfadimidin, Sulfadoxm, Sulfalen, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid, Sulfasalazm, Talmolol, Tamsulosm, Teicoplanm, Tehthromycm, Telmisartan, Tenofovirdisoproxil, Terazosm, Terbmafin, Tetracychn, Te roxopπm, Theophyllm, Tiabendazol, Tiagabin, Tiludronsäure, Tinidazol, Tioconazol, Tolterodin, Toltrazuril, Trandolapril, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triclabendazol, Trimethoprim, Tripelenamin, Tromantadin, Trospiumchlorid, Tryptophan, Ursodesoxycholsäure, Valaciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Zalcitabin, Zidovudin und Zoledronsäure eingesetzt werden.
Die genannten Wirkstoffe können auch in Form ihrer Ester oder Salze eingesetzt werden, Hydrate der Verbindungen sind erfindungsgemäß ebenfalls umfaßt.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner können Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher gebunden sein. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkahsalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkahsalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guamdiniumsalze genannt.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der freien Verbindungen selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder in Kombination mit weiteren Wirkstoffen vorliegen. Beispiele
Beispiel 1
1,5 g Flupirtin Base werden in einer Mischung aus 40 g PropylenglykoldicaprylatAdicaprat (Miglyol 840) und 40 g Isopropanol gelöst. Mit 3,5 g der gleichen Mischung wird auf 100 ml auf- gefüllt. Es resultiert eine klare Lösung mit einer Flupirtin-Konzentration von 1,5 % m/V.
Je 4 ml wurden auf mehrere Stellen des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen (15 - 20 mg Flupirtin Base / kg Körpergewicht (KG)). Nach 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabellel: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation von 4 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 1 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 15 — 20 mg/kg KG Flupirtin Base
Figure imgf000010_0001
Beispiel 2
0,2 g Natriumsulfit werden in 8 g Wasser gelöst, 90 g Propylenglykol werden hinzugegeben und 3 g Flupirtinmaleat darin suspendiert. Nach Einstellung mit 2,35 g 2-N Natrolauge auf pH 6 löst sich der Wirkstoff vollständig auf. Mit 1,15 g Wasser wird auf das Endvolumen von 100 ml aufgefüllt. Es resultiert eine klare Lösung mit einer Flupirtinmaleat-Konzentration von 3,0 % m/V. Je ein Volumen entsprechend einer Flupirtinmaleat-Dosis von 10 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen. Nach 0, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per ELPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabelle 2: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 2 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Figure imgf000011_0001
Beispiel 3
3,0 g Flupirtinmaleat werden in 92,2 g mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator (Ultra-Turrax) dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Flupirtinmaleat-Konzentration von 3,0 % m/V.
Je ein Volumen entsprechend einer Flupirtinmaleat-Dosis von 10 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen. Nach 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasma- konzentrationen wurden erhalten: Tabelle 3: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 3 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Figure imgf000012_0001
Die gleiche Formulierung wurde den selben Tieren mit der gleichen Dosis einen Tag nach einer Kastrationsoperation appliziert. Nach 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabelle 4: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 3 auf den Rücken von Katzen nach einer Sterilisationsoperation, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Abbildung 1 fasst die Plasmaspiegel nach Applikation der erfindungsgemäßen Beispiele zusammen und vergleicht sie mit dem Plasmaspiegel nach peroraler Gabe einer Tablette (Dosis 4 mg/kg KG Flupirtinmaleat). Durch Normierung der unterschiedlichen Dosierungen auf eine Standarddosis von 1 mg/kg KG Flupirtin Base werden die pharmakokmeti sehen Daten besser vergleichbar (Abbildung 2). Bei allen erfindungsgemäßen Beispielen konnten Wirkstoffkonzentrationen im Plasma gefunden werden, die denjenigen nach peroraler Applikation einer Tablette entsprechen. Durch das nach einer Operation verzögert einsetzende Putzverhalten ist t,^ in diesem Fall deutlich von 3-6 Stunden auf 24 Stunden verschoben. Auch sind die Maximalkonzentrationen aufgrund einer verzögerten Aufnahme geringer. Um eine postoperative Analgesie zu gewährleisten, sollte die Applikation eine ausreichende Zeit vor der Operation erfolgen, so dass das Tier noch therapeutisch relevante Mengen aufnehmen kann.
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine nahezu vollständige orale Aufnahme erfolgt. Auf diese Weise können auch schlecht schmeckende Wirkstoffe, wie beispielsweise Flupirtin, Fluorchinolone oder Praziquantel peroral zuverlässig appliziert werden.
Abbildungen:
Abbildung 1 : Plasmakonzentration Flupirtin nach Applikation wirkstoffhaltiger Zubereitungen auf das Fell von Katzen (n = 4 - 8)
Abbildung 2: Plasmakonzentration Flupirtin nach Applikation wirkstoffhaltiger Zubereitungen auf das Fell von Katzen (n = 4 - 8), Daten normiert auf eine Dosis von 1 mg/kg KG Flupirtin Base Beispiel 4
3,75 g Ponazuril werden in 44,25 g Glycerin suspendiert und mit einem Rotor-Stator- Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Ponazuril von 7,5 % M/M.
Beispiel 5
0,75 g Pradofloxacin werden in 49,25 g Polyethylenglykol 400 suspendiert und mit einem Rotor- Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Pradofloxacin von 1,5 % M/M.
Beispiel 6
1,25 g Enrofloxacin werden in 48,75 g mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Enrofloxacin von 2,5 % M/M.
Ein Volumen entsprechend einer Enrofloxacin Dosis von ca. 5 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Rückenlinie zwischen den Schulterblättern von je 4 gesunden Katzen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation trugen die Tiere einen Halskragen, der ein Ablecken/Putzen der Applikationsstelle verhindern sollte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Enrofloxacin und dem aktiven Metaboliten Ciprofloxacin wurden erhalten:
Tabelle 5: Serumkonzentrationen Enrofloxacin nach Applikation von 0.7-0.9 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 6 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 5 mg/kg KG Enrofloxacin, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation * Serumkonzentration Enrofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0463 0464 0510 0504 [μg/L] Vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ l h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 2 h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 4 h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 5 h 135 97 504 706 361 6 h 94 85 664 733 394 8 h 86 66 483 516 288 10 h 80 68 433 419 250 14 h 126 - 303 327 252 28 h 36 30 63 90 55 Serurnkonzentration Enrofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0463 0464 0510 0504 [μg/L] 34 h <LoQ <LoQ 28 40 <LoQ 52 h <LoQ <LoQ <LoQ < LoQ <LoQ
Tabelle 5: Serumkonzentrationen Ciprofloxacin nach Applikation von 0.7-0.9 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 6 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 5 mg/kg KG Enrofloxacin, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Zeitpunkt Serumkonzentration Ciprofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean 0463 0464 0510 0504 [μg/L] vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ lh <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 4h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 5h <LoQ <LoQ 57 64 37 6h <LoQ <LoQ 79 81 46 8h <LoQ <LoQ 71 70 42 10h <LoQ <LoQ 83 70 45 14 h <LoQ - 82 73 56 28 h <LoQ <LoQ 28 34 <LoQ 34 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 52 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen.
Beispiel 7
7,5 g Toltrazuril werden in 92,5 g Paraffin subliquidum suspendiert und mit einem Rotor-Stator- Homogenisator dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Toltrazuril von 7,5 % M/M.
Beispiel 8
4,0 g Toltrazuril werden in 96 g Sesamöl suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Toltrazuril von 4 % M/M. Ein Volumen entsprechend einer Toltrazuril Dosis von ca.15 mg/kg Körpergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Rückenlinie zwischen den Schulterblättern von je 4 gesunden Katzen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation trugen die Tiere einen Halskragen, der ein Ablecken der Applikationsstelle verhindern sollte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Toltrazuril und dem aktiven Metaboliten Toltrazuril-Sulfon wurden erhalten:
Tabelle 6: Serumkonzentrationen Toltrazuril nach Applikation von 0.6-0.7 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca.15 mg/kg KG Toltrazuil, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1 h 42 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h 142 <LoQ <LoQ <LoQ 45 4h 214 188 <LoQ <LoQ 107 5h 417 397 319 358 373 6h * 617 1006 1063 895 8h 383 539 1134 1579 909 10h 539 617 1171 1590 979 14 h 684 918 1074 1623 1075 28 h 2035 1204 1763 5335 2584 34 h 1442 898 1369 3980 1922 52 h 1717 893 1906 2853 1842
Tabelle 7: Serumkonzentrationen Toltrazuril-Sulfon nach Applikation von 0.6-0.7 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 15 mg/kg KG Toltrazuil, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] Vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 4h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 5h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 6h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 8h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 10h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] 14 h < LoQ < LoQ 60 43 32 28 h 130 122 308 397 239 34 h 164 143 418 597 331 52 h 470 389 809 1521 797
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen. Serumspiegel, die vor der Annahme des Kragens gemessen wurden, resultieren höchst wahrscheinlich aus einer geringfügigen oralen Aufnahme, durch Belecken der inneren Seite des Halskragens, die mit der Applikationsstelle in Berührung gekommen ist.
Je ein Volumen entsprechend einer Toltrazuril Dosis von 8 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Flanke des von 4 gesunden Kaninchen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation waren die Tiere in einer Zwangsvorrichtung fixiert, die ein Ablecken der Applikationsstelle verhinderte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Toltrazuril und dem aktiven Metaboliten Toltrazuril-Sulfon wurden erhalten:
Tabelle 8: Serumkonzentrationen Toltrazuril nach Applikation von 1 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf die Flanke von Kaninchen, n = 4, Dosis 10.7-11.2 mg/kg KG Toltrazuri, Fixation der Tiere bis 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 2564 2589 2548 2562 [μg/L] Vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 1 h < LoQ < LoQ 103 < LoQ 35 2 h < LoQ < LoQ 104 < LoQ 35 4 h < LoQ < LoQ 100 < LoQ 34 5 h < LoQ < LoQ 452 25 126 6 h 56 47 856 91 263 8 h 232 245 2143 949 892 10 h 484 897 3018 1486 1471 14 h 1329 1409 3735 1717 2048 28 h 2992 2548 4692 3035 3317 34 h 4112 2955 4420 2767 3564 52 h 3843 3014 4245 4308 3853 Tabelle 9: Serumkonzentrationen Toltrazuril-Sulfon nach Applikation von 1 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf die Flanke von Kaninchen, n = 4, Dosis 10.7-11.2 mg/kg KG Toltrazuril, Fixation der Tiere bis 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 2564 2589 2548 2562 [μg/L] vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ l h < LoQ < LoQ 30 < LoQ 35 2 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 35 4 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 34 5 h < LoQ < LoQ 32 < LoQ 126 6 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 263 8 h < LoQ < LoQ 41 < LoQ 892 10 h < LoQ < LoQ 64 < LoQ 1471 14 h 30 26 155 25 2048 28 h 251 223 554 198 3317 34 h 491 391 747 245 3564 52 h 1240 ' 780 1349 709 3853
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Kaninchen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung am Tier, welche auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert und von diesem anschließend oral aufgenommen wird.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche zur Anwendung bei Katzen be- stimmt ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche eine flüssige Konsistenz aufweist.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welche Flupirtin oder seine Salze enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Enrofloxacin oder seine Salze enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Pradofloxacin oder seine Salze enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Toltrazuril oder seine Salze enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Ponazuril oder seine Salze enthält.
9. Verwendung von oral wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 1.
10. Verfahren zur Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen bei Tieren, bei dem man eine den entsprechenden Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung dem Tier topisch appliziert und das Tier anschließend das so applizierte Arzneimittel oral aufnimmt.
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