TR201808806A2 - Deksketoprofen, parasetamol ve feni̇lefri̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Abstract

Üst solunum yolu enfeksiyonları ve soğuk algınlığının semptomatik tedavisi için deksketoprofen trometamol, parasetamol, fenilefrin hidroklorür kombinasyonu ile ilgilidir. Bileşim ilave olarak bir antihistaminik madde olan klorfeniramin maleat içerebilir.

Description

TARIFNAME DEKSKETOPROFEN, PARASETAMOL VE FENILEFRIN IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Teknik Alan Bulus; genel soguk alginligi, grip, nezle olarak da bilinen akut üst solunum yollari enfeksiyonlari ile birlikte gözlenen ates, nazal konjesyon, nazal akinti, bas agrisi, vücut kirginligi ve agrilari gibi semptomlarin giderilmesinde kullanilmak üzere deksketoprofen, parasetamol, fenilefrin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kombinasyonunu içeren farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Daha özel olarak bulus, ilaveten klorfeniramin içerebilmektedir.

Teknigin Bilinen Durumu Deksketoprofen, non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlardan ketoprofenin (S) enantiyomeridir.

Deksketoprofenin formülasyonlarda en çok kullanilan tuzu ise suda çözünebilen trometamol tuzudur. Bir propiyonik asit türevi olan deksketoprofen, diger non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar gibi enflamatuvar yanit ve agri olusumunu uyaran basta prostaglandin olmak üzere kimyasal araci maddelerin sentezinden sorumlu siklooksijenaz (COX) enziminin inhibisyonu ile etkinlik gösterir. Güçlü analjezik, anti-enflamatuvar ve antipiretik etkiye sahiptir. Suda çözünen trometamol tuz formu ve (S) enantiyomer yapisi ile ketoprofen rasemik karisimina kiyasla daha güçlü analjezik etkinlik, daha uzun süreli ve hizli etki gösterir.

Deksketoprofen trometamolün kimyasal adi (+)-(S)-2-(3-benzoilfeniI)-propiyonik asit trometamol olup, kimyasal yapisi Formül 1'de gösterildigi gibidir.

Formül 1. Deksketoprofen trometamol Deksketoprofen trometamol tuzu ilk defa W0941 PCT basvurusunda açiklanmistir.

Deksketoprofenin dis agrisi, dismenore, ameliyat sonrasi agrilar, kas-iskelet sistemi rahatsizliklarina bagli agrilar gibi hafif-orta siddetli agrilarin tedavisinde ates düsürücü, agri kesici ve anti-enflamatuvar olarak kullaniminin etkili oldugu belirtilmektedir. Bu bilesigin diger deksketoprofen tuzlarindan daha hizli ve yüksek düzeyde çözünürlügü oldugu ve diger tuzlara veya rasemik ketoprofen bilesigine göre analjezik etkisinin arttigi ve etki süresinin daha uzun oldugu W09411332A1 'de belirtilmektedir. oral çözelti ve %1.25 jel formlarinda bulunmaktadir.

Parasetamol, non-steroidal anti-enflamatuvarlar ilaçlardan farkli olarak sadece analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtir. Agri esigini yükseltmek yoluyla analjezik, hipotalamustaki termoregülasyon merkezi üzerindeki etkisi yolu ile de antipiretik bir etki gösterir. Parasetamolün kimyasal formülü; N-(4hidroksifenil) etanamid, ya da asetaminofen olup, kimyasal formülü Formül 2'de gösterildigi gibidir.

Formül 2. Parasetamol Parasetamol, asetaminofen olarak da bilinen reçetesiz kullanilabilen bir agri kesici ve ates düsürücüdür.

Soguk alginliginda, diger etkin maddelerle birlikte kombinasyon halinde yaygin olarak kullanilabilmektedir. 120 mg, 125 mg ve 200 mg supozituvar formlarinda piyasada bulunmaktadir.

Fenilefrin, sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve alfa-1 adrenerjik reseptör agonistidir. NazaI/sinüs dekonjestani, midriyatik veya kardiyotonik ajan olarak kullanilabilir. Etkili bir üst solunum yollari dekonjestani olup çogu reçetesiz ilaç içeriginde tek basina ya da antihistaminikler ve/veya parasetamol ya da non-steroidal anti-enflamatuvar bir etkin maddeyle kombinasyon seklinde bulunmaktadir. Fenilefrin, nazal mukozanin arteriollerinde alfa-1 adrenerjik reseptörleri stimüle ederek vazokontrüksiyona neden olur ve mukoza ödemini azaltarak dekonjestan etki gösterir. Kimyasal adi; 3-[(1R)-1-hidroksi-2- (metilamino)etil]fenol; hidroklorür olup, kimyasal yapisi Formül 3'de gösterildigi gibidir.

Formül 3. Fenilefrin HCI Fenilefrin içeren farmasötik ürünler 1.2 mg/mL oftalmik süspansiyon, %2.5 ve %10 oftalmik çözelti, 2.5 mg, 12 mg ve 20 mg kapsül ve 10 mg ve 12.2 mg oral çözelti için toz formlarda piyasada bulunmaktadir.

Klorfeniramin maleat birinci kusak bir antihistaminik madde olup, kilcal damarlardaki geçirgenligi azaltarak burun akintisi, gözde sulanma ve kasinti gibi belirtileri giderir. Klorfeniramin maleat, H1 reseptör antagonistidir ve vücuttaki histaminin reseptörlerine baglanmasini engelleyerek, kizariklik, kasinti, ödem gibi semptomlari azaltir. Klorfeniramin maleatin diger birinci kusak antihistaminiklere kiyasla sedatif etkileri daha düsüktür. Klorfeniramin maleatin kimyasal adi; 2-[p-kIoro-oi-[2-(dimetilamino) etil]benzil]piridin maleat olup, kimyasal yapisi Formül 4”te gösterildigi gibidir.

Klorfeniramin içeren farmasötik ürünler 2 mg ve 4 mg film kapli tablet, 2 mg kapsül, 1 mg/5 mL oral süspansiyon, 1 mg/5 mL ve 2 mg/5 mL oral çözelti, 2 mg ve 4 mg oral çözelti için toz formlarda piyasada bulunmaktadir.

Toplumda yaygin olarak gözlenen soguk alginligi ve diger üst solunum yolu enfeksiyonlarina bagli semptomlarin tedavisi için kullanilan non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar ve dekonjestan ilaçlara, genellikle analjezik ilaçlar ya da antihistaminikler dahil edilmektedir. Bu tip piyasa preparatlarinda kombinasyon içerigi çogunlukla parasetamol veya ibuprofen, fenilefrin ve/veya klorfeniramin etkin maddelerinden olusmaktadir.

Deksketoprofen trometamol, parasetamol, fenilefrin kombinasyonu ile dogrudan iliskili patent bulunamamistir. U85025019 patentinde non-steroidal anti-enflamatuvar, sempatomimetik ve antihistaminik kombinasyonu açiklanmaktadir. Non-steroidal anti-enflamatuvar içinde ketoprofen, sempatomimetikler içinde fenilefrin, antihistaminikler içinde klorfeniramin belirtilmektedir. Ancak spesifik olarak ketoprofen, fenilefrin, klorfeniramin kombinasyonu belirtilmemistir.

U numarali patent tat maskeleme için kaplanmis bir analjezik ve suda çözünen en az bir etkin maddeyi içeren çigneme tableti ile ilgilidir. Patentin konusu olan çigneme tableti parasetamol, psödoefedrin, klorfeniramin maleat içerir.

CN105012255A (Shanxi chf Pharmaceutical Co. Ltd) numarali patent parasetamol, psödoefedrin hidroklorür, klorfeniramin maleat içeren dagilabilen tablet kompozisyonu ve hazirlama yöntemi ile ilgilidir.

CN103156852A (Qingdao Zhengda Haier Pharm Co.) numarali patent parasetamol, psödoefedrin hidroklorür, dekstrometorfan hidrobromit, klorfeniramin maleat içeren enterik kapsül ve kapsül hazirlama yöntemi ile ilgilidir. psödoefedrin hidroklorür, dekstrometorfan hidrobromit, klorfeniramin maleat içeren yavas salim saglayan partiküller ve bu partikülleri hazirlama yöntemi ile ilgilidir.

EP numarali patent basvurusu soguk alginligi, nezle, alerji, sinüzit ve rinit gibi hastaliklarin tedavisi için yararli olan likit fenilefrin bilesimleri ile ilgilidir. Ayrica ek farmasötik etkin maddeler içerebilir, bunlar arasindan ketoprofen, asetaminofen ve klorfeniramin içerebilir.

U8 numarali patent basvurusu fenilefrin içeren çigneme tabletleri ile ilgilidir. Bu bilesim en az bir tane ikinci bir aktif bilesen içerebilir. Bilesenler arasinda ketoprofen, asetaminofen ve klorfeniramin yer alabilir.

EP0180597 B1 (Richardson-Vicks, Inc.) numarali patent öksürük/soguk alginliginda non-steroidal anti- enflamatuvar içeren karisimlar ile ilgilidir. Non-steroidal anti-enflamatuvar içinde ketoprofen, dekonjestanlar içinde fenilefrin, antihistaminikler içinde klorfeniramin belirtilmektedir.

CN numarali patent, soguk alginligi tedavi etmek için tibbi bir bilesim ve tibbi bilesimin hazirlama yöntemi ile ilgilidir. Belirtilen tibbi bilesim ibuprofen ve fenilefrin hidroklorürü bir arada içermektedir.

CN (China Resources Sanjiu Medical & Pharmaceutical Co Ltd Guangdong China Resources Shunfeng Pharmaceutical Co Ltd) numarali patent soguk alginligi tedavisi için fenilefrin hidroklorür ve klorfeniramin maleat içeren tablet ve tabletin hazirlama yöntemini açiklar.

CN104546671 A (Wyeth) numarali patent fenilefrin ve esas olarak aldehit içermeyen polietilen glikol içeren oral sivi farmasötik bir bilesimi açiklamaktadir. Bu bilesim ikinci bir aktif bilesen içerebilir. Belirtilen ikinci aktif bilesenler içinde klorfeniramin, asetaminofen ve ketoprofen yer almaktadir.

CN104758935 A (Haikou Shikang Drug Res Co Ltd) numarali patent stabil ibuprofen bilesiminin agirlikça behenat ve 50-800 kisim katki maddesi içerdigini açiklar.

CN özellikle bir klorfeniramin maleat bilesigi ve klorfeniramin maleat bilesiginin farmasötik bilesimi ile ilgilidir.

CN (China Resources Sanjiu Medical & Pharmaceutical Co Ltd Guangdong China Resources Shunfeng Pharmaceutical Co Ltd) numarali patent alerji ve tikanikliklarin önlenmesi için, ibuprofen, fenilefrin hidroklor'ur, klorfeniramin maleat, mikrokristal selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, hidroksipropil metilselüloz, sodyum karboksimetil nisasta, silikon dioksit, bir film kaplama önceden karistirilmis ajan, Iaktik asit ve propil gallat içeren bilesimin hazirlanma yöntemini açiklar.

Soguk alginligi, nezle ve grip benzeri rahatsizliklara agri, ates, hapsirik, burun akintisi ve tikaniklik gibi semptomlar eslik etmektedir. Bu semptomlari gidermek için agri kesici, ates düsürücü, antihistaminik, üst solunum yolu dekonjestani ilaçlarin kullanilmasi önerilmektedir. Ancak, semptomlar genelde birlikte görüldügünden bu tip rahatsizliklarda tek basina analjezik, antihistaminik veya üst solunum yolu dekonjestani kullanilmasi yeterli olmamaktadir. Her bir ilacin ayri ayri verilmesi ise hasta uyuncu açisindan zor olmaktadir. Çünkü hastalar genellikle çok sayida ilaç almayi tercih etmemekte ve özellikle yasli ve çocuklar gibi özel popülasyonlarda hasta uyuncunun saglanabilmesi zorlasmaktadir. Dolayisiyla semptomatik tedavide söz konusu endikasyonlara sahip etkin maddeleri kombine olarak ihtiva eden farmasötik kompozisyonlarin gelistirilmesi gerekliligi ortaya çikmaktadir.

Etkin maddeleri kombine olarak içeren farmasötik ürünlerin hazirlanmasinda ise bir takim zorluklar yasanmaktadir. Bu zorluklar; etkin maddelerin birbirleriyle geçimsizlikleri, farkli fizikokimyasal yapidaki etkin maddelerin bir arada formüle edilmesinde yasanan zorluklar, biyoyararlanim açisindan uygun farmasötik formülasyon gelistirme zorluklari olarak ifade edilebilir. Bir etkin madde baska etkin maddelerle kombinasyon halinde kullanildiginda kimyasal stabilitesi etkilenebilmekte ve formülasyon gelistirmede sorun yasanabilmektedir. Ayni terapötik alanda ve hatta ayni hastaligin tedavisi için birlikte kullanilan ilaçlarin benzer terapötik etkiler göstermeleri beklenmesine ragmen her zaman kombine edilemedigi bilinmektedir. Literatürde; ayni endikasyonlari tedavi etmek için kullanilan farkli siniflardan bilesiklerin güvenilir ve etkili dozaj formlarinda kombine edilemedigine, dolayisiyla geçimsiz ilaç kombinasyonlari ile sonuçlandigina dair birçok örnek vardir. Beklenmeyen bu geçimsizligin nedenleri çok farklidir; ancak genellikle gözlemlenen sonuçlara göre, moleküller arasindaki kimyasal veya fiziksel geçimsizlik, yan etkilerinin artmasi, istenmeyen ilaç etkilesimleri veya yeni yan etkilerinin olusmasi baslica nedenlerdir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Üst solunum yolu enfeksiyonlari ve soguk alginliginin semptomatik tedavisinde analjezik ve dekonjestan etkili maddelere non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlarin ve antihistaminiklerin dahil edilmesi ile tedavi etkinliginin arttirilmasi hedeflenir. Böylece kombinasyon içerigindeki etkin maddeler daha düsük dozlarda kullanilarak istenilen terapötik etkinlik saglanirken olasi yan etkilerin önüne geçilmis olur ve birden fazla semptomun ayni anda tedavi edilmesi mümkün kilinarak hasta uyuncu arttirilir. Teknigin bilinen durumunda, söz konusu semptomatik tedavi için kombinasyon farmasötik ürünlerin, etkin maddeyi tek basina içeren farmasötik ürünlere kiyasla genel yarar sagladigi görülmektedir.

Ancak teknigin bilinen durumunda, ek olarak gözlenen bazi olumsuzluklar ve mevcut çözümlerin konu hakkindaki yetersizligi nedeniyle soguk alginligi ve üst solunum yolu enfeksiyonlarina bagli semptomlarin giderilmesini saglamak amaciyla kullanilan yeni bir farmasötik kompozisyon ile ilgili gelistirme yapilmasinin gerekli oldugu sonucuna varilmistir.

Mevcut bulus yukaridaki gereksinimleri karsilayan, dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren, soguk alginliginin ve üst solunum yolu enfeksiyonlarinin semptomatik tedavisinde kullanilmak üzere hazirlanan yeni bir üç etkin maddeli kombinasyon ile ilgilidir. Bundan sonra üç etkin maddeli kombinasyon üçlü kombinasyon olarak ifade edilecektir.

Teknigin bilinen durumundan yola çikarak bulusun ana amaci, üst solunum yolu enfeksiyonlari ve soguk alginliginin semptomatik tedavisinde etkili deksketoprofen, parasetamol, fenilefrin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin üçlü kombinasyonunu içeren yeni bir farmasötik kompozisyonun elde edilmesidir.

Bulusun bir diger amaci ise, üst solunum yolu enfeksiyonlari ve soguk alginliginin semptomatik tedavisinde etkili deksketoprofen, parasetamol, fenilefrin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina ilaveten klorfeniramin içeren yeni bir farmasötik kompozisyonun elde edilmesidir.

Mevcut üçlü kombinasyon bulusu bir analjezik etkin madde, bir non-steroidal anti-enflamatuvar madde ve bir dekonjestan etkin madde içermektedir. Söz konusu olan kombinasyon, stabilite açisindan uygun farmasötik maddeler ile ilgilidir ve bu maddeler birbiriyle geçimlidir.

Mevcut bulusta yer alan non-steroidal anti-enflamatuvar etkin madde deksketoprofen trometamoldür ve daha özel olarak bulus, ilaveten analjezik etkin madde olarak parasetamol içermektedir. Deksketoprofen trometamol, analjezik, antipiretik ve anti-enflamatuvar etkinligi bilinen hafif-orta siddetli agrilarin tedavisinde endike olan non-steroidal anti-enflamatuvar bir ilaçtir. Deksketoprofen trometamol diger deksketoprofen tuzlarindan daha hizli ve yüksek düzeyde çözünürlüge sahiptir. Diger tuzlara veya rasemik ketoprofen bilesigine kiyasla analjezik etkide artis göstermesi ve bu etkinligin uzun süreli olmasi ve rasemik ketoprofenin biyoyararlanim problemlerini ortadan kaldirmasi sayesinde terapötik avantaj saglamaktadir. Trometamol tuzlarinin, özellikle de deksketoprofen trometamolün ülserojenik aktivitesi oldukça düsüktür; lezyon bakimindan incelendiginde rasemik ketoprofenin 5 kat fazla oranda ülser tipi hasar verdigi bulunmustur. Ayrica maksimum kan konsantrasyonuna ulasma süresi deksketoprofen için 25 ila 75 dakika arasinda degisirken; ketoprofen farmakokinetigi degiskenlik gösterir ve bu süre 3 saate kadar uzayabilir. Deksketoprofen trometamolün terapötik dozu düsüktür (rasemik ketoprofenin terapötik dozunun yarisi). Bilimsel literatürde terapötik dozu düsük oldugu için rasemik ketoprofene ve diger bazi non- steroidal anti-enflamatuvar ilaçlara kiyasla yan etki görülme riskinin düsük oldugu gösterilmektedir.

Dolayisiyla, ketoprofenin (S) enantiyomeri olan deksketoprofen trometamol etkin maddesi, rasemik ketoprofene göre farmakokinetik açidan daha az degiskenlik göstererek daha iyi bir gastrointestinal tolerabilite saglar ve yag dokuda daha az birikim gösterir. Diger ilaçlar ile birlikte verildiginde olasi farmakokinetik ve farmakodinamik etkilesim riski oldukça düsük seviyededir. Bu kapsamda, deksketoprofen trometamol, soguk alginligi ve benzeri rahatsizliklarin semptomatik tedavisinde kombinasyon içerigine dahil edilerek terapötik fayda saglayacak nitelikte bir etkin maddedir.

Parasetamol, etkililik-güvenlilik profili iyi bilinen bir ilaçtir ve reçetesiz satilan ilaçlarin büyük çogunlugunda bulunmaktadir. Analjezik etkisini genellikle santral sinir sisteminde prostaglandin sentezini inhibe ederek ve daha düsük oranda agri-uyari olusumunu bloke ederek periferik etki yoluyla gösterir. Antipiretik etkisi ise hipotalamusta bulunan termoregülatör merkez üzerinde, ciltte artan kan akimi, terleme ve isi kaybina yol açan periferik vazodilatasyon olusturarak gösterir. Gebelikte ve laktasyonda kullanilabilir, yeni doganlarda kullanimi onaylanmis analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtir. Parasetamol pozolojiye uygun kullanildiginda farmakokinetigi dogrusaldir, ancak yüksek dozlarda ve uzun süreli kullanilmasi halinde ya da diger analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanilmasi sonucu yan etki görülme riski artar, gastrointestinal hasara ve böbrek hasarina neden olabilir, hepatotoksisite riskini arttirabilir.

Bilimsel literatürde parasetamolün, non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar ile birlikte kombinasyon halinde kullanilmasinin sinerjistik bir etki saglayarak analjezik etkinlikte artis meydana getirdigi gösterilmektedir.

Birden fazla analjezik etkin maddeyi içeren farmasötik kompozisyon sayesinde, özellikle parasetamol için, tek basina kullanildigi farmasötik kompozisyonlara kiyasla daha düsük terapötik dozlar kullanilabilmektedir. Böylece etkinlik kaybi gözlenmeksizin, düsük doz tedavi ile yan etki profili iyilestirilmis olacaktir.

Mevcut bulusta yer alan dekonjestan madde, sempatomimetik etkinlik göstererek güçlü bir üst solunum yolu dekonjestani olan, pek çok reçetesiz ilaç içeriginde de bulunan fenilefrin hidroklorürdür. Yaygin olarak soguk alginligi ve üst solunum yolu enfeksiyonlarinin semptomatik tedavisinde antihistaminikler ve/veya parasetamol veya bir non-steroidal anti-enflamatuvar ile kombine halde kullanilir.

Mevcut bulusta yer alan antihistaminik etkin madde, klorfeniramin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri, hidrati, solvati veya polimorfudur. Bulusta özellikle, klorfeniramin maleat tuzu tercih edilmektedir. Klorfeniramin maleat H1 reseptör blokörü, alkilamin türevi antihistaminik bir ilaçtir ve diger birinci kusak antihistaminik maddelere kiyasla sedatif etkisi belirgin derecede düsüktür.

Bu bulus ile deksketoprofen trometamol'un, parasetamol ve fenilefrin ile kombinasyonunda stabilite sorunu yasanmadigi ve etkin maddelerin birbiriyle geçimsiz olmadigi görülmüstür. Yine bu üçlü kombinasyon ile soguk alginligi, grip, nezle benzeri rahatsizliklarin semptomatik tedavisi için etkin ve yeni bir kompozisyon elde edilmistir.

Bu bulus ile deksketoprofen trometamolün, parasetamol, fenilefrin ve klorfeniramin maleat ile kombinasyonunda da stabilite sorunu yasanmadigi ve etkin maddelerin birbiriyle geçimsiz olmadigi görülmüstür. Soguk alginligi, grip ve nezle benzeri rahatsizliklarin semptomatik tedavisi için etkin ve yeni bir kompozisyon elde edilmistir. Analjezik etkinlige sahip iki farkli etkin madde olan deksketoprofen trometamol ve parasetamolün kombinasyona dahil edilmesi ile terapötik fayda saglanacaktir.

Bulus konusu kompozisyonun mevcut teknikten farkliligi; non-steroidal anti-enflamatuvar ilaç olarak deksketoprofen trometamol'ün tercih edilmesidir.

Deksketoprofenin, tek dozu tercihen 12,5 mg (4 ila 6 saatte bir) veya 25 mg'dir (8 saatte bir). Yetiskinlerde günlük maksimum doz 75 mg'dir. Yasli popülasyonda ise günlük maksimum doz 50 mg olarak onerilir. Çocuklarda ve adolesanlarda, yapilmis çalismasi olmadigi için kullanilmamalidir. 25 mg deksketoprofen, 36,9 mg deksketoprofen trometamole esdegerdir.

Agri kesici ve ates düsürücü parasetamolün tek dozu yetiskinlerde tercihen 325 mg ila 1000 mg doz araliginda, 1 ay ila 12 yas arasindaki çocuklarda ise 15 mg/kg'dir. Yetiskinlerde 4000 mg'a kadar, çocuklarda ise 90 mg/kg'a çikabilmektedir. Letal dozu yetiskinlerde 150 mg/kg`dir.

Fenilefrin hidroklorür, yetiskinlerde her 4-6 saatte bir oral olarak 10 mg olarak kullanilir, günlük maksimum dozu ise 60 mg'dir. Pediatrik doz ise her 6 saatte bir 5 mg olup, 4 ila 5 yas arasindaki çocuklarda günlük maksimum doz 15 mg; 6 ila 12 yas arasindaki çocuklarda ise günlük maksimum doz 30 mg*dir.

Propilamin türevi H1 reseptör antagonisti olan klorfeniramin tedavide maleat tuzu olarak kullanilmakta olup, klorfeniraminin tek dozu yetiskinlerde 4 mg, çocuklarda ise 2 mg'dir. Yetiskinlerde 24 saat içerisinde Bu kapsamda bulus, uygulanacak her bir doz `ünitesi için 12.5 ila 50 mg deksketoprofene esdeger deksketoprofen trometamol; 60 mg ila 1000 mg doz araliginda parasetamol; 6 mg ila 60 mg fenilefrin hidroklorür içerir ve ayrica 0.5 mg ila 4 mg doz araliginda klorfeniramin maleat içerebilir.

Daha spesifik olarak bulus, uygulanacak her bir doz ünitesi için 12.5 mg veya 25 mg deksketoprofene veya 48 mg fenilefrin hidroklorür içerir. Ayrica, her bir doz ünitesi 2 mg veya 4 mg klorfeniramin maleat içerebilir.

Belirtilen terap'otik dozlar dikkate alinarak üçlü ve dörtlü kombinasyonlar çesitli oranlarda hazirlanabilir.

Kombinasyonlarin hazirlanmasinda farmasötik forma, her etkin maddenin uygulama sikligina, uygulanacak kisinin yas ve kilosuna dikkat edilmesi gerekir. Etkin maddelerin düsük doz kombinasyonunda likit form, yüksek dozlu kombinasyonunda ise kati form özellikle tercih edilir.

Bulus konusu kombinasyonun uygulama yolu oral yoldur ve eczacilik teknolojisinde bilinen farmasötik formlarin herhangi birinde hazirlanabilir. Bu formlar arasinda kati dozaj formu olarak yumusak veya sert kapsül, tablet, film kapli veya enterik kapli tablet, efervesan tablet, çigneme tableti, sublingual veya bukkal tablet, süspansiyon hazirlamak üzere kuru toz, efervesan toz veya sase, pilül, mikrokapsül, mikropellet, mikrotablet, mini tablet, kapsül içinde pellet veya granül veya mini tablet, draje, pellet, granül, agizda dagilan tablet, agizda eriyen film; likit form olarak surup, süspansiyon, eliksir, damla, çözelti gibi dozaj formlari sayilabilir. Formülasyonlar; hemen salim, geciktirilmis salim veya modifiye salim saglayan formülasyonlar olabilir. Hemen salim saglayan formülasyonlar geleneksel, dagilabilir, çignenebilir, agizda çözünür veya agizda eriyen preparatlar olabilir. Modifiye salim saglayan formülasyonlar matriks ve/veya rezervuar sistemleri olusturmak için hidrofilik ve/veya hidrofobik salim hizi kontrol maddeleri içerebilir. Kati dozaj formlari kaplanmamis, film kapli, seker kapli, toz kapli, enterik kapli veya modifiye salim kapli olarak sunulabilir.

Mevcut bulusta yer alan formülasyon, üç etkin maddeye ek olarak en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir.

Bulusun kati dozaj formunda yardimci madde olarak; seyreltici-doldurucu (selüloz türevleri, seker türevleri, sükroz, sorbitol, ksilitol, dekstroz, Iaktoz, fruktoz, mannitol, nisasta, kalsiyum tuzlari gibi), yüzey etkin madde (polisorbat, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, yag asitleri, yag asitlerinin seker esterleri, sorbitan ester gibi), stabilize edici madde (sitrik asit, sodyum sitrat gibi), viskozite arttirici bilesen (aljinik asit, bentonit, sodyum aljinat, karbomer, karboksimetikselülöz, povidon, metilselülöz, kitre gibi), Iubrikan (kalsiyum stearat, magnezyum stearat, mineral yaglar, stearik asit, çinko stearat gibi), glidant (magnezyum stearat, stearik asit, sodyum stearil fumarat, tribazik kalsiyum, kolloidal silikon dioksit, magnezyum silikat, talk, kalsiyum stearat, sodyum asetat, sodyum benzoat, glikol, polietilen glikol, silika, selüloz türevleri yaglar gibi), baglayici (dogal zamklar, polimetakrilatlar, kolajen ve jelatin gibi protein türevleri, povidon, karbonhidrat türevleri, selüloz türevleri, seker alkolleri, nisasta, parafin, polietilen glikol gibi), tatlandirici (sorbitol, sakkarin sodyum, aspartam, asesülfam K, seker, gliserin, sükroz, ksilitol, dekstroz, Iaktoz, früktoz, mannitol gibi), tamponlayici madde (sodyum asetat, Iaktik asit, sodyum silikat gibi), film kaplama maddesi (metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz, jelatin, hidroksi propil metil selüloz), dagitici (nisasta, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta, agar agar, kalsiyum karbonat, metil selüloz, sodyum aljinat gibi), efervesan asit-baz çifti (asit olarak tartarik asit, malik asit, fumarik asit, sitrik asit, baz olarak sodyum karbonat, potasyum karbonat gibi), pH düzenleyici (sitrat, fosfat, fumarat, asetat tuzlari gibi), çözücü (su, etil alkol, metil alkol gibi), antioksidan (askorbik asit, bütillendirilmis hidroksi toluen, A vitamini, K vitamini, karoten gibi), anti-adheren (talk, kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat, misir nisastasi gibi), antimikrobiyal koruyucu (sodyum benzoat, benzoik asit, benzil alkol, sorbik asit, parabenler gibi), renklendirici (kinolin sarisi, sodyum sitrat, borik asit, sorbik asit, propilen glikol gibi), komplekslestirici (EDTA gibi), opaklastirici madde (titanyum dioksit, kalsiyum karbonat, çinko asetat gibi), plastize edici madde (gliserin, propilen glikol) grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilabilir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlar ile sinirli degildir.

Bulusun likit formunda yardimci madde olarak; çözücü (alkol, badem yagi, benzil alkol, benzil benzoat, pamuk yagi, hint yagi, dietil ftalat, dimetil eter, dimetil sülfoksit, etil asetat, etil oleat, gliserin, glikofurol, izopropil alkol, izopropil palmitat, polietilen glikol, propilen glikol, triasetin, trietanolamin, su grubundan en az biri veya karisimi), koruyucu (sorbik asit, propilen glikol, fenil alkol, dimetil eter, Iaktik asit, propil gallat, bronopol, potasyum sorbat, propil paraben, metil paraben, izopropil alkol, sodyum benzoat grubundan en az biri veya karisimi), tatlandirici (sorbitol, sodyum siklamat, sakkarin, sukraloz, mannitol, maltitol, gliserin, glukoz, dekstroz, früktoz, aspartam, asesülfam potasyum grubundan en az biri veya karisimi), renklendirici, kivam arttirici (modifiye nisasta, polietilen glikol, pektin, sodyum aljinat, karboksimetil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, metil selüloz, mikrokristalize selüloz, ksantan, jelatin, guar sakizi grubundan en az biri veya karisimi), pH düzenleyici, asitligi arttirici bilesen (sitrik asit monohidrat, hidroklorik asit, Iaktik asit, propiyonik asit, sülfürik asit, tartarik asit grubundan en az biri veya karisimi), antioksidan (askorbik asit, bütillendirilmis hidroksi toluen, A vitamini, K vitamini, karoten gibi), tampon madde (kalsiyum karbonat, dibazik sodyum fosfat, dietanolamin, malik asit, monobazik sodyum fosfat, monoetanolamin, monosodyum glutamat, fosforik asit, potasyum sitrat, sodyum bikarbonat, sodyum hidroksit, kalsiyum fosfat, trietanolamin grubundan en az biri veya karsimi), yüzey etkin madde (polisorbat, sorbitan ester gibi), köpük önleyici madde (simetikon gibi), surup bazi, aroma verici madde (mentol, limon, portakal, vanilya ve benzeri aromalar gibi), grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilabilir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlarla sinirli degildir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinin hazirlanmasinda; direkt basim teknolojileri, kuru granülasyon, yas granülasyon, akiskan yatakla granülasyon gibi yöntemler uygulanabilir.

Bulustaki farmasötik kompozisyondan tercih edilen dozaj formunu elde etmek için kullanilan uygun proses ekipmanlari yüksek hizda karistiricili granülatörler, akiskan yataklar, planeter karistiricilar, kütle karistiricilari, ribbon karistiricilar ve çesitli karistiricilar, mekanik elekler, silindirli kompaktörler, baski makinalari, döner kazanlar veya kaplama kazanlari, kurutucu tepsiler, devirli konik vakum kurutucular ve benzeri kurutucular, çoklu ögütücüler, akiskan enerjili ögütücüler, bilyali ögütücüler, kolloid ögütücüler, silindirli ögütücüler, darbeli ögütücüler ve benzerlerini içerir. Kullanilacak ekipmanlar burada sayilanlar ile sinirli degildir.

Mevcut bulusun tercih edilen uygulamalarinda bahsedilen formülasyonlar kapsül, tablet ve efervesan tablet formundadir. Bulus kapsamindaki farmasötik formülasyonlar; etkin maddeye ilaveten seyreltici- doldurucular, baglayicilar, dagiticilar, glidantlar ve lubrikanlar arasindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içerir.

Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda bahsedilen film kaplama, film kaplama için uygun olan maddeleri içerir. Bu bulusta film kaplama maddesi olarak tercihen hipromelloz kullanilir. Hipromelloz; viskozite derecesine bagli olarak, film kapli tabletlerde film Olusturucu dispersiyonlar için %2-20 (a/a) konsantrasyonlarda kullanilir. Bu bulusun özelligine göre farmasötik formülasyonun film kaplamasi ayrica plastize edici madde veya maddeler içerebilir. Bu plastize edici maddeler, bulusun tercih edilen uygulamasi için belirtilen farmasötik olarak kabul edilebilir plastize edici madde gruplari arasindan seçilen bir madde veya kombinasyonlar olabilmektedir.

Bulus kapsaminda tablet dozaj formu için tercih edilen seyreltici-doldurucu madde olarak mikrokristalize selüloz kullanilir. Mikrokristalin selüloz, tercihen toplam tablet agirliginin %20 ila %901 arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda tablet dozaj formu için tercih edilen baglayici madde olarak prejelatinize nisasta kullanilir. Prejelatinize nisasta, tercihen toplam tablet agirliginin %5 ila %20'si arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda tablet dozaj formu için tercih edilen dagitici madde olarak sodyum nisasta glikolat kullanilir. Sodyum nisasta glikolat, tercihen toplam tablet agirliginin %2 ila %81 arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda tercih edilen glidan madde olarak etkili bir glidan olan talk kullanilir. Talk, tercihen toplam tablet agirliginin %1 ila %10'u arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda tercih edilen lubrikan madde olarak etkili bir lubrikan olan stearik asit kullanilir. Stearik asit, tercihen toplam tablet agirliginin %11 ila %3'ü arasinda kullanilir.

Bulus ile ilgili bazi örnek formülasyonlar Tablo 1'de verilmistir.

Tablo 1. Deksketoprofen trometamol, parasetamol ve fenilefrin hidroklor'ur içeren film kapli tablet formülasyonlari.

Etkin/Yardimci Madde Formülasyon Formulasyon Formülasyon Formülasyon 1A 18 10 1D Fenilefrin hidroklor'ür 6 mg 12 mg 24 mg 48 mg Prejelatinize nisasta 25 mg 25 mg 30 mg 50 mg Sodyum nisasta glikolat 10 mg 10 mg 12 mg 25 mg Talk 5 mg 5 mg 6 mg 9 mg Stearik asit 5 mg 5 mg 6 mg 9 mg Film kaplama* %3 %3 %3 %3 *Film kaplama miktari, toplam çekirdek tablet agirligi üzerinden %agirlik artisi olarak hesaplanmistir.

Bulus kapsaminda kapsül dozaj formu için seyreltici-doldurucu madde olarak Iaktoz monohidrat kullanilir.

Laktoz monohidrat, tercihen toplam kapsül agirliginin %10 ila %90'i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda kapsül dozaj formu için tercih edilen baglayici madde olarak povidon kullanilir.

Povidon, tercihen toplam kapsül agirliginin %05 ila %5'i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda kapsül dozaj formu için tercih edilen dagitici madde olarak krospovidon kullanilir.

Krospovidon, tercihen toplam kapsül agirliginin %2 ila %5'i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda kapsül dozaj formu için tercih edilen glidan madde olarak etkili bir glidan olan kolloidal silika kullanilir. Kollodial silika, tercihen toplam kapsül agirliginin %01 ila %1`i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda kapsül dozaj formu için tercih edilen Iubrikan madde olarak etkili bir Iubrikan olan magnezyum stearat kullanilir. Magnezyum stearat, tercihen toplam kapsül agirliginin %0.25li ila %5`i arasinda kullanilir.

Bulus ile ilgili bazi örnek formülasyonlar Tablo 2'de verilmistir.

Tablo 2. Deksketoprofen trometamol, parasetamol ve fenilefrin hidroklorür içeren kapsül formülasyonlari.

Etkin/Yardimci Madde Formülasyon Formülasyon Formülasyon Formülasyon 2A 28 2C 2D Fenilefrin hidroklorür 6 mg 12 mg 24 mg 48 mg Krospovidon 10 mg 10 mg 14 mg 18 mg Kolloidal silika 3 mg 3 mg 4 mg 5 mg Magnezyum stearat 3 mg 3 mg 4 mg 5 mg Bulus kapsaminda efervesan tablet dozaj formu için seyreltici-doldurucu madde olarak sükroz kullanilir.

Sükroz, tercihen toplam tablet agirliginin %5 ila %30lu arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda efervesan tablet dozaj formu için baglayici madde olarak povidon kullanilir. Povidon, tercihen toplam tablet agirliginin %05 ila %51 arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda efervesan tablet dozaj formu için efervesan asit çifti madde olarak tartarik asit kullanilir.

Tartarik asit, tercihen toplam tablet agirliginin %10 ila %60,i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda efervesan tablet dozaj formu için efervesan baz çifti madde olarak sodyum karbonat kullanilir. Sodyum karbonat, tercihen toplam tablet agirliginin %25 ila %80'i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda efervesan tablet dozaj formu için tatlandirici madde olarak aspartam ve asesülfam potasyum kullanilir. Aspartam, tercihen toplam tablet agirliginin %0.1 ila %1'i arasinda kullanilir.

Asesülfam potasyum, tercihen toplam tablet agirliginin % 0.02 ila %0.1'i arasinda kullanilir.

Bulus kapsaminda tercih edilen Iubrikan madde olarak etkili bir kaydirici olan polietilen glikol kullanilir.

Polietilen glikol, tercihen toplam tablet agirliginin %0.5'i ila %5'i arasinda kullanilir.

Bulus ile ilgili bazi örnek formülasyonlar Tablo 3*te verilmistir.

Tablo 3. Deksketoprofen trometamol, parasetamol, fenilefrin hidroklor'ur, klorfeniramin maleat içeren efervesan tablet formülasyonlari.

Etkin/Yardimci Madde Formülasyon Formülasyon Formülasyon Formülasyon 3A 3B 3C 3D Fenilefrin hidroklor'ür 6 mg 12 mg 24 mg 48 mg Klorfeniramin maleat 2 mg 2 mg 2 mg 4 mg Aspartam 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg Asesülfam potasyum 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg Polietilen glikol 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg Bu temel kavramlar etrafinda bulus konusu deksketoprofen, parasetamol, fenilefrin ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kombinasyonunu içeren farmasötik kompozisyon için çok çesitli uygulamalar gelistirilmesi mümkün olup, mevcut bulus tarifnamede verilen örneklerle sinirlandirilamaz.

Claims (1)

1. ISTEMLER Üst solunum yolu enfeksiyonlari ve soguk alginliginin semptomatik tedavisi için non-steroidal anti- enflamatuvar, analjezik ve dekonjestan etkili maddelerin üçlü kombinasyonunu içeren, oral yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, özelligi non-steroidal anti-enflamatuvar olarak deksketoprofen trometamol, analjezik olarak parasetamol, dekonjestan olarak fenilefrin hidroklor'ür içermesidir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu 12.5 mg ila 25 mg deksketoprofene esdeger deksketoprofen trometamol içerir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu 60 mg ila 1000 mg parasetamol içerir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu 6 mg ila 60 mg fenilefrin hidroklorür Istem 1 ila 4'ün herhangi birine göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu asagidaki bilesimdedir: A1 A2 A3 A4 Fenilefrin hidroklor'ur 6 mg 12 mg 24 mg 48 mg Önceki istemlerin herhangi birine göre farmasötik formülasyon olup, özelligi ilave olarak bir antihistaminik madde olan klorfeniramin maleat içermesidir. Istem 6'ya göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu 0.5 mg ila 4 mg doz araliginda klorfeniramin maleat içerir. Istem 7'ye göre farmasötik formülasyon olup, birim dozaj formu asagidaki bilesimdedir: B1 B2 BS B4 Fenilefrin hidroklorür 6 mg 12 mg 24 mg 48 mg Klorfeniramin maleat 2 mg 2 mg 2 mg 4 mg 9. Önceki istemlerin herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, oral yolla kullanilan bilesim tablet, kapsül, çigneme tableti veya efervesan tablettir.