CN103315986A

CN103315986A - 一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103315986A
Application number: CN2013101993267A
Authority: CN
Inventors: 关早霞; 熊玲玲; 赵勇; 王存亮; 伍重远
Original assignee: HUBEI LONGXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech. Co., Ltd.
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2013-05-24
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2033-05-24
Also published as: CN103315986B

Abstract

本发明涉及一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法，具体方法如下：取纯化水于容器中，加入助溶剂，加热升温至40-60℃，再加入帕托珠利和pH稳定剂，搅拌至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，加入载体混合均匀得产物。本发明的有益效果：本发明的可溶且稳定的帕托珠利不仅解决了帕托珠利的溶水性问题，而且溶水后帕托珠利性质稳定，溶液放置48小时，基本不会发生降解；当组合物中仅加入助溶剂而不加入pH稳定剂，帕托珠利也可以溶于水，但其水溶液不稳定，放置48小时后，含量下降6-7%，有降解物产生。

Description

一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药抗生素领域，具体涉及一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法，主要用于预防和治疗畜禽球虫病。

背景技术

帕托珠利(ponazuril)是德国拜尔公司20世纪90年代末开发的三嗪酮类新型动物专用药物，用于作为减轻由囊胞体神经元引起的马原生动物脑脊髓炎（EPM）的严重临床反应的辅助药物；其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效。其治疗效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。美国FDA于2001年7月批准了拜尔公司的用于治疗马的原生动物脑脊髓炎的帕托珠利口服膏剂生产。[15%（w/w）ponazuril Antiprotozoal Oral PasteNADA Number:141-188]。拜尔公司获得了该制剂的专利[U.S.Patent No.5833095,expires onAugust7,2017.[1]]。

帕托珠利是妥曲珠利的最主要代谢产物。妥曲珠利给药后在动物体内经过代谢之后几乎100％转化为帕托珠利，而且研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的毒性效应水平。与以往的抗球虫药如妥曲珠利相比，帕托珠利最大特点是可以透过血脑屏障，直接杀死位于大脑和脑脊液中的洪氏新孢子虫(N hughesi)和肉孢子虫S neurona，有效的缓解EPM症状。研究表明，帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生。随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖。。

帕托珠利同妥曲珠利类似，白色结晶性粉末，几乎不容于水，微溶于乙醇、溶于乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、碳酸二乙酯、甲苯、三乙醇胺等有机溶剂。

目前国内外还没有帕托珠利可溶性剂型用到其他动物如猪和鸡的球虫病治疗的报道，市面上有帕托珠利溶液销售，但溶剂为有机溶剂，对动物有毒害。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提供一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法，溶于水后的帕托珠利性质稳定，通过对试验生产的可溶帕托珠利制剂加速稳定性试验、质量检测和临床试验，证明其安全、有效、质量可控，在临床使用中，可溶的帕托珠利将发挥更大作用。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种可溶且稳定的帕托珠利组合物，其组分及各组分含量按每100重量份数计为：

帕托珠利 1-35份；助溶剂 1-5份；pH稳定剂 1-35分；剩余为无水葡萄糖载体。

按上述方案，所述的助溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

按上述方案，所述的pH稳定剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸钠或酒石酸钾。

所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法，其特征在于具体方法如下：取纯化水于容器中，加入助溶剂，加热升温至40-60℃，再加入帕托珠利和pH稳定剂，搅拌至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，加入载体混合均匀得产物，其组分及各组分含量按每100重量份数计为：

本发明的可溶且稳定的帕托珠利组合物可以制备成可溶性粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂和泡腾剂等。

本发明的有益效果：本发明的可溶且稳定的帕托珠利不仅解决了帕托珠利的溶水性问题，而且溶水后帕托珠利性质稳定，溶液放置48小时，基本不会发生降解；当组合物中仅加入助溶剂而不加入pH稳定剂，帕托珠利也可以溶于水，但其水溶液不稳定，放置48小时后，含量下降6-7%，有降解物产生。

附图说明

图1为加入pH稳定剂时帕托珠利48h高效液相色谱图；

图2为不加入pH稳定剂时帕托珠利48h高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明实施方式进行说明，但本发明的保护范围不局限于以下实施例：

实施例1：可溶且稳定的帕托珠利可溶性粉的配制

以每份500g进行计算。帕托珠利可溶性粉的组合物为：以100份计，帕托珠利30份，氢氧化钠4份，磷酸氢二钠30份，余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是：取500ml的纯化水于三口瓶中，加入氢氧化钠，加热升温至50℃，再加入帕托珠利和磷酸氢二钠，搅拌5分钟至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，无水葡萄糖加至100份，混合均匀即得产物。

加入pH稳定剂时，在助溶剂作用下，帕托珠利溶于水48h有效含量为99.4%，帕托珠利稳定，没有分解，色谱图见附图1；不加入pH稳定剂时，在助溶剂作用下，放置48小时后，有效含量为93.0%，帕托珠利不稳定，有明显分解峰出现，色谱图见附图2。

实施例2：可溶且稳定的复方帕托珠利可溶性粉的配制

以每份1500g进行计算。帕托珠利可溶性粉的组合物为：以100份计，帕托珠利10份，碳酸钠2份，酒石酸钠5份，余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是：取500ml的纯化水于三口瓶中，加入碳酸钠，加热升温至40℃，再加入帕托珠利和酒石酸钠，搅拌5分钟至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，无水葡萄糖加至100份，混合均匀即得产物，再向其中加入占所得产物10%的磺胺氯吡嗪钠，即得可溶性粉的复方制剂。

实施例3：可溶且稳定的帕托珠利颗粒剂的配制

以每份1000g进行计算。帕托珠利可溶性粉的组合物为：以100份计，帕托珠利20份，氢氧化钠4份，磷酸氢二钠20份，余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是：取500ml的纯化水于三口瓶中，加入氢氧化钠，加热升温至60，再加入帕托珠利和磷酸氢二钠，搅拌5分钟至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，无水葡萄糖加至100份，混合均匀即得产物，取占产物重量8%蔗糖制备成质量百分比浓度70%的糖浆，倒入，按照湿法制粒，45℃干燥4小时，即得颗粒剂产物。

实施例4：可溶且稳定的帕托珠利泡腾片的配制

以每份1000g进行计算。帕托珠利可溶性粉的组合物为：以100份计，帕托珠利30份，氢氧化钠4份，磷酸氢二钠10分，余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是：取500ml的纯化水于三口瓶中，加入氢氧化钠，加热升温至40℃，再加入帕托珠利和磷酸氢二钠，搅拌5分钟至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，无水葡萄糖加至100份，混合均匀即得产物，采用占所得产物10%的聚乙二醇4000进行包被得包被物A，将所得产物10%的碳酸氢钠和所得产物3%的柠檬酸混合均匀，亦采用所得产物10%的聚乙二醇4000进行包被得包被物B，将包被物A和包被物B倒在混合器内，混合均匀，直接压片，既得可溶且稳定帕托珠利泡腾片。

采用比较法研究本发明对帕托珠利在水中的增容效果进行检验，具体方法为分别取实施例1-4的产物10g溶于1000ml纯化水中，观察溶解情况，并用纯化水稀释1000倍，看溶液是否析出。

样品	溶解情况	稀释1000倍	稀释1000倍静置12小时	稀释1000倍静置24小时
					实施例1	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解
实施例2	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解
					实施例3	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解
实施例4	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解

由此可计算出纯帕托珠利在水中的溶解度达到了3000mg/L以上，而帕托珠利试验溶解度低于0.3mg/L，因此，本实施例中制备的帕托珠利组合物极大地提高了帕托珠利的在水中的溶解度，满足临床使用要求。

采用加速稳定性试验对本实施例样品进行稳定性考察，6个月后各样品检测均合格，无明显变化。

临床试验

人工诱发14日龄雏鸡球虫感染病例，进行帕托珠利可溶性粉、帕托珠利溶液和妥曲珠利可溶性粉对球虫的作用、使用剂量、治疗时间等，试验期间分别统计死亡率、治愈率、有效率和增重。试验具体情况如下：

1.材料和方法

1.1试验材料

1.1.1试验药物帕托珠利可溶性粉，为实施例1制备可溶且稳定的帕托珠利可溶性粉用葡萄糖稀释成为5%帕托珠利可溶性粉，推荐剂量为每1L自来水中加以帕托珠利计12.5mg，自由饮用，连用3日；对照药物1：2.5%帕托珠利溶液（批号120301）由湖北龙翔药业有限公司制剂车间提供，主要成分为2.5%帕托珠利，推荐剂量为每1L自来水中加以帕托珠利计12.5mg，自由饮用，连用3日；对照药:2:2.5%妥曲珠利溶液（批号120101），由湖北龙翔药业有限公司制剂车间提供，日用剂量为每1L自来水中加以妥曲珠利计25mg，自由饮用，连用3日。

1.1.2试验卵囊从湖北省成年鸡肠道内内容物提取

1.1.3试验动物1日龄雏鸡140只，从湖北种禽场购入，按照常规程序饲养管理，试验前饲喂不含抗球虫药物的全价饲料，自由饮水。试验时14日龄，经显微镜检查粪便无球虫卵囊，分组见表1：

1.1.4试验室帕托珠利可溶性粉等的使用量和分组见表1

表1：试验鸡的分组

组别	试验用鸡数量	供试药物	药物浓度	用药天数
					1感染+帕托珠利可溶性粉治疗组	20只	5%帕托珠利可溶性粉	12.5mg/L	3天
2感染+帕托珠利可溶性粉治疗组	20只	5%帕托珠利可溶性粉	12.5mg/L	3天
					3感染+帕托珠利溶液治疗组	20只	5%帕托珠利溶液	12.5mg/L	3天
4感染+帕托珠利溶液治疗组	20只	2.5%帕托珠利溶液	12.5mg/L	3天
					5感染+妥曲珠利溶液治疗组	20只	2.5%妥曲珠利溶液	25mg/L	3天
6不感染空白组	20只		0
					7感染不给药组	20只		0

1.2试验方法

1.2.1雏鸡饲养至14日龄时，选用体重相近的鸡140只，均衡随机分成7组，每组20只。试验1组、2组、3组、4组、5组、6组、7组，除6组不感染空白组外，其余每只鸡攻毒10万个孢子化卵囊使其患病。

1.2.2给药及形状记录感染钱分别观察每只鸡的临床症状，精神状态、食欲、拉稀、粪便等变化情况，记录体重。试验鸡感染后，按天记录各组鸡的临床症状、精神状况，记录发病数量、剖检死亡鸡，试验鸡感染5天后，按照表1对各组鸡进行混饮给药治疗，连续给药3天。每次用药后观察临床症状。记录死亡数并对死亡鸡进行尸体剖检，观察肠道病变，以确定死因。所有实验鸡继续观察至感染后第20天

1.2.3疗效评价标准

存活率：试验期间，鸡用药后精神状态、食欲、拉稀、粪便等恢复正常，感染后20天没有死亡，均属存活。根据存活鸡输占整个实验组的比例计算存活率。

增重：根据给药前及鸡试验结束时的鸡体重，计算每只鸡的增重量，然后算出每组试验鸡的平均增重量。

1.2.4数据的分析处理

用生物统计进行数据的显著性检验，其中存活率及有效率均用卡方检验，各组之间的差异和增重采用t检验。

2．结果

各鸡的存活率、相对增重率、抗球虫数值和效果评定见表2

表2：临床验证试验疗效结果

帕托珠利溶液和帕托珠利可溶性粉抗球虫效果评价。四组中均未出现明显的球虫病症状，抗球虫指数值（ACI）为195.9～197.8，效果评定属强效，增重与用料报酬均良好。

5%帕托珠利可溶性粉（12.5mg帕托珠利/L）和2.5%帕托珠利溶液与妥曲珠利溶液(25mg妥曲珠利/L）的抗球虫效果比较，帕托珠利的抗球虫指数值（ACI）196.6略高于妥曲珠利溶液抗球虫指数值（ACI）184.9，主要是由于帕托珠利溶液的相对增重率高于妥曲珠利溶液，但均属强效。

3．试验结论

5%帕托珠利可溶性粉与2.5%帕托珠利溶液及2.5%妥曲珠利溶液相比，对鸡球虫具有显著的疗效（P＜0.05），12.5mg帕托珠利/L饮水比25mg妥曲珠利/L饮水，帕托珠利的抗球虫指数比妥曲珠利高，相对增重率比妥曲珠利高近10%。

Claims

1.一种可溶且稳定的帕托珠利组合物，其组分及各组分含量按每100重量份数计为：

2.按权利要求1所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物，其特征在于所述的助溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

3.按权利要求1或2所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物，其特征在于所述的pH稳定剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸钠或酒石酸钾。

4.权利要求1所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法，其特征在于具体方法如下：取纯化水于容器中，加入助溶剂，加热升温至40-60℃，再加入帕托珠利和pH稳定剂，搅拌至完全溶解，喷雾干燥或冷冻干燥，加入载体混合均匀得产物，其组分及各组分含量按每100重量份数计为：帕托珠利 1-35份；助溶剂 1-5份；pH稳定剂 1-35分；剩余为无水葡萄糖载体。

5.按权利要求4所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法，其特征在于所述的助溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

6.按权利要求4或5所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法，其特征在于所述的pH稳定剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸钠或酒石酸钾。