CN105012249A - 一种注射用利福平及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用利福平及其制备方法，注射用利福平包含利福平和抗氧剂，抗氧剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠，优选亚硫酸钠。通过赋形剂的加入提高了注射用利福平的外观色泽及制备过程中溶液溶解性。加入适量的PH调节剂，调节PH到8.5～8.8之间，能够显著提高制剂过程中溶液稳定性。注射用利福平的制备方法分为：配液、加炭并脱炭过滤、除菌过滤、灌装加塞、冻干。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用利福平及其制备方法。
背景技术
利福平（Rifampicin）是一种利福霉素类广谱抗生素药物，通过抑制结核杆菌DNA转录成RNA的过程，其对结核杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。利福平结构如下：
利福平为红色或暗红色的结晶粉末，不溶于水。赛诺菲于1982年在美国上市了利福平胶囊剂，1989年又申请上市了注射剂。利福平可与其他抗结核药合用起协同作用，并延缓耐药菌株产生。主要用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡萄球菌感染。外用可治疗沙眼等。赛诺菲上市的注射剂中含有甲醛次硫酸钠，甲醛次硫酸钠又称雕白块，其在国内无注射用级别，获取较为困难，且其对人体有一定的危害，其主要危害来自于分解放出的甲醛，甲醛是原生质毒物，作用于核酸的氨基及羟基，使其失去活性，从而影响代谢机能，进而破坏蛋白质。
甲醛次硫酸钠作为抗氧剂应用到药品中，其分解出的甲醛对人体肝脏肾脏及神经系统等有较大损伤，并有致癌和畸型病变作用。
ZL200510047361.2中记载了一种利福平注射液的制备方法，该利福平注射液为含有大量作为载药介质的丙二醇，丙二醇注入到体内会对身体产生一定的不适感，不利于用药，且液体制剂在储藏、运输过程中也会带来不便。
开发一种稳定性强的注射用利福平，增加注射用利福平的潜在稳定性，对于进一步提高注射剂用药安全性具有很强的意义。
发明内容
本发明提供了一种注射用利福平的注射剂，其特征在于该注射用利福平包含利福平和抗氧剂。利福平化学结构中的甲基哌嗪结构容易被氧化，因此要保证药品的质量必须加入适量的抗氧剂。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于该注射用利福平还含有赋形剂。赋形剂选自甘露醇或右旋糖苷。赋形剂的加入可以增加利福平的溶解速率，改善注射用利福平的外观，减少硬块、花点的出现。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于该注射用利福平的赋形剂为甘露醇。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于抗氧剂选自：硫代硫酸钠或亚硫酸钠。抗氧剂优选亚硫酸钠，亚硫酸钠本身为碱性，且注射用利福平也为碱性，有利于提高成品稳定性。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于利福平与抗氧剂的重量比为45～60：1。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于该注射用利福平还含有PH调节剂。利福平的结构中含有多个羟基，其在水中呈现弱酸性，通过加入碱性PH调节剂可以提高利福平的溶解度，有利于缩短制剂过程中的灌装及冻干时间，提高生产效率。
本发明提供了一种注射用利福平，其特征在于该注射用利福平中PH调节剂为氢氧化钠。氢氧化钠在药物制剂中一般是以水溶液的形式加入的，本发明中的氢氧化钠也是以氢氧化钠水溶液形式加入，且本发明中加入的氢氧化钠水溶液浓度为1mol/L。
本发明提供了一种注射用利福平的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
配液：取总体积70%注射用水，加处方量抗氧剂搅拌溶解后，加利福平搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加pH调节剂，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至规定体积；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装，半压塞；
冻干：预冻：-2℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
具体实施方式
实施例一
配液：取注射用水350ml，加硫代硫酸钠1000mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-2℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
实施例二
配液：取注射用水350ml，加亚硫酸钠1000mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-2℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
实施例三
配液：取注射用水350ml，加甲醛次硫酸钠1000mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-2℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
成品检测：对实施例一、二、三的成品进行零天检测，结果见表1。
表1：零天检测数据
| 实施例一 | 实施例二 | 实施例三 | |
| 冻干后外观 | 暗红色饱满粉末 | 暗红色饱满粉末 | 暗红色饱满粉末 |
| 复溶 | 迅速 | 迅速 | 迅速 |
| PH | 8.54 | 8.62 | 8.78 |
| 总杂质量（%） | 1.71 | 1.17 | 1.39 |
从表1中的总杂质量一项可以看出实施例二的成品最好，在产品外观、复溶、PH相差不大时，选择总杂质量小的，因此本发明优选实施例二的制剂方案，抗氧剂优选亚硫酸钠。
实施例四
配液：取注射用水350ml，加硫代硫酸钠1000mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-5℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持8h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
实施例五
配液：取注射用水350ml，加亚硫酸钠1000mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液，保持溶液PH在8.5～8.8之间，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-5℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持5h；
压塞、出箱。
实施例六
配液：取注射用水350ml，加硫代硫酸钠979mg搅拌溶解后，加利福平45g搅拌使其成混悬状，加入甘露醇1000mg，持续搅拌下加1mol/L NaOH溶液40ml，继续搅拌至完全溶解；
补水：将利福平溶液补水至500ml；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比(g/ml)0.05%的药用活性炭0.25g，搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装5ml/支，半压塞；
冻干：预冻：-2℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h；
压塞、出箱。
Claims (9)
1.一种注射用利福平，其特征在于该注射用利福平包含利福平和抗氧剂。
2.根据权利要求1所述的注射用利福平，其特征在于该注射用利福平还含有赋形剂。
3.根据权利要求1所述的注射用利福平，其特征在于抗氧剂选自：硫代硫酸钠或亚硫酸钠。
4.根据权利要求1至3任一项所述的注射用利福平，其特征在于利福平与抗氧剂的重量比为45～60：1。
5.根据权利要求2所述的注射用利福平，其特征在于赋形剂选自甘露醇或右旋糖苷。
6.根据权利要求5所诉的注射用利福平，其特征在于赋形剂为甘露醇。
7.根据权利要求1或2所述的注射用利福平，其特征在于该注射用利福平还含有PH调节剂。
8.权利要求7所述的注射用利福平，其特征在于PH调节剂为氢氧化钠。
9.一种权利要求1至8任一一项所述的注射用利福平的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
配液：取总体积70%注射用水，加处方量抗氧剂搅拌溶解后，加利福平搅拌使其成混悬状，持续搅拌下加pH调节剂，继续搅拌至利福平溶解；
补水：将利福平溶液补水到规定体积；
加炭并脱炭过滤：加重量体积比0.05%药用活性炭，重量体积比单位为g/ml搅拌15min，1um、0.45um滤膜脱碳过滤；
除菌过滤：0.22um滤膜过滤除菌；
灌装加塞：灌装，半压塞；
冻干：预冻：-2～-5℃过冷0.5h，-45℃下保持2h-3h；
一次升华：2h升到5℃，然后保持8h～10h，真空度2.0×10-1mbar；
再干燥：0.5h内升温至25℃，设置极限真空，然后保持3h～5h；
压塞、出箱。
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