BR112021001350A2 - formulações de liberação imediata de canabinoides - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a composições para a liberação imediata de um ou mais canabinoides, em que as composições compreendem uma população de partículas. Cada partícula pode compreender um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares. Alternativamente, cada partícula pode compreender um ou mais canabinoides e um núcleo esférico poroso. A composição pode ser preparada por meio de um método que envolve combinar o um ou mais canabinoides com o um ou mais excipientes intragranulares e, em seguida, granular a combinação, tal como através de granulação em leito fluido, granulação a úmido induzida por cisalhamento ou granulação por pulverização. A composição também pode ser preparada por meio de um método que envolve misturar um ou mais canabinoides com uma população de núcleos esféricos porosos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE CANABINOIDES".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a uma plataforma de distribuição de fármaco em múltiplas partículas de liberação imediata para a administração oral de um ou mais canabinoides. O sistema de distribuição de fármaco da presente invenção atinge um perfil farmacocinético direcionado e fornece uma distribuição uniforme de fármaco no trato gastrintestinal com a dosagem calculada de forma precisa necessária para várias indicações terapêuticas. O sistema de distribuição da presente invenção pode ser administrado como cápsulas, comprimidos, borrifos ou uma embalagem de bastão para conveniência na administração e manuseio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A Cannabis, o gênero de planta que inclui o cânhamo e a maconha, possui muitas propriedades medicinais e psicoativas que supostamente aliviam uma ampla variedade de sintomas experimentados em relação a condições médicas graves, ao mesmo tempo em que fornece efeitos colaterais mais seguros e menos graves do que a maioria dos medicamentos prescritos atuais. Por exemplo, a Cannabis tem sido usada para combater os sintomas associados ao câncer, anorexia, AIDS, dor crônica, espasticidade muscular, glaucoma, artrite, enxaqueca e muitas outras doenças.
[0003] Os canabinoides são uma classe de diversos compostos químicos originários da planta Cannabis que atuam nos receptores de canabinoides, os quais reprimem a liberação de neurotransmissores no cérebro. O Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) são os dois canabinoides mais proeminentes encontrados na Cannabis. Embora existam mais de 100 canabinoides diferentes até agora identificados na Cannabis pelos cientistas, o CBD e o THC são de longe os mais amplamente estudados e melhor compreendidos. O CBD e o THC interagem com o sistema endocanabinoide do corpo, um sistema de sinalização vital responsável por regular uma ampla variedade de funções.
[0004] O THC é uma substância química psicotrópica derivada da maconha que atua sobre os receptores canabinoides do corpo e se assemelha às substâncias químicas produzidas naturalmente pelo corpo. O THC é um psicoativo que ativa os receptores CB1 e CB2 e afeta a percepção, o humor, a consciência, a cognição e o comportamento. Na aplicação medicinal, o THC tem propriedades de analgésico e estimulante do apetite. Também foi relatado que o THC cria um estado de relaxamento e bem-estar, induz ao sono e causa um estado de euforia. Estes efeitos têm sido usados para tratar uma variedade de problemas de saúde, tais como dor, inflamação, náusea, apneia do sono e transtornos de estresse. Além disso, foi demonstrado que o THC combate os efeitos colaterais e sintomas da quimioterapia, esclerose múltipla, glaucoma, AIDS e lesões na coluna vertebral.
[0005] Atualmente, há apenas três medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o THC: Marinol, Syndros e Cesamet. O Marinol e o Syndros contêm dronabinol, um THC sintético que é insolúvel em água e tem um pKA de 10,6. O Marinol está disponível como cápsulas de gelatina mole em dosagens de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e o Syndros está disponível como solução oral (5 mg/ml). Tanto o Marinol quanto o Syndros são indicados para o tratamento da anorexia associada à perda de peso em pacientes com AIDS e para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimioterapia do câncer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamentos antieméticos convencionais.
[0006] O Cesamet contém nabilona, um canabinoide sintético que é quimicamente similar ao THC. Como matéria-prima, a nabilona é um pó cristalino polimórfico branco a esbranquiçado. Em meio aquoso, a solubilidade da nabilona é menos de 0,5 mg/L, com valores de pH que variam a partir de 1,2 a 7,0. O Cesamet está disponível como uma cápsula em pó (1 mg/cápsula) para administração oral e é indicado para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimioterapia do câncer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamentos antieméticos convencionais. No entanto, foi relatado que os efeitos do Cesamet persistem por um período de tempo variável e imprevisível após sua administração oral; por exemplo, as reações psiquiátricas adversas do uso do Cesamet podem persistir por 48 a 72 horas após a interrupção do tratamento.
[0007] O CBD é outra substância química potente derivada da maconha que é amplamente inalado por pacientes ao fumar folhas de cânhamo. Até o momento, o FDA aprovou apenas o Epidiolex, uma solução oral (100 mg/ml) que contém CBD derivado de plantas para o tratamento de convulsões associadas a duas formas raras e graves de epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet, em pacientes dois anos de idade e mais velhos. O CBD é um sólido cristalino branco a amarelo pálido. Ele é insolúvel em água e é solúvel em solventes orgânicos. As principais aplicações médicas do CBD são no combate à dor severa e crônica, estresse, depressão, ansiedade, câncer, epilepsia, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca, artrite e os efeitos adversos da quimioterapia.
[0008] A presença de CBD pode equilibrar a atividade agonística do THC. O THC ativa os receptores canabinoides CB1 e CB2 que estão presentes no cérebro e são responsáveis pelos efeitos psicoativos do THC, enquanto que o CBD suprime os receptores CB1 e CB2 ao funcionar como um antagonista indireto dos agonistas canabinoides. Portanto, o CBD suprime a ativação dos receptores CB1 e CB2 por um canabinoide tal como o THC, criando um efeito equilibrado.
[0009] Quando usados em combinação, o THC e o CBD têm ações anti-inflamatórias, estimulantes do apetite, antieméticas, anticonvulsivantes, antioxidantes, neuroprotetoras e antitumorais. O THC e o CBD também podem ser usados para combater a epilepsia, depressão, ansiedade, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca e artrite; e para aliviar os sintomas de câncer, AIDS e lesões na coluna; tudo isto melhora a qualidade de vida dos pacientes que sofrem destas condições debilitantes.
[0010] Além disso, o THC e o CBD são vantajosos em relação a outros medicamentos de prescrição atuais porque eles não viciam, são seguros e bem tolerados. Atualmente, cerca de 2 milhões de Americanos se tornaram dependentes ou abusaram de analgésicos prescritos em virtude da natureza viciante dos opioides. Além disso, os opioides estão associados a um maior risco de overdose, levando à morte. Há uma necessidade na técnica de um analgésico forte que não cause dependência, bem como de um analgésico bem tolerado e seguro para prevenir a morte por overdose. Tanto o THC quanto o CBD são analgésicos fortes, não viciantes, que podem substituir os opioides no tratamento de dores fortes e crônicas.
[0011] Além disso, o modo mais prevalente de administração de Cannabis medicinal é fumando. Infelizmente, este modo de administração tem efeitos adversos nos pulmões. A fumaça da Cannabis carrega mais alcatrão e outras partículas do que o tabaco e pode ser uma causa de doenças pulmonares, incluindo câncer de pulmão. Fumar também pode impactar negativamente a absorção de canabinoides. Estudos mostram que a duração da inalação, o tempo de espera e o tempo entre as inalações atribuíram grandes diferenças entre os indivíduos nas concentrações plasmáticas de THC em virtude das diferenças na profundidade da inalação, à medida que os participantes titulavam sua dose de THC. Além disso, muitos pacientes podem achar o ato de fumar desagradável, bem como geralmente prejudicial à saúde.
[0012] Os canabinoides foram estudados para distribuição por outras vias também. A Patente Europeia Nº 1361864 descreve uma formulação de canabinoides como um spray bucal, porém, os desafios associados a esta via de administração incluem irritação da membrana mucosal. Métodos de distribuição adicionais desenvolvidos para administrar canabinoides incluem a via transdérmica, conforme descrito na Patente Norte-Americana N° 6.328.992 e na Publicação de Patente Norte-Americana N° 2016/0022627. No entanto, um material bioativo administrado por via cutânea pode causar efeitos erráticos e diminuir a absorção do fármaco no sistema, e o uso de intensificadores de permeação para melhorar a absorção do fármaco provavelmente é tóxico para a pele após uso crônico. Outros sistemas de distribuição incluem um propelente que fornece uma dose medida de canabinoides, conforme descrito nas Patentes Norte-Americanas Nos 6.509.005 e
6.713.048; um spray de acionamento de bomba conforme apresentado na Patente Norte-Americana N° 6.946.150, sistemas de distribuição intranasais, conforme discutido nas Patentes Norte-Americanas Nos
6.383.513 e 6.380.175; e formulações lipídicas sólidas orais compostas por administração oral, conforme descrito na Patente Norte-Americana N° 5.891.496.
[0013] Consequentemente, há um interesse significativo no desenvolvimento de outros meios para administrar Cannabis aos pacientes.
[0014] Permanece uma necessidade não atendida na técnica de uma forma de dosagem de THC e CBD, individualmente ou combinados, para o tratamento de múltiplas condições clínicas. Uma forma de dosagem em múltiplas partículas de liberação imediata, conforme descrito abaixo, permitiria uma dosagem precisa, distribuição uniforme do medicamento, farmacocinética direcionada, efeitos colaterais minimizados e conveniência na administração.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] A presente invenção fornece formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas que compreendem um ou mais canabinoides. O sistema pode compreender partículas (por exemplo, grânulos, aglomerados de partículas de qualquer formato, grânulos ou pelotas) que têm um tamanho que pode variar a partir de cerca de 30 μm a cerca de 1500 μm ou cerca de 50 μm a cerca de 1000 μm de diâmetro e com carregamento uniforme. As formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas da presente invenção podem ser formuladas de maneira a permitir a liberação imediata de um ou mais canabinoides. As formas de dosagem da presente invenção também podem ser formuladas para atingir um perfil farmacocinético direcionado e fornecer distribuição uniforme no trato gastrintestinal.
[0016] A forma em múltiplas partículas pode fornecer fluxo livre, dosagem precisa e carregamento uniforme de fármaco e pode ser prensada em comprimidos (comprimidos regulares, comprimidos de desintegração oral (Orally-Disintegrating Tablet, ODT), comprimidos autodesintegrados, comprimidos mastigáveis), enchida em cápsulas (cápsulas convencionais de gelatina dura e cápsulas de abertura fácil para polvilhar) ou carregada em embalagens de bastão para polvilhar sobre os alimentos ou dissolver em água ou outra bebida líquida.
[0017] Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição para a liberação imediata de um ou mais canabinoides. Em modalidades da invenção, a composição pode compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende: um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares.
[0018] Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides podem compreender THC, CBD ou uma combinação dos mesmos.
[0019] Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais diluentes, aglutinantes, materiais de enchimento, tensoativos/agentes emulsificantes, agentes desintegrantes ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais diluentes derivados de celulose. Exemplos de diluentes derivados de celulose podem incluir lactose, isomalte, celulose, amido, ciclodextrina, manitol e sorbitol.
[0020] Em algumas modalidades, cada partícula pode compreender ainda um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes.
[0021] Em modalidades da invenção, a composição pode compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides e um núcleo esférico poroso, tal como um grânulo de sílica mesoporoso ou um grânulo de vidro biodegradável poroso. As partículas podem compreender um diâmetro de cerca de 10 μm e 1000 μm. A proporção de volume de poro para tamanho de partícula pode variar a partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,8. Cada partícula pode ainda compreender um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes.
[0022] A composição da presente invenção pode ser fornecida em uma forma de dosagem, tal como um comprimido (por exemplo, um ODT, comprimido autodesintegrado ou comprimido mastigável), cápsula ou embalagem de bastão para administração oral. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode compreender um ou mais excipientes extragranulares, tais como um ou mais materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, tensoativos, lubrificantes, antioxidantes e/ou flavorizantes/adoçantes.
[0023] Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de preparação das composições de liberação imediata da invenção. Em modalidades da invenção, o método de preparação de uma composição de partículas que compreende um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares pode compreender combinar um ou mais canabinoides com um ou mais excipientes intragranulares e granular a combinação para produzir partículas de liberação imediata. Em modalidades da invenção, o método de preparação de uma composição de partículas que compreende um ou mais canabinoides e núcleos esféricos porosos pode compreender carregar um ou mais canabinoides em núcleos esféricos porosos.
[0024] Em algumas modalidades, quando o um ou mais canabinoides são combinados com um ou mais excipientes intragranulares e/ou são carregados em núcleos esféricos porosos, o um ou mais canabinoides podem estar em um líquido de granulação. O líquido de granulação pode ser uma emulsão, uma suspensão, uma mistura hidroalcoólica ou uma combinação das mesmas. O líquido de granulação pode compreender um ou mais canabinoides, um ou mais agentes solubilizantes e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes solubilizantes podem ser selecionados a partir de um óleo, glicerídeo, um álcool, uma solução hidroalcoólica ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o um ou mais agentes solubilizantes podem ser um óleo, tal como óleo de Cannabis ou óleo de gergelim. Em determinadas modalidades, o um ou mais agentes solubilizantes pode ser uma solução hidroalcoólica.
[0025] Em algumas modalidades, os métodos podem compreender ainda preparar o líquido de granulação que compreende um ou mais canabinoides. O líquido de granulação pode ser preparado ao misturar o um ou mais canabinoides com um ou mais agentes solubilizantes. Em determinadas modalidades, o líquido de granulação pode ser preparado ao misturar um ou mais canabinoides com um ou mais agentes solubilizantes e com um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes.
[0026] Em algumas modalidades, a combinação de um ou mais canabinoides com o um ou mais excipientes intragranulares ocorre simultaneamente, no todo ou em parte, com a granulação da combinação. Em algumas modalidades, a combinação de um ou mais canabinoides com um ou mais excipientes intragranulares ocorre antes de granulação da combinação.
[0027] Em algumas modalidades, o processo de granulação pode ser um processo de granulação em leito fluido, um processo de granulação a úmido ou um processo de granulação por pulverização.
[0028] Em algumas modalidades, o líquido de granulação que compreende um ou mais canabinoides é carregado nos núcleos esféricos porosos usando um misturador de cisalhamento.
[0029] Em outro aspecto da presente invenção, qualquer uma das modalidades da composição para liberação imediata de um ou mais canabinoides pode ser usada em um método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada por via oral. Em determinadas modalidades, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0030] Para uma melhor compreensão da presente invenção, referência é feita à descrição a seguir de uma modalidade exemplificativa da mesma e aos desenhos que a acompanham, em que:
[0031] A Figura 1 mostra a distribuição de tamanho de partícula tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com as modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 1.
[0032] As Figuras 2A e 2B mostram imagens de microscopia de varredura eletrônica (Scanning Electron Microscopic, SEM) em ampliações de 30X (Figura 2A) e 75X (Figura 2B) de partículas de THC e partículas de CBD de acordo com modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 1.
[0033] A Figura 3 mostra o perfil de dissolução tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com as modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 1.
[0034] A Figura 4 mostra a distribuição do tamanho de partícula tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com as modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 2.
[0035] As Figuras 5A e 5B mostram imagens de SEM em ampliações de 30X (Figura 5A) e 75X (Figura 5B) de partículas de THC e partículas de CBD de acordo com modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 2.
[0036] A Figura 6 mostra o perfil de dissolução tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 3.
[0037] A Figura 7A mostra a distribuição de tamanho de partícula tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com modalidades da invenção e a Figura 7B mostra a distribuição de tamanho de partícula de núcleos esféricos porosos em branco, conforme descrito no Exemplo 3.
[0038] As Figuras 8A-8F mostram imagens de SEM de partículas de THC e CBD e partículas de núcleos esféricos porosos em branco de acordo com modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 3. As Figuras 8A-8C mostram imagens de SEM de partículas de THC e CBD em ampliações de 190X (Figura 8A), 1600X (Figura 8B) e 2200X (Figura 8C). As Figuras 8D-8F mostram núcleos esféricos porosos em branco com ampliações de 220X (Figura 8D), 1000X (Figura 8E) e
1600X (Figura 8F).
[0039] A Figura 9 mostra o perfil de dissolução tanto de partículas de THC como partículas de CBD de acordo com as modalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0040] De acordo com a presente invenção, formas de dosagem em múltiplas partículas de liberação imediata são fornecidas para a administração de um ou mais canabinoides. Em um aspecto, o um ou mais canabinoides compreendem THC, CBD ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides podem estar em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p. Em determinadas modalidades, uma composição final de THC e CBD, individualmente ou em conjunto, pode variar a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p.
[0041] Em modalidades da presente invenção, as composições podem compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares. Em modalidades da presente invenção, as composições podem compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides e um núcleo esférico poroso. A composição da presente invenção pode ser fornecida em uma forma de dosagem, tal como um comprimido (por exemplo, comprimido regular, ODT, comprimido autodesintegrado ou comprimido mastigável), cápsula ou embalagem de bastão.
[0042] Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de preparação das composições da presente invenção. Em modalidades da invenção, composições que compreendem partículas que compreendem, cada uma, um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares podem ser preparadas por meio de um método que compreende combinar um ou mais canabinoides com um ou mais excipientes intragranulares e granular a combinação para produzir partículas de liberação imediata. Em modalidades da invenção, composições que compreendem partículas, em que cada uma compreende um ou mais canabinoides e um núcleo esférico poroso, podem ser preparadas por meio de um método que compreende carregar um ou mais canabinoides em núcleos esféricos porosos.
[0043] Em outro aspecto da invenção, as modalidades das várias composições da presente invenção podem ser usadas em um método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada por via oral. Em outra modalidade, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida. Composições da Presente Invenção
[0044] As composições da presente invenção compreendem partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides. O um ou mais canabinoides podem compreender THC, CBD ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o um ou mais canabinoides compreendem THC e CBD.
[0045] Em modalidades da invenção, cada partícula da composição pode compreender um ou mais canabinoides e um ou mais excipientes intragranulares. O um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais materiais de enchimento, um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes, um ou mais desintegrantes ou uma combinação dos mesmos. Os diluentes podem ter diferentes funções, tal como aumentar o peso e melhorar a uniformidade do conteúdo, melhorar a coesão e/ou promover o fluxo. Exemplos de diluentes incluem, porém sem limitações, derivados de celulose, tais como lactose, sacarose, isomalte, celulose, amido, ciclodextrina, manitol, celulose microcristalina e sorbitol; carbonato de cálcio; fosfato de cálcio simples ou anidro; hidrogenofosfato de cálcio desidratado; fosfato de cálcio di- ou tri- básico; carbonato de magnésio; óxido de magnésio; amido; cloreto de sódio; e uma combinação dos mesmos.
[0046] Aglutinantes são excipientes que podem atuar como um adesivo para "unir" as partículas e, em alguns casos, conferir resistência mecânica. Além disso, os aglutinantes também podem fornecer volume à composição. Exemplos de aglutinantes podem incluir, porém sem limitações, açúcares, tais como sacarose, lactose e glicose; xarope de milho; polissacarídeo de soja; gelatina; povidona (por exemplo, Kollidon, Plasdone); Pululana; derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Methocel), hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel), etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica e metilcelulose; copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico; carbômero (por exemplo, Carbopol); polivinilpolipirrolidina, polietileno glicol (Carbowax); esmalte farmacêutico; alginatos, tais como ácido algínico e alginato de sódio; gomas, tais como goma de acácia, goma de guar e goma arábica; tragacanto; dextrina e maltodextrina; derivados do leite, tal como soro de leite; amidos, tais como amido pré-gelatinizado e pasta de amido; óleo vegetal hidrogenado; silicato de magnésio e alumínio; e uma combinação dos mesmos.
[0047] Os materiais de enchimento podem aumentar o volume da composição e podem torná-la mais fácil de manusear. Exemplos de materiais de enchimento podem incluir, porém sem limitações, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido, fosfato de cálcio, sacarose,
dextratos, dextrina, maltodextrina, celulose microcristalina (por exemplo, PH102 ou PH200, Avicel), celulose microfina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado (por exemplo, Starch 1500), fosfato de cálcio di-hidratado, polissacarídeo de soja (por exemplo, Emcosoy), gelatina, dióxido de silício, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sorbitol, manitol, caulim, polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit), cloreto de potássio, cloreto de sódio, talco e uma combinação dos mesmos.
[0048] Os tensoativos/agentes emulsificantes podem promover a auto-emulsificação. Exemplos de tensoativos/agentes emulsificantes podem incluir, porém sem limitações, ésteres de sorbitano, ésteres de sorbitano etoxilados (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA), álcoois lineares etoxilados, alquil fenóis etoxilados, ésteres de ácidos graxos, derivados de amina e amida, alquilpoliglucosídeos, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, poliálcoois e poliálcoois etoxilados, tióis (por exemplo, mercaptanos) e derivados, poloxâmeros, polietileno glicol- ésteres de ácidos graxos, lecitinas e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o agente tensoativo/emulsificante pode ser selecionado a partir de polissorbatos (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA) e ésteres de polietileno glicol-ácido ricinoleico (Kolliphor RH40, Kolliphor EL; BASF, Alemanha).
[0049] Os desintegrantes podem auxiliar na quebra das partículas quando expostas a um ambiente aquoso. Exemplos de desintegrantes podem incluir, porém sem limitações, glicolato de amido de sódio modificado, povidona ou crospovidona reticulada (por exemplo, Kollidon), hidroxil propil celulose, amido, ácido algínico, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose sódica, carmelose sódica, celulose microcristalina, carboxiamido sódico, carboximetilamido sódico, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado,
hidroxipropilamido, alginatos, carbonatos e uma combinação dos mesmos.
[0050] Em modalidades da invenção, cada partícula da composição pode compreender um ou mais canabinoides e um núcleo esférico poroso. Conforme usado no presente documento, o termo "núcleo" pode se referir a um carreador para absorção e liberação de líquidos, por exemplo, grânulos de sílica. Em algumas modalidades da invenção, o núcleo pode compreender um grânulo de sílica, um grânulo de vidro biodegradável ou qualquer outro grânulo feito de quaisquer materiais compatíveis conhecidos na técnica como adequados para administração oral (por exemplo, cerâmica porosa, partículas porosas de carbonato de cálcio, partículas porosas de zeólito, etc.).
[0051] O núcleo pode compreender um ou mais poros que se estendem desde a superfície do núcleo. O núcleo pode conter um ou mais canabinoides. De acordo com algumas modalidades, a proporção de volume de poro para tamanho de partícula do núcleo pode estar entre cerca de 0,001 a cerca de 0,8.
[0052] De acordo com a presente invenção, o núcleo é selecionado para obter um sistema em múltiplas partículas de fluxo livre. De acordo com algumas modalidades, o núcleo pode compreender sílica mesoporosa (por exemplo, Syloid XDP 3150 (Grace, EUA), Davisil LC150A (Grace, EUA), Neusilin US2 (Fuji Chemicals, Japão)). O tamanho de partícula, o volume de poros e a área de superfície específica para os grânulos de sílica são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Propriedades físicas dos grânulos de sílica Syloid® Davisil® Neusilin® Propriedades físicas XDP 3150 LC150A US2 Distribuição de tamanho de partícula (µm) 120-170 315-500 44-177 Área de superfície específica (m2/g) 320 340 300 Volume de poros (ml/g) 1,7 1,23 1,2 Proporção de volume de poros para tamanho 0,014 0,003 0,020
Syloid® Davisil® Neusilin® Propriedades físicas XDP 3150 LC150A US2 de partícula Capacidade de adsorção de óleo (g/100 g) 300 - 270 - 340 Ângulo de repouso (°) 36 36 30
[0053] A composição da presente invenção pode liberar uma determinada porcentagem de um ou mais canabinoides dentro de um determinado período de tempo, conforme determinado por um teste de dissolução. O teste de dissolução pode ser realizado sob as condições resumidas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Condições usadas para o teste de dissolução de acordo com as modalidades da invenção Parâmetro Condição Dispositivo USP II (Pá) Velocidade da pá 100 rpm Meio Polissorbato 80 a 1 % em DW Volume de meio 500 ml Temperatura 37 °C Ponto(s) de tempo de amostragem 15, 30, 60, 240, 360, 720 min
[0054] Em algumas modalidades, a composição da presente invenção pode liberar cerca de 30 % ou mais de um ou mais canabinoides durante um período de cerca de 30 minutos (0,5 horas) ou menos ou cerca de 15 minutos (0,25 horas) ou menos ou cerca de 10 minutos ou menos a partir do início do teste de dissolução. Em algumas modalidades, a composição pode liberar cerca de 50 % ou mais de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 60 minutos (1 hora) ou menos ou cerca de 30 minutos (0,5 horas) ou menos ou cerca de 15 minutos (0,25 horas) ou menos ou cerca de 10 minutos ou menos a partir do início do teste de dissolução. Em algumas modalidades, a composição pode liberar cerca de 80 % ou mais de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 90 minutos (1,5 horas) ou menos ou cerca de 60 minutos (1 hora) ou menos ou cerca de 30 minutos (0,5 horas) ou menos ou cerca de 15 minutos (0,25 horas) ou menos ou cerca de 10 minutos ou menos, desde o início do teste de dissolução.
[0055] A composição da presente invenção pode compreender partículas que têm uma distribuição de tamanho particular. Por exemplo, em algumas modalidades, cerca de 80 % das partículas podem ter entre cerca de 20 μm e cerca de 2000 μm de diâmetro ou entre cerca de 30 μm e cerca de 1000 μm de diâmetro ou entre cerca de 40 μm e cerca de 900 μm de diâmetro. Em algumas modalidades, cerca de 80 % das partículas podem ter entre cerca de 2 μm e cerca de 500 μm de diâmetro ou entre cerca de 4 μm e cerca de 300 μm de diâmetro ou entre cerca de 5 μm e cerca de 200 μm de diâmetro.
[0056] A composição da presente invenção pode ser fornecida em uma forma de dosagem, tal como um comprimido (por exemplo, ODT, comprimido autodesintegrante ou comprimido mastigável), cápsula, polvilhado ou embalagem em bastão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode compreender um ou mais excipientes extragranulares, tais como um ou mais materiais de enchimento, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegrantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais antioxidantes, um ou mais flavorizantes/adoçantes ou uma combinação dos mesmos.
[0057] Os lubrificantes podem reduzir o atrito entre os grânulos e, assim, aumentar a fluidez, bem como evitar a aderência à parede da matriz quando de prensagem do comprimido e facilitar o enchimento do pó quando de encapsulamento. Lubrificantes também podem auxiliar no tempo de desintegração e na taxa de dissolução por impacto. Exemplos de lubrificantes podem incluir, porém sem limitações, estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado, monoestearato de glicerila, beenato de glicerila, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, polaxâmero 407 ou 188 ou simples, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, ácido esteárico, fumarato estearílico sódico, sílica, talco e uma combinação dos mesmos.
[0058] Os antioxidantes podem ter efeitos positivos sobre a estabilidade e eficácia da composição. Exemplos de antioxidantes podem incluir, porém sem limitações, acetilcisteína, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monotioglicerol, nitrato de potássio, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeído sódico, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, vitamina E ou um derivado da mesma, galato de propila, edetato (EDTA) (por exemplo, edetato dissódico), ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), triglicolamato (NT) e uma combinação dos mesmos. Os antioxidantes também podem compreender aminoácidos, tais como metionina, histidina, cisteína e aqueles que trazem uma cadeia lateral carregada, tais como arginina, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico. Qualquer estereômero (por exemplo, L-, D- ou uma combinação dos mesmos) de qualquer aminoácido particular (por exemplo, metionina, histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina e combinações dos mesmos) ou combinações destes estereômeros pode estar presente, contanto que o aminoácido esteja presente em sua forma de base livre ou em sua forma de sal. Por exemplo, o L- estereômero pode ser usado.
[0059] Flavorizantes/adoçantes podem ajudar a tornar a composição mais palatável. Exemplos de flavorizantes/adoçantes podem incluir, porém sem limitações, açúcar, dextrose, frutose, aspartame, glicerina, manitol, sacarose, sacarina sódica, acessulfame de potássio, dextratos, glicose líquida, maltitol, sacarina, sacarina de cálcio; ciclamato de sódio, sorbitol, estévia, xarope, xilitol e uma combinação dos mesmos. Métodos de Preparação das Composições da Invenção
[0060] Os métodos de preparação das composições da presente invenção podem compreender (a) combinar um ou mais canabinoides com um ou mais excipientes intragranulares e granular a combinação para produzir partículas de liberação imediata; ou (b) carregar um ou mais canabinoides em núcleos esféricos porosos.
[0061] O um ou mais canabinoides que são combinados com o um ou mais excipientes intragranulares e/ou que são carregados em núcleos esféricos porosos podem estar em um líquido de granulação. O líquido de granulação pode ser uma emulsão, suspensão, mistura hidroalcoólica ou uma combinação das mesmas. Em algumas modalidades, o líquido de granulação pode compreender um ou mais agentes solubilizantes. O um ou mais agentes solubilizantes podem ser um óleo, um glicerídeo, um álcool, uma solução hidroalcoólica ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de um óleo podem incluir, porém sem limitações, óleo de gergelim, óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de colza, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos. Exemplos de um glicerídeo podem incluir, porém sem limitações, um monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combinação dos mesmos. Exemplos de um álcool podem incluir, porém sem limitações, um álcool mono-hídrico, por exemplo, etanol, metanol ou álcool isopropílico. Exemplos de uma mistura hidroalcoólica podem incluir, porém sem limitações, álcool isopropílico misturado com água ou etanol misturado com água, em proporções variáveis.
[0062] Em algumas modalidades, o líquido de granulação pode compreender ainda um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes. Os tensoativos/agentes emulsificantes podem promover a auto- emulsificação. Quando uma emulsão ou suspensão é formada, expansão da área de superfície é criada entre as duas fases. A emulsão ou suspensão é estabilizada pelas moléculas do agente tensoativo/emulsificante que formam um filme ao redor da gotícula da fase interna. Quando de formação da emulsão ou suspensão, o excesso de energia livre de superfície depende do tamanho da gotícula e da tensão interfacial. Se a emulsão ou suspensão não for estabilizada com tensoativos/agentes emulsificantes, as duas fases se separarão, reduzindo a tensão interfacial e a energia livre. Os sistemas de distribuição de fármaco autoemulsificantes (Self-Emulsifying Drug Delivery System, "SEDDS"), incluindo sistemas de distribuição de fármaco auto-micro-emulsificantes (Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery System, "SMDDS") são misturas de óleos naturais ou sintéticos, tensoativos sólidos ou líquidos ou, alternativamente, um ou mais solventes hidrofílicos e cossolventes/tensoativos que têm a capacidade de formar emulsões ou suspensões óleo-em-água após agitação suave, seguido de diluição em meio aquoso, tais como fluidos gastrintestinais.
[0063] Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem ainda preparar o líquido de granulação que compreende um ou mais canabinoides. A preparação do líquido de granulação pode envolver misturar um ou mais canabinoides com um ou mais agentes solubilizantes até que o um ou mais canabinoides estejam dissolvidos. Em algumas modalidades, a preparação do líquido de granulação pode compreender misturar outros componentes, tais como um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes, com um ou mais canabinoides e um ou mais agentes solubilizantes. A mistura dos conteúdos pode ser por meio de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o conteúdo pode ser misturado através de mistura simples ou pode ser misturado com um dispositivo de mistura continuamente, periodicamente ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de dispositivos de mistura podem incluir, porém sem limitações, um agitador magnético, agitador, um misturador de pás, homogeneizador e qualquer combinação dos mesmos.
[0064] Em modalidades nas quais as partículas compreendem THC e CBD, o THC e o CBD podem estar no mesmo líquido de granulação ou podem estar em líquidos de granulação diferentes. Combinação de Um ou Mais Canabinoides com Um ou Mais Excipientes Intragranulares e Granulação
[0065] Em modalidades da invenção, o líquido de granulação pode ser combinado com um ou mais excipientes intragranulares e a combinação pode ser granulada para produzir partículas de liberação imediata. A combinação do líquido de granulação pode ocorrer antes da granulação ou pode ocorrer simultaneamente, no todo ou em parte, com a granulação.
[0066] Em modalidades nas quais as partículas compreendem THC e CBD, e em que o THC e o CBD estão em diferentes líquidos de granulação, o líquido de granulação pode ser combinado antes de combinar com um ou mais excipientes intragranulares. Alternativamente, o líquido de granulação pode ser combinado simultaneamente com a combinação com um ou mais excipientes intragranulares.
[0067] Em algumas modalidades, a combinação do(s) líquido(s) de granulação com um ou mais excipientes intragranulares e a granulação podem ser realizadas por meio de um processo de granulação em leito fluido. O um ou mais excipientes intragranulares podem ser carregados em um recipiente de granulação de um granulador de leito fluido e fluidizados. O(s) líquido(s) de granulação pode(m) ser adicionado(s) ao recipiente do granulador e ao um ou mais excipientes intragranulares. A adição do(s) líquido(s) de granulação pode ser por meio de uma pulverização superior, pulverização inferior, pulverização tangencial ou equivalente. Os parâmetros deste processo, incluindo a quantidade de pressão necessária para fluidizar um ou mais excipientes no recipiente do granulador, a temperatura do ar de entrada no recipiente do granulador, o nível de umidade no recipiente do granulador, a taxa de pulverização do(s) líquido(s) de granulação e o tamanho e a altura do bico de pulverização de leito fluido, podem ser determinados por aqueles versados na técnica. Exemplos de granuladores de leito fluido que podem ser usados nestes métodos da invenção podem incluir aqueles fabricados pela Glatt GMBH, Sainty International Group, GEA Group, Senieer, LB Bohle, Robert Bosch Packaging Technology GmbH e SPX FLOW, Dinamarca.
[0068] Em algumas modalidades, a combinação do(s) líquido(s) de granulação com o um ou mais excipientes intragranulares e a granulação podem ser realizadas por meio de um processo de granulação a úmido. Em determinadas modalidades, o processo de granulação a úmido pode ser realizado com um granulador de cisalhamento elevado. O um ou mais excipientes intragranulares podem ser carregados em um recipiente de um granulador de cisalhamento elevado e misturados em velocidades que variam a partir de cerca de 25 rpm a cerca de 1000 rpm ou cerca de 100 rpm a cerca de 500 rpm. O(s) líquido(s) de granulação pode(m) ser adicionado(s) ao recipiente do granulador e ao um ou mais excipientes intragranulares e a combinação do(s) líquido(s) de granulação e um ou mais excipientes é misturada sob cisalhamento elevado em velocidades que variam a parir de cerca de 500 rpm para cerca de 5000 rpm ou cerca de 1000 rpm a cerca de 3000 rpm. Os parâmetros deste processo, tal como a taxa de adição do(s) líquido(s) de granulação, podem ser todos determinados por aqueles versados na técnica. Em algumas modalidades, o granulador de cisalhamento elevado pode ser um granulador vertical de cisalhamento elevado. O granulador vertical de cisalhamento elevado pode ser acionado por cima ou pelo fundo. Em outras modalidades, o granulador de cisalhamento elevado pode ser um granulador de cisalhamento elevado horizontal. Exemplos de granuladores de cisalhamento elevado que podem ser usados nestes métodos da invenção podem incluir aqueles fabricados pela Glatt GMBH, SERVOLiFT LLC, Sainty International Group, GEA Group, Senieer, LB Bohle e Robert Bosch Packaging Technology GmbH.
[0069] Em determinadas modalidades, o processo de granulação a úmido pode ser realizado com a tecnologia Glatt CPSTM (Complex Perfect Spheres Technology). CPS™ é uma tecnologia patenteada pela Glatt GMBH na qual grânulos esféricos são fabricados em duas fases (i) nucleação de pós onde o solvente atua como um aglutinante para criar pontes entre as partículas do ingrediente ativo e um material de enchimento (por exemplo, celulose microcristalina), resultando em aglomeração; e (ii) esferonização dos grânulos em virtude da força centrífuga exercida pela rotação simultânea do disco do rotor modificado para produzir os grânulos/pelotas esféricas lisas. A tecnologia CPS é descrita na Patente Norte-Americana N° 6.354.728 e na Publicação PCT Nº WO04052607, as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência. O um ou mais excipientes intragranulares podem ser carregados em um recipiente e o(s) líquido(s) de granulação pode(m) ser adicionado(s) ao recipiente e ao um ou mais excipientes.
[0070] Em determinadas modalidades, o processo de granulação a úmido pode ser realizado por meio de extrusão-esferonização. O um ou mais excipientes intragranulares podem ser carregados em um recipiente e o(s) líquido(s) de granulação pode(m) ser adicionado(s) ao recipiente e ao um ou mais excipientes intragranulares. A combinação do(s) líquido(s) de granulação e o um ou mais excipientes pode ser misturada, tal como com um misturador planetário, um misturador de cisalhamento elevado conforme descrito acima ou um misturador de lâmina sigma. A mistura combinada pode, então, sofrer extrusão, em que pressão é aplicada à mistura combinada até que ela flua para fora através de um ou mais orifícios para produzir os extrudados. A extrusão pode ser realizada usando uma extrusora de parafuso, a qual usa um parafuso para desenvolver a pressão necessária para forçar a mistura combinada a fluir através de um ou mais orifícios; uma extrusora de peneira, a qual usa um braço rotativo ou oscilante para pressionar a mistura de combinação através de uma peneira; uma extrusora de cesto, a qual usa um braço rotativo ou oscilante para pressionar a mistura combinada através de uma peneira que faz parte de uma parede cilíndrica vertical; uma extrusora de rolos, na qual a mistura combinada é alimentada entre um rolo e uma placa perfurada ou anel; uma extrusora Ram, na qual a mistura combinada é comprimida e forçada através de um ou mais orifícios por um pistão que está dentro de um cilindro ou canal; ou outros tipos de extrusoras conhecidos na técnica. A mistura combinada extrudada pode, então, sofrer esferonização, na qual a mistura é fragmentada em comprimentos uniformes e gradualmente transformada em formatos esféricos. Os parâmetros do processo de extrusão-esferonização podem ser determinados por aqueles versados na técnica. Exemplos de equipamentos de extrusão- esferonização que podem ser usados nestes métodos da invenção podem incluir aqueles fabricados pela Glatt GMBH, Sainty International Group, GEA Group, LB Bohle e Robert Bosch Packaging Technology GmbH.
[0071] Em determinadas modalidades, o processo de granulação a úmido pode ser realizado com um misturador de conexão, compactador de rolos ou misturador "V", usando métodos conhecidos na técnica.
[0072] Após a granulação a úmido, as partículas podem ser secas usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, usando um processador de leito fluido.
[0073] Em algumas modalidades, a combinação do(s) líquido(s) de granulação com o um ou mais excipientes intragranulares e a granulação podem ser realizadas por meio de um processo de granulação por pulverização. O(s) líquido(s) de granulação, o(s) qual(is) inclui(em) um ou mais tensoativos conforme descrito acima, é/são bem misturado(s) com o um ou mais excipientes intragranulares, resultando em uma dispersão. Esta dispersão pode compreender cerca de 5 % a cerca de 90 % do teor de sólidos. A dispersão é, então, pulverizada sobre um leito fluidizado ou de jorro para produzir partículas. Os parâmetros deste processo podem ser determinados por aqueles versados na técnica. Exemplos de granuladores por pulverização que podem ser usados nestes métodos da invenção podem incluir aqueles fabricados pela Glatt GMBH, GEA Group, LB Bohle, Robert Bosch Packaging Technology GmbH e Allgaier Werke GmbH.
[0074] Em determinadas modalidades, o processo de granulação por pulverização pode ser realizado usando a tecnologia de leito germinado Procell. A tecnologia Procell é descrita nas Patentes Norte- Americanas Nos 7.993.595 e 8.597.685 e nas Patentes Europeias Nos 1125629 e 1325775, as quais são todas incorporadas ao presente documento a título de referência. Carregamento de Um ou Mais Canabinoides em Núcleos Esféricos Porosos
[0075] Em modalidades da invenção, o(s) líquido(s) de granulação que compreende(m) o um ou mais canabinoides pode(m) ser carregado(s) em núcleos esféricos porosos. O(s) líquido(s) de granulação pode(m) ser carregado(s) nos núcleos esféricos porosos ao misturar o(s) líquido(s) de granulação com os núcleos. Em determinadas modalidades, um granulador de cisalhamento elevado pode ser usado para misturar o(s) líquido(s) de granulação com os núcleos esféricos porosos. Em algumas modalidades, a mistura pode ocorrer até que uma mistura em pó de fluxo livre seja produzida. Depois disso, é formada uma composição de acordo com a presente invenção. Preparação das Formas de Dosagem
[0076] De acordo com as modalidades da invenção, as partículas que compreendem um ou mais canabinoides preparadas por meio dos métodos descritos acima podem ser dimensionadas, moídas e selecionadas de acordo com métodos conhecidos na técnica. As partículas podem ser misturadas com excipientes extragranulares, conforme descrito acima, e a mistura resultante pode ser processada em uma forma de dosagem, tal como um comprimido, cápsula ou embalagem de bastão, usando metodologias convencionais. Métodos de Uso da Composição da Invenção
[0077] Um aspecto da invenção refere-se a métodos de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que os métodos compreendem administrar uma composição de liberação imediata da invenção.
[0078] A presente invenção refere-se também ao uso de uma composição de liberação imediata da invenção para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0079] A presente invenção refere-se ao uso de uma composição de liberação imediata da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0080] A presente invenção refere-se ainda a uma composição de liberação imediata da invenção para uso no tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0081] O problema de saúde pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse,
inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos.
[0082] Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada por via oral.
[0083] Em algumas modalidades, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0084] Um estudo foi realizado para preparar e avaliar uma composição de acordo com modalidades da invenção, em que a composição compreende tanto partículas que compreendem THC quanto partículas que compreendem CBD, conforme mostrado na Tabela 3 abaixo. As partículas foram preparadas usando o processo de granulação por pulverização em leito fluido superior de acordo com as modalidades da invenção. Tabela 3. Composição do Exemplo 1 % do Componente Função peso total
THC Ativo em agente (Dronabinol a 20 % em 5,54 Líquido de solubilizante etanol) granulação Agente Kolliphor EL 0,2 tensoativo/emulsificante CBD Ativo 11,08 Líquido de Óleo de gergelim Agente solubilizante 8,6 granulação Agente Polissorbato 80 6 tensoativo/emulsificante Pharmatose 200M (EU) Excipiente (lactose monoidratada Diluente 45,28 intragranular moída) Kollidon 30 Aglutinante 3
% do Componente Função peso total Vivapur 101 (celulose Desintegrante 20,3 microcristalina) Solvente de não Metanol Processo de processamento residual granulação Solvente de não Água purificada processamento residual TOTAL 100
[0085] A distribuição de tamanho de partícula da composição, mostrada na Figura 1, foi obtida através da técnica de dispersão dinâmica de luz (Malvern Instruments, EUA). Conforme mostrado na figura, mais de 70 % das partículas estão entre cerca de 100 μm e cerca de 700 μm de diâmetro.
[0086] Imagens de SEM dos grânulos obtidos usando a técnica de imagiologia por microscopia de varredura eletrônica são mostradas nas Figuras 2A e 2B.
[0087] Foi realizado um teste de dissolução usando água purificada, USP, como meio de dissolução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0088] Os perfis de dissolução resultantes tanto para as partículas de THC como as partículas de CBD são mostrados na Figura 3. A dissolução tanto das partículas de THC como as partículas de CBD exibiu um perfil de dissolução de liberação imediata. Exemplo 2
[0089] Um estudo foi realizado para preparar e avaliar uma composição de acordo com modalidades da invenção, em que a composição compreende tanto partículas que compreendem THC quanto partículas que compreendem CBD, conforme mostrado na
Tabela 4 abaixo. As partículas foram preparadas usando o processo de granulação por cisalhamento elevado com a tecnologia CPS de acordo com as modalidades da invenção. Tabela 4. Composição do Exemplo 2 % do peso Componente Função total THC Ativo em agente 5,54 Líquido de (Dronabinol a 20 % em etanol) solubilizante granulação Agente Kolliphor EL 0,2 tensoativo/emulsificante CBD Ativo 11,08 Líquido de Óleo de gergelim Agente solubilizante 8,6 granulação Agente Polissorbato 80 6 tensoativo/emulsificante Pharmatose 200M (EU) (lactose Diluente 45,28 monoidratada moída) Excipiente Kollidon 30 Aglutinante 3 intragranular Vivapur 101 (celulose Desintegrante 20,3 microcristalina) Solvente de Metanol não residual Processo de processamento granulação Solvente de Água purificada não residual processamento TOTAL 100
[0090] A distribuição de tamanho de partícula da composição, mostrada na Figura 4, foi obtida usando a técnica de dispersão dinâmica de luz (Malvern Instruments, EUA). Conforme mostrado na figura, mais de 70 % das partículas têm entre cerca de 80 μm e cerca de 700 μm de diâmetro.
[0091] Imagens de SEM dos grânulos obtidos usando a técnica de imagiologia por microscopia de varredura eletrônica são mostradas nas Figuras 5A e 5B.
[0092] Foi realizado um teste de dissolução usando polissorbato 80 a 1 % em água destilada como meio de dissolução em um volume de dissolução de 500 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 100 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C.
[0093] Os perfis de dissolução resultantes tanto para as partículas de THC como as partículas de CBD são mostrados na Figura 6. A dissolução tanto das partículas de THC como as partículas de CBD exibiu um perfil de dissolução de liberação imediata. Exemplo 3
[0094] Foi realizado um estudo para preparar e avaliar uma composição de acordo com as modalidades da invenção, em que a composição compreende tanto partículas que compreendem THC quanto partículas que compreendem CBD, conforme mostrado na Tabela 5 abaixo. As partículas foram preparadas ao carregar o THC e CBD em núcleos esféricos porosos de acordo com as modalidades da invenção. Tabela 5. Composição do Exemplo 3 Componente Função % do peso total THC em óleo de gergelim Ativo em agente solubilizante 14 CBD Ativo 1,4 Tween 80 Agente tensoativo/emulsificante 51,6 Neusilin US2 (Sílica) Núcleo esférico poroso 33 Total 100
[0095] A distribuição do tamanho de partícula foi obtida usando a técnica de dispersão dinâmica de luz (Malvern Instruments, EUA) para a composição, bem como para os núcleos esféricos porosos em branco. Conforme mostrado nas Figuras 7A e 7B, mais de 70 % das partículas da composição estão entre cerca de 20 μm e cerca de 200 μm de diâmetro (Figura 7A), enquanto que mais de 70 % das partículas dos núcleos esféricos porosos em branco estão entre cerca de 2 μm e cerca de 100 μm de diâmetro (Figura 7B).
[0096] Imagens de SEM dos grânulos obtidos usando a técnica de imagiologia por microscopia de varredura eletrônica são mostradas nas Figuras 8A-8F.
[0097] Um teste de dissolução foi realizado usando polissorbato 80 a 1 % em água destilada como meio de dissolução em um volume de dissolução de 500 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 100 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C.
[0098] Os perfis de dissolução resultantes para as partículas de THC e as partículas de CBD são mostrados na Figura 9. O perfil de dissolução das partículas de THC foi quase o mesmo que o perfil de dissolução das partículas de CBD, e ambas as partículas alcançaram 80 % de liberação em menos de 20 minutos. *****
[0099] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido descritas no presente documento, aqueles versados na técnica entenderão que alterações podem ser feitas nas modalidades específicas sem se afastar do espírito da invenção. O escopo da invenção não deve ser restrito, portanto, às modalidades específicas. Além disso, pretende-se que as reivindicações em anexo cubram todas e quaisquer aplicações, modificações e modalidades dentro do escopo da presente invenção.

Claims (50)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para liberação imediata de um ou mais canabinoides, a composição compreendendo uma população de partículas, em que cada partícula compreende: (a) o um ou mais canabinoides; (b) um ou mais excipientes intragranulares; caracterizada pelo fato de que a composição libera pelo menos cerca de 30 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 30 minutos ou menos.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem uma combinação de THC e CBD.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais materiais de enchimento, um ou mais tensoativos/agentes emulsificantes, um ou mais desintegrantes ou uma combinação dos mesmos.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais derivados de celulose.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o um ou mais derivados de celulose podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em lactose, isomalte, celulose, amido, ciclodextrina, manitol, sorbitol e uma combinação dos mesmos.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 30 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 30 minutos ou menos.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 50 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 60 minutos ou menos.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 80 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 90 minutos ou menos.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que cerca de 80 % das partículas na composição compreendem um diâmetro entre cerca de 20 μm e cerca de 2000 μm.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que cerca de 80 % das partículas na composição compreendem um diâmetro entre cerca de 30 μm e cerca de 1000 μm.
12. Composição para liberação imediata de um ou mais canabinoides, a composição compreendendo uma população de partículas, em que cada partícula compreende: (a) o um ou mais canabinoides; (b) um núcleo esférico poroso; caracterizada pelo fato de que a composição libera pelo menos cerca de 30 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 30 minutos ou menos.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,
caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem uma combinação de THC e CBD.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o núcleo esférico poroso compreende um grânulo de sílica ou grânulo de vidro biodegradável poroso.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 30 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 15 minutos ou menos.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 50 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 30 minutos ou menos.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição libera cerca de 80 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 60 minutos ou menos.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizada pelo fato de que cerca de 80 % das partículas na composição compreendem um diâmetro entre cerca de 2 μm e cerca de 500 μm.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizada pelo fato de que cerca de 80 % das partículas na composição compreendem um diâmetro entre cerca de 4 μm e cerca de 300 μm.
21. Método de preparação de uma composição que compreende uma população de partículas para liberação imediata de um ou mais canabinoides, caracterizado pelo fato de que o método compreende: (a) combinar o um ou mais canabinoides com o um ou mais excipientes intragranulares, e (b) granular a combinação para produzir a população de partículas.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9-tetra- hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoides que são combinados com o um ou mais excipientes intragranulares estão em um líquido de granulação.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação é uma emulsão, suspensão, mistura hidroalcoólica ou uma combinação das mesmas.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação compreende um agente solubilizante selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo, glicerídeo, álcool, solução hidroalcoólica e uma combinação dos mesmos.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o óleo é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de gergelim, óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de colza, óleo de hortelã-pimenta,
óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o glicerídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combinação dos mesmos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o álcool compreende um álcool monoídrico.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação compreende um tensoativo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais materiais de enchimento, um ou mais agentes tensoativos/emulsificantes, um ou mais desintegrantes ou uma combinação dos mesmos.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que o um ou mais excipientes intragranulares podem compreender um ou mais derivados de celulose.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o um ou mais derivados de celulose podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em lactose, isomalte, celulose, amido, ciclodextrina, manitol, sorbitol e uma combinação dos mesmos.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende ainda preparar o líquido de granulação.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a preparação do líquido de granulação compreende misturar o um ou mais canabinoides com o agente solubilizante.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 34, caracterizado pelo fato de que a combinação de um ou mais canabinoides com o um ou mais excipientes intragranulares é realizada antes de granulação da combinação.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 34, caracterizado pelo fato de que a combinação de um ou mais canabinoides com o um ou mais excipientes intragranulares é realizada simultaneamente com a granulação da combinação.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 36, caracterizado pelo fato de que a granulação da combinação compreende um processo de granulação em leito fluido, um processo de granulação a úmido induzida por cisalhamento ou um processo de granulação por pulverização.
38. Método de preparação de uma composição que compreende uma população de partículas para liberação imediata de um ou mais canabinoides, caracterizado pelo fato de que o método compreende misturar um ou mais canabinoides com uma população de núcleos esféricos porosos para produzir a população de partículas.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9-tetra- hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoides que são misturados com a população de núcleos esféricos porosos estão em um líquido de granulação.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação é uma emulsão, suspensão,
mistura hidroalcoólica ou uma combinação das mesmas.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação compreende um agente solubilizante selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo, glicerídeo, álcool, solução hidroalcoólica e uma combinação dos mesmos.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o óleo é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de gergelim, óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de colza, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos.
44. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o glicerídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combinação dos mesmos.
45. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o álcool compreende um álcool monoídrico.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 45, caracterizado pelo fato de que a mistura de um ou mais canabinoides com a população de núcleos esféricos porosos é realizada usando um misturador de cisalhamento.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 46, caracterizado pelo fato de que os núcleos esféricos porosos compreendem grânulos de sílica ou grânulos de vidro biodegradáveis porosos.
48. Método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaquecas, artrite, perda de peso, falta de apetite e combinações dos mesmos.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada por via oral.
50. Método, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracterizado pelo fato de que, antes de administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
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