CZ306277B6 - Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace - Google Patents

Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ306277B6
CZ306277B6 CZ2003-2458A CZ20032458A CZ306277B6 CZ 306277 B6 CZ306277 B6 CZ 306277B6 CZ 20032458 A CZ20032458 A CZ 20032458A CZ 306277 B6 CZ306277 B6 CZ 306277B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thc
pump
cbd
formulation
liquid spray
Prior art date
Application number
CZ2003-2458A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032458A3 (cs
Inventor
Brian Whittle
Geoffrey Guy
Original Assignee
Gw Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27546617&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ306277(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0103638A external-priority patent/GB0103638D0/en
Priority claimed from US09/827,158 external-priority patent/US6730330B2/en
Priority claimed from GB0111597A external-priority patent/GB2377633A/en
Priority claimed from GB0121715A external-priority patent/GB2381194A/en
Priority claimed from US09/951,022 external-priority patent/US7025992B2/en
Application filed by Gw Pharma Limited filed Critical Gw Pharma Limited
Publication of CZ20032458A3 publication Critical patent/CZ20032458A3/cs
Publication of CZ306277B6 publication Critical patent/CZ306277B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace, která není aerosolovou formulací hnanou pohonnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje roztoky nebo emulgovatelné formulace obsahující alespoň 1,0 mg kanabinoidů na 0,1 ml kapalné sprejové formulace pro bukální dodávku, přičemž kapalná sprejová formulace obsahuje tetrahydrocannabinol (THC) a kannabidiol (CBD) v předem stanoveném hmotnostním poměru, rozpouštědlo a ko-rozpouštědlo, přičemž rozpouštědlem je ethanol a kapalná sprejová formulace je vypouštěna skrze rozprašovací tlačítko a dodávána skrze trysku tak, že aerodynamický průměr produkovaných částic se pohybuje mezi 15 a 45 mikrometry.

Description

Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace
Oblast techniky
Vynález se týká pumpičkou aktivované kapalné sprejové formulace, která není aerosolovou formulací hnanou pohonnou látkou.
Dosavadní stav techniky
Léčiva, která se přijímají ústy a polykají, jsou nejdříve absorbovány do krve prostupující orgány gastrointestinálního traktu. Žilní řečiště vede potom tuto krev z gastrointestinálního traktu do jater. To znamená, že léčiva absorbovaná průsvitem gastrointestinálního traktu jsou bezprostřed15 ně potom zavedena do jater, která představují hlavní detoxikační orgán těla. Kromě toho, že játra chrání organismus před potravou přijmutými toxiny, metabolizují játra také léčiva, která se v játrech zpracují stejným způsobem. Krev z jater se potom vrací do levé strany srdce prostřednictvím vrátnicové jatemí žíly a probíhá potom zbytkem systemické cirkulace. První průchod játry může mít za následek likvidaci podstatného množství přijatého léčiva. Tento účinek prvního průchodu 20 je u některých léčiv výraznější než u ostatních; v případě kannabinoidu je takto při prvním průchodu z krve odstraněno více než 90 % orálně přijaté dávky.
Některé oblasti zažívací trubice mají venózní řečiště, u kterého nedochází k prvnímu průchodu játry. Tyto oblasti (sliznice ústní dutiny pod jazykem a nosohltan a rovněž distální rektum) mají 25 krevní řečiště odvádějící krev přímo do levé strany srdce. Na tomto vyhnutí se účinku prvního průchodu jsou založeny bukální, nasální a sublingvální formulace a rovněž čípky.
Každý z těchto typů formulací má následující výhody a nevýhody.
Cípky představují pro pacienta určitá hygienická omezení a omezují jeho pohodlí.
Formulace zamýšlené pro podání prostřednictvím nosní sliznice mohou způsobit bolest nebo kýchání a v krajním případě mohou způsobit podráždění nebo poranění nosní sliznice.
Sublingvální formulace mohou stimulovat slinění a pro pacienta je potom obtížné zabránit polykání v případě tvorby velkého množství slin. U bukálních formulací může dojít ke stejným omezením.
Účinek jak sublingválních, tak i bukálních formulací závisí na účinném převodu léčiva zhydro40 filního nosiče do sliznicové membrány sublingvální nebo bukální sliznice. Převod léčiva přes mezery mezi epiteliálními buňkami nebo skrze epiteliální buňky je hlavně řízen lipidovou rozpustností léčiva. V případě, že je účinná látka nerozpustná ve vodě, představuje tato nerozpustnost další bariéru pro absorpci ze sublingvální oblasti. Existují zde tedy fyzikální a biologická omezení terapeutické využitelnosti lipofílních léčiv, jakými jsou například konopí (cannabis) 45 a kannabinoidy, která se podávají ústy a která jsou polykána.
Vynález se týká formulací, které jsou obzvláště vhodné pro použití pro podání lipofílních léčiv sliznicovým povrchem, jakým je například sublingvální sliznice nebo bukální sliznice.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace, která není aerosolovou formulací hnanou pohonnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje roztoky nebo
-1 CZ 306277 B6 emulgovatelné formulace obsahující alespoň 1,0 mg kannabinoidů na 0,1 ml kapalné sprejové formulace pro bukální dodávku, přičemž kapalná sprejová formulace obsahuje:
a) tetrahydrocannabinol (THC) a kannabidiol (CBD) v předem stanoveném hmotnostním poměru,
b) rozpouštědlo a
c) ko-rozpouštědlo, přičemž rozpouštědlem je ethanol a ko-rozpouštědlem je bud’:
i) ko-rozpouštědlo, které působí jako látka zlepšující rozpustnost, kterou je polyoxyethylenový derivát ricínového oleje, nebo ii) ko-rozpouštědlo, kterým je propylenglykol nebo glycerol, a kapalná sprejová formulace je vypouštěna skrze rozprašovací tlačítko a dodávána skrze trysku tak, že aerodynamický průměr produkovaných částic se pohybuje mezi 15 a 45 mikrometry.
Výhodně je ko-rozpouštědlem propylenglykol a poměr ethanohpropylenglykol se pohybuje mezi 4:1 a 1:4. Výhodně je poměr THC:CBD větší než 95:5. Výhodněji je poměr THC:CBD roven 50:50. Výhodněji je poměr THC:CBD menší než 25:75. Obzvláště výhodně je poměr THC:CBD menší než 5:95. Výhodně je farmaceutická formulace prosta kannabinoidů jiných než CBD a THC. Výhodně jsou uvedený CBD a THC v čisté formě. Výhodně farmaceutická formulace dále obsahuje jeden nebo více kannabinoidů. Výhodně jsou jedním nebo více dalšími kannabinoidy tetrahydrokannabinovarin (THCV) a/nebo kannabidivarin (CBDV). Výhodně jsou CBD a THC odvozeny od alespoň jednoho extraktu z alespoň jedné konopovité rostliny, přičemž uvedený alespoň jeden extrakt obsahuje všechny kannabinoidy přirozeně se vyskytující v uvedené rostlině. Výhodně se uvedený extrakt připraví nadkritickou nebo podkritickou kapalinovou extrakcí vysušené konopovité rostliny. Výhodně se každý extrakt odvodí od specifického chemovaru. Výhodně je konopovitá rostlina zvolena ze souboru zahrnujícího Cannabis sativa, Cannabis indica, jejich genetické křížence a samokřížence nebo hybridy. Výhodně je konopovitou rostlinou Cannabis sativa, poddruh indica a je zvolena z var. indica a var. kafiristanica. Výhodně farmaceutická formulace obsahuje extrakty ze dvou nebo více odlišných odrůd konopí. Výhodně je farmaceutická formulace botanickým farmakologicky účinným produktem připraveným z botanické farmakologicky účinné látky.
Přímo experimentem bylo prokázáno, že lipofilní léčiva mohou být účinně přivedeny do těsného styku s absorpční sliznicí v případě, že jsou formulovány do formy samoemulgující formulace.
V rámci vynálezu je třeba dále uvedené výrazy chápat tak, že mají odpovídající níže uvedené významy.
„Samoemulgující činidlo“ je činidlo, které v případě, že je uvedeno do styku s příslušnou druhou fází, vytvoří emulzi při minimálním množství k tomu potřebné energie. Na rozdíl od toho je emulgační činidlo, které je v tomto ohledu protikladem uvedeného samoemulgujícího činidla, činidlem, které k vytvoření emulze potřebuje dodatečnou energii. V případě zde popsaných sprejových formulací dochází k samoemulgaci při styku s příslušnou druhou fází (sliny).
„Primární“ (samo)emulgátor je činidlo, jehož primární funkcí je působit jako (samo)emulgátor.
Sekundární (samo)emulgátor je činidlo, jehož sekundární funkcí je působit jako (samo)emulgátor. Tento sekundární (samo)emulgátor může mít jinou funkci, spočívající v tom, že působí jako solubilizační nebo viskozitně-modifikační činidlo.
-2CZ 306277 B6
Obecně bude samoemulgujícím činidlem rozpustné mýdlo, sůl nebo sulfatovaný alkohol, zejména neionogenní povrchově aktivní činidlo nebo kvartérní sloučenina. Tato činidla jsou často známa jako činidla samoemulgující kvality (kvalita SE), například jako glycerylmonooleát kvality SE a glycerylmonostearát kvality SE.
Výraz „hydrofilně-lipofilní rovnováha“ (HLB, Elydrophilic Lipophilic Balance), což je rovnováha mezi hydrofilními a lipofilními zbytky povrchově aktivní molekuly, je použit jako základ racionálního kritéria volby a klasifikace emulgačních činidel. V rámci systému HLB je každému emulgačnímu činidlu přiřazeno číslo mezi 1 a 20 (viz Pharmaceutical Codex). Emulgační činidla s hodnotami HLB mezi 3 a 6 jsou lipofilní a tvoří emulze typu voda-v-oleji, zatímco hodnoty 8 až 18 označují převážně hydrofilní charakteristiky emulgačních činidel tvořících emulze typu olej-ve-vodě.
Výhodná emulgační činidla pro použití v rámci vynálezu mají obecně hodnoty HLB mezi 8 a 18.
Je překvapující, že formulace podle vynálezu nevyvolává slinící reflex, neboť slinný extrakt interferuje s dávkovou jednotkou formulace a vytváří takto in situ emulgovanou hmotu. Takto vytvořená emulgovaná hmota dále přilne ke sliznicovému povrchu, kterým je typicky bukální nebo/a sublingvální sliznice, a vytvoří zde vrstvu, čímž je umožněno regulované uvolňování formulace.
V rámci výhodného provedení formulace podle vynálezu není tato formulace aerosolem hnaným pohonnou látkou nebo kapalným sprejem hnaným pohonnou látkou.
Příprava kapalných formulací pro dodávku kannabinoidů ústní částí hltanu zahrnuje některé problémy. Především je nezbytné dodat v jednotkové dávce alespoň 1,0 mg, výhodněji alespoň 2,5 mg a nej výhodněji alespoň 5 mg, kannabinoidů v 0,1 ml kapalné formulace k dosažení terapeutického účinku. V tomto ohledu může léčení vyžadovat až 120 mg kannabiodu za den, průměrně asi 40 mg za den, přičemž toto množství by mělo být podáno maximálně v šesti dávkách.
V případě sublingvální nebo bukální dodávky to znamená dodání tohoto množství účinné látky v množství formulace, které by nemělo být pacientem spolknuto v případě, že účinná látka má být absorbována transmukózně.
Jakkoliv může být takových množství dosaženo rozpuštěním kannabinoidů v ethanolu použitém jako rozpouštědlo, vyvolá vysoká koncentrace ethanolu pocit palčivé bolesti a taková koncentrace leží za hranicí pacientovy snesitelnosti.
Za účelem snížení množství použitého ethanolu je tedy zapotřebí použít ko-rozpouštědlo, které umožňuje, že dojde k solubilizaci dostatečného množství kannabinoidů.
Přihlašovatel zjistil, že volba ko-rozpouštědel je omezena a že může být použito buď:
i) ko-rozpouštědlo, které působí jako látka zlepšující rozpustnost, nebo ii) ko-rozpouštědlo, které má dostatečný solubilizační účinek k tomu, aby došlo v dávkové jednotce k umožnění rozpuštění dostatečného množství kannabinoidů, totiž k rozpuštění alespoň 1,0 mg/0,1 ml formulace, a které umožňuje, aby množství rozpouštědla přítomné ve formulaci bylo sníženo na úroveň, která je v mezích snesitelnosti pacientem.
Obzvláště vhodnými ko—rozpouštědly typu i) jsou deriváty polyoxyethylen—ricínového oleje, zejména produkt cremophor.
-3 CZ 306277 B6
Obzvláště vhodnými korozpouštědly typu ii) jsou propylenglykol a glycerol.
Nejvýhodněji je formulací podle vynálezu pevná dávková forma, jakou je například pevný gel (například gel, který je pružný, avšak má rozměrovou stabilitu), pastilka, lisovaná tableta, zdravotní bonbón a kapsle nebo gelový sprej.
Tyto dávkové jednotky jsou výhodně kompozičně homogenní, i když do rozsahu vynálezu rovněž spadají vícevrstvé dávkovači jednotky tvořené vrstvami majícími odlišné složení, například dvouvrstvé tablety a gely, jak je to ilustrováno v připojených příkladech provedení vynálezu, kde jednotlivé vrstvy obsahují odlišné účinné látky nebo/a mají odlišné charakteristiky uvolňování účinné látky.
Gelové sprejové formulace mohou rovněž zahrnovat jedno rozpouštědlo nebo více rozpouštědel a případně také jedno ko-rozpouštědlo nebo více ko-rozpouštědel.
Vhodným rozpouštědlem pro použití v gelových sprejových formulacích je ethanol. Vhodným ko-rozpouštědlem je glycerol.
Gelové sprejové formulace se liší od „kapalných“ formulací viskozitou. Gelové spreje jsou obvykle viskóznější než prosté ethanolové roztoky. Typicky se viskozita gelového spreje pohybuje v rozmezí 10 až 20 Pa.s.
Vhodná samoemulgující činidla, která mohou být obsažena ve formulacích podle vynálezu, mezi jiným zahrnují látky, které jsou označeny jako primární nebo sekundární emulgátory v dále zařazené tabulce 2. Výhodná samoemulgující činidla zahrnují glycerylmonooleát a glycerylmonostearát (zejména samoemulgující kvality). U glycerylmonooleátu a glycerylmonostearátu (jiných než samoemulgující kvality) je obvyklé přidat například malé množství alkálie za účelem získání „samoemulgujícího“ činidla.
U pevných dávkových formulací činí celkové množství samoemulgujícího činidla nebo samoemulgujících činidel obsažených ve formulaci výhodně alespoň 5 % hmotnosti, výhodněji alespoň 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.
U gelových sprejových formulací činí celkové množství samoemulgujícího činidla nebo samoemulgujících činidel obsažených ve formulaci výhodně alespoň 2 % hmotnosti, výhodněji alespoň 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.
Celkové množství samoemulgujícího činidla se obecně mění v poměru k celkovému množství účinné složky (lipofilní léčivo) obsaženému ve formulaci; čím větší je množství účinné složky, tím větší je množství samoemulgujících činidel. U formulací podle vynálezu se předpokládá použít množství účinné složky větší než 1 %. Nejvýhodněji by se relativní podíly samoemulgujícího činidla a účinné složky měly pohybovat mezi 1 % samoemulgujícího činidla na 10 % účinné složky a 1 % samoemulgujícího činidla na 5 % účinné složky.
Aby se získala formulace s požadovanými rozpouštěcími a desintegračními charakteristikami v ústech, může se rovněž měnit celkové množství samoemulgujících činidel, neboť bylo experimentálně zjištěno, že zvyšující se množství samoemulgujícího činidla má účinek na prodlužování rozpouštěcí a desintegrační doby (viz příklad 14).
Formulace podle vynálezu může dále obsahovat jedno nebo více viskozitně-modifikačních činidel (činidla, která zvyšují viskozitu). Vhodná viskozitně-modifikační činidla zahrnují viskozitněmodifikační činidla uvedená v dále zařazené tabulce 2.
Výhodně viskozitně-modifikačními činidly nejsou blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu. Výhodněji nejsou viskozitně-modifikačními činidly neionogenní povrchově aktivní lát
-4CZ 306277 B6 ky. V posledně uvedeném případě mohou tyto formulace obsahovat samoemulgující činidla, která jsou neionogenními povrchově aktivními látkami, avšak dodatečně obsahují alespoň jedno viskozitně modifikační-činidlo, které není povrchově aktivní látkou.
V rámci výhodného provedení může formulace obsahovat alespoň jedno viskozitně-modifikační činidlo, které je solubilizováno účinkem enzymu přítomného ve slinách. Příklady takových viskozitně-modifikačních činidel zahrnují škroby, například předželatinizovaný škrob, které jsou solubilizovány účinkem amylázy ve slinách.
Použití viskozitně-modifikačních činidel, které jsou schopné enzymatické degradace, může mít za následek tvorbu in situ hmoty obsahující lipofilní léčivo, které má charakteristiky vhodné pro optimalizaci absorpce z ústní dutiny sublingvální sliznice. To má výhodu spočívající v tom, že je takto umožněno rychlé rozpuštění pevných gelů (například během několika minut).
Ve farmaceutických přípravcích byla použita rozmanitá hydrofilní viskozitně-modifikační činidla, přičemž je známo, že gely vytvořené hydratací těchto látek mohou mít povrchový elektrický náboj. V dále zařazené tabulce 2 jsou uvedena některá činidla (tato příkladně uvedená činidla však nemají vliv na vlastní rozsah vynálezu v tomto ohledu), která mají uvedenou vlastnost, přičemž tabulka 2 uvádí ta činidla, která již získala jednotlivé kvalifikace pro použití v přípravcích určených pro orální použití. Tato tabulka rovněž ukazuje rovně znaménko povrchového náboje, pokud je toto znaménko známo.
V rámci výhodného provedení může formulace obsahovat alespoň jedno viskozitně-modifikační činidlo, které v případě hydratace tvoří gel mající kladný povrchový náboj, a alespoň jedno viskozitně-modifikační činidlo, které v případě hydratace tvoří gel mající záporný povrchový náboj.
V rámci nejvýhodnějšího provedení může formulace obsahovat alespoň jedno viskozitně-modifikační činidlo, které v případě hydratace tvoří gel mající kladný povrchový náboj, kterým je želatina nebo glykoželatina, a alespoň jedno viskozitně-modifikační činidlo, které v případě hydratace tvoří gel mající záporný povrchový náboj, kterým je škrob, předželatinizovaný škrob, akácie nebo polydextróza.
S překvapením bylo zjištěno, že selektivním smíšením materiálů produkujících gely s opačními elektrickými náboji je možné modifikovat rozpouštěcí charakteristiky rezultující směsi a regulovat rychlost uvolňování léčiva z formulace, zejména solubilizací alespoň jedné složky amylolytickým enzymem přítomným ve slinách.
Je možné modifikovat fyzikální vlastnosti dávkové formy měněním celkového množství viskozitně-modifikačního činidla a také měněním množství materiálů tvořících gely s kladným a záporným povrchovým nábojem. Obecně zvyšování relativního množství kladně nabitého viskozitně-modifikačního činidla (například želatiny nebo glykoželatiny) způsobuje zpomalování rozpouštění/dispergování v ústech, zatímco zvyšování relativního množství záporně nabitého viskozitně-modifikačního činidla (například škrobu nebo předželatinizovaného škrobu) způsobuje zrychlování rozpouštění/dispergování v ústech (viz příklad 14). Proto může být měněn podíl kladně nebo záporně nabitého viskozitně-modifikačního činidla obsaženého ve formulaci za účelem získání dávkové formy, která bude mít požadované charakteristiky uvolňování účinné látky.
U pevných dávkových forem bude celkové množství viskozitně-modifikačního činidla nebo viskozitně-modifikačních činidel (včetně želatinačních činidel) obsažené ve formulaci výhodně vyšší než 60 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace.
U gelových sprejových dávkových forem bude celkové množství viskozitně-modifikačního činidla nebo viskozitně-modifikačních činidel obsažené ve formulaci vyšší než 1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace, výhodněji vyšší než 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost for
-5CZ 306277 B6 mulace. Výhodným viskozitně-modifikačním činidlem pro zahrnutí do gelových sprejových formulací je například karboxymethylcelulóza.
Ve formulacích podle vynálezu mohou být případně zahrnuty i další pomocné látky. Tak například tyto formulace mohou zahrnovat jedno nebo více antioxidaěních činidel. Výhodná antioxidační činidla zahrnují α-tokoferol, askorbylpalmitát a butylovaný hydroxyanisol (BHA). Formulace může rovněž zahrnovat jedno nebo více barvicích činidel. Vhodnými barvicími činidly v tomto ohledu jsou například curcumin nebo chlorofyly.
Připojené příklady provedení ilustrují formulace, u kterých je optimalizována absorpce silně lipofilních léčiv skrze sliznice ústní dutiny a sublingvální epitel a tedy dosažení požadovaného farmakologického profilu pro optimální terapeutický účinek. Uvedené formulace obsahují alespoň jedno samoemulgující činidlo, které ve styku se slinami tvoří viskózní emulzi, která reverzibilně přilne ke sliznici, aniž by přitom způsobila její podráždění nebo poškození nebo aniž by stimulovala nadměrnou tvorbu slin. Když je dávková forma zavedena do mandibulámí nebo maxilární jamky nebo se umístí pod jazyk, dochází k její hydrataci a k přilnutí ke sliznici. Takto vytvořená emulgovaná hmota zůstává ve styku s velkou oblastí bukální a sublingvální sliznice a uvolňuje léčivo v průběhu času.
Charakteristiky regulovaného uvolňování formulace, tj. desintegrační doba, mohou být modifikovány měněním relativních množství pomocných látek obsažených ve formulaci, zejména obměňováním množství samoemulgujících činidel a viskozitně-modifikačních činidel v případě, že jsou tato posledně uvedená činidla přítomna. Desintegrační charakteristiky mohou být proto modifikovány v závislosti na typu lipofilního léčiva obsaženého ve formulaci, neboť je žádoucí, aby formulace zůstala ve styku s povrchem sliznice po dobu dostatečnou k tomu, aby bylo dosaženo absorpce v podstatě veškerého lipofilního léčiva skrze povrch sliznice do systemického krevního oběhu.
Rychlost s jakou se lipofilní léčivo absorbuje, je zřejmě závislá na charakteru léčiva. V případě kannabinoidu se významné absorpce skrze bukální nebo sublingvální sliznici dosáhne v průběhu asi 10 minut. Je proto žádoucí, aby formulace pro dodávku kannabinoidu zůstala v podstatě neporušená a ve styku s povrchem sliznice alespoň po uvedenou dobu.
Nejvýhodnější formulace podle vynálezu se zcela desintegrují v průběhu 0,1 až 60 minut, výhodněji v průběhu 0,5 až 15 minut, i když byly vyrobeny formulace podle vynálezu, u kterých činí desintegrační doba alespoň 90 minut.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny příklady léčiv, která mohou být obsažena ve formulacích podle vynálezu. Jednotlivé třídy léčiv jsou zde vyznačeny tučně. Příklady uvedených léčiv jsou v tabulce 1 uvedeny pouze pro ilustraci a nikterak neomezují rozsah vynálezu. Pro odborníka je zřejmé, že sloučeniny mající jednotkovou dávku nižší než 10 mg jsou nejvhodněji podávané ve formě malých tablet, jak je to popsáno v příkladu 6. Sloučeniny, jejichž jednotková dávka je větší, jsou nejvhodněji zahrnuty v gelových formulacích, které lépe odpovídají vyšším dávkovým jednotkám léčiva.
-6CZ 306277 B6
Tabulka 1
Třída léčiva Příklad léčiva
Alkaloidem bohaté Belladonna atropa extrakty z Hyoscin Hyoscymin Atropin
Alkaloidem bohaté Gallanthus spp. extrakty z
Alkaloidem bohaté Narcissus spp. extrakty z
Alkaloidem bohaté opia extrakty z Morfin Kodein Diamorfin
Alkaloidem bohaté Pilocarpinu extrakty z Pilocarpin-salycilát
Antiastmatiká Terbutalin
Antibakteriálně účinné látky
Antifungálně účinné látky Fluconazol
Protizánětová činidla Benzidamin Pyroxicam
Antivirálně účinné látky Acyclovir Zidovudin
Beclomethason
Kannabinoidem bohaté frakce z Cannabis sativa a Cannabis indica a z nich odvozené chemovary
Kannabinoidy —9 Δ Tetrahydrokannabinol (THC) Cannabidiol (CBD) Cannabinol (CBN)
Kannabinoidem bohaté frakce obsahující cannabinoidy jiné než THC, CBD nebo CBN jako nejhojnější složku
Kardiovaskulární činidla Nifedipin Diltiazem Verepamil
Centrálně působící analgetika Butorphenol Buprenorphin Fentanyl
Antianginická činidla Nitráty
Fluticasonproprionát
Triglyceridy polynenasycených mastných kyselin n-3 a n-6 PUFAs Acylglyceroly
Sympathomimetické aminy Salbutamol
-8CZ 306277 B6
Tabulka 2 uvádí farmaceuticky přijatelné pomocné látky a typy pomocných látek, které mohou být obsaženy ve formulaci podle vynálezu (v tabulce uvedené látky nepředstavují žádné omezení pro vlastní rozsah vynálezu) k dosažení požadované míry viskozity v případě, kdy je dávková 5 jednotka uvedena do styku se slinami. Dávková forma může být vytvořena roztavením nebo lisováním v uzavíratelné formě vylučující přístup světla a vzduchu.
Tabulka 2 uvádí třídy sloučenin a příklady činidel, která mohou být použita k dosažení emulgace, adheze ke sliznici a zvýšení viskozity. Označení jako primární (1°) emulgátor nebo sekundární 10 (2°) emulgátor je zde použito pro přehlednost. Mnoho činidel může být použito samostatně nebo v kombinaci ke splnění role primárního nebo sekundárního emulgátoru.
Tabulka 2
Sloučenina Třída/Příklad Výhodné množství (% hmotn) Povrchový náboj (pokud je znám) Typ schválení Komentář
Akácie Negativní M Tvoří viskózní koacervát s pozitivně nabitými gely,např. s želatiou
Alkoholy Cetostearyl Cetyl 1-20 1-15 F,M 2°emulgátor 2°emulgátor
Aniontový emulgujíci vosk 3-30 M l°samoemulgátor
Hydroxypropylcelulóza 5-35 g,f,m, R 2°emulgátor stabilizátor, viskozitně modifikační činidlo
-9CZ 306277 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina Výhodné Povrchový Typ Komentář
Třída/Příklad množství náboj schvá- (% hmotn) (pokud je lení znám)
Diethanolamin
(DEA) 1-10 M,F,R l°samo- emulgátor
Želatina 40-70 Pozitivní F,M Želatinač- ní činidlo
Glycerylmonooleát 1-30 G,F,R l°samo- emulgátor, solubilizační činidlo
Glycerylmonostearát 2-20 G,M, F, R l°samo- emulgátor, solubilizační činidlo, tabletizační mazivo
Lecitin 2-15 G,M,F,R2°emulgátor
-10CZ 306277 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina Třída/Příklad Výhodné množství (% hmotn) Povrchový náboj (pokud je znám) Typ schválení Komentář
Triglyceridy se středním řetězcem 1-10 G,R 2°emulgátor rozpouštědlo
Methylcelulóza 1-5 R 2°emulgátor viskozitně modifikační činidlo
Neionogenní emulguj ící vosk 5-25 M,R l°emulgátor viskozitně modifikační činidlo
Poloxamer 2-10 M,F,R 2°emulgátor viskozitně modifikační činidlo
Polydextróza Nagativní viskozitně modifikační činidlo
- 11 CZ 306277 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina Třída/Příklad Výhodné množství (% hmotn) Povrchový náboj (pokud je znám) Typ schválení Komentář
Polyethoxylováný ricínový olej 1-10 M,F,R l°samoemulgující činidlo, solubilizátor, stabilizátor
Polyoxyethylenalkylethery 10-20 M,R l°samoemulgující činidlo, solubilizátor
Polyoxyethylenethery (makrogoly) 1-15 M,R l°samoemulgující činidlo, solubilizátor, smáčedlo
- 12CZ 306277 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Polyoxyethylenestery mastných kyselin (polysorbáty 0,5-10 G,M, F,R l°samoemulgující činidlo, so1ubilizátor
Polyoxyethylenstearáty 0,5-10 M,F,R 2°emulgátor solubilizátor
Předželatinizovaný škrob 1-20 Negativní G,F,R koacerváty s želatinou, viszitně modifikační činidlo
Propylenglykolalginát 1-5 G, M, F, R 2°emulgátor viskozitně modifikační činidlo
Laurylsulfát sodný 0,5-2,5 G,M, F,R l°emulgátor
- 13 CZ 306277 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina Třída/Příklad Výhodné množství (% hmotn) Povrchový náboj (pokud je znám) Typ schválení Komentář
Sorbitanestery (sorbitanestery mastných kyselin) 0,1-2,5 potraviny, M,F,R l°emulgátor solubilizátor
Škrob 2-15 Negativní G,M,F, Rviskozitně modifikační činidlo tabletové ředidlo, desintegrační činidlo
Citran trojsodný o UJ 1 G,M,F, R 2°emulgátor modifikápH, sekvestrační činidlo
Μ - popsán v základních lékopisech
F - schválen v FDA Inactive Ingredients Guide
R - zahrnut v rámci parenterálních léčiv, povolen ve
Velké Británii nebo v Evropě
G - obecně považován za bezpečný
V rámci druhého předmětu vynálezu je zde poskytnuta farmaceutická formulace pro použití při podání lipofilního léčiva povrchem sliznice, přičemž tato formulace obsahuje alespoň jedno lipofilní léčivo, alespoň jedno rozpouštědlo a alespoň jedno ko-rozpouštědlo, které je výhodně rovněž solubilizačním činidlem, a alespoň jedno samoemulgující činidlo, a tato formulace po její 10 hydrataci tvoří emulzi obsahující lipofilní léčivo a tato emulze je schopna přilnutí k povrchu sliz
- 14CZ 306277 B6 nice a umožňuje regulované uvolňování léčiva, přičemž podstata této formulace spočívá v tom, že celkové množství rozpouštědla a ko-rozpouštědla přítomné ve formulaci je vyšší než 55 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace.
V rámci výhodného provedení může být tato formulace v kapalné dávkové formě, například ve formě aerosolu, kapalného spreje nebo kapek. Technický princip dodávky lipofilní účinné látky na povrch sliznice v samoemulgující formulaci, která přilne ke sliznici po dostatečnou dobu k umožnění absorpce lipofilního léčiva, může být takto rozšířen i na kapalné dávkové formy.
V rámci výhodného provedení je kapalná formulace dodávána formou pumpičkového spreje.
Bylo shledáno, že pumpičkový sprej je obzvláště vhodný v případech, kdy jde o dodávku kannabinoidů. Je pravdou, že jsou pumpičkové spreje považovány za nevhodné pro dodávku účinné látky a pozornost byla v tomto ohledu soustředěna na rozpouštědlové systémy zahrnující pohonnou látku.
Když bylo zjištěno, že uvedené systémy mají určité nevýhody, týkající se zejména rychlosti dodávky účinné látky, odborníci se snažili eliminovat tyto nedostatky zpomalením pohonné látky modifikováním konfigurace trysek. Přihlašovatel zjistil, že při použití pumpičkového spreje v kombinaci s formulacemi podle vynálezu lze získat sprej, ve kterém mají částice střední aerodynamickou velikost pohybující se mezi 15 a 45 mikrometry, zejména mezi 20 a 40 mikrometry a průměr asi 33 mikrometrů. To kontrastuje s částicemi majícími střední aerodynamickou velikost mezi 5 a 10 mikrometry v případě, kdy je účinná látka dodávána za použití tlakovaného systému.
Ve skutečnosti bylo srovnávacími testy provedenými přihlašovatelem prokázáno, že takový pumpičkový sprejový systém má výhodu spočívající v tom, že je schopen dodávat účinné látky na velkou povrchovou plochu cílové oblasti. To je ilustrováno v dále zařazeném příkladu 12.
Změny v distribuci velikosti části a ve sprejem pokryté ploše byly přímo experimentálně demonstrovány. Formulace popsaná v doprovodném příkladu 12 byla naplněna do nádobky pumpičkového sprejového systému (Valois vial, typ VP7100). Stejná formulace byla naplněna do tlakovaného systému s pohonnou látkou HFA 134a.
Oba zásobníky byly vyprázdněny ve vzdálenosti 50 mm od listu tenkého papíru drženého v pravém úhlu ke směru postupu proudu spreje. Vzor spreje na papíru získaný v obou případech vyprázdněním 100 mikrolitrů sprejové kapaliny se zviditelní pohledem proti světlu. V obou případech je sprejová stopa kruhovitá, přičemž měření obou skvrn poskytla výsledky uvedené v následuj ící tabulce.
Typ sprejového zařízení Střední průměr sprejové stopy (mm) Střední plocha sprejové stopy (mm2)
Pumpičkový sprej 23 425,5
Sprej tlakovaný pohonnou látkou 16 201,1
- 15CZ 306277 B6
Sprej tlakovaný pohonnou látkou koncentruje hlavní podíl vypuštěného objemu kapaliny více do středu. Pumpiěkový sprej poskytuje rovnoměrnější rozdělení sprejové stopy a menší odskok kapiček spreje od povrchu, na který sprej dopadá. Rovněž plocha zasažená pumpičkovým sprejem je výrazně větší ve srovnání s plochou zasaženou sprejem z tlakovaného sprejového systému. Podmínky, za kterých byl tento test proveden, jsou v souladu s podmínkami praktického použití sprejových zařízení. V důsledku toho může být pumpičkovým sprejem pokryta větší plocha ústní sliznice, než je tomu v případě použití sprejového zařízení tlakovaného pohonnou látkou.
V rámci výhodného provedení je celkové množství rozpouštědla a ko-rozpouštědla přítomné ve formulaci v nepřítomnosti pohonné látky větší než 65 % hmotnosti, výhodněji větší než 70 % hmotnosti, ještě výhodněji větší než 75 % hmotnosti, ještě výhodněji větší než 80 % hmotnosti a ještě výhodněji větší než 85 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace.
Nejvýhodněji je celkové množství rozpouštědla a ko-rozpouštědla přítomné ve formulaci v rozmezí od 80 do 95 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace.
Výhodnými rozpouštědly pro použití v rámci této formulace jsou (nižší alkyljalkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž nej výhodnějším rozpouštědlem je ethanol.
Výhodnými ko-rozpouštědly pro použití v této formulaci jsou propylenglykol, glycerol, makrogoly a rovněž ko-rozpouštědla, která jsou rovněž solubilizačními činidly a jejichž výhodnými příklady jsou polyoxyhydrogenované ricínové oleje. Do rámce vynálezu spadá i případ, kdy je „solubilizačním činidlem“ a „samoemulgujícím činidlem“ ve formulaci jedna a téže chemická látka.
V rámci této přihlášky vynálezu se výraz „solubilizační činidlo“ vztahuje k látce, která výhodně zvyšuje rozpustnost účinné látky (tj. lipofilního léčiva) ve formulaci. Ve formulaci podle tohoto druhého předmětu vynálezu může být solubilizační činidlo do formulace zahrnuto za účelem zlepšení rozpustnosti účinné látky (lipofilní léčivo) ve formulacích obsahujících omezené množství ethanolu. Takto má přídavek solubilizačního činidla obecně ten účinek, že je možné do formulace zabudovat větší množství účinné látky, aniž by formulace překročila rámec snesitelnosti pro pacienta.
Výhoda použití ko-rozpouštědla je obzvláště dobře ilustrována v případě formulací, ve kterých lipofilní léčivo obsahuje jeden nebo více kannabinoidů. Kannabinoidy mají obecně omezenou rozpustnost v mnoha rozpouštědlech, což omezuje množství kannabinoidů, které může být obsaženo v jejich farmaceutických formulacích. Tak například aerosolový sprej obsahující ethanol a pohonnou látku je stabilní pouze pro 0,7 mg THC na 0,1 ml kapalné formulace. V důsledku toho musí být taková formulace podána pacientovi mnohokrát, aby se u něj dosáhlo farmaceuticky významné dávky účinného kannabinoidů. Přidání ko—rozpouštědla, které je lepším solubilizátorem než standardní pohonné látky a kterým je podle vynálezu například propylenglykol, glycerol, makrogol nebo polyoxyhydrogenovaný ricínový olej, umožňuje takto zabudování do formulace daleko většího množství účinných kannabinoidů, což zase znamená, že je možné podat farmaceuticky potřebnou dávku kannabinoidů při jediném podání formulace.
V rámci výhodného provedení formulace obsahuje ethanol jako rozpouštědlo a propylenglykol jako ko-rozpouštědlo. Při tomto provedení se poměr ethanolu k propylenglykolu, které jsou přítomné ve formulaci, výhodně pohybuje v rozmezí od 4:1 do 1:4, přičemž tento poměr nejvýhodněji činí 1:1.
V rámci dalšího výhodného provedení formulace obsahuje ethanol jako rozpouštědlo a polyoxyhydrogenovaný ricínový olej (nejvýhodněji produkt cremophor RH40) jako ko-rozpouštědlo/solubilizační činidlo. V tomto provedení činí množství polyoxyhydrogenovaného ricínového oleje ve formulaci výhodně 5 až 55 % hmotnosti, výhodněji 20 až 40 % hmotnosti a nejvýhodněji 30 % hmotnosti, vztaženo na celkové množství polyoxyhydrogenovaného ricínového oleje
- 16CZ 306277 B6 a ethanolu (v % hmotnosti) přítomné ve formulaci, přičemž výhodněji tvoří celkové množství polyoxyhydrogenovaného ricínového oleje a ethanolu (v % hmotnosti) přítomné ve formulaci. Celkové množství polyoxyhydrogenovaného ricínového oleje a ethanolu může činit až 97 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.
Vhodnými samoemulgujícími činidly, které mohou být zahrnuty do formulace podle vynálezu, jsou činidla uvedená v tabulce 2 a popsaná výše v souvislosti s prvním předmětem vynálezu. Nejvýhodnějšími samoemulgujícími činidly jsou v tomto ohledu glycerylmonooleát a glycerylmonostearát (výhodně samoemulgující kvality).
V této formulaci je celkové množství samoemulgujících činidel větší než 1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace.
Ve formulaci podle vynálezu mohou být obsaženy také další pomocné látky, jako například antioxidační přísady, chuťové látky a další, které již byly popsané výše.
Nejvýhodněji formulace neobsahuje žádnou pohonnou látku, která je jinak obvykle přítomna v aerosolových kompozicích uvolňovaných pomocí pohonné látky.
V rámci výhodného provedení mohou být kapalná a gelová sprejová formulace podle vynálezu uzpůsobeny pro aplikaci na ústní sliznice.
V rámci souvisejícího výzkumu bylo zjištěno, že za určitých okolností existují některá omezení aplikovatelnosti léčiv na povrch sliznice pod jazykem, což samozřejmě omezuje použitelnost sublingválních aplikací. Některá v tucích vysoce rozpustná léčiva (včetně kannabinoidu a extraktů z konopí) mohou být převedeny do roztoku pouze rozpuštěním ve (v podstatě) nevodných rozpouštědlech. Tato rozpouštědla, jako například propylenglykol, ethanol (s přídavkem glykolů nebo bez přídavku glykolů) a solubilizační činidla jsou sice farmaceuticky přijatelná, avšak v případě, že jsou nakapána nebo nastříkána na sublingvální sliznici, mohou vzbuzovat horký palčivý pocit (v závislosti na přítomné koncentraci ethanolu). Tento takto vzniklý palčivý pocit může způsobit polykací reflex. V důsledku stimulace tohoto polykacího reflexu může dojít ke spolknutí určitého podílu aplikované dávky. Takto dochází k určitému měnícímu se absorbovanému podílu gastrointestinálním traktem, v důsledku čehož dochází i k měnící se míře uplatnění účinku prvního průchodu. Tyto faktory vedou k měnící se míře absorpce léčiv sublingvální cestou.
Bylo zjištěno, že aplikace roztoků nebo emulgovatelných formulací přímo na bukální povrch, a to buď ve formě kapek nebo výhodně pumpičkového spreje, řeší problém prvního průchodu a má ještě určité další neočekávané výhody, kterými jsou:
1) V případě, že se do nosohltanového prostoru směruje konvenční tlakovaný aerosol, lze pozorovat, že z ústní dutiny uniká mrak částic, což znamená ztrátu léčiva. Tomu může být zabráněno přímo nástřikem na bukální povrch vzdálený od oblasti pod jazykem. Tento problém může být kompletněji řešen použitím pumpičkového účinku ručně ovládaného spreje (PAS, Pump Action Spray). Zařízení pumpičkového spreje je provozováno při nižším tlaku, produkuje sprej s větším středním aerodynamickým průměrem částic (například mezi 15 a 45 mikrometry) a může být namířeno na bukální povrch a nikoliv do sublingvální oblasti úst.
2) Omezení na minimum nepřijatelného pálivého pocitu (bukální sliznice je méně citlivá než sublingvální oblast v tomto ohledu).
3) Podstatná imobilizace dávky léčiva ve styku s bukálním povrchem umožňuje absorpci léčiva z místa, které není rušeno normálním sliněním. Po aplikaci se bukální sliznice vrátí do své normální polohy proti vnějšímu dásňovému povrchu horní nebo dolní čelisti a dávka je zde držena v jakési kapse ve styku s absorbujícími povrchy.
- 17CZ 306277 B6
4) Minimální ztráta dávky spolknutím. Bukální aplikací není stimulován polykací reflex a vzhledem k tomu, že léčivo je uzavřeno v uzavřeném prostotu, může pacient polykat normálně se tvořící sliny, aniž by přitom rušil absorpci dávky uzavřené v uvedeném prostoru.
5) Plocha pod absorpční křivkou (AUC, Area Under Curve) je podobná pro sublingvální a bukální formulace v případě kannabinoidů. Po bukálním podání dochází k podstatnému snížení množství primárního (11-hydroxy-) metabolitu kannabinoidů. To potvrzuje skutečnost, že se absorbuje větší podíl kannabinoidu/účinné látky transmukózně ve srovnání s absorpcí v sublingvální oblasti. Po aplikaci níže uvedených bukálních formulací (viz příklad 12) se dosáhne vyšší míry absorpce při aplikaci na bukální sliznici ve srovnání s aplikací na sublingvální sliznici.
Charakter lipofilního léčiva
Příklady výhodných provedení podle vynálezu ilustrují případy, v rámci kterých mohou být sublingvální a bukální formulace tvořeny obtížně aplikovatelnými lipofilními účinnými látkami, jakými jsou kannabinoidy nebo glyceridtrinitrát (GTN). Nicméně použitelnost vynálezu není omezena pouze na tuto třídu účinných látek a tabulka 1 uvádí seznam některých účinných látek, odkazy na jejich třídy, jakož i individuální látky, které mohou tvořit účinné látky podle vynálezu.
V případě, že jsou léčiva rozpustná ve vodě, je možné dispergovat léčivo na epitel ústní dutiny a podjazykových sliznic. Za předpokladu, že molekula léčiva (je-li ionizována) má příslušnou ionizační konstantu, projde skrze epitel a bude absorbována do systemického krevního oběhu. Nenabité lipidové molekuly projdou do sliznice ústní části hltanu a skrze ni pouze v případě, že jsou přivedeny do těsného styku s uvedenými sliznicemi.
V případě, že jsou léčiva ve vodě nerozpustná, je disperze olejových materiálů ve vodném prostředí úst nerovnoměrná. Když jsou olejová léčiva přivedena do těsného styku se sliznici, je zde příležitost pro absorpci skrze epitel. Avšak olejové látky vzbuzují v ústech nepříjemný pocit a je nezbytné je určitým způsobem formulovat, aby bylo dosaženo odstranění tohoto nedostatku. Pro většinu pacientů jsou emulze v ústech snesitelnější než olej samotný. Takto je dosaženo zlepšené přijatelnosti pro pacienty (při dočasné abstinenci polykání).
Kannabinoidy, které jsou účinnými složkami konopí, jsou rozpustné ve velmi nepolárních rozpouštědlech (tj. v látkách jakými jsou například chloroform, dichlormethan a vysoké koncentrace alkoholu); kannabinoidy jsou rovněž omezeně rozpustné v glykolech. Některé z těchto rozpouštědel jsou farmaceuticky nepřijatelné, zatímco farmaceuticky přijatelná rozpouštědla musí být použita ve vysokých koncentracích, aby byly získány roztoky, které mohou být aplikovány na orální sliznice. Rozpustnost v některých z těchto rozpouštědel omezují dávky, které mohou být získány za použití konvenčních farmaceutických formulačních metod.
Aby bylo dosaženo absorpce sublingvální/bukální sliznici, je důležité, aby byl kannabinoid přiveden do těsného kontaktu s povrchem buněk sliznice. V tomto ohledu musí být formulace „smáčitelná“. Tetrahydrokannabinol (THC) je při teplotě místnosti olejovou kapalinou; kannabidiol je v oleji rozpustná pevná látka. Obě tyto látky mají velmi nízkou rozpustnost ve vodných pomocných látkách.
Experimentálně bylo zjištěno, že formulace kannabinoidů s alespoň jednou samoemulgující povrchově aktivní látkou překvapivě tvoří v průběhu několika sekund, tj. jakmile je formulace smočena slinami, emulzi typu olej-ve-vodě (o/w). K formulaci mohou být přidána viskozitně-modifikující činidla, případně s adhezivními vlastnostmi, k zajištění toho, že takto vytvořená emulze přilne k epitelu ústní dutiny. Viskozitně-modifikující činidla na bázi uhlohydrátů jsou degradovány amylolytickými enzymy ve slinách a může být zvolena taková kombinace viskozitněmodifikujících činidel, že dochází k postupnému snížení viskozity tou měrou, jak formulace pro
- 18CZ 306277 B6 dlévá v ústní dutině. Výhodně mohou být také použity některé glykoly a alkoholické cukry, které zlepšují formulace obsahující kannabinoidy, například tím, že umožňují snížení obsahu ethanolu. Cukry, které jsou rychle rozpustné, urychlují rozpouštění. Všude tam, kde je nezbytné použít nekariogenní solubilizátory, se výhodně používají alkoholické cukry.
Proto v rámci třetího předmětu vynálezu je poskytnuta farmaceutická formulace pro použití při podání lipofilního léčiva povrchem sliznice, přičemž tato formulace obsahuje alespoň jedno lipofilní léčivo a alespoň jedno samoemulgující činidlo a po hydrataci tvoří emulzi obsahující lipofilní léčivo, která je schopna přilnout k povrchu sliznice a umožnit regulované uvolňování léčiva, přičemž lipofilním léčivem je alespoň jeden extrakt z konopovité rostliny.
Pod pojmem „rostlinný extrakt“ je třeba rozumět extrakt z rostlinného materiálu, jak je definován v Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research.
„Rostlinný materiál“ je definován jako rostlina nebo část rostliny (například kůra, dřevo, listy, stvoly, kořeny, květy, plody, semena, bobule nebo jejich části), jakož i exudáty.
Výraz „konopovitá rostlina“ nebo „konopovité rostliny“ zahrnuje divoce rostoucí typ Cannabis sativa a rovněž jeho varianty, včetně konopných chemovarů, které přírodně obsahují různá množství individuálních kannabinoidů, Cannabis sativa poddruh indica včetně variant var. indica a var. kafiristanica, Cannabis indica a rovněž rostliny, které jsou výsledkem genetického křížení nebo samovolného křížení, nebo jejich hybridy. Výraz „konopný rostlinný materiál“ je třeba interpretovat tak, že zahrnuje rostlinný materiál odvozený od jedné nebo více konopovitých rostlin. Tento konopný rostlinný materiál zahrnuje také vysušenou konopnou biomasu.
V rámci této přihlášky vynálezu střídavě používané výrazy „konopný extrakt“ a „extrakt z konopovité rostliny“ zahrnují „botanické účinné látky“ odvozené z konopného rostlinného materiálu. Výraz „botanická účinná látka“ (Botanical Druh Substance) je definován v Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research jako „účinná látka odvozená zjedné nebo více rostlin, řas nebo makroskopických hub; je připravena z botanických surových materiálů jedním nebo více z následujících postupů: rozmělnění na prášek, dekokce, exprese, vodná extrakce nebo ethanolická extrakce, nebo jiným obdobným postupem“. Botanická účinná látka nezahrnuje vysoce čištěnou nebo chemicky modifikovanou látku odvozenou z přírodních zdrojů. Takto v případě konopí „botanické účinné látky“ odvozené z konopovitých rostlin nezahrnuji vysoce čištěné kannabinoidy lékopisné kvality.
„Botanické účinné látky“ odvozené z konopovitých rostlin zahrnují primární extrakty připravené postupy, jakými jsou například macerace, perkolace, extrakce rozpouštědly, jakými jsou například alkoholy s 1 až 5 uhlíkovými atomy (například ethanol), produkt Norflurane (HFA134a), produkt HFA227 a kapalný oxid uhličitý pod tlakem. Tento primární extrakt může být dále přečištěn například nadkritickou nebo podkritickou extrakcí, odpařením a chromatografií. V případě, že se použijí rozpouštědla, jejichž výčet je uveden výše, potom rezultující extrakt obsahuje nespecifický v lipidu rozpustný materiál. Tento může být odstraněn za použití některého z procesů zahrnujících „winterizaci“, která zahrnuje ochlazení na teplotu -20 °C a následnou filtraci provedenou za účelem odstranění voskovitého balastu, extrakci kapalným oxidem uhličitým a destilaci.
Výhodné „konopné extrakty“ zahrnují extrakty, které jsou získatelné za použití některého ze způsobů nebo procesů, které jsou zde specificky popsané pro přípravu extraktů z konopného rostlinného materiálu. Tyto extrakty jsou výhodně v podstatě prosté vosků a dalších nespecifických v lipidech rozpustných materiálů, avšak výhodně obsahují v podstatě všechny kannabinoidy, které jsou přirozeně přítomné v rostlině, nejvýhodněji ve v podstatě stejném zastoupení, v jakém se nacházejí v neporušené konopovité rostlině.
- 19CZ 306277 B6
Botanické účinné látky jsou formulovány do „botanických účinných produktů“, které jsou definovány v Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research jako: „botanický produkt, který je zamýšlen pro použití jako farmakologicky účinná látka; botanický účinný produkt je připraven z botanické účinné látky.
V souladu se čtvrtým předmětem vynálezu je zde poskytnuta farmaceutická formulace pro použití při podání lipofilního léčiva povrchem sliznice, přičemž tato formulace obsahuje alespoň jedno lipofilní léčivo a alespoň jedno samoemulgující činidlo a po hydrataci tvoří emulzi obsahující lipofilní léčivo, která je schopná přilnout k povrchu sliznice a umožnit regulované uvolňování léčiva, přičemž lipofilní léčivo je tvořeno kombinací dvou nebo více přírodních nebo syntetických kannabinoidů.
V rámci tohoto provedení mohou být „kannabinoidy“ vysoce čištěnými látkami lékopisné kvality a mohou být získány přečištěním produktů z přírodních zdrojů nebo syntetickými prostředky. Tyto kannabinoidy budou neomezujícím způsobem zahrnovat tetrahydrokannabinoidy, jejich prekurzory, alkyl- (zejména propyl-)analoga, kannabidioly, jejich prekurzory, alkyl- (zejména propyl-) analoga a kannabinol.
V rámci výhodného provedení je lipofilní léčivo tvořeno libovolnou kombinací dvou nebo více kannabinoidů zvolených z množiny zahrnující tetrahydrokannabinol, A9-tetrahydrokannabinol, A9-tetrahydrokannabinol-propylový analog, kannabidiol, kannabidiol-propylový analog, kannabinol, kannabichromen, kannabichromen-propylový analog a kannabigerol.
Formulační zásady vhodné pro podávání konopných extraktů a kannabinoidů mohou být rovněž aplikovány na ostatní léčiva, jakými jsou například alkaloidy, báze a kyseliny. Požadavkem je, že v případě, kdy je léčivo nerozpustné ve slinách, mělo by být solubilizováno nebo/a převedeno do příslušné neionizované formy přidáním pufrujících solí a nastavením pH.
Formulace podle vynálezu mohou být použity pro dodávku extraktů z konopovité rostliny a také pro dodávku jednotlivých kannabinoidů nebo jejich syntetických analogů, ať jsou, či nikoliv odvozeny od konopovitých rostlin, jakož i pro dodávku kombinaci kannabinoidů. „Konopovité rostliny“ zahrnují divoce rostoucí typ Cannabis sativa a jeho odrůdy, včetně konopných chemovarů, které přirozeně obsahují různá množství individuálních kannabinoidů. Zejména vynález poskytuje formulace medicinálních extraktů na bázi konopí (CBME, Cannabis Based Medicíně Extracts).
Konopí bylo v lékařství používáno již mnoho let a ve viktoriánské době bylo nejvíce rozšířenou složkou předepsaných léků. Bylo používané jako hypnotické sedativum pro léčení „hysterie, deliria, epilepsie, nervové nespavosti, migrény, bolestí a bolestí děložních před a při menstruaci“. Používání konopí pokračovalo až do poloviny dvacátého století a jeho použitelnost v rámci preskripční medicíny je v současné době přehodnocováno. Objev specifických kannabinoidních receptorů a nové způsoby podání umožnily rozšířit použití léčiv na bázi konopí při léčení jak historických, tak i nových indikací.
Rekreační použití konopí urychlilo legislativu, která nakonec používání konopí zakázala. Historicky bylo konopí považováno mnoha doktory za jedinečnou účinnou látku, mající schopnost potlačovat bolest, která nebyla utišitelná opioidními analgetiky, při léčení stavů, jaký je například poranění míchy, a dalších forem neuropatické bolesti, zahrnující bolest a spasmus při roztroušené skleróze.
Ve Spojených Státech Amerických a v karibské oblasti bylo konopí pěstované pro rekreační účely selekováno tak, aby obsahovalo vysoký obsah tetrahydrokannabinolu (THC) na úkor ostatních kannabinoidů. V Merckově Indexu (1996) uvedené další kannabinoidy, o kterých je známo, že se
-20CZ 306277 B6 rovněž vyskytují v konopí, jako například kannabidiol a kannabinol, byly považovány za neúčinné látky. I když byl kannabidiol formálně považován za neúčinnou složku, existují důkazy o tom, že má farmakologickou účinnost, která se v různých ohledech liší od farmakologické účinnosti THC. Terapeutické účinky konopí nemohou být uspokojivě vysvětleny právě v pojmech jedné 5 nebo dalších „účinných“ složek.
Bylo prokázáno, že samotný tetrahydrokannabinol (THC) poskytuje menší míru tišení bolesti než stejné množství THC poskytnuté jako extrakt z konopí. Byla hledána farmakologická podstata tohoto jevu. V některých případech mají THC a kannabidiol (CBD) farmakologické vlastnosti 10 poskytující opačné účinky při stejných preklinických testech a stejné účinky při jiných stejných preklinických testech. Tak například při některých klinických studiích a z anekdotických zpráv lze dojít k dojmu, že CBD modifikuje psychoaktivní účinky THC. Toto spektrum účinku dvou kannabinoidů může pomoci vysvětlit určitou terapeutickou prospěšnost konopí pěstovaného v různých oblastech světa. V tomto ohleduje rovněž užitečné studovat účinky, ke kterým dochází 15 u kombinaci THC a CBD. Tyto účinky byly přihlašovatelem studovány. Dále uvedená tabulka 3 ukazuje na farmakologických vlastnostech účinnost obou těchto kannabinoidů.
-21 CZ 306277 B6
Tabulka 3
Účinek THC THCV CBD CBDV Odkazy
CB1 (mozkové
receptory) ++ ± Pertwee a kol.
19
CB2 (periferní
receptory +
Účinky na cen-
trální nervo-
vou soustavu
Antikonvulzní
@ — ++ Carlini a kol.
19
Antimetrazo-
lovy — — Data GW
Antielektro-
šokový — ++ Data GW
Svalový rela-
xant — ++ Petro, 1980
Antinocicep-
tivní ++ + Data GW
Katalepsie ++ ++ Data GW
Psychoaktivní ++ — Data GW
-22CZ 306277 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Účinek THC THCV CBD CBDV Odkazy
Antipsychotický - ++ Zuardi 1999 a kol.
Neuroprotekční antioxidační účinnost * ++ — Hams on A. kol.,1998 J. a 1
Antiemetický + +
Sedativní (snížená spontánní aktivita) ++ Zuardi 1999 a kol.,
Chuťově stimulační ++ Zuardi 1999 a kol.,
Chuťově supresivní — ++
Anxiolytický Data GV ϊ
Kardiovaskulární účinky
Bradykardie — + Smiley 1997 a kol.,
-23 CZ 306277 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Účinek THC THCV CBD CBDV Odkazy
Tachykardie + -
Hypertenze § + -
Hypotenze § — + Adams a kol., 1977
Protizánětový ± ± Brown, 1998
Imunomodulačni/protizánětová účinnost
Test čerstvého
edému tlapky — ++ Data GW
Cox 1 Data GW
Cox 2 Data GW
TNFa-antagonismus + + ++ ++
Glaukom ++ +
* účinek je CB1-receptorově independentní @ THC je prokonvulzní § THC má dvoufázový účinek na krevní tlak; při prvotním podání může způsobit poziční hypotenzi a rovněž se uvádí, že po prolongovaném podávání způsobuje hypertenzi io GW interní zpráva No. 002/000159
Z těchto farmakologických charakteristik a z experimentů provedených přihlašovatelem je s překvapením zřejmé, že kombinace THC a CBD v měnících se poměrech jsou obzvláště užitečné při léčení některých terapeutických stavů. Dále bylo klinicky zjištěno, že toxicita směsi THC a CBD 15 je nižší než toxicita samotného THC.
V souladu s pátým předmětem vynálezu poskytuje farmaceutické formulace obsahující kannabinoidy, které obsahují specifické poměry CBD k THC, u kterých bylo zjištěno, že jsou klinicky užitečné při léčení nebo zvládnutí specifických chorob nebo lékařských stavů.
-24CZ 306277 B6
V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález rovněž poskytuje farmaceutické formulace, které obsahují specifické poměry tetrahydrokannabinovarinu (THCV) nebo kannabidivarinu (CBDV). THCV a CBDV (propyl-analoga THC resp. CBD) jsou známými kannabinoidy, které jsou převážně exprimovány zejména v konopovitých rostlinných odrůdách a bylo zjištěno, že THCV má kvalitativně výhodné vlastnosti ve srovnání s THC resp. CBD. Pacienti beroucí THCV uvádí, že zlepšení nálady dosažené podáním THCV je méně rušivé než zlepšení nálady dosažené podáním THC. Po podání THCV je rovněž méně silná kocovina.
V rámci ještě dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje farmaceutické formulace, které mají specifické poměry THCV k THC. O takových formulacích bylo zjištěno, že jsou obzvláště použitelné v oblasti tišení bolesti a stimulace apetitu.
V rámci výhodného provedení mohou formulace poskytnuté v rámci pátého a dalších předmětů vynálezu, například formulace obsahující specifické poměry kannabinoidů, rovněž mít všechny podstatné znaky výše popsaných „samoemulgujících“ formulací.
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy výše uvedených farmaceutických formulací, jakož i způsoby jejich použití při léčení nebo zvládnutí specifických chorob nebo stavů. Provedení formulací, způsobů a použití podle vynálezu jsou definována v dále zařazených nárocích.
Přihlašovatel s překvapením zjistil, že kombinace specifických kannabinoidů jsou užitečnější než některý samotný individuální kannabinoid. Výhodná provedení představují takové formulace, ve kterých je hmotnostní množství CBD větší než hmotnostní množství THC. Takové formulace jsou označeny jako formulace s „obráceným poměrem“ a jsou nové a neobvyklé, protože v různých odrůdách medicinálních nebo rekreačních konopovitých rostlinách dostupných na celém světě představuje CBD minoritní kannabinoidní složku vzhledem k THC.
V dalších provedeních jsou THC a CBD nebo THCV a CBDV přítomné přibližně ve stejných množstvích nebo THC nebo THCV představují majoritní složku a jejich obsah může činit až 95,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost přítomných kannabinoidů.
Obzvláště výhodná provedení a cílové lékařské stavy, pro které jsou tyto formulace vhodné, jsou uvedeny v následující tabulce 4.
-25 CZ 306277 B6
Tabulka 4
Cílové terapeutické skupiny pro různé poměry kannabinoidu
Produktová Poměr THC:CBD skupina Cílová terapeutická oblast
Vysoký obsah THC >95:5 Bolesti při rakovině, migréna, stimulace chuti k jídlu
Stejný obsah 50:50 Roztroušená skleróza, poranění míchy, periferní neuropatie, ostatní neurogenní bolesti
Obrácený/široký poměr CBD <25:75 Revmatoidní artritida zánětová onemocnění střev
Vysoký obsah CBD <5:95 Psychotické poruchy (schizofrenie), epilepsie & pohybové poruchy, mrtvice, poranění hlavy,
5 chorobná modifikace v RA a ostatní zánětové stavy, potlačení chuti k jídlu
Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou být formulovány za použití čistých kannabinoidů v kombinaci s farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami, které jsou ve farmaceutické 10 oblasti velmi dobře známé. Takto mohou být například CBD a THC zakoupeny u společnosti Sigma-Aldrich Company Ltd., Fancy Road, Poole Dorset, BH12 4QH. CBDV a THCV mohou
- 76 CZ 306277 B6 být extrahovány z konopovitých rostlin za použití o sobě velmi dobře známých postupů. Pro práci s konopovitými rostlinami je třeba mít na některých územích povolení vlády, avšak vláda takové povolení ochotně uděluje stranám, které používají konopí pro lékařský výzkum a komerční vývoj léčiv. Ve Velké Británii takové povolení uděluje ministerstvo vnitra.
V rámci výhodných provedení podle vynálezu uvedené formulace obsahují extrakty jedné nebo více odrůd celých konopovitých rostlin, zejména konopovitých rostlin Cannabis sativa, Canabis indica, nebo rostlin, které jsou výsledkem genetického křížení nebo samokřížení, nebo jejich hybridů. Přesný obsah kannabinoidu v každé jednotlivé konopovité rostlině může být kvalitativně a kvantitativně stanoven za použití o sobě známých metod, mezi které například patří chromatografie na tenké vrstvě a vysoce výkonná kapalinová chromatografie. Takto je možné vybrat odrůdu konopovité rostliny pro získání extraktu, který bude mít požadovaný poměr CBD k THC nebo CBVD k THCV.
Alternativně mohou být smíšeny extrakty ze dvou nebo více odlišných odrůd konopovitých rostlin s cílem získat materiál mající výhodný poměr kannabinoidů pro formulování do formy farmaceutické formulace.
Příprava léčivových extraktů s vhodnými poměry THC k CBD je proveditelná v případě, že se pěstují specifické chemovary konopí. Tyto chemovary (rostliny lišící se obsaženými kannabinoidy a nikoliv morfologickými charakteristikami rostliny) mohou být vypěstovány za použití o sobě známých pěstitelských technik rostlinných odrůd. Rozmnožování rostlin pomocí řízků zajišťuje zafixování genotypu, v důsledku čehož každá úroda rostlin obsahuje kannabinoidy ve v podstatě stejném poměru.
Kromě toho bylo zjištěno, že za použití procesu zahradnické selekce mohou být získány další chemovary exprimující svůj obsah kannabinoidů ve formě tetrahydrokannabinovarinu (THCV) nebo kannabidivarinu (CBDV).
Zahradnicky je vhodné pěstovat chemovary produkující THC, THCV, CBD a CVDV jako hlavní kannabinoidy z řízků. To zajišťuje, že genotyp je identický v každé úrodě a že kvalitativní složení (podíly jednotlivých kannabinoidů v biomase) je stejné. Z těchto chemovarů mohou být získány extrakty použitím stejné extrakční metody.
Vhodné metody přípravy primárních extraktů zahrnují maceraci, perkolaci, extrakci rozpouštědly, jakými jsou například alkoholy obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů (ethanol), Norfluran (HFA134a), HFA227 a kapalný oxid uhličitý pod tlakem. Primární extrakt může být dále přečištěn například nadkritickou nebo podkritickou extrakcí, odpařením a chromatografií.
V případě, že se použijí výše uvedená rozpouštědla, potom získaný extrakt obsahuje nespecifický, v lipidu rozpustný materiál. Tento nespecifický, v lipidu rozpustný materiál může být odstraněn různými postupy, které například zahrnují ochlazení na teplotu -20 C, následnou filtraci za účelem odstranění voskového balastního podílu, extrakci kapalným oxidem uhličitým a destilaci.
Výhodné způsoby pěstování konopovitých rostlin a přípravy rostlinných extraktů jsou detailněji popsané v dále zařazených příkladech.
Získaný extrakt je vhodný pro zapracování do farmaceutických přípravků.
Způsoby podání mohou být realizovány ve formě sublingválních kapek, sublingválních tablet, gelů a sprejů, aerosolových inhalací, odpařovacích prostředků a dalších konvenčních farmaceutických orálních dávkových forem, klystýrů a rektálních čípků. Další možné formulace jsou uvedeny v dále zařazených nárocích. Nejvýhodněji mohou být uvedené extrakty formulovány do formy samoemulgujících formulací podle prvního a druhého předmětu vynálezu.
-27CZ 306277 B6
Každý z uvedených způsobu podání má své výhody a nevýhody. Obecně se přípravky podané dýchacím traktem, orálním/nasálním traktem a distálním rektem vyhnou prvnímu průchodu játry. Přípravky podané spolknutím jsou vystaveny základnímu metabolismu v průběhu jejich prvního průchodu játry, přičemž spektrum metabolitů se může měnit v závislosti na způsobu podání.
Existuje celá řada terapeutických stavů, které mohou být účinně léčeny konopím. Poměrné zastoupení jednotlivých kannabinoidů v uvedených přípravcích určuje specifické terapeutické stavy, které jsou nejlépe léčitelné uvedenými přípravky, a vynález se týká formulací, které jsou pro takové účely nejvhodnější. Jak již bylo uvedeno výše, je vynález ilustrován použitím přípravků obsahujících specifické poměry kannabinoidů (tabulka 4) a zejména dále zařazenými příklady provedení vynálezu.
Experimentálně bylo prokázáno, že podání CBD (nebo CBDV) před podáním THC modifikuje poznávací účinky experimentální osoby. Dochází ke snížení psychoaktivních účinků THC, přičemž následný sedativní účinek je zmírněn a oddálen. Podobné snížení nelze pozorovat v případě, kdy se THC podá před CBD. V souladu s tím představuje výhodné provedení vynálezu tableta pro bukální nebo sublingvální podání, která má rychle rozpustnou vrstvu CBD nebo CBDV a druhou vrstvu nebo jádro tvořené méně rychle rozpustnou vrstvou THC nebo THC V. Tato formulace takto poskytuje prostředek pro získání léčiva s léčivými účinnými látkami absorbovanými v určitém časovém odstupu. Takto může být formulována množina formulací majících modifikované profily uvolňování účinných látek, které obsahují alespoň dvě nebo více fází.
Další pozorování provedené přihlašovatelem ukazuje, že CBD je schopen působit jako farmaceutický stabilizátor farmaceutických formulací a tudíž prodlužovat jejich skladovatelnost. Aniž je zde snaha vázat se na nějakou určitou teorii, předpokládá se, že to může být způsobeno antioxidačními vlastnostmi CBD. 1 když o těchto jeho antioxidačních vlastnostech je známo, že jsou užitečné při stabilizaci farmakologických činidel při jejich styku s živou hmotou, účinek CBD jako farmaceutického stabilizátoru dosud nebyl pozorován.
V souladu s tím se v rámci dalšího předmětu vynálezu vynález týká použití CBD k prodloužení skladovatelnosti farmaceutického produktu, který obsahuje jednu nebo více biologicky účinných složek. Takové výhodné biologicky účinné složky jsou definované v dále zařazených nárocích a mohou jimi být jedna nebo více tříd léčiv a specifických léčiv uvedených výše v tabulce 1.
Objasnění výkresů
Vynález bude blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení vynálezu za použití odkazů na připojené výkresy, na kterých:
- obr. 1 schematicky znázorňuje balení příkladné dávkové formy podle vynálezu, kde a zobrazuje řez podél A-A, b je zatavený produkt ve fóliovém balení, c je perforace, d je otevřené balení a e zobrazuje produkt připravený k podání;
- obr. 2 schematicky znázorňuje zavedení dávkové formy podle vynálezu do jamky horní čelisti;
- obr. 3 schematicky znázorňuje uloženou dávkovou formu;
- obr. 4 schematicky znázorňuje zbarvení sliznice, které by bylo pozorovatelné potom, co dávková forma byla uložena v ústní dutině po dobu jedné minuty;
- obr. 5 znázorňuje chromatogram konopného extraktu obsahujícího převážně CBD;
a
- 78 CZ 306277 B6
- obr. 6 znázorňuje chromatogram konopného extraktu obsahujícího převážně THC.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Připraví se 10% roztok předželatinizovaného škrobu (složka A) dispergováním jednoho dílu práškového předželatinizovaného škrobu v 9 dílech vody a zahříváním získané směsi až k želatinaci a potom ochlazením. Předželatinizovaný kukuřičný škrob je samostatně popsán v US National Formulary. Získaný produkt se použije jako složka formulací uvedených v dalších příkladech a je zde uváděn jako „škrobový gel“. Má záporný povrchový náboj.
Příklad 2
Dále bude uveden popis přípravy formulace podle vynálezu, ve které je chmelový extrakt, který je olejovitým pryskyřičným materiálem, použit jako náhražka účinné látky. Má hořkou chuť, což pacientovi umožňuje rozpoznat okamžik, ve kterém účinná látka stimuluje chuťové pohárky a kdy formulace vstoupila v interakci se sliznicí. Disperze formulace po ústní dutině se indikuje rozsahem zbarvení sliznice. Rovněž se měří zvýšená potřeba pacienta spolknout podanou formulaci.
V tomto případě je formulace připravena uvedením do styku gelu (obsahujícího alespoň jednu složku, která má záporný povrchový náboj) s gelem majícím opačný povrchový náboj. Gel s opačným povrchovým nábojem může případně obsahovat alespoň jednu účinnou složku, která může být stejná jako účinná složka obsažená v gelu s opačným povrchovým nábojem nebo odlišná od této účinné látky. Když jsou gely s uvedenými opačnými povrchovými náboji uvedeny do vzájemného styku, dojde ke koacervaci, což má za následek změnu viskozity, i když rezultující gel je stále termoplastický a schopný zavedení do forem. Po ochlazení se získá pružný, avšak tuhý gel.
Glykoželatina se připraví zahříváním 18 hmotnostních dílů bovinní nebo prasečí želatiny nebo rybí želatiny (vyzina) a 2 hmotnostních dílů glycerolu na vodní lázni s dostatečným množstvím destilované vody k získání finální hmotnosti 100 hmotnostních dílů. Takto připravená glykoželatina je čirým, tuhým gelem, který je překvapivě sám o sobě stabilní. Tato glykoželatina je odolná proti mikrobiální infekci a je v rovnováze se vzduchem s relativní vlhkostí 60 až 70 %.
Formulace se připraví z následujících složek, které se použijí v uvedených množstvích:
glyceryl monostearát (SE) sójový lecitin chlorofyl (rozpustný v oleji) složka A a-Tocopherol BP chmelový extrakt glykoželatina k dosažení 5 hmotnostních dílů, 7 hmotnostních dílů 3 hmotnostních díly 30 hmotnostních dílů 0,1 hmotnostního dílu 10 hmotnostních dílů 100 hmotnostních dílů.
Tato směs se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C (za použití vodní lázně nebo mikrovlnné trouby). Směs se důkladně promíchá, načež se 2 g alikvot ještě v roztaveném stavu zavedení do formy z hliníkové fólie, která byla předtím ošetřena činidlem pro snadné vyjímání z formy. Pro ten
-29CZ 306277 B6 to účel může být použito libovolné činidlo pro snadné vyjímání z formy; v daném případě se na konkávní formu nastříká roztok silikonu nebo včelího vosku v normálním hexanu a rozpouštědlo se ponechá odpařit. Hmotnost finálního produktu může být měněna za účelem upravení množství konopného extraktu až přibližně na 250 mg/kus, což představuje obsah asi 150 mg THC nebo CBD.
Po vychladnutí formy se přes formu umístí fóliový laminát a ten se zataví použitím tepla. Ještě před konečným uzavřením fóliového obalu zatavením se provede evakuace vzduchu z vnitřního prostoru a nahrazení vzduchu dusíkem, takže malý zbytkový prostor ve finální dávkové jednotce je vyplněn neoxidující inertní atmosférou.
Takto vytvořený produkt je čočkovitý vejčitý gel, jehož jeden povrch je konvexní a druhý plochý. Produkt obsahuje barvicí činidlo, které je rozpustné v oleji a indikuje rozložení emulze v ústní dutině. Zabudování chlorofylu jako detekčního činidla představuje případný znak; v případě, že je toto detekční činidlo přítomno, potom vyznačuje oblast bukální sliznice, na kterou byl produkt obsahující léčivo nastříkán. Tyto znaky vynálezu jsou ilustrovány na obr. 1 až obr. 4. Je samozřejmé, že obměny emulgátoru a fyzického tvaru produktu a formy jeho balení spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Příklad 3
Formulace popsaná výše poskytuje produkt, který je elastickým, avšak tuhým gelem. Když se polovina tablety umístí mezi horní čelist a vnitřní část úst (maxillary fossa) na jedné straně úst, začne polovina tablety tát v průběhu jedné minuty a po dvou minutách vytvoří emulgovanou hmotu, která pokrývá bukální sliznici. Gel neprodukuje žádný odlišitelný pocit, když je vložen mezi horní čelist a bukální sliznici a neindukuje u pacienta touhu přípravek spolknout. Oblast bukální sliznice, která je pokryta může být demonstrována fotografickým záznamem provedeným před aplikací a potom jednu minutu, dvě minuty, pět minut a 10 minut nebo v libovolném jiném časovém intervalu po aplikaci dávkové formy.
Tato formulace má slabou chuť po chlorofylu a chmelovém extraktu, která je rozlišitelná ještě až 10 minut po vložení gelu na místo účinku a takto demonstruje přítomnost „uvolněného léčiva“ v ústní části hltanu po uvedenou časovou periodu.
Rozdělení barvy (po jedné minutě) a trvání chutí po dobu až 10 minut ukazuje, že tento typ formulace je vhodný jako nosič pro podání léčiv velmi rozpustných v lipidech, jakými jsou například konopný extrakt a kannabinoidy. Tato formulace může být použita jako samoindikující placebový přípravek při klinických testech. Připojené obrázky ilustrují distribuci jedné poloviny produktu umístěného do úst. Konfigurace produktu a oblast jeho distribuce při jeho emulgování in situ je znázorněna na obr. 1 až obr. 4. Obr. 3 ukazuje polohu, ve které se produkt původně nacházel. Pro názornost demonstrace ukazuje obr. 3 produkt umístěný pouze na jedné straně úst. Nicméně za účelem maximální distribuce formulace může být uvedený produkt umístěn na obou stranách úst. Alternativně mohou oba produkty obsahovat různé účinné látky a mohou být do úst vloženy současně, i když každý na jednu stranu ústní dutiny.
Příklad 4
Formulace popsaná v příkladu 1 je sevřena svorkou mezi dva kousky nylonového pletiva a uložena do košíku zařízení pro desintegraci tablet (design BP) při teplotě 35 °C. Gel se disperguje v průběhu 1 až 2 minut za vzniku jemné homogenně rozdružené emulze.
Příklad 5
Tento příklad se týká přípravy dávkové formy obsahující směs konopných extraktů. Tyto extrakty jsou zde označeny jako medicinální extrakty na bázi konopí (CBME, Cannabis Based Medicine Extract). Extrakt z chemovaru konopí produkujícího více než 90 % kannabidiolu (CBD), vztaženo na celkový obsah kannabinoidů v konopí, může být připraven nadkritickou kapalinovou extrakcí vysušené konopné trávy. Tato je uváděna jako CBME-G5. Stejně tak extrakt s vysokým podílem (více než 95 %) tetrahydrokannabinolu, vztaženo na celkový obsah kannabinoidů, je zde uváděn jako CBME-G1. Složení formulace v rámci tohoto příkladu může být v případě CBME měněno s cílem dosáhnout požadovaný poměr THC k CBD. Produkty obsahující různé poměry THC k CBD jsou užitečné pro léčení specifických terapeutických stavů.
Připraví se směs společným roztavením následujících složek v uvedených množstvích:
glycerylmonooleát sójový lecitin kurkumín 10 hmotnostních dílů 10 hmotnostních dílů 0,1 hmotnostního dílu
Složka A 20 hmotnostních dílů
CBME-G5 k dodání CBD 1 hmotnostní díl
CBME-G1 k dodání THC 2 hmotnostní díly
a-Tokoferol 0,1 hmotnostního dílu
askorbylpalmitát BP glykoželatina k dosažení 0,1 hmotnostního dílu 100 hmotnostních dílů.
Tyto složky se smísí za mírného zahřívání na vodní lázni a míchání, načež se získaná směs za horka nalije do forem. Produkt ve formě se zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 1 a zataví pod atmosférou inertního plynu.
V této formulaci kurkumín poskytuje formulaci světle žlutou barvu, která umožní identifikovat oblast, která je produktem v ústech pokryta. α-Tokoferol a askorbylpalmitát jsou antioxidační činidla, která společně s glycerylmonooleátem poskytují účinný antioxidační systém.
Relativní velikost této dávkové formy (1 až 2 g) umožňuje zabudovat do této dávkové formy odpovídající veliké množství účinné látky. Kannabidiol může být podáván v dávkách 900 mg/den a popsaná dávková forma umožňuje podávat tuto dávku ve 2 až 9 (a výhodně 2 až 4) dílčích denních dávkách.
Tetrahydrokannabinol je při stejné hmotnosti účinnější než kannabidiol a v případě, zeje žádoucí menší jednotková dávka THC, potom je možné zahrnout tuto dávku do sublingvální tablety konvenční velikosti. Následující příklad 6 ilustruje formulaci takové tablety.
Příklad 6
Glycerylmonostearát (samoemulgující kvality) polysorbat 80 laktóza (kvality pro table-tizaci lisováním) rozpustný škrob tetrahydrokannabinol askorbylpalmitát
0,5 hmotnostního dílu 0,5 hmotnostního dílu 97,3 hmotnostního dílu 10 hmotnostních dílů hmotnostních dílů
0,1 hmotnostního dílu
-31 CZ 306277 B6 α-tokoferol ethanol (absolutní) BP
0,1 hmotnostních dílů hmotnostních dílů
Glycerylmonostearát, polysorbat 80, askorbylpalmitát, α-tokoferol a tetrahydrokannabinol se rozpustí v alkoholu. Získaný alkoholický roztok se nastříká formou spreje na suché práškové složky, které byly důkladně smíšeny. Ethanol se ponechá odpařit a granule se popráší 1 % talku a slisují na finální hmotnost tablety 101 mg v konvenčním tabletizačním lisu. Bikonvexní raznice o průměru 7 nebo 9 mm produkují tablety s vysokým poměrem povrchová plocha/hmotnost. Tyto tablety při styku se sublingvální nebo bukální sliznicí absorbují vodu. Rychlost jejich rozpouštění může být nastavena měněním míry slisování. Tablety, které byly lisovány silou 1 až 3 Newton se dispergují v průběhu 0,5 až 5 minut. Míra desintegrace se stanoví způsobem popsaným v příkladu 4 a v případě těchto tablet činí méně než čtyři minuty.
Příklad 7
Tvorba emulze ze samoemulgující formulace není omezena na pevné dávkové formy. V rámci tohoto příkladu se uvádějí tři kapalné formulace vhodné pro sublingvální aplikaci. Připraví se roztok společným roztavením (při teplotě nepřesahující 50 °C) následujících složek použitých v uvedených množstvích (tato množství jsou uvedena ve hmotnostních procentech).
A B c
Glycerolmonooleát
(samoemulgující) 2 2 2
Troglyceridy se středním
řetězcem 5 — —
Cremophor RH40 30 26,5 —
CBME 10 10
CBME-G1 k poskytnutí THC 5
CBME-G5 k poskytnutí CBD 5
a-Tokoferol 0,1 - —
Askorbylpalmitát 0,1 - —
Propylenglykol — — 44
Celkem 100 100 100
Produkty vytvořené smíšením těchto složek se nalijí do skleněných lékovek a uzavřou pumpičkovým uzávěrem. Vždy 1 ml produktu obsahující 100 mg THC a každé uvedení do chodu pumpičkového uzávěru vytvoří jemný sprej, který může být usměrněn do oblasti sliznice pod jazykem.
Roztoky CBME v samotném ethanolu nejsou obecně vhodné pro použití ve formě spreje. Agresivní charakter čistého alkoholu použitého jako rozpouštědlo ještě dále omezuje množství, které může být aplikováno, aniž by přitom nedošlo k nepříznivé odezvě pacienta. S překvapením bylo zjištěno, že přidání samoemulgujícího primárního povrchově aktivního činidla a solubilizátoru umožňuje zvýšit množství kannabinoidů, které může být obsaženo v jednotkové dávce. Nastříkáním sprejem malých množství na sublingvální nebo bukální sliznici má za následek odpaření významného množství ethanolu a takto vytvořená emulze nemá dráždivý účinek a nestimuluje polykaci reflex. To umožňuje, delší prodlevu formulace vytvořené in situ a její delší styk se sublingvální nebo bukální sliznicí. Specifickým znakem této formulace je dodatečná rozpouštědlová aktivita triglyceridů se středním řetězcem, které rovněž působí jako sekundární emulgátor.
Výše uvedená formulace „B“ má viskozitu v rozmezí 100 až 350 . 10~3 Pa.s.
Příklad 8
Pevnou dávkovou formou může být měkká želatinová kapsle, která může být rozlomena za účelem uvolnění léčiva a vytvoření emulze. Kapsle může být potom spolknuta, čímž je dosaženo toho, že zbytek dávky se absorbuje ve zbývající části gastrointestinálního traktu. Měkká želatinová kapsle poskytuje emulgovanou formu léčiva, která může být absorbována libovolnou částí gastrointestinálního traktu. Kapslová hmota může být připravena z následujících složek použitých v uvedených množstvích:
glycerylmonostearát (samoemulgující kvality) polysorbat 80 včelí vosk CBME G1 k poskytnutí THC CBME k poskytnutí CBD a-tokoferol askorbylpalmitát konopný olej k dosažení 5 hmotnostních dílů 1 hmotnostní díl 5 hmotnostních dílů 10 hmotnostních dílů 10 hmotnostních dílů 0,1 hmotnostního dílu 0,1 hmotnostního dílu 100 hmotnostních dílů.
Příklad 9
Dávková forma pro bukální použití, která využívá rostlinná a nikoliv živočišná želatinační činidla, může být připravena z následujících složek:
sorbitol 35 hmotnostních dílů
akáciová klovatina 20 hmotnostních dílů
glycerylmonostearát 10 hmotnostních dílů
vaječný lecitin 10 hmotnostních dílů
CBME-1 k poskytnutí 5 mg THC 5 hmotnostních dílů
CBME-5 k poskytnutí 5 mg CBD 5 hmotnostních dílů
tokoferol 0,1 hmotnostního dílu
askorbylpalmitát 0,1 hmotnostního dílu
váni lín 0,1 hmotnostního dílu
BHT 0,01 hmotnostního dílu
glycerol 5,0 hmotnostních dílů
voda q.s.
V tucích rozpustné složky se společně roztaví při teplotě 70 °C. Sorbitol se smísí s akáciovou klovatinou, disperguje v glycerolu a přidá k dalším pevným složkám. Přidá se voda a hmota se zahřívá na teplotu varu, až se dosáhne homogenního dispergování/rozpuštění pevného podílu. Ještě při teplotě 60 °C se získaná hmota rozdělí do forem (způsobem popsaným v příkladu 1).
-33CZ 306277 B6
Hmota může být rovněž odlita nebo naválena do tvaru destičky, mající výhodně tloušťku 2,5 mm. Nasekají se oválně a hexagonálně tvarované částice s povrchovou plochou 40 mm2, které se uloží na nelepivé podkladové sektory s velikostí větší než uvedené částice, a překryjí neadhezivní ochrannou membránou. Tak získaná náplast se zataví pod atmosférou inertního plynu do kapsičky vytvořené z tepelně svařitelného fóliového laminátu. Takto získaný produkt je vhodný pro léčení pacientů trpících migrénou, artritidou, epilepsií, roztroušenou sklerózou a jinými typy neuropatické a neurogenní bolesti a to všude tam, kde je nezbytné dosažení uvolňování léčiva v průběhu hodin.
Příklad 10
Produkt poskytující rychlé uvolnění složky a další uvolňování složky v průběhu prolongované časové periody může být vyroben za použití kombinační dávkové jednotky. Určité množství zahřáté formulace popsané v příkladu 8 se naplní do formy nebo odlije do tvaru filmu a ponechá ztuhnout. Na povrch gelu popsaného v příkladu 9 se potom odlije vrstva materiálu popsaného v příkladu 5. Získaný kompozitní gel se potom zpracuje způsobem popsaným v uvedených příkladech. Změna hmotnostních podílů obou vrstev poskytuje modifikaci kinetického profilu této dávkové jednotky.
Za určitých okolností může být žádoucí podávat dvě účinné látky v určitém časově závislém pořadí. To může nastat v případě, kdy jedna z obou látek vykazují protekční účinek na druhou účinnou látku. Příklad 10 popisuje kompozitní gelovou formulaci typu popsaného v dřívějších příkladech. Formulace popsaná v příkladu 11 poskytuje CBD, o kterém je známo, že má protekční účinek vůči THC, přičemž tento protekční účinek má být dostupný pro absorpci skrze bukální/sublingvální sliznici právě před absorpcí THC. Kannabidiol je takto obsažen ve vrstvě s rychlým uvolňováním a THC se rozpouští z vrstvy mající odložený počátek uvolňování. Příklad 11 popisuje dávkovou jednotku tvořenou dvěma vrstvami s odlišnými rozpouštěcími charakteristikami.
Příklad 11
a)
Glycerylmonooleát sójový lecitin akáciová klovatina tetrahydrokannabinol a-tokoferol 7 hmotnostních dílů 7 hmotnostních dílů 15 hmotnostních dílů 10 hmotnostních dílů 0,1 hmotnostního dílu
xylitol glycerol purifíkovaná voda k dosažení 5,1 hmotnostního dílu 3 hmotnostní díly 100 hmotnostních dílů.
Způsobem popsaným v předcházejících příkladech se připraví roztavená hmota a její alikvoty se odlijí do forem nebo do tvaru fólie.
b)
Glycerylmonooleát sójový lecitin složka A hmotnostních dílů hmotnostních dílů hmotnostních dílů
-34CZ 306277 B6 α-tokoferol kannabidiol glykoželatina k dosažení
0,1 hmotnostního dílu hmotnostních dílů
100 hmotnostních dílů.
Odpovídající hmota se připraví způsobem popsaným v příkladu 2. Tato hmota se potom odlije jako druhá vrstva do formy obsahující alikvot formulace a). Za účelem získání koherentního produktu se povrchy obou vrstev na stranách, které k sobě budou přiléhat, lehce nataví a vzájemně spojí. V případě, že je gel odlit do konkávní formy, má rovný povrch, který se v případě, že se uvede do styku se sliznicí, disperguje jako první, čímž se dosáhne požadované časové sekvence absorpce jednotlivých složek.
Vrstva formulace b) může být přímo odlita na povrch destičky formulace a). Obě vrstvy obsahují koloidní složky s opačnými náboji, přičemž, v oblasti spojení se dosáhne dobré adheze koacervací. Takto získaná kompozitní vrstva se potom nařeže do tvarů vhodných pro aplikaci na orální sliznici. Získaný produkt se zabalí způsobem popsaným v příkladu 3 a chrání před vzduchem a světlem.
Příklad 12
Následující příklady ilustrují různé znaky formulací zamýšlených pro aplikaci sprejem na bukální sliznici a způsob aplikace na bukální sliznice, jakož i krevní hladiny dosažené při bukální absorpci ve srovnání se sublingválním podáním.
Dále jsou uvedeny příklady kapalných formulací vhodných pro bukální podání. Roztok se v tomto případě připraví rozpuštěním (při teplotě nepřesahující 50 °C) následujících složek (jejichž množství jsou uvedena ve hmotnostních procentech):
Složka a b c d e
Glycerylmonostearát (samoemulguj icí) Glycerylmonooleát 2 - 2 - 2
(samoemulgující) - 2 ·” 2 -
Cremophor RH40 CBME-G1 k poskytnutí 20 30 30 20 30
Složka a b c d e
THC 5 10 - - -
CBME-G5 k poskytnutí
CBD - - 5 10 -
CBME-G1 a G5 k poskytnutí THC & CBD - - - — 10(kaž-
dý)
a-Tokoferol 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Askorbylpalmitát 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Ethanol BP k dosažení 100 100 100 100 100
-35CZ 306277 B6
Medicinální extrakt na bázi konopí (CBME, Cannabis Based Medicine Extract) je extrakt konopí, který může být připraven například perkolací kapalným oxidem uhličitým, a odstraněním balastních látek ochlazením koncentrovaného ethanolického roztoku na teplotu -20 °C a odstraněním vysrážených inertních rostlinných složek filtrací nebo odstředěním.
Produkt vytvořený smíšením těchto složek se nalije v 6 ml množstvích do skleněných lékovek a uzavře pumpičkovým uzávěrem. Při vlastní aplikaci se dávka výpusti skrze pumpičkový uzávěr. Vhodnými pumpičkovými zařízeními pro tento účel jsou zařízení typu VP7, která jsou komerčně dostupná u společnosti Valois, i když lze v daném případě použít i zařízení ostatních výrobců. Lékovka může být uzavřena v sekundárním obalu umožňujícím usměrnit sprej do specifické oblasti bukální sliznice. Alternativně může být použit pumpičkový uzávěr s nástavcem usměrňujícím sprej do výhodné oblasti bukální sliznice.
Každý 1 ml produktu obsahuje 50 až 100 mg A9-tetrahydrokannabinolu (THC) nebo/a kannabidiolu (CBD). Každé uvedení pumpičky v činnost uvolňuje sprej, který může být usměrněn na bukální sliznicí. Ve výše uvedených formulacích se používají CBME se známými obsahy kannabinoidů.
CBME-G1 je extraktem z odrůdy konopí poskytující vysoký výtěžek THC, zatímco CBME-G5 je extraktem z odrůdy konopí poskytující vysoký výtěžek CBD. Pro odborníka v daném oboru bude zřejmé, že purifikované kannabinoidy a extrakty obsahující tyto kannabinoidy mohou být formulovány výše popsaným kvantitativním nastavením požadovaných obsahů jednotlivých kannabinoidů.
I když mohou být jako sprej použity roztoky CBME v samotném ethanolu, je v tomto případě množství kannabinoidů, které může být dodáno, omezeno agresivním charakterem čistého ethanolu, který je jako rozpouštědlo použit ve vysokých koncentracích. To omezuje množství účinné látky aplikované na sliznicí bez nepříznivé odezvy ze strany pacienta. Když byl skupině pacientů podán THC nebo CBD ve formě roztoku výše popsaného typu usměrněného ve formě spreje buď do sublingvální oblasti nebo na bukální sliznicí, všichni pacienti jednotně uváděli palčivý pocit v případě sublingvální aplikace, zatímco v případě, kdy byl roztok aplikován na bukální sliznicí, uváděli pacienti pouze velmi slabý palčivý pocit nebo vůbec přítomnost formulace necítili. Dále bylo s překvapením zjištěno, že přidání samoemulgujícího primárního povrchově aktivního činidla jako solubilizátoru umožňuje vyšší obsah kannabinoidů v jednotkové dávce. Aplikace sprejem malých množství tohoto typu formulace na bukální sliznici nestimuluje žádný výrazný polykací reflex. To umožňuje delší prodlevu emulze vytvořené in situ ve styku s bukálním povrchem.
Formulace byly podávány skupině 13 lidských pacientů tak, že jim byly podány 4 mg THC, 4 mg CBD nebo placebo (pouze vehikulum) formou sublingvální tablety, sublingválního pumpičkového spreje nebo bukální cestou.
Ve vzorcích krve odebraných po dávkování byly potom stanoveny absorpce [plochy pod absorpční křivkou (AUC)] kannabinoidů a primárního metabolitu. Následující tabulka 5 uvádí tyto absorpce jako normalizované střední hodnoty.
-36CZ 306277 B6
Tabulka 5
Způsob podáni
Analyt v plazmě Pumpičkový sublingválni sprej AUC Sublingvální tableta AUC Aplikace ústní částí hltanu AUC
THC 2158,1 1648,4 1575,0
11 OH THC 3097,6 3560,5 2601,1
CBD 912,0 886,1 858,0
Tyto výsledky ukazují, že celková množství kannabinoidu absorbovaná sublingvální a bukální (ústně-hltanovou) cestou jsou podobná, avšak existuje zde podstatné snížení (přibližně 25%) množství metabolitu 11 OH detekovaného po bukálním (ústně-hltanovém) podání. Toto zjištění není v rozporu s omezeným polykacím (a také následným hepatickým) metabolismem bukální formulace.
Je známo, že 11-hydroxy-metabolit od THC je možná psychoaktivnější než jeho mateřská sloučenina. Je proto žádoucí minimalizovat množství tohoto metabolitu v průběhu podání, čehož lze dosáhnout použitím formulace a způsobu podání, které snižují množství bukální nebo sublingvální dávky, ke kterému dojde spolknutím. Aplikace pomocí pumpičkového spreje takto nabízí jednoduchý prostředek, jak snížit množství materiálu, které je spolknuto a metabolizováno absorpcí intestinálním traktem v úrovni pod orofarynxem.
Příklad 13
Použití dispenzoru pumpičkovitého typu umožňuje uvolnit množství gelu s přesností a reprodukovatelností požadovanou v rámci farmaceutických aplikací. Gel se v rámci tohoto příkladu připraví z následujících složek použitých v níže uvedených množstvích vyjádřených ve hmotnostních dílech:
natři umkarboxymethylcelulóza glycerylmonostearát glycerol
CBME-G1 a G5 k poskytnutí THC a CBD ethanol kyselina askorbová tokoferol voda k dosažení
0,1 0,1 100.
-37CZ 306277 B6
Nevodné složky se společně roztaví při teplotě nepřesahující 50 °C k dosažení jejich homogenního suspendování. Potom se přidá voda k získání viskózního gelu, přičemž se dbá toho, aby do gelu nebyl zaveden v průběhu míšení vzduch. Tento produkt se potom ještě za tepla zavede do zásobníku uzavřeného pumpičkovým uzávěrem (typ 251/331), který je komerčně dostupný u společnosti Valois. Uzávěr tohoto zařízení vypouští proužek gelu, přičemž při přerušení tlaku je nepoužitý zbytek gelu vtažen zpět a částice gelu nejsou takto exponovány vzduchem. Určité množství gelu může být takto nasměrováno na přístupné bukální povrchy, na které gel přilne. Když se bukální povrch vrátí do své normální polohy, hmota gelu potom absorbuje větší množství vody z dostupných slin a uvolňuje svůj obsah léčiva.
Příklad 14
Experimenty ukázaly účinek měnícího se množství samoemulgátoru a podílů záporně nebo kladně nabitého viskozitně-modifikačního činidla na rozpouštěcí/desintegrační dobu v ústní dutině.
V rámci tohoto příkladu provedení byly připraveny pevné gelové formulace popsané v příkladech 1 a 2 rozpuštěním složek v mikrovlnné troubě k získání homogenní roztavené hmoty. Tato roztavená hmota byla pomocí pipety Gilsonova typu přímo zavedena do recyklovaných blistrů, které byly promyty 70% alkoholem a vysušeny na vzduchu. Desintegrační doba byla měřena v zařízení typu BP.
Uvedené experimenty vedly k následujícím výsledkům.
Desintegrační doba se prodlužuje se zvyšující se hmotností:
G001/A(i) G001/A(ii) G001 (iii)
Hmotnost (mg) 586 807 2140
T, (m, s) des ' ' ' 920 1230 2110
Zvýšení množství emulgátoru prodlužuje Tdes:
G001A G001B
Emulgátor (%) 10 20
T. des 1345 8730
-38CZ 306277 B6
Zvýšení obsahu želatiny v gelu má malý vliv na Tdes:
G001/A G001/B
Hmotnost Želatina (mg) 1145 807 (%) 14 25
T xdes 1345 1230
Přídavek předželatinizovaného škrobu (PGMS) zkracuje Tdes·.
G002/A(ií) G003
Hmotnost (mg) 807 751
PGMS (%) 0 2
T xdes 920 405
Příklad 15
Pěstování léčivého konopí
Rostliny byly pěstované jako klony z vyklíčeného semene ve skleníku při teplotě 25 °C + /-1,5 °C po dobu tří týdnů v režimu 24 hodin denního světla; tyto podmínky udržují rostliny ve vegetativním stadiu. Kvetení je indukováno expozicí 12 hodinovým denním světlem po dobu 8 až 9 týdnů.
Nebyly použity žádné umělé pesticidy, herbicidy, insekticidy nebo kouřové dezinfekční prostředky. Rostliny byly pěstované organicky a za biologické kontroly hmyzích škůdců.
Základní stupně produkce od získání semen až po získání vysušeného léčivého konopí jsou uvedeny v následujícím produkčním schématu:
Získání semen
Φ
Vyklíčení semen v G-Pharm (Velká Británie)
Selekce za účelem obsahu kannabinoidů a životnosti
L
-39CZ 306277 B6
Mateřská rostlina
Zasazení řízků až 21 dnů v rašelině stupňů Celsia, 24 hodin denního světla
Zasazení řízků do 5 1 kořenáčů se zakázkovým kompostem
Φ
Vzejití mladých rostlinných klonů 3 týdny, 24 h denní světlo, 25 stupňů Celsia
Odstranění spodních větví po 3 týdnech Použity pro novou generaci řízků
Indukce kvetení
Přemístění rostlin do režimu 12 h denního světla
Tvorba květů a zrání až 9 týdnů při 25 stupních Celsia
Sklizeň % dorostlých květů a listů
Sušení
V nepřítomnosti světla
Medicinální konopí
-40CZ 306277 B6
Příklad 16
Stanovení obsahu kannabinoidů v rostlinách a extraktech
Stanovení identity chromatografií na tenké vrstvě
a) Materiály a metody
Vybavení: Aplikační zařízení schopné dodávky přesně stanoveného objemu roztoku, tj. 1 μΐ kapilární pipeta nebo mikrolitrová injekční stříkačka;
tank pro vyvolání chromatogramu na tenké vrstvě;
horkovzdušné dmýchadlo;
desky s vrstvou silikagelu G pro chromatografií na tenké vrstvě (SIL NHR/UV254), s vrstvou o tloušťce 200 mikrometrů s fluorescenčním indikátorem na polyesterovém podkladu;
smáčecí tank pro vizualizační činidlo;
mobilní fáze: 80 % petroletheru 60:80/ 20 % diethyletheru, vizualizační činidlo: 0,1% (hmot./obj.) roztok barviva Fast Blue Β (100 mg ve 100 ml deionizované vody); optické skenování pod ultrafialovým zářením o vlnové délce 254 až 365 nm.
b) Příprava vzorku
i) Surový konopný materiál
Přibližně 200 mg jemně namletého vysušeného konopí se odváží do 10 ml odměmé baňky. Objem odměmé baňky se doplní extrakčním rozpouštědlem tvořeným směsí methanolu a chloroformu v objemovém poměru 9:1. Obsah baňky se podrobí po dobu 15 minut účinku ultrazvuku. Supernatant se potom odlije a přímo použije pro chromatografii.
i i) Extrakt účinné látky
Přibližně 50 mg extraktu se odváží do 25 ml odměmé baňky. Objem odměmé baňky se doplní rozpouštědlem tvořeným methanolem. Obsah baňky se intenzivně protřepe za účelem rozpuštění pevného podílu a potom použije přímo pro chromatografii.
c) Standardy
0,1 mg/ml delta-9-THC v methanolu;
0,1 mg/ml CBD v methanolu.
Tyto standardní roztoky jsou mezi jednotlivými použitími skladování ve zmraženém stavu při teplotě - 20 °C a jsou použitelné až 12 měsíců od jejich přípravy.
d) Testovací roztoky a metoda
Do míst oddělených minimálně 10 mm se nanese:
-41 CZ 306277 B6
i) buď 5 mikrolitru konopného extraktu nebo 1 mikrolitr konopného extraktového roztoku, ii) 10 mikrolitrů 0,1 mg/ml standardního roztoku delta-9-THC v methanolu, iii) 10 mikrolitrů standardního roztoku CBD v methanolu.
Takto ošetřená deska pro chromatografii na tenké vrstvě se potom eluuje až k dosažení vzdálenosti eluěního čela od startu rovné 8 cm, načež se deska odstraní s chromatografického systému. Rozpouštědlo se ponechá z desky odpařit a eluce se opakuje podruhé (dvojí vyvolání).
Deska se potom ponoří na krátkou dobu do činidla na bázi barviva Fast Blue B až do okamžiku, kdy je patrné červenooranžové zbarvení skvrn kannabinoidů. Deska se potom z činidla vyjme a ponechá se vyschnout za okolních podmínek v temnu.
Permanentní záznam získaného výsledku se provede buď reprodukcí získaného obrazu digitálním skenerem (výhodná volba) nebo vyznačením poloh a barev skvrn na průsvitném pauzovacím papíru.
Stanovení THC, THCA, CBD, CBDA a CBD vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii
a) Materiály a metody
Vybavení: Zařízení HP 1100 HPLC s multidiodovým detektorem a automatickým vzorkovačem. Zařízení je sestaveno a provozováno v souladu se standardními provozními technikami (SOPlab037).
Kolona pro vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii:
Discovery C8 5 pm, 15x 0,46 cm a předkolona
Kingsorb ODS2 5 pm 3x 0,46 cm.
Mobilní fáze: Směs acetonitrilu, methanolu a 0,25% roztoku kyseliny octové v objemovém poměru 16:7:6.
Provozní teplota kolony: 25 °C;
průtok: l,0ml/min;
Nástřikový objem: 10 mikrolitru;
doba provozu: 25 minut.
Detekce: Neutrální a kyselé kannabinoidy 220 nm (šířka pásma 16 nm); referenční vlnová délka 400 nm/šířka pásma 16 nm;
šířka štěrbiny: 4 nm;
kyselé kannabinoidy jsou rutinně monitorovány při 310 nm (šířka pásma 16 nm) pouze pro kvalitativně konformační a identifikační účely.
Záznam dat:HP Chemistation se softwarem Version A7.01.
-42CZ 306277 B6
b) Příprava vzorků
Přibližně 40 mg medicinálního extraktu na bázi konopí CBME se rozpustí ve 25 ml methanolu a tento roztok se zředí 1 ku 10 methanolem. Tento zředěný roztok se použije pro chromatografii.
Ze zásobníku pumpiěkové sprejové jednotky pro sublingvální aplikace se za použití skleněné pipety odebere 0,5 ml vzorek roztoku náplně sprejové jednotky. Tento vzorek se zředí v odměmé baňce na 25 ml methanolem. 200 mikrolitru tohoto roztoku se zředí 800 mikrolitry methanolu.
Bylinné nebo pryskyřičné vzorky se připraví odebráním 100 mg vzorku a zpracováním tohoto vzorku 5 nebo 10 ml směsi methanolu a chloroformu v objemovém poměru 9:1. Získaná disperze se v zatavené trubici vystaví účinku ultrazvuku po dobu 10 minut, načež se ponechá vychladnout a její alikvot se odstředí a vhodně zředí před chromatografii methanolem.
c) Standardy
Pro tuto metodu se použije externí standardizace. Připraví se zředění zásobních standardů THC, CBD a CBN v methanolu nebo ethanolu k získání finálních pracovních standardů majících přesnou koncentraci v blízkosti 0,1 mg/ml. Tyto pracovní standardy se přechovávají při teplotě -20 °C ajsou použitelné do 12 měsíců od jejich přípravy.
Injekce každého standardu se třikrát aplikuje před injekcí každého testového roztoku. Ve vhodných intervalech v průběhu zpracování testových roztoků se opakovaně aplikují injekce standardů. Při absenci spolehlivých standardů CBDA a THCA se tyto sloučeniny analyzují za použití standardních odezvových faktorů CBD resp. THC.
Látky se eluují v pořadí CBD, CBDA, CBN, THC a THCA. Za použití této metody se detekují i další kannabinoidy, které mohou v případě potřeby identifikovány a stanoveny.
d) Testové roztoky
Připraví se testové zředěné roztoky v methanolu, které by měly obsahovat analyty v lineárním pracovním rozmezí 0,02 až 0,2 mg/ml.
e) Chromatografická akceptovaná kritéria
Na výsledky každé sekvence se aplikují následující akceptovaná kritéria, u kterých bylo zjištěno, že mají za následek adekvátní rozlišení všech analytů (včetně dvou nejtěsněji eluujících analytů, kterými jsou CBD a CBDA):
i) retenční časový rozpětí pro každý analyt:
CBD 5,4 až 5,9 minut,
CBN 7,9 až 8,7 minut,
THC 9,6 až 10,6 minut;
-43 CZ 306277 B6 ii) tvar píku (symetrický faktor podle metody BP):
CBD < 1,30,
CBN < 1,25,
THC < 1,35.
iii) Pro standardní metodu byl vyvinut určitý počet modifikací pro zpracování těch vzorků, které obsahují píky pozdě eluujících nečistot, například metoda CBD2A prodlužuje dobu eluce na 50 minut. Všechny roztoky se nejdříve vyčiří odstředěním a teprve potom se převedou do lahviček automatického vzorkovacího zařízení opatřených teflonovým těsněním a víčkem.
iv) Předkolona má rozhodující vliv na kvalitu chromatografie a měla by být vyměněna pokaždé, když sací tlak stoupne nad 7,1 MPa nebo/a když akceptovaná kritéria týkající se retenční doby a odlišení opustí předem stanovená specifická rozmezí.
f) Zpracování dat
Kannabinoidy mohou být rozděleny na neutrální a kyselé a jejich kvalitativní identifikace může být provedena za použití duálního modu vlnové délky DAD. Kyselé kannabinoidy silně absorbují v oblasti 220 až 310 nm, zatímco neutrální kannabinoidy silně absorbují pouze v oblasti 220 nm.
Rutinně se pro kvantitativní analýzu použijí pouze data zaznamenaná při 220 nm.
Systém duálního modu vlnové délky DAD může být rovněž nastaven tak, aby přijímal ultrafialové spektrální skeny každého píku, které mohou být potom ukládány ve spektrální knihovně pro identifikační účely.
Zpracování dat pro kvantifikační účely využívají softwaru pro zpracování dat v dávkách v systému Hewlett Packard Chestation.
g) Chromatogramy vzorků
Chromatogramy pro THC- a CBD-konopné účinné extrakty získané při provádění vysoce výkonné kapalinové chromatografie jsou znázorněny na připojených obrázcích.
Příklad 17
Příprava konopného farmakologicky účinného extraktu (extraktu s obsahem účinných látek odvozených z konopí).
Dále je uveden proudový diagram znázorňující způsob získání extraktu z chemovarů poskytujících vysoký obsah THC a CBD:
Medicinální konopí (poskytující vysoký obsah THC a CBD)
Zahřívání na teplotu 100 až 150 °C po dobu dostatečnou k dekarboxylaci kyselé formy kannabinoidu za tvorby neutrálních kannabinoidů
-44CZ 306277 B6
Extrakce specifickým objemem kapalného oxidu uhličitého po dobu 6 až 8 hodin i
Odstranění oxidu uhličitého odtlakováním k získání surového extraktu ;
„Winterizace“-rozpuštění surového extraktu v ethanolu evropské lékopisné kvality, následované ochlazením roztoku na teplotu -20 °C po dobu 48 hodin provedeným za účelem vysrážení nežádoucích vosků ;
Odstranění nežádoucích vosků filtraci za chladu
Odstranění ethanolu z filtrátu odpařením na filmové odparce za sníženého tlaku
Příklad 18
Konopí poskytující vysoký výtěžek THC bylo pěstováno ve skleníku při střední teplotě 21 + 2 °C a relativní vlhkosti 50 až 60 %. Konopí bylo potom sklizeno a vysušeno při teplotě místnosti za tmy a při relativní vlhkosti 40 až 45 %. Po vysušení se hlavy květů a listy oddělí od stonků a tato vysušená biomasa je označována jako „medicinální konopí“.
Toto medicinální konopí se rozemele na hrubý prášek (jeho částice projdou sítem s oky velikosti 3 mm) a tento prášek se naplní do komory nadkritického kapalinového extraktoru. Hustota náplně činí 0,3; skrze hmotu v extraktoru se vede kapalný oxid uhličitý při tlaku 60 MPa a teplotě 35 °C. Tato nadkritická extrakce se provádí po dobu 4 hodin a extrakt se po postupné dekompresi jímá ve sběrné nádobě. Rezultující zelenohnědý olejovitý pryskyřičný extrakt se dále přečistí. Po rozpuštění v ethanolu BP (2 díly) se extrakt vystaví teplotě -20 °C po dobu 24 hodin, přičemž se v extraktu vytvoří usazenina (tvořená voskovitým materiálem rozpustným v tuku), která se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný extrakt obsahuje přibližně 60 % THC a přibližně 6 % dalších kannabinoidů, z nichž 1 až 2 % tvoří kannabidiol a zbytek zahrnuje minoritní kannabinoidy včetně kannabinolu. Kvantitativní výtěžek činí 9 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost suchého medicinálního konopí.
Obdobně byl zpracován chemovar poskytující vysoký výtěžek CBD, přičemž byl získán extrakt obsahující přibližně 60 % CBD a až 4 % hmotnosti tetrahydrokannabinolu a celkem 6 % dalších kannabinoidů. Byly připraveny extrakty za použití chemovarů THCV a CBDV a výše popsané obecné metody.
Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že při přípravě extraktů za nadkritických a podkritických podmínek mohou být použity i jiné kombinace teploty a tlaku (v rozmezí 10 až 35 °C a 6 až 60 MPa).
-45CZ 306277 B6
Příklad 19
Přirozené konopí (marihuana) rostoucí v USA a karibské oblasti typicky poskytuje vysoký procentický výtěžek z celkových kannabinoidů ve formě THC; evropské konopí (obvykle popisované jako konopí „Moroccan“) obsahuje přibližně stejné množství THC a CBD. To může být důvodem rozporuplných údajů týkajících se účinnosti konopí v některých klinických studiích. Přihlašovatel se snažil zavést přesnost do údajů týkajících se konopí tím, že produkoval extrakty s definovaným poměrem kannabinoidů dvěma způsoby: použitím směsí definovaných extraktů a rovněž produkcí extraktů z jediného chemovaru, který poskytuje příslušný poměr kannabinoidů. I když pro přípravu formulací podle vynálezu byly použity chemovary, které exprimují svůj kannabinoidní obsah převážně ve formě jediné sloučeniny, může být vynález aplikován také na synteticky získané kannabinoidy nebo kannabinoidy získané purifikací konopí.
Některé chemovary exprimují přibližně poměr THCV/CBDV rovný 50:50. Je proto vhodné použít jediný rostlinný extrakt k poskytnutí uvedeného poměru kannabinoidů. Když jsou rostliny pěstovány z řízků, je jejich genotyp a tedy také poměr kannabinoidů konstantní. Celkový výtěžek kannabinoidů se může samozřejmě měnit, avšak to je způsobeno množstvím extraktu použitého k poskytnutí definovaného množství kannabinoidů.
Formulace, která je obzvláště vhodná pro léčení roztroušené sklerózy má následující složení poskytnuté extraktem CBME chemovaru G10:
Složka 5a 5b 5c
THCV 0,1 2,5 10 hmotnostních dílů
CBDV 0,1 2,5 10 hmotnostních dílů
Rozprašováním
vysušená laktóza 60 60 50 hmotnostních dílů
Dextrany 37,7 21,5 16,5 hmotnostního dílu
Lecitin 1 1 10 hmotnostních dílů
a-tokoferol 0,1 2,5 2,5 hmotnostního dílu
Stearát horečnatý 1 1 1 hmotnostní díl
Extrakt CBME-G10 se rozpustí v 5 dílech ethanolu a získaný roztok se použije k formulování dalších složek. Získaná hmota se potom tlačí skrze síto a takto získané granule se vysuší při nízké teplotě. Po vysušení se získané granule popráší stearátem horečnatým a slisují za použití síly 1,5 Newton k získání tablet, které jsou vhodné pro sublingvální podání pacientovi trpícímu roztroušenou sklerózou, poraněním míchy, periferní neuropatií nebo jinou neurogenní bolestí.
Příklad 20
S cílem učinit kannabidiol dostupným ještě před THC byla vyvinuta vícevrstvá dávková forma. V rámci tohoto příkladu je THC, získaný buď ze syntetického nebo přírodního zdroje, obsažen v jádru dávkové formy. CBD, získaný z přírodního zdroje, jakým je extrakt konopného chemovaru, nebo ze syntetického materiálu, je zase přítomen ve vnějším povlaku, který se rozpustí jako první a po kterém následuje uvolnění THC.
-46CZ 306277 B6
Dvouvrstvá tableta se formuluje z následujících složek:
Vnitřní jádro:
CBME-G2 poskytující THC tabletizační laktóza předželatinizovaný škrob a-tokoferol stearát horečnatý hmotnostní díly
66,0 hmotnostního dílu hmotnostních dílů
0,1 hmotnostního dílu 1 hmotnostní díl.
CBME se rozpustí v dostatečném množství a získaným roztokem se zkropí ostatní suché složky; prášek se potom nechá vyschnout při teplotě místnosti a důkladně se promísí; přidá se stearát hořečnatý a směs se tabletizuje na tvrdost 6 Newton. Tato jádra mohou být vhodně lisována v tabletizačním lisu s bikonvexní raznicí 7 mm. Když jsou získaná jádra testována v desintegračním zařízení, činí desintegrační doba těchto tabletových jader 5 až 10 minut.
Vnější vrstva:
Vnější vrstva tablet se připraví z následujících složek:
CBME-G5 8 hmotnostních dílů
glycerolmonostearát lecitin 5 hmotnostních dílů 5 hmotnostních dílů
tabletizační laktóza 55 hmotnostních dílů
předželatinizovaný škrob a-tokoferol 26,7 hmotnostního dílu 0,2 hmotnostního dílu
olej z máty pepmé 0,1 hmotnostního dílu.
K rozpuštění extraktu CBME se použije dostatečné množství ethanolu BP a získaný roztok se potom sprejem nastříká na ostatní suché složky. Ethanol se ponechá odpařit při teplotě místnosti a suché granule se důkladně promísí a tabletizují tak, že polovina množství majícího tvořit vnější vrstvu tablety se vždy naplní do 9 mm jamek tabletizačního stroje, načež se tato náplň mírně stlačí (0,25 Newton) a do každé jamky se přidá po jednom výše popsaném jádru a zbylá polovina množství granulí. Tablety se potom slisují na tvrdost 1,5 Newton.
Takto získané tablety mají měkký vnější povlak, který je slisován do dostatečně tvrdosti, ale bez poškození snesl omezenou manipulaci; tablety jsou potom individuálně zabaleny do blisterových balení s cílem zabránit jejich drobivosti.
Když je taková tableta uložena pod jazyk, dojde k rychlé desintegraci měkkého vnějšího povlaku za tvorby slabě želatinující hmoty, která poskytuje CBD. Desintegrace tohoto povlaku se testuje v desintegračním zařízení typu PB po dobu 1 až 4 minut. Potom se rozpustí tvrdší jádro obsahující THC a dojde tak k absorpci THC potom, co již došlo ke styku CBD se sublinguální nebo bukální sliznicí. Použitím dvouvrstvých tablet je takto možné optimalizovat sekvenci uvolňování kannabinoidů. CBD, který se absorbuje jako první, má antioxidační účinnost in-vitro a in vivo, což je příznivé pro zlepšení stability THC a napomáhá tak k absorpci THC. Poněvadž složka CBD extraktu použitého k dodávce složky THC, obsahuje poměrně malé množství CBD, které by mohlo působit jako antioxidační činidlo, je ve formulaci zahrnut dodatečně tokoferol, který působí rovněž jako antioxidační činidlo. Takto vyrobené tablety jsou použitelné při léčení roztroušené sklerózy a dalších neuropatických chorob.
-47CZ 306277 B6
Stejná tabletová směs po slisování na tvrdost 6 Newton je rovněž vhodná pro léčení revmatoidní artritidy a dalších zánětových střevních onemocnění v případě, že je podána jako orální přípravek určený ke spolknutí.
S překvapením bylo experimentálně zjištěno, že extrakty poskytující vysoký podíl CBD snižují u myší konzumaci potravy a omezují hmotnostní přírůstek, což je v rozporu s dřívějšími zprávami o tom, že konopí stimuluje chuť k jídlu. Formulace s vysokým obsahem CBD je proto také použitelná jako prostředek omezující u lidí chuť k jídlu.
Příklad 21
Specifický chemovar (označovaný jako G9) produkuje dva základní kannabinoidy THCV a THC v poměru 85:15. Tento chemovar poskytuje relativně malý podíl CBD a je takto příkladem extrémně vysokých poměrů THC:CBD. THCV poskytuje rychlejší analgetický účinek než THC při omezeném sklonu ke kocovině. Farmaceutický preparát připravený z tohoto extraktu je proto žádoucí pro léčení opioidně-rezistentní bolesti všude tak, kde je požadován rychlý nástup účinku. Sublingvální sprejová formulace má následující složení.
Extrakt CBME-G9 poskytující 85 hmotnostních dílů THCV a 15 hmotnostních dílů THC
Cremophor RH40 300 hmotnostních dílů a-Tokoferol 1 hmotnostní díl
Ethanol BP k dosažení 1000 hmotnostních dílů.
Uvedené složky se rozpustí v ethanolu a naplní v množství 10 ml do skleněných lékovek uzavřených pumpičkovým uzávěrem. Každý 1 ml produktu obsahuje 100 mg kannabinoidů a každé aktivování pumpičkového uzávěru uvolní 100 mikrolitrů jemného spreje, který je směrován do oblasti sliznice pod jazykem.
Tento přípravek se používá jako součást léčení pacientů trpících migrénou, bolestmi doprovázejícími rakovinu a roztroušenou sklerózou.
Příklad 22
V rámci tohoto příkladu se připraví formulace popsaná v předcházejícím příkladu, avšak za použití CBME-G5 (vysoký podíl CBD). Tento sprej může být použit pro přípravu pacientů podáním dávky CBD 5 až 10 minut před podáním formulace s vysokým podílem THC/THCV.
Výhodně je zařízení pro podání sprejové formulace opatřeno dvěma zásobníkovými odděleními a dvěma dílčími pumpičkovými uzávěry, přičemž takové kompozitní balení obsahuje v jednom oddělení zde popsaný roztok a ve druhém oddělení roztok popsaný v předcházejícím příkladu. Dostupnost obou sublingválních roztoků ve vhodném balení umožňuje pacientovi aplikovat dávku každé ze složek s cílem optimalizovat požadovaný terapeutický účinek.
Antioxidační účinek CBD in vitro je demonstrován následující obsahovou studií po skladování při 5 ± 3 °C. Uvedené údaje jsou vyjádřeny v procentech z výchozí hodnoty.
-48CZ 306277 B6
Tabulka 6
Stabilitní studie pro vysoký podíl THC, vysoký podíl CBD a vyrovnaný poměr CBD:THC 5 v pumpičkovém spreji (PAS) a v sublinguálních tabletách
Formulace Hodnota po proběnutí doby:
3 měsíce (rozmezí) 6 měsíců (rozmezí)
PAS THC CBD THC CBD
Vysoký podíl THC 98,2 95,6 (95,6-100,4) (93,7-98,5)
Vysoký podíl CBD 100,6 101,0 (99,7-101,6) (98,3-103,6)
Vyrovnaný poměr 99,5 101,2 100,4 104,5
THC:CBD (98,3-101,5) (99,3-102,8) (100,3-102,0) (193,5-106,5)
Sublingvální tableta skladovaná při 5°C
Vysoký podíl (2 mg) THC 98,4
Vysoký podíl (2 mg) CBD 99,0
Vyrovnaný poměr 95,5 THC:CBD 99,0
Z výše uvedené tabulky je zřejmé, že CBD v této formulaci má dobrou stabilitu, zatímco THC je ίο méně stabilní. Ukazuje se, že přípravek obsahující jak CBD, tak i THC v koncentracích, které odpovídají požadovanému terapeutickému zájmu, má ochranný účinek a zlepšuje stabilitu formulací s vyrovnaným poměrem THC:CBD jak v případě pumpičkového spreje, tak i v případě sublingválních tablet.
Výše uvedené příklady ilustrují vynález formou příkladných provedení vynálezu, přičemž je pro odborníka zřejmé, že jednotlivé složky příkladně uvedených formulací mohou být upraveny tak, že postihují celý rozsah vynálezu. Tyto formulace jsou vhodné pro léčení širokého spektra terapeutických indikací. Pomocí výše uvedených příkladů může odborník v daném oboru získat spe
-49CZ 306277 B6 cifické formulace s požadovanou rychlostí nástupu a dobou terapeutického účinku v rámci výše popsaných mezí.
Příklad 23
O kannabinoidech je známo, že jsou použitelné při léčení zánětových onemocnění střev. Avšak množství kannabinoidů dosahujících spodní část střev (distální kyčelník a tračník) není známo. Klystýry představují vhodnou formulaci pro lokální aplikaci do zaníceného střeva. Následující formulace představuje pěnový klystýr a poskytuje široký kombinační poměr kannabinoidů pro lokální aplikaci.
CBME-G1 poskytující THC 4 mg
CBME-G5 poskytující CBD 20 mg
Docusát sodný 100 mg
Glycerolmonostearát 2,5 mg
Karboxymethylcel u lóza 250 mg
Voda 250 ml.
Extrakty CBME se rozpustí v uvedených složkách a smísí ve výše uvedeném pořadí. 50 ml množství směsi se naplní do stlačitelného plastového zásobníku opatřeného 150 ml klystýrovou hubicí s koncovým rozšířením. Před použitím se obsah zásobníku intenzivně protřepe k vytvoření pěny. Tato pěna se potom injikuje tryskou a uvedené množství pěny urazí ve spodní části střeva typicky dráhu asi 1 až 2 metrů. Pěna je stlačitelná a obtěžuje pacienta jen minimálně ve srovnání s nestlačitelnými klystýry. Způsob léčení může být kombinován se steroidy podávanými buď systemicky nebo jako klystýr pro léčení zánětových střevních onemocnění.
Příklad 24
Když se produkt popsaný v příkladu 10 uloží do jamky mezi horní čelistí a vnitřní částí tváře, uvolňuje účinnou složku na bukální sliznici, ale také do slin přítomných v ústech. Povlečení konvexního povrchu gelu materiálem, který je méně rozpustný než látka gelu, omezí množství účinné složky ztracené ve slinách a tím zvýší koncentraci složky, která je ve styku s bukální sliznici. Formulace popsaná v příkladu 10 může být dále modifikována s cílem poskytnout gel, ve kterém povlak na konvexním (proximálním nebo dovnitř obráceném) povrchu gelu tvoří integrální část produktu. Přidaná vrstva zpomaluje rozpouštění gelu a pro zjednodušení je uváděna jako ve vodě nerozpustná vrstva (WIL, a Water Insoluble Layer). Tato WIL je teplem tvrditelný gel, který se zavede do formy jako první při teplotě mezi 50 a 80 °C. Ještě za tepla se potom popsaným způsobem a v popsaném pořadí zavedou formulace podle příkladu 10 nebo 11. Zavedení roztavené hmoty v době, kdy je vrstva WIL ještě roztavená, způsobí, že se vrstva WIL rozdělí podél konkávní formy, což má za následek vytvoření vrstvy, která se nachází na konvexní straně obsaženého formovaného gelu.
Když se tento produkt testuje metodou popsanou v příkladu 4, rozpustí se distální část gelu, přičemž vrstva WIL zůstane nerozpuštěna.
Uvedená vrstva WIL může mít dále uvedené složení, přičemž koncentrace akáciové klovatiny v příkladu 11 je zvýšena s cílem získat tužší strukturní složku gelu:
glycerylmonooleát sójový lecitin akáciová klovatina hmotnostních dílů hmotnostních dílů hmotnostních dílů
-50CZ 306277 B6 tetrahydrokannabinol α-tokoferol zylitol glycerol hmotnostních dílů
0,1 hmotnostního dílu hmotnostní díly hmotnostní díly purifikovaná voda k dosažení 100 hmotnostních dílů.
Jednotlivé složky se smísí způsobem popsaným v příkladu 11 a směs se zahřívá až k dosažení jejich rozpuštění. Alikvoty získané směsi se potom zavedou do forem nebo se formují do tvaru destičky.
Podobnost formulace vrstvy W1L s vrstvou popsanou v příkladu 11 má za následek určitou míru promísení materiálů obou vrstev na jejich rozhraní a dosažení vazby obou vrstev za vzniku koherentního produktu.
Do vícevrstvého produktu popsaného v tomto příkladu provedení mohou být zavedeny typy kannabinoidů a jejich podíly, kteréjsou popsané v jiných příkladech.
Příklad 25
Uvedená ve vodě nerozpustná vrstva může být rovněž vytvořena na gelech například nastříkáním 5% roztoku ethylcelulózy v ethanolu na vnitřní povrch formy ještě před zavedením první složky popsané v příkladu 10. Tento alkoholický roztok se nastříká přes masku, která chrání tu část povrchu formy, kde se předpokládá vytvoření adhezní vrstvy závěrné fólie. Rozpouštědlo se ponechá odpařit ještě před zavedením gelu popsaného v příkladu 10. Tento postup má dodatečnou výhodu, pakliže je tato výhoda žádoucí, snížení biozátěže na vnitřním povrchu formy. Když se kompozice zavede do formy, silně přilne k ethylcelulóze a vytvoří ve vodě nerozpustnou vrstvu. Když se léčivo formuje odlitím vrstvy materiálu na plochý povrch, potom se 5% roztok ethylcelulózy nastříká formou spreje na tento povrch. Po odpaření rozpouštědla se na tomto povrchu vytvoří kompozitní vrstva popsaná v příkladu 10.
Odkazy
Adams M.D. et al (1977)
A Cannabinoid with Cardiovascular Activity but no Overt Behavioural Effects Experientia, 33, 1204-1205
Burstein S. and Raz A. (1972)
Inhibition of prostaglandin E2 biosynthesis by DI-tetrahydrocannabinol. Prostaglandins 2 :369375.
Ed. Brown D.T, 207
Cannabis 'The Genus Cannabis'
Carlini E.A., Leiter J.R., Tannhauser M. and Bérardi A.C. (1973) Cannabidiol and Cannabis sativa Extract Protect Mice and Rats Against Convulsive Agents J. Pharrn. Pharmacol 25, 664665
Davis K H Jr., McDaniel I A Jr., et al
Some Smoking Characteristics of Marijuana Cigarettes.
The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic and Therapeutic Aspects
Academie Press, Inc. (1984)
-51 CZ 306277 B6
De Meijer E.P.M. and Keizer L.C.P. (1996)
Patterns of diversity in Cannabis. Genetic Resources and Crop Evolution, 43, 41-52
Guy G W, Whittle B A and Grey MJ
Dose dispensing Apparatus
GB Pat Application 25809.5, Oct 20, 2000
Guy G W, Whittle B A and Grey M J
Secure dispensing of materials
GB Patent Application 25811.1, Oct 20, 2000
Hampson A.J., Grimaldi M., Axelrod J. and Wink D. (1998)
Cannabidiol and (-) 9-Tetrahydrocannabinol are Neuroprotective Antioxidants
Proc. Nat. Acad. Sci. 95, 8268-8273
Hardy et al
Respiratory Medicine (1993) 87: 461-465
House of Lords Science and Technology Sub Committee report
The Development of Prescription Cannabis-Based Medicines (Jan 2001)
In-house Report GPA 002/000159
CBD Primary Screening Program (2000)
Iversen L.L.
The Science of Marijuana, Oxford University Press, 48-49 (2000)
Mechoulam R ed.
Cannabinoids as Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton, FL, New York (1976)
Merck Index, 12th Edition, (1996) #1792
Merck's Manual (1899), Part 1, pg 26.
Pate D. US Patent Application Number 08/919317, 28 August 1997
Pertwee R.G. (1998)
Advances in Cannabinoid Receptor Pharmacology in Cannabis
The Genus Cannabis (Ed. Brown D.T.) Harwood Publishers, 125-174
Petro D.J. (1980)
Marijuana as a Therapeutic Agent for Muscle Spasm or Spasticity
Psychosomatics 21( 1), 81 -85
Price MAP, and Notcutt W G
Cannabis in Pain Relief
In Cannabis : The Genus Cannabis (Ed Brown D T)
Harwood Publishers, 223 -246
Raman A.
The Cannabis Plant: Cultivation and Processing for Use In Cannabis: the genus Cannabis, 29 54, Ed Brown D T
-52CZ 306277 B6
Ram and Sett (1982) Zeitschrift fur pflanzenphysiologie, 107(1), 85-89
Samuelsson G
Drugs of Natural Origin 155-160Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, Sweden,
Smiley K.A., Karber R. and Turkanis S.A. (1976)
Effect of Cannabinoids on the Perfussed Rat Heart Res. Comm. Chern. Pathol. Pharmacol, 14, 659-673
Tashkin D P, Shapiro B J, and Frank I M
Acute pulmonary and physiological effects of smoked marijuana and oral delta-9-THC in healthy young men N Eng J Med, 289,336-341
Touitou E
US Patent 5,540,934 (July 30, 1996)
Touitou E, Fabin B, Danny S and Almog S
Transdermal Delivery of Tetrahydrocannabinol Int. J. of Pharmaceutics (1988) 43: 9-15
Whittle B A and Guy G W
Formulations for sublingual delivery
GB Patent Application 103638.3, Feb 14, 2001
Zuardi A.W. and Guimares F.S. (1991)
Cannabidiol as an Anxiolytic and Antipsychotic in Cannabis: The Medicine Plant

Claims (17)

1. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace, která není aerosolovou formulací hnanou pohonnou látkou, vyznačená tím, že obsahuje roztoky nebo emulgovatelné formulace obsahující alespoň 1,0 mg kannabinoidů na 0,1 ml kapalné sprejové formulace pro bukální dodávku, přičemž kapalná sprejová formulace obsahuje:
a) tetrahydrocannabinol (THC) a kannabidiol (CBD) v předem stanoveném hmotnostním poměru,
b) rozpouštědlo a
c) ko-rozpouštědlo, přičemž rozpouštědlem je ethanol a ko-rozpouštědlem je buď:
i) ko-rozpouštědlo, které působí jako látka zlepšující rozpustnost, kterou je polyoxyethylenový derivát ricínového oleje, nebo ii) ko-rozpouštědlo, kterým je propylenglykol nebo glycerol, a kapalná sprejová formulace je vypouštěna skrze rozprašovací tlačítko a dodávána skrze trysku tak, že aerodynamický průměr produkovaných částic se pohybuje mezi 15 a 45 mikrometry.
-53CZ 306277 B6
2. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že ko-rozpouštědlem je propylenglykol a poměr ethanol:propylenglykol se pohybuje mezi 4:1 a 1:4.
3. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že poměr THC:CBD je větší než 95:5.
4. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že poměr THC:CBD je roven 50:50.
5. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že poměr THC:CBD je menší než 25:75.
6. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že poměr THC:CBD je menší než 5:95.
7. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že farmaceutická formulace je prosta kannabinoidů jiných než CBD a THC.
8. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že uvedený CBD a THC jsou v čisté formě.
9. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že farmaceutická formulace dále obsahuje jeden nebo více kannabinoidů.
10. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 9, vyznačená tím, že jedním nebo více dalšími kannabinoidy jsou tetrahydrokannabinovarin (THCV) a/nebo kannabidivarin (CBDV).
11. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že CBD a THC jsou odvozeny od alespoň jednoho extraktu z alespoň jedné konopovité rostliny, přičemž uvedený alespoň jeden extrakt obsahuje všechny kannabinoidy přirozeně se vyskytující v uvedené rostlině.
12. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený extrakt je připraven nadkritickou nebo podkritickou kapalinovou extrakcí vysušené konopovité rostliny.
13. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 11, vyznačená tím, že každý extrakt se odvodí od specifického chemovaru.
14. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 11, vyznačená tím, že konopovitá rostlina je zvolena ze souboru zahrnujícího Cannabis sativa, Cannabis indica, jejich genetické křížence a samokřížence nebo hybridy.
15. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 14, vyznačená tím, že konopovitou rostlinou je Cannabis sativa, poddruh indica a je zvolena z var. indica a var. kafiristanica.
16. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 11, vyznačená tím, že obsahuje extrakty ze dvou nebo více odlišných odrůd konopí.
-54CZ 306277 B6
17. Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace podle nároku 11, vyznačená tím, že farmaceutická formulace je botanickým farmakologicky účinným produktem připraveným z botanické farmakologicky účinné látky.
CZ2003-2458A 2001-02-14 2002-02-14 Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace CZ306277B6 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0103638A GB0103638D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Pharmaceutical formulations
US28004401P 2001-03-30 2001-03-30
US09/827,158 US6730330B2 (en) 2001-02-14 2001-04-05 Pharmaceutical formulations
GB0111597A GB2377633A (en) 2001-05-11 2001-05-11 Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
GB0121715A GB2381194A (en) 2001-09-07 2001-09-07 Pharmaceutical formulations
US09/951,022 US7025992B2 (en) 2001-02-14 2001-09-12 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032458A3 CZ20032458A3 (cs) 2003-11-12
CZ306277B6 true CZ306277B6 (cs) 2016-11-09

Family

ID=27546617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2458A CZ306277B6 (cs) 2001-02-14 2002-02-14 Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace

Country Status (20)

Country Link
EP (5) EP1361864B9 (cs)
JP (1) JP4467883B2 (cs)
KR (1) KR100886668B1 (cs)
AU (1) AU2002231970B2 (cs)
CA (1) CA2438097C (cs)
CZ (1) CZ306277B6 (cs)
DE (1) DE10296335T5 (cs)
DK (1) DK1361864T3 (cs)
ES (1) ES2444641T3 (cs)
GB (1) GB2388543A (cs)
HK (1) HK1056509A1 (cs)
HU (1) HU227452B1 (cs)
IL (1) IL157130A0 (cs)
MX (1) MXPA03007215A (cs)
NO (1) NO334743B1 (cs)
NZ (1) NZ527289A (cs)
PT (1) PT1361864E (cs)
SI (1) SI1361864T1 (cs)
WO (1) WO2002064109A2 (cs)
ZA (1) ZA200306074B (cs)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB2377633A (en) * 2001-05-11 2003-01-22 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
GB2381194A (en) * 2001-09-07 2003-04-30 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
GB2381450B (en) * 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
GB0202385D0 (en) * 2002-02-01 2002-03-20 Gw Pharma Ltd Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions
US8034843B2 (en) 2002-02-01 2011-10-11 Gw Pharma Limited Compositions comprising cannabinoids for treatment of nausea, vomiting, emesis, motion sickness or like conditions
IL148244A0 (en) 2002-02-19 2002-09-12 Yissum Res Dev Co Anti-nausea and anti-vomiting activity of cannabidiol compounds
DE10226494A1 (de) * 2002-06-14 2004-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen
AU2003253005B2 (en) 2002-08-14 2009-03-19 GW Research Limited Cannabinoid liquid formulations for mucosal administration
WO2004016277A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Gw Pharma Limited Extraction of pharmaceutically active cannabinoids from plant materials
US7344736B2 (en) 2002-08-14 2008-03-18 Gw Pharma Limited Extraction of pharmaceutically active components from plant materials
GB2391865B (en) * 2002-08-14 2005-06-01 Gw Pharma Ltd Improvements in the extraction of pharmaceutically active components from plant materials
GB0222077D0 (en) 2002-09-23 2002-10-30 Gw Pharma Ltd Methods of preparing cannabinoids from plant material
GB2393182B (en) * 2002-09-23 2007-03-14 Gw Pharma Ltd Method of preparing cannabidiol from plant material
GB2394894B (en) * 2002-11-04 2005-08-31 G W Pharma Ltd New use for pharmaceutical composition
ES2471190T3 (es) 2003-06-24 2014-06-25 Gw Pharma Limited Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tipo cannabicromeno
ES2235626B1 (es) * 2003-11-10 2006-11-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente.
GB2414933B (en) * 2004-06-08 2009-07-15 Gw Pharma Ltd Cannabinoid compositions for the treatment of disease and/or symptoms in arthritis
GB2418612A (en) * 2004-10-01 2006-04-05 Gw Pharma Ltd Inhibition of tumour cell migration with cannabinoids
GB0425248D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
AU2005305675B2 (en) 2004-11-16 2012-12-13 Gw Pharma Limited New use for cannabinoid
WO2006063109A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Insys Therapeutics, Inc. Room-temperature stable dronabinol formulations
GB2431105A (en) 2005-10-12 2007-04-18 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for the treatment of pulmonary disorders
GB2432312A (en) * 2005-11-01 2007-05-23 Gw Pharma Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
GB2434312B (en) * 2006-01-18 2011-06-29 Gw Pharma Ltd Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents
GB2439393B (en) * 2006-06-23 2011-05-11 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
ES2370062T3 (es) * 2006-09-15 2011-12-12 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulado que contiene una sustancia farmacéuticamente activa y un emulsionante y método para su producción.
PL2063861T3 (pl) * 2006-09-15 2015-07-31 Echo Pharmaceuticals Bv Jednostka dawkowania do podawania podjęzykowego, podpoliczkowego lub doustnego nierozpuszczalnych w wodzie substancji aktywnych farmaceutycznie
WO2008037470A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Niconovum Ab Directional use
GB2448535A (en) * 2007-04-19 2008-10-22 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid-containing plant extracts
US9035130B2 (en) 2007-05-31 2015-05-19 Gw Pharma Limited Reference plant, a method for its production, extracts obtained therefrom and their use
GB2449691A (en) 2007-05-31 2008-12-03 Gw Pharma Ltd A reference plant lacking medicinal active compound expression
CA2756879A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Londonpharma Ltd. Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil
BRPI1014139A2 (pt) 2009-06-29 2016-04-26 Bender Analytical Holding Bv sistema de liberação de fármacos compreendendo polioxazolina e um agente biotivo.
GB2471523A (en) * 2009-07-03 2011-01-05 Gw Pharma Ltd Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy
AT509000B1 (de) * 2009-10-23 2012-12-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
GB2479153B (en) * 2010-03-30 2014-03-19 Gw Pharma Ltd The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy
TWI583374B (zh) 2010-03-30 2017-05-21 Ｇｗ伐瑪有限公司 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途
US8529914B2 (en) * 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
GB2491118B (en) * 2011-05-20 2015-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
GB201111261D0 (en) 2011-07-01 2011-08-17 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders
GB2514054A (en) 2011-09-29 2014-11-12 Gw Pharma Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
GB201117956D0 (en) * 2011-10-18 2011-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Phytocannabinoids for use in the treatment of breast cancer
GB2496688B (en) 2011-11-21 2016-06-29 Gw Pharma Ltd Tetrahydrocannabivarin for use in the treatment of intestinal inflammatory diseases
US9776014B2 (en) 2012-05-03 2017-10-03 Magdent Ltd. Bone enhancement device and method
CA2872689C (en) 2012-05-07 2021-03-30 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing cannabinoid, method for its manufacture and oral dosage unit comprising such granulate
US9199960B2 (en) 2013-05-02 2015-12-01 Frederick R. Ferri Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the cannabis plant
US9333229B2 (en) * 2013-10-16 2016-05-10 William Bjorncrantz Winterized crude cannabis extracts and methods of preparation and use
WO2015065180A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing delta 9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment
US9943491B2 (en) 2013-10-29 2018-04-17 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing cannabidiol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment of psychosis or anxiety disorders
US11033493B2 (en) 2013-12-02 2021-06-15 Intelgenx Corp. Film dosage form with extended release mucoadhesive particles
US9186386B2 (en) 2014-04-17 2015-11-17 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
US9044390B1 (en) 2014-04-17 2015-06-02 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
IL302782A (en) 2014-05-29 2023-07-01 Radius Pharmaceuticals Inc Stable cannabinoid formulations
US11911361B2 (en) 2014-05-29 2024-02-27 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
US11331279B2 (en) 2014-05-29 2022-05-17 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
CA2992923C (en) * 2014-07-21 2021-06-29 Pharmaceutical Productions, Inc. Solid dosage form composition for buccal and sublingual administration of cannabinoids
US10117891B2 (en) 2014-09-16 2018-11-06 India Globalization Capital, Inc. Cannabinoid composition for treating pain
US9844518B2 (en) 2014-09-30 2017-12-19 MJAR Holdings, LLC Methods of growing cannabaceae plants using artificial lighting
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
CA3135893C (en) 2014-10-21 2023-11-14 United Cannabis Corp. Cannabis extracts and methods of preparing and using same
EP3247359A4 (en) 2015-01-25 2018-08-08 India Globalization Capital, Inc. Composition and method for treating seizure disorders
EP3253368A4 (en) * 2015-02-02 2018-08-22 Axim Biotechnologies, Inc. Cannabinoid and sugar alcohol complex, methods to make and use
WO2016157192A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (Aro) (Volcani Center) Erodium crassifolium l'her plant extracts and uses thereof
WO2016191651A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Insys Development Company, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US10751320B2 (en) 2015-07-08 2020-08-25 Flavocure Biotech, Llc Therapeutic agents containing cannabis flavonoid derivatives for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders
US10456435B2 (en) 2015-07-15 2019-10-29 Christopher A. MCELVANY Topical antiviral formulations and methods of using the same
US10092855B2 (en) 2015-07-16 2018-10-09 Fritz Chess CO2 extraction and filtration system
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US10596159B2 (en) 2015-08-12 2020-03-24 India Globalization Capital, Inc. Method and composition for treating cachexia and eating disorders
WO2017066474A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Preleve Therapeutics, Llc Compositions and methods for pain relief
IL244278A0 (en) * 2016-02-24 2016-07-31 Cannabics Pharmaceuticals Inc An ingredient containing cannabinoids, methods for its preparation and its uses
ITUB20161247A1 (it) * 2016-03-02 2017-09-02 Labomar S R L Compressa orodispersibile contenente un principio attivo liposolubile
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
WO2017184642A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Morrow Kenneth Michael Isolation of plant extracts
MX2018012913A (es) 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
WO2017202424A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Medcan Pharma A/S Powdered composition comprising a complex between a cannabinoid and a basic ion exchange resin
BR112018075073A2 (pt) * 2016-06-02 2019-04-30 Acerus Pharmaceutical Corporation composições nasais de canabidiol
EP3471746A4 (en) 2016-06-15 2020-02-26 India Globalization Capital, Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING EPILEPTIC DISORDERS
US10765658B2 (en) 2016-06-22 2020-09-08 Mastix LLC Oral compositions delivering therapeutically effective amounts of cannabinoids
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
EP3487482A4 (en) * 2016-07-25 2020-03-04 Canopy Growth Corporation NEW CANNABIS TABLET FORMULAS.
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
BR112019012776A2 (pt) * 2016-12-20 2019-12-10 Tilray Inc novas composições de canabinoide e métodos de uso
WO2018132893A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 CannTab Therapeutics Limited Immediate release cannabidiol formulations
WO2019036243A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 Molecular Infusions, Llc Formulations
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
US11833131B2 (en) 2017-03-05 2023-12-05 The State of Israel, Ministry of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Compositions and methods for treating inflammatory diseases
US10596485B2 (en) 2017-04-03 2020-03-24 Fritz Chess Multi-functional distiller
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film
US20200146984A1 (en) * 2017-06-27 2020-05-14 Panaxia Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cannabinoids and at least one additional ingredient for the enhancement of therapeutic potency
WO2019055118A2 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc COMPLEMENTARY FOOD TABLE AND PACKAGING
EP3687527A4 (en) * 2017-09-25 2021-05-26 Canopy Health Innovations COMPOSITIONS CONSISTING OF CANNABIDIOL, TETRAHYDROCANNABINOL, TERPENES AND FLAVONOIDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF INSOMNIA
US10220061B1 (en) 2017-09-26 2019-03-05 Cynthia Denapoli Method of reducing stress and anxiety in equines
BR112020006841A2 (pt) * 2017-10-05 2020-10-06 Receptor Holdings, Inc. formulações de canabinoide sintéticas e à base de planta com ação prolongada e início rápido
GB2567240B (en) 2017-10-09 2022-04-06 Senzer Ltd An inhaler particularly a cannabinoid inhaler and a method of assembling such an inhaler
EP3716955B1 (en) * 2017-12-01 2024-03-13 Healthy Option Consulting Inc. Soft dual chambered liquid-gel capsule and method to deliver sublingual and ingestible cannabis compositions
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
BR112020014253A2 (pt) * 2018-01-12 2020-12-08 Nutrae, LLC Formulações de canabinóides encapsuladas para administração oral
WO2019159185A1 (en) 2018-02-19 2019-08-22 To Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for the treatment of protein energy wasting
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
SI25373A (sl) * 2018-05-08 2018-08-31 Danijela Marković Naravna orodisperzibilna tableta
CA3099980A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Rhodes Technologies Inc. Compositions and dosage forms for oral delivery
GB201807801D0 (en) 2018-05-14 2018-06-27 Plantine Holdings Ltd Microparticles
US12083094B2 (en) * 2018-06-15 2024-09-10 CannPal Animal Therapeutics Limited Cannabinoid composition and methods of treatment using the same
US20200046787A1 (en) * 2018-07-18 2020-02-13 Glatt Gmbh Extended release formulations of cannabinoids
EP3856218A4 (en) * 2018-09-26 2022-06-22 Hexo Operations Inc. CANNABINOID-CONTAINING CONCENTRATE FOR THE MANUFACTURE OF A PRODUCT FOR HUMAN CONSUMPTION WITH IMPROVED FLAVOR PROFILE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
EP3886883A4 (en) * 2018-11-30 2022-09-07 Canopy Growth Corporation WATER SOLUBLE FORMULATIONS OF CANNABINOIDS OR COMPOUNDS DERIVED FROM CANNABIS, METHODS OF MAKING THEM AND METHODS OF USE
DE102019100483A1 (de) * 2019-01-10 2020-07-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oraler Dünnfilm
US11147805B2 (en) 2019-02-07 2021-10-19 Medipure Pharmaceuticals Inc. Cannabinoid receptor agonists and serine hydrolase enzyme inhibitor based anxiolytic therapeutic product
CA3040547C (en) * 2019-04-17 2021-12-07 Medcan Pharma A/S Cannabinoid lozenge formulation
EP4268815A3 (en) 2019-04-17 2024-02-21 NordicCan A/S Fast disintegrating cannabinoid tablets
EP3969054A4 (en) * 2019-05-16 2023-09-06 Aegis Therapeutics, LLC COMPOSITIONS CONTAINING OIL-SOLUBLE DRUGS AND METHODS OF USING SUCH COMPOSITIONS
DE102019211195A1 (de) 2019-07-26 2021-01-28 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats
EP3996695A4 (en) * 2019-08-12 2023-03-15 Tenshi Kaizen Private Limited CANNABIDIOL TABLETS DISSOLVING IN THE MOUTH
JP2022547409A (ja) 2019-08-30 2022-11-14 サクソー 充填顆粒、これらの製造方法及びこれらの使用
CN110604195A (zh) * 2019-09-10 2019-12-24 普洱茶王茶业集团股份有限公司 一种普洱茶保健饮品及其制备方法
US20220339225A1 (en) * 2019-09-20 2022-10-27 Mycotechnology, Inc. Methods for reduction of bitterness in cannabinoids using mycelial materials
US12016829B2 (en) 2019-10-11 2024-06-25 Pike Therapeutics Inc. Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders
CA3155181A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Pike Therapeutics, Inc., 1219014 B.C. Ltd. Transdermal delivery of cannabidiol
EP3808341A1 (de) * 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
WO2021076936A1 (en) * 2019-10-18 2021-04-22 Natural Extraction Systems, LLC Compositions comprising cannabinoid molecules that are dissolved in water-miscible solvents
WO2021116826A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
CA3160750A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Anthony Richard Gerardi Oral product comprising a cannabinoid
AU2020401471A1 (en) * 2019-12-09 2022-07-07 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
WO2021116824A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
WO2021151212A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Hexo Operations Inc. System and method for quantifying, formulating and enhancing user experience profile of cannabis
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
US20230210796A1 (en) * 2020-06-01 2023-07-06 Technion Research And Development Foundation Limited Compositions and methods for treating headaches
GB2595692B (en) 2020-06-03 2024-10-23 Senzer Ltd A refill for an inhaler particularly a cannabinoid inhaler
AU2021318553A1 (en) 2020-07-28 2023-03-23 Impello Biosciences Inc. Methods and compositions for altering secondary metabolites in plants
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations
EP4233828A4 (en) 2020-10-23 2024-09-04 Fuji Capsule Co Ltd SOFT CAPSULE WITHOUT FITTING CONTAINING CANNABIDIOL
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
WO2022200636A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Insucaps Limited Pharmaceutical formulations, and methods for the production thereof
WO2022232574A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Tilray, Inc. Cannabidiol-dominant formulations, methods of manufacturing, and uses thereof
WO2023275864A1 (en) * 2021-06-27 2023-01-05 Roxx Labs Ltd. A process for the preparation of aqueous cannabinoid compositions
EP4134073A1 (en) 2021-08-11 2023-02-15 HM HerbaMedica GmbH Pharmaceutical compositions comprising dendritic nanocarriers and cannabis active agents
KR20240142502A (ko) 2022-01-28 2024-09-30 베르타니컬 게엠베하 식물 추출물의 제조 방법
WO2024018420A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Pike Therapeutics Inc. Continuous delivery systems comprising a cannabinoid and medicinal uses thereof
WO2024189150A1 (en) * 2023-03-14 2024-09-19 Dsm Ip Assets B.V. Cannabinoid formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560625A (en) * 1967-02-20 1971-02-02 Colgate Palmolive Co Method of,and formulations for,introducing alkoxybenzamides into the systemic circulatory system
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
WO2001066089A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Gw Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising cannabis
WO2002032420A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Delta-9-Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines tetrahydrocannabinol- und cannabidiol-haltigen extraktes aus cannabis-pflanzenmaterial sowie cannabis-extrakte

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3504384A (en) 1963-10-23 1970-04-07 Russell Research Ltd Toilet bowl cleaning and disinfecting device
GB1466560A (en) 1974-02-05 1977-03-09 Jeyes Group Ltd Bleach compositions
US4248827A (en) 1978-06-12 1981-02-03 The Procter & Gamble Company Method for sanitizing toilets
US4200606A (en) 1978-12-22 1980-04-29 The Procter & Gamble Company Method for sanitizing toilets
GB8325541D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Unilever Plc Liquid thickened bleaching composition
DE3419169A1 (de) 1984-05-23 1985-11-28 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Dosiervorrichtung
GB8603300D0 (en) 1986-02-11 1986-03-19 Unilever Plc Bleaching composition
US5034150A (en) 1989-05-03 1991-07-23 The Clorox Company Thickened hypochlorite bleach solution and method of use
US5166145A (en) * 1990-09-10 1992-11-24 Alza Corporation Antiemetic therapy
NL9101759A (nl) 1991-10-22 1993-05-17 Sara Lee De Nv Vloeibaar-reinigings- en/of verfrissingsmiddel voor een toiletpot.
GB2285921A (en) * 1994-01-31 1995-08-02 Leilani Lea Sublingual administration of medicaments
JP4157969B2 (ja) * 1994-03-18 2008-10-01 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 乳化薬物送達システム
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
ES2124204T1 (es) 1995-11-22 1999-02-01 Sara Lee De Nv Sistema limpiador/ambientador de inodoro.
NL1001722C2 (nl) 1995-11-22 1997-05-23 Sara Lee De Nv Reinigings- en verfrissingseenheid bestemd om te worden opgehangen aan een toiletpotrand.
US5891465A (en) * 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US6113940A (en) * 1997-03-03 2000-09-05 Brooke; Lawrence L. Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery
GB9726916D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
JP2002512188A (ja) * 1998-04-21 2002-04-23 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 抗酸化剤及び神経保護剤としてのカンナビノイド類
JP2002513750A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
GB2338495B (en) 1998-06-15 2000-08-09 Johnson & Son Inc S C A unit for dispensing a liquid from the rim of a lavatory bowl
GB2370289B (en) 1998-06-15 2002-10-23 Johnson & Son Inc S C Dispensing liquids
US6365416B1 (en) * 1998-10-26 2002-04-02 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
DE19912217C2 (de) 1999-01-12 2002-09-05 Jeyes Deutschland Gmbh Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen in das Spülwasser insbesondere in Toilettenbecken
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
CA2389715A1 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Brian Parry Slade Liquid delivery devices
GB2368576A (en) 2000-11-02 2002-05-08 Brian Parry Slade Liquid delivery device having a layer of textile material
CH695661A5 (de) * 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
US20050079136A1 (en) * 2001-07-10 2005-04-14 Woolfe Austen John Aerosol formulations of delta tetrahydrocannabinol

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560625A (en) * 1967-02-20 1971-02-02 Colgate Palmolive Co Method of,and formulations for,introducing alkoxybenzamides into the systemic circulatory system
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
WO2001066089A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Gw Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising cannabis
WO2002032420A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Delta-9-Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines tetrahydrocannabinol- und cannabidiol-haltigen extraktes aus cannabis-pflanzenmaterial sowie cannabis-extrakte

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fetterman, Patricia S., and Carlton E. Turner. "Constituents of Cannabis sativa L. I: Propyl homologs of cannabinoids from an Indian variant." Journal of pharmaceutical sciences 61.9 (1972): 1476-1477. *
Karniol, Isac G., et al. "Cannabidiol interferes with the effects of Delta9-tetrahydrocannabinol in man." European journal of pharmacology 28.1 (1974): 172-177. *
Zuardi, A. W., et al. "Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by Delta9-THC in normal subjects." Psychopharmacology 76.3 (1982): 245-250. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1361864E (pt) 2014-03-03
EP1361864B9 (en) 2014-07-09
CA2438097A1 (en) 2002-08-22
EP2298284A3 (en) 2013-12-18
GB0319041D0 (en) 2003-09-17
SI1361864T1 (sl) 2014-04-30
DE10296335T5 (de) 2004-04-15
KR20030074835A (ko) 2003-09-19
DK1361864T3 (en) 2014-03-03
KR100886668B1 (ko) 2009-03-04
EP2298283A3 (en) 2012-12-26
CA2438097C (en) 2006-04-25
EP2298283A2 (en) 2011-03-23
EP2286793A3 (en) 2014-01-08
CZ20032458A3 (cs) 2003-11-12
HU227452B1 (en) 2011-06-28
ZA200306074B (en) 2005-01-26
HK1056509A1 (en) 2004-02-20
WO2002064109A3 (en) 2003-02-20
EP2286793A2 (en) 2011-02-23
EP2292211A3 (en) 2014-01-01
NO20033556D0 (no) 2003-08-11
EP2292211A2 (en) 2011-03-09
JP2005512943A (ja) 2005-05-12
HUP0303182A2 (hu) 2003-12-29
ES2444641T3 (es) 2014-02-26
AU2002231970B2 (en) 2007-08-16
WO2002064109A2 (en) 2002-08-22
EP1361864A2 (en) 2003-11-19
GB2388543A (en) 2003-11-19
MXPA03007215A (es) 2003-12-04
JP4467883B2 (ja) 2010-05-26
IL157130A0 (en) 2004-02-08
EP1361864B1 (en) 2013-12-04
EP2298284A2 (en) 2011-03-23
NZ527289A (en) 2005-05-27
NO20033556L (no) 2003-10-09
NO334743B1 (no) 2014-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306277B6 (cs) Pumpičkou aktivovaná kapalná sprejová formulace
US10004684B2 (en) Pharmaceutical formulations
US7025992B2 (en) Pharmaceutical formulations
AU2002231970A1 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulations
US10807777B2 (en) Pharmaceutical formulation
US20190322427A1 (en) Pharmaceutical formulation
EP2314284B1 (en) Cannabinoid liquid formulations for mucosal administration
US20180042842A1 (en) Pharmaceutical formulations
GB2377633A (en) Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
ZA200501228B (en) Cannabinoid liquid formulations of mucosal administration
GB2381194A (en) Pharmaceutical formulations
CN1886117B (zh) 药物制剂
GB2380129A (en) Self-emulsifying pharmaceutical compositions
CA2533400C (en) Cannabinoids pharmaceutical formulations
TWI222882B (en) Pharmaceutical formulations
PL216740B1 (pl) Preparat w postaci płynnego sprayu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220214