PT1361864E - Formulações de pulverização líquidas para a administração bocal de canabinoides - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES DE PULVERIZAÇÃO LÍQUIDAS PARA A ADMINISTRAÇÃO BOCAL DE CANABINOIDES" A invenção é relativa a formulações de pulverização liquidas a serem empregues na administração de medicamentos, em particular de medicamentos lipofílicos, através das superfícies mucosas.

Os medicamentos postos na boca e deglutidos são primeiro absorvidos no sangue, perfundindo o trato gastrointestinal. A drenagem venosa do trato GI vai para o sangue, perfundindo o fígado. Isto significa que os medicamentos absorvidos do lúmen do trato gastrointestinal encontram-se de imediato no fígado - o principal órgão desintoxicante do corpo. Além de proteger o organismo das toxinas ingeridas, o fígado também metaboliza os medicamentos que são tratados da mesma maneira. 0 sangue do fígado volta depois ao lado esquerdo do coração através da veia porta hepática e chega ao resto da circulação sistémica. Esta primeira passagem através do figado poderá resultar numa remoção de uma proporção substancial de um medicamento ingerido. 0 efeito de primeira passagem é mais pronunciado no caso de alguns fármacos do que de outros; no caso dos canabinoides, mais de 90% de uma dose ingerida é removida durante a primeira passagem.

Algumas áreas do canal alimentar têm uma drenagem venosa que não implica uma primeira passagem através do fígado. Estas áreas (a membrana mucosa da cavidade bucal, sob a língua e a nasofaringe, e também o reto distai) drenam diretamente para o lado esquerdo do coração. Evitar o efeito de primeira passagem é a razão da utilização de 2 formulações bocais, nasais e sublinguais, e também de supositórios. Cada um destes tipos de formulação tem vantagens e desvantagens, como se segue:

Os supositórios estão sujeitos a restrições em termos de higiene e de aceitação pelo doente.

As formulações destinadas à administração na mucosa nasal poderão causar dor ou espirros reflexos e, em casos extremos, causar irritação e danos na mucosa nasal.

As formulações sublinguais poderão estimular o fluxo de saliva e é dificil aos doentes evitar deglutir, quando se produz quantidades substanciais de saliva. As formulações bocais poderão estar sujeitas às mesmas limitações.

Tanto as formulações sublinguais como as bocais dependem da transferência eficiente do medicamento de um veiculo hidrofilico para a membrana mucosa das mucosas sublinguais ou bocais. A transferência do medicamento através dos interstícios entre ou através das células epiteliais é gerida principalmente pela lipossolubilidade do medicamento. Se um medicamento não for hidrossolúvel, isto constitui outra barreira à absorção da área sublingual. Por conseguinte, existem limites físicos e biológicos à utilidade terapêutica dos medicamentos lipofílicos, como, por exemplo, a canábis e os canabinoides, ministrados por via bocal e deglutidos. A presente invenção é relativa a formulações de pulverização liquidas que se adequam em particular a ser empregues na administração de medicamentos lipofílicos através de uma superfície mucosa, como, por exemplo, a mucosa sublingual ou a mucosa bocal. 3

As formulações de canabinoides líquidas do estado da técnica compreendem:

Estudo piloto: o efeito dos medicamentos com base em canábis no desempenho cognitivo, com a administração de gotas sublinguais;

Um estudo de fase um de extrato farmacológico com base em canábis sublingual, J. Pharm. Pharmacol based medicine extract, J. Pharm. Pharmacol 2000, 52 (suplemento) 294, com a administração por meio de um aerossol sublingual de dose padrão; e o WO 99/32107 com o fornecimento nasal de um canabinoide num sistema de fornecimento bifásico.

Através da experiência direta, mostrou-se que os medicamentos lipofílicos podem ser postos com eficácia em contacto íntimo com a membrana mucosa de absorção, se forem formulados na forma de uma formulação autoemulsionante.

No contexto da presente invenção, entender-se-á que os seguintes termos terão os seguintes significados:

Um "agente autoemulsionante" é um agente que formará uma emulsão quando na presença de uma fase alternada com uma necessidade mínima de energia. Em contraste, um agente emulsionante, em oposição a um agente autoemulsionante, é um que requer energia adicional para formar uma emulsão. No caso das formulações de pulverização reveladas no presente documento, o autoemulsionamento ocorre aquando do contacto com a fase alternativa (saliva).

Um (auto)emulsionante "primário" é um cuja função primária é como (auto)emulsionante. 4

Um (auto)emulsionante secundário é um cuja função secundária é como (auto)emulsionante. 0 (auto)emulsionante secundário poderá ter outra função, por exemplo, como solubilizador ou agente de viscosidade.

Em geral, um agente autoemulsionante será um sabão solúvel, um sal ou um álcool sulfatado, em especial um agente tensioativo não iónico ou um composto quaternário. Estes são com frequência conhecidos por graus autoemulsionantes (self-emulsifying grade - SE grade), por exemplo SE grade mono-oleato de glicerilo, e SE grade monoestearato de glicerilo. 0 sistema de equilíbrio lipofílico hidrofílico "Hydrophilic Lipophilic Balance" (HLB), o equilíbrio entre os radicais hidrofílicos e lipofílicos de uma molécula de atividade superficial, é empregue como base para a forma racional de selecionar e classificar emulsionantes. No sistema HLB, a cada emulsionante encontra-se atribuído um número entre 1 e 20 (ver o Código farmacêutico = Pharmaceutical Codex). Os emulsionantes com valores HLB entre 3 e 6 são lipofílicos e formam emulsões de água em óleo, enquanto os valores entre 8 e 18 indicam características predominantemente hidrofílicas e a formação de emulsões de óleo em água. Os emulsionantes preferidos a serem empregues na presente invenção apresentam em geral valores HLB entre 8 e 18.

De forma surpreendente, as formulações de acordo com a invenção não produzem salivação reflexa. De acordo com a presente invenção, fornece-se uma formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba, que não é uma formulação de aerossol com agente de expansão, compreendendo soluções ou formulações emulsionáveis contendo pelo menos 1,0 mg de canabinoides por 0,1 mL da formulação de pulverização líquida destinada à 5 administração pela via bocal, indo a formulação de pulverização liquida compreender: • tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) numa relação predefinida em peso, • um solvente e • um cossolvente, em que o solvente é etanol e o cossolvente é: (i) um cossolvente que atua como um promotor de solubilidade, que é um derivado de óleo de rícino-polioxietileno, ou (ii) um cossolvente que é propilenoglicol ou glicerol, e em que a formulação de pulverização liquida é descarregada através de um botão quebrável e fornecida através de um bocal, de modo a que o diâmetro aerodinâmico médio das partículas produzidas seja de 15 a 45 mícrons.

Em termos preferenciais, a formulação não é um pulverizador líquido acionado por agente de expansão. A preparação de formulações líquidas para a administração orofaríngea de canabinoides acarreta uma série de problemas.

De acordo com a presente invenção, fornece-se pelo menos l,0mg, com maior preferência pelo menos 2,5mg e, com ainda maior preferência, pelo menos 5mg de canabinoides por 0,lmL de formulação líquida para alcançar um efeito terapêutico numa dose unitária. Relativamente a este aspeto, um doente poderá necessitar de até 120mg de canabinoide/dia, em média cerca de 40mg/dia com uma toma de no máximo seis doses. 6

No caso da administração sublingual ou bucal, isto significa a administração desta quantidade de ingrediente ativo numa quantidade de formulação que não será deglutida pelo doente, caso o ingrediente ativo deva ser absorvido por via transmucosal.

Embora estas quantidades possam ser alcançadas pela dissolução do canabinoide em etanol como solvente, grandes concentrações de etanol levam à sensação de picada e ultrapassam o limite tolerável.

Existe assim a necessidade de utilizar um cossolvente de modo a reduzir a quantidade de etanol, permitindo ao mesmo tempo solubilizar quantidades suficientes de canabinoide. A autora do pedido descobriu que a escolha do cossolvente se encontra limitada e deverá ser selecionada de: i) um cossolvente que atua como promotor de solubilidade, ou ii) um cossolvente que tem um efeito solubilizante suficiente para permitir suficiente solubilização de canabinoide numa dose unitária, nomeadamente de pelo menos l,0mg/0,lmL da formulação, e que permita que a quantidade presente de solvente seja reduzida para um nivel que se encontra dentro dos limites da tolerabilidade do doente.

Os cossolventes com referência a i) acima são derivados de óleos de ricino-polioxietileno, em particular cremophor.

Os cossolventes no âmbito de ii) acima são propilenoglicol e glicerol. 7

Os pulverizadores de gel podem ser diferenciados de formulações "liquidas" com base na viscosidade. Os pulverizadores de gel são em geral mais viscosos do que as soluções etanólicas simples. Tipicamente, a viscosidade de um pulverizador de gel será de 10.000-20.000 centipoise.

Os autoemulsionantes apropriados que podem ser incluídos na formulação da invenção compreendem, entre outros, as substâncias que são indicadas como emulsionantes primários e secundários na Tabela 2. Os autoemulsionantes preferidos compreendem mono-oleato de glicerilo e monoestearato de glicerilo (em particular o grau de autoemulsionamento). Com o mono-oleato de glicerilo e o monoestearato de glicerilo (outros que não os graus de autoemulsionamento) é usual adicionar, por exemplo, uma pequena quantidade de álcali de modo a produzir um "autoemulsionante". A quantidade total de autoemulsionante varia geralmente em proporção com a quantidade total de ingrediente ativo (medicamento lipofílico) incluída na formulação; quanto maior for a quantidade de ingrediente ativo, maior será a quantidade de autoemulsionante. As formulações destinam-se a acomodar quantidades superiores a 1% do ingrediente ativo. Com total preferência, as proporções relativas do autoemulsionante para ingrediente ativo deverão ser de 1% de autoemulsionante por 10% de ativo e 1% de autoemulsionante por 5% de ativo. A formulação poderá ainda conter um ou mais agentes de viscosidade (agentes que aumentam a viscosidade). Os agentes de viscosidade apropriados incluem os listados na Tabela 2 abaixo.

Em termos preferenciais, o(s) agente (s) de viscosidade não é/são copolímeros em bloco de oxietileno e oxipropileno.

Com maior preferência, os agentes de viscosidade são agentes tensioativos não não-iónicos. No último caso, estas formulações poderão conter autoemulsionantes que são agentes tensioativos não iónicos, mas contendo adicionalmente pelo menos um agente de viscosidade que não é um agente tensioativos não iónico.

Outros excipientes poderão ser incluídos nas formulações de acordo com a invenção, em função do apropriado. Por exemplo, as formulações poderão compreender um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes preferidos compreendem a-tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), etc. A formulação também poderá compreender um ou mais agentes colorantes. Os agentes colorantes apropriados compreendem, por exemplo, curcumina ou clorofilas.

Os exemplos anexos ilustram tanto as formulações de pulverização líquidas da invenção como outras formulações, que otimizam a absorção de medicamentos fortemente lipofílicos através das mucosas do epitélio bocal e sublingual e resultam no perfil farmacocinético necessário para uma atividade terapêutica ótima. As formulações poderão conter pelo menos um componente autoemulsionante que, em contacto com a saliva, forma uma emulsão viscosa que adere, de forma reversível, à membrana mucosa, sem causar irritação ou dano, ou sem estimular salivação excessiva. A Tabela 1 lista exemplos de medicamentos que podem ser incluídos nas formulações de acordo com a invenção. As classes de composto encontram-se indicadas a negrito. 9

Tabela 1 CLASSE DE MEDICAMENTO EXEMPLO DE MEDICAMENTO Frações ricas em canabinoides da Cannabis sativa e da Cannabis indica, e quimiotipos derivados delas Canabinoides A”y-tetra- hidrocanabinol (THC) canabidiol (CBD) canabinol (CBN) Frações ricas em canabinoides contendo canabinoides que não THC, CBD ou CBN como o componente mais abundante A Tabela 2 lista excipientes e tipos de excipientes aceitáveis em farmácia que podem ser incluídos (sem limitação da invenção) para dar origem a um grau apropriado de viscosidade, se a unidade de dosagem for posta em contacto com saliva. A Tabela 2 lista classes de composto e exemplos de agentes que podem ser empregues para produzir emulsionamento, mucoadesão e um aumento na viscosidade. A designação emulsionante primário (l.°) ou secundário (2.°) é para fins de simplificação. É possível empregar muitos dos agentes por si só ou em combinação para desempenhar o papel de emulsionante primário ou secundário.

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14 0 princípio técnico de fornecimento de um ingrediente ativo lipofílico a uma superfície mucosa num sistema de solvente/cossolvente ou de uma formulação autoemulsionante que adere à mucosa durante um tempo suficiente para permitir a absorção do medicamento lipofílico poderá ser assim alargado a formas de dosagem liquidas ministradas por pulverizador com acionamento por bomba.

Um pulverizador com acionamento por bomba parece ser particularmente vantajoso quando se trata do fornecimento de canabinoides. De facto, antigamente pensava-se que os pulverizadores com acionamento por bomba não eram adequados à administração farmacológica e focou-se a atenção em sistemas de solvente incluindo um agente de expansão.

Embora se tenha reconhecido que há desvantagens com tais sistemas, incluindo a velocidade de administração, os especialistas da técnica tentaram abordar este assunto através do abrandamento do agente de expansão, ao alterar o bocal. Os autores do pedido descobriram que, através da utilização de um pulverizador com acionamento por bomba com as suas formulações, são capazes de produzir um pulverizador no qual as partículas têm uma granulometria aerodinâmica média entre 15 e 45 mícrons, mais em particular entre 20 e 40 mícrons e uma média de cerca de 33 mícrons. Estas contrastam com partículas com uma granulometria aerodinâmica média entre 5 e 10 mícrons, se fornecidas empregando um sistema sob pressão.

De facto, testes comparativos pela autora do pedido mostraram que este sistema de pulverizador com acionamento por bomba tem vantagens na medida em que é capaz de fornecer os componentes ativos a uma maior área de superfície dentro da área alvo. Isto é ilustrado com referência ao Exemplo anexo 12. 15 A variação na distribuição das partículas e na área pulverizada foi demonstrada por experiência direta. A formulação como descrita no Exemplo 12 anexo foi deitada num dispositivo pulverizador com acionamento por bomba (acionamento com o Valois vial type VP7100) . Deitou-se a mesma formulação num recipiente sob pressão acionado por HFA 134a.

Ambos os recipientes foram descarregados a uma distância de 50mL de uma folha de papel fino mantida em ângulos retos relativamente à direção de deslocação do jato. 0 padrão de pulverização nos dois casos pela descarga de 100pL foi depois visualizado contra a luz. Nos dois casos, o padrão de descarga foi circular e as medições foram como se segue:

Diâmetro médio (mm) Área média (mrré) Pulverizador com acionamento por bomba 23 425, 5 Pulverizador sob pressão 16 201,1 0 pulverizador sob pressão produziu a acumulação de liquido no centro da área. 0 pulverizador com acionamento por bomba deu origem a um padrão mais uniforme de acumulação e menos "bounce back". Também se criou uma área significativamente maior coberta pelo pulverizador com acionamento por bomba. As condições sob as quais se realizou este teste são relevantes para a utilização na prática do dispositivo. Uma maior área de mucosa bocal pode ser atingida pelo PAB em comparação com o pulverizador sob pressão. 16

Numa execução preferida, a quantidade total de solvente e de cossolvente presente na formulação, sem agente de expansão, é superior a 65% w/w, com maior preferência superior a 70% w/w, mais preferencialmente superior a 75% w/w, mais preferencialmente superior a 80% w/w, mais preferencialmente superior a 85% w/w da formulação. Com total preferência, a quantidade total de solvente e de cossolvente presente na formulação é de 80% w/w a 95% w/w da formulação. 0 solvente da invenção é o etanol.

Os cossolventes a serem empregue na invenção compreendem propilenoglicol ou glicerol, e também cossolventes que são solubilizadores, nomeadamente óleos de rícino polioxi-hidrogenados. O âmbito da invenção compreende que o "solubilizador" e o "autoemulsionante" contidos na formulação sejam a mesma substância química.

No teor do presente pedido, o termo "solubilizador" refere-se a uma substância, que de preferência aumente a solubilidade do ingrediente ativo (ou seja, o medicamento lipofilico) na formulação. Na formulação de acordo com a presente invenção, poderá incluir-se um solubilizador para superar o problema de melhorar a solubilidade do ingrediente ativo (medicamento lipofilico) em formulações contendo uma quantidade limitada de etanol. Assim, a adição de um solubilizador produz em geral o efeito de aumentar a quantidade de ingrediente ativo que pode ser incorporado na formulação, mantendo ao mesmo tempo a tolerabilidade pelo doente. A vantagem de incluir um cossolvente encontra-se particularmente bem ilustrada com referência a formulações em que o medicamento lipofilico compreenda um ou mais 17 canabinoides. Os canabinoides têm em geral uma solubilidade limitada em muitos solventes e isto limita a quantidade de canabinoides que pode ser incorporada em formulações farmacêuticas. Por exemplo, os pulverizadores de aerossol contendo etanol mais um agente de expansão só conseguirão estabilizar 0,7mg de THC por 0,lmL de formulação líquida. Em consequência disso, é necessário ministrar múltiplas aplicações destas formulações ao doente de modo a atingir uma dose significativa a nível farmacêutico do canabinoide ativo. A adição de um cossolvente, que é um melhor solubilizador do que os agentes de expansão padrão, por exemplo, o propilenoglicol ou o glicerol, ou um óleo de rícino polioxi-hidrogenado, como de acordo com a presente invenção, permite a incorporação de uma quantidade bem maior de canabinoides ativos, o que significa por sua vez ser possível ministrar uma dose relevante em farmácia de canabinoide numa única aplicação da formulação.

Numa execução preferida, a formulação contém etanol como solvente e propilenoglicol como cossolvente. Nesta execução, a relação de etanol para propilenoglicol presente na formulação é de preferência de 4:1 a 1:4 e, com total preferência, de 1:1.

Noutra execução preferida, a formulação contém etanol como cossolvente e um óleo de rícino polioxi-hidrogenado (com total preferência cremophor RH40) como cossolvente/solubilizador. Nesta execução, a quantidade de óleo de rícino polioxi-hidrogenado presente na formulação é preferencialmente de 5% a 55% w/w, com maior preferência de 20% a 40% w/w e, com total preferência, de 30% w/w da quantidade total de óleo de rícino polioxi-hidrogenado mais etanol (% w/w) presente na formulação, e é mais preferencialmente da quantidade total de óleo de rícino polioxi-hidrogenado mais etanol (% w/w) presente na 18 formulação. A quantidade total de óleo de rícino polioxi-hidrogenado mais etanol pode ser de até 97% w/w da formulação.

Os agentes autoemulsionantes apropriados que podem ser incluídos nesta formulação são os listados na Tabela 2, e os acima descritos em ligação com o primeiro aspeto da invenção. Totalmente preferidos são mono-oleato de glicerilo e monoestearato de glicerilo (de preferência o grau de autoemulsionamento).

Nesta formulação, a quantidade total de autoemulsionantes é de preferência superior a 1% w/w da formulação.

Outros excipientes poderão ser incluídos na formulação, tais como antioxidantes, aromatizantes, etc., como acima descrito. Com total preferência, a formulação não contém agente de expansão, como o geralmente presente numa formulação de aerossol com agente de expansão.

Numa execução preferida, as formulações de pulverização liquidas de acordo com a invenção podem ser adaptadas à aplicação à mucosa da boca.

Em resultado da investigação direta, descobriu-se que em alguns casos poderá haver limitações na aplicabilidade dos medicamentos à superfície mucosa sob a língua, o que limita a utilidade das aplicações sublinguais. Alguns medicamentos muito lipossolúveis (inclusive canabinoides e extratos de canábis) só podem ser colocados em solução através da dissolução em solventes (principalmente) não aquosos. Estes solventes, tais como propilenoglicol, etanol (com ou sem a adição de glicóis) e solubilizadores, são aceitáveis em farmácia, mas, se gotejados ou pulverizados na mucosa sublingual (e em função da concentração de etanol), poderão 19 produzir uma sensação de picadas. A sensação picante assim produzida poderá causar um deglutir reflexo. 0 resultado é que uma proporção da dose poderá ser depois deglutida pela estimulação do reflexo de deglutição. Uma proporção variável da dose é absorvida do TGI abaixo do nível da orofaringe e encontra-se sujeita à variabilidade de absorção devido ao efeito de primeira passagem. Estes fatores levam à absorção variável de medicamentos, por uma via que se assume ser a sublingual.

Descobriu-se que a aplicação de soluções ou formulações emulsionáveis diretamente na superfície bocal, através de um pulverizador com acionamento por bomba, resolve o problema de primeira passagem e tem uma série de outras vantagens inesperadas, como se segue: (1) Se um aerossol sob pressão convencional for dirigido para o espaço orofaríngeo, é possível ver uma nuvem de partículas que escapa da boca, indicando a perda de medicamento. Isto pode ser evitado através da pulverização direta na superfície bocal, longe da área abaixo da língua. 0 problema pode ser abordado de forma mais completa através da utilização de um pulverizador com acionamento por bomba manual (PAB). 0 PAB opera a baixa pressão, produz uma pulverização com um maior diâmetro aerodinâmico médio (por exemplo, entre 15 e 45 mícrons) e pode ser dirigido para a área bocal em vez de para as áreas sublinguais da boca; (2) Evitar ou minimizar a sensação picante inaceitável (a mucosa bocal é menos sensível do que a área sublingual neste sentido); (3) A imobilização substancial da dose de medicamento em contacto com a superfície bocal, permitindo a absorção de um local não afetado pela salivação normal. Após a 20 aplicação, a mucosa bocal regressa à sua posição normal ao contrário da superfície gengival exterior da maxila ou da mandíbula, e é aí mantida numa bolsa em contacto com as superfícies absorventes; (4) Minimização da perda de dose por deglutição. O reflexo de deglutição não é estimulado pela aplicação bocal e, por o medicamento se encontrar num espaço fechado, é possível ao doente engolir saliva produzida normalmente sem afetar a bolsa bocal; (5) A área abaixo da curva de absorção (AUC) é semelhante para as formulações sublinguais e bocais no caso dos canabinoides. Após a administração bocal, ocorre uma redução substancial da quantidade do metabólito (11-hidroxi) primário dos canabinoides. Isto confirma que uma maior proporção de canabinoide/ativo é absorvida por via transmucosal do que pela área sublingual. Um maior grau de absorção ocorre na mucosa bocal do que na mucosa sublingual a seguir à utilização das formulações bocais abaixo descritas (ver o Exemplo 12) .

Natureza do medicamento lipofílico

Os exemplos ilustram a forma como as formulações sublinguais e bocais podem ser produzidas a partir de substâncias farmacológicas lipofílicas insolúveis, como os canabinoides.

Se os medicamentos forem hidrossolúveis, será possível dispersar o medicamento através do epitélio da cavidade bocal e da mucosa sublingual. Desde que a molécula de medicamento (se ionizada) tenha a constante de ionização apropriada, a mesma passará através do epitélio e será absorvida na circulação sistémica. As moléculas lipídicas 21 sem carga apenas passarao para dentro e através da mucosa orofaríngea, se ficarem em contacto íntimo com a mucosa.

Se os medicamentos não forem hidrossolúveis, a dispersão dos materiais oleosos no ambiente aquoso da boca não será uniforme. Quando os medicamentos oleosos são postos em contacto íntimo com as mucosas, surge a oportunidade de absorção através do epitélio. No entanto, as substâncias oleosas têm em geral uma sensação desagradável de boca, e é necessário formulá-las de modo a superar este problema. As emulsões têm uma sensação de boca que é mais aceitável do que o óleo no caso da maior parte dos doentes. Melhora-se por conseguinte a aderência (ou seja, abstinência temporária de deglutir).

Os canabinoides, os constituintes ativos da canábis, são solúveis em solventes altamente apoiares (ou seja, em substâncias como clorofórmio, diclorometano e grandes concentrações de álcool); também têm uma limitada solubilidade em glicóis. Alguns destes solventes não são aceitáveis em farmácia, e os solventes aceitáveis em farmácia têm de ser empregues em grandes concentrações para produzir soluções que possam ser aplicadas à mucosa oral. A solubilidade em alguns destes solventes impõe um limite superior à dose que pode ser ministrada empregando métodos farmacêuticas convencionais de formulação.

De modo a ser absorvido da mucosa sublingual/bocal, é essencial que o canabinoide seja colocado em contacto íntimo com a superfície das células da mucosa. Neste sentido, é necessário que a formulação seja "humectável". 0 tetra-hidrocanabinol (THC) é um líquido oleoso à temperatura ambiente; o canabidiol é um sólido oleossolúvel. Ambos têm uma solubilidade muito baixa em excipientes aquosos. 22

Através de experiência direta, descobriu-se que a formulação de um canabinoide com pelo menos um agente tensioativo autoemulsionante resulta de forma surpreendente na geração de uma emulsão de óleo em água (o/w) em alguns segundos, ou seja, logo que o produto é molhado com saliva. Os agentes de viscosidade, opcionalmente com propriedades adesivas, podem ser adicionados à formulação para garantir que a emulsão assim formada adira ao epitélio da cavidade bucal. Os agentes de viscosidade com base em hidratos de carbono são degradados por enzimas amiloliticas na saliva e uma combinação de agentes de viscosidade pode ser concebida de modo a que exista uma redução progressiva da viscosidade com um tempo de permanência na cavidade bocal. Também se tem vantagem com o efeito de certos glicóis e álcoois de açúcar que promovem as formulações contendo canabinoides ao, por exemplo, permitir reduzir os níveis de etanol. Os açúcares que são rapidamente solúveis aceleram a dissolução. Nos casos em que seja necessário empregar solubilizadores não cariogénicos, emprega-se preferencialmente os álcoois de açúcar.

Um "extrato vegetal" é um extrato de um material vegetal como definido em Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research. O "material vegetal" é definido como uma planta ou uma parte de planta (por exemplo, casca, lenho, folhas, caules, raízes, flores, frutos, sementes, bagas ou as suas partes) bem como extrudados. O termo "planta(s) de canábis" compreende Cannabis sativa de tipo selvagem e também as respetivas variantes, 23 inclusive quimiotipos de canábis que contêm naturalmente diferentes quantidades de canabinoides individuais, Cannabis sativa subespécie indica, inclusive as variantes var. indica e var. kafiristanica, Cannabis indica e também plantas que são o resultado de cruzamentos genéticos, autocruzamento ou os respetivos híbridos. 0 termo "material da planta canábis" deverá ser interpretado em conformidade como compreendendo material vegetal derivado de uma ou mais plantas de canábis. Para se evitar dúvidas, afirma-se que "material vegetal de canábis" compreende biomassa de canábis seca.

No contexto do presente pedido, os termos "extrato de canábis" ou "extrato de uma planta de canábis" empregues de forma permutável compreendem "substâncias farmacológicas botânicas" derivadas de material da planta de canábis. Define-se uma substância farmacológica botânica no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research como: "Uma substância farmacológica derivada de uma ou mais plantas, algas ou fungos microscópicos. É preparada a partir de materiais brutos botânicos por um ou mais dos seguintes processos: pulverização, decocção, expressão, extração aquosa, extração etanólica, ou outros processos semelhantes". Uma substância farmacológica botânica não compreende uma substância altamente purificada ou quimicamente modificada derivada de fontes naturais. Por conseguinte, no caso da canábis, "substâncias farmacológicas botânicas" derivadas de plantas de canábis não compreendem canabinoides altamente purificados de grau de farmacopeia. 24

As "substâncias farmacológicas botânicas" derivadas das plantas de canábis compreendem extratos primários, preparados por processos como, por exemplo, maceração, percolação, extração com solventes, como os álcoois Cl a C5 (por exemplo, etanol), Norflurane (HFA134a), HFA227 e dióxido de carbono liquido sob pressão. 0 extrato primário poderá ser mais purificado, por exemplo, por extração supercritica ou subcritica, vaporização e cromatografia. Quando solventes como os acima listados acima são empregues, o extrato resultante contém material lipossolúvel não especifico. Este pode ser removido por uma série de processos inclusive "fregelização", que implica o arrefecimento para -20°C, seguido de filtração para remover a matéria orgânica indigestivel cerosa, extração com dióxido de carbono liquido e por destilação.

Os "extratos de canábis" preferidos compreendem os que podem ser obtidos com a utilização de qualquer um dos métodos ou processos especificamente revelados no presente documento para a preparação de extratos de material da planta de canábis. De preferência, os extratos encontram-se substancialmente isentos de ceras e de outro material lipossolúvel não especifico, mas contêm de preferência substancialmente todos os canabinoides naturalmente presentes na planta, com total preferência substancialmente nas mesmas relações em que ocorrem na planta de canábis intacta.

As substâncias farmacológicas botânicas são formuladas na forma de "produtos farmacológicos botânicos" que se encontram definidas no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research como: "Um produto botânico que se destina a ser empregue como fármaco; um 25 produto farmacológico que é preparado a partir de uma substância farmacológica botânica".

De acordo com um quarto aspeto da invenção, fornece-se uma formulação farmacêutica a ser empregue na administração de um medicamento lipofílico através da superfície de uma mucosa, indo essa formulação compreender pelo menos um medicamento lipofílico e pelo menos um agente autoemulsionante, em que, após hidratação, a formulação forma uma emulsão contendo o medicamento lipofílico, que é capaz de aderir à superfície da mucosa e permitir a libertação controlada do medicamento, em que o medicamento lipofílico compreende uma combinação de dois ou mais canabinoides naturais ou sintéticos.

Na presente execução, os "canabinoides" podem ser substâncias da farmacopeia altamente purificadas, e podem ser obtidos por purificação de uma fonte natural ou por meios sintéticos. Os canabinoides incluirão, sem ficarem a estes limitados, tetra-hidrocanabinoides, os seus percursores, análogos de alquilo (em particular propilo), canabidióis, os seus precursores, análogos de alquilo (em particular propilo), e canabinol.

Na invenção, o medicamento lipofílico compreende tetra-hidrocanabinol e canabinol, mas poderá ainda compreender á9-tetra-hidrocanabinol, análogo de á9-tetra-hidrocanabinol-propilo, análogo de canabidiol-propilo, canabinol, canabicromeno, análogo de canabicromeno-propilo e canabigerol.

As formulações de acordo com a invenção podem ser empregues no fornecimento de extratos da planta de canábis e também de canabinoides individuais, ou dos seus análogos sintéticos, derivados ou não de plantas de canábis e 26 combinações de canabinoides. As "plantas de canábis" compreendem Cannabis sativa de tipo selvagem e respetivas variantes, inclusive quimiotipos de canábis que contêm naturalmente diferentes quantidades de canabinoides individuais. Em particular, a invenção fornece formulações de extratos medicamentosos à base de canábis (CBME cannabis based medicine extracts) . A canábis foi empregue durante muitos anos a nivel médico e nos tempos vitorianos foi um componente amplamente empregue em medicamentos sujeitos a prescrição médica. Foi empregue como sedativo hipnótico no tratamento de "histeria, delírio, epilepsia, insónia nervosa, enxaqueca, dor e dismenorreia". A utilização da canábis continuou até meados do século vinte, e agora está-se a reavaliar a sua utilidade como medicamento sujeito a prescrição médica. A descoberta de recetores de canabinoides específicos e novos processos de administração tornaram possível estender a utilização dos medicamentos à base de canábis a indicações históricas e novas. 0 uso recreativo da canábis deu azo a legislação que proibiu o seu uso. Historicamente, muitos médicos consideravam a canábis única; tendo a capacidade de combater a dor resistente a analgésicos opioides, em estados como a lesão da espinal-medula, e outras formas de dor neuropática, inclusive dor e espasmo na esclerose múltipla.

Nos Estados Unidos e nas Caraíbas, a canábis cultivada para a utilização recreativa foi selecionada de modo a conter um elevado teor de tetra-hidrocanabinol (THC), em detrimento de outros canabinoides. No Merck Index (1996), outros canabinoides conhecidos por ocorrerem na canábis, como o canabidiol e o canabinol, eram considerados substâncias 27 inativas. Embora o canabidiol fosse anteriormente considerado um constituinte inativo, existem evidências recentes de que tem uma atividade farmacológica, que é diferente da do THC em diversos aspetos. Não é possível explicar de forma satisfatória os efeitos terapêuticos da canábis apenas em termos de um ou de outro ingrediente "ativo".

Mostrou-se que o tetra-hidrocanabinol (THC) por si só produz um menor grau de alívio da dor do que a mesma quantidade de THC ministrada como um extrato de canábis. Tem-se investigado a base farmacológica deste fenómeno. Em alguns casos, o THC e o canabidiol (CBD) têm propriedades farmacológicas com um efeito oposto nos mesmos testes pré-clínicos, e com o mesmo efeito noutros. Por exemplo, em alguns estudos clínicos e a partir de alguns relatos incidentais, existe a perceção que o CBD modifica os efeitos psicoativos do THC. Este espetro de atividade dos dois canabinoides poderá ajudar a explicar alguns dos benefícios terapêuticos da canábis cultivada em diferentes regiões do mundo. Também indica efeitos úteis resultantes de combinações de THC e CBD. Estes foram investigados pela autora do pedido. A Tabela 3 abaixo mostra a diferença nas propriedades farmacológicas dos dois canabinoides.

Tabela 3 Efeito THC THCV CBD CBDV Referência CBi (recetores + + + Pertwee et cerebrais) al, 19 CB2 (recetores + - periféricos) Efeitos no SNC Anticonvulsivo t — + + Carlini et al, 19 28

Antimetrazol - - GW DATA Antieletrochoque - + + GW DATA Relaxante - + + Petro,1980 muscular Antinociceptivo ++ + GW DATA Catalepsia ++ + + GW DATA Psicoativo ++ - GW DATA Antipsicótico - + + Zuardi et al, 199 Antioxidante + + + Hampson A neuroprotetor J et al atividade* ++ - 1998 Sedação + + antiemética (atividade ++ Zuardi et espontânea al, 199 reduzida) Estimulação do + + apetite Supressão do - + + apetite ansiolítico GW data

Efeitos cardiovasculares

Bradicardia - + Smiley et al, 197 Taquicardia + - Hipertensão § + - Hipotensão § - + Adamas et al, 1977 Ant i- + + Brown, inflamatório 1998 29

Atividade imunomoduladora/ anti- inflamatória

Raw Paw Oedema - ++ GW data

Test

Cox 1 GW data

Cox 2 GW data TNFá-antagonismo + + ++ ++

Glaucoma ++ + * Efeito é independente do recetor do CB1 t THC é pró-convulsivo § THC tem um efeito bifásico na pressão arterial; em doentes sem tratamento prévio poderá produzir hipotensão postural e também há relatos de que produz hipertensão com o seu uso prolongado. GW Internai Report No 002/000159.

Com base nestas caracteristicas farmacológicas e a partir de experiências diretas realizadas pela autora do pedido, mostrou-se, de forma surpreendente, que combinações de THC e CBD em proporções variáveis são particularmente úteis no tratamento de determinadas condições terapêuticas. Descobriu-se ainda a nível clínico que a toxicidade de uma mistura de THC e CBD é menor do que a unicamente do THC.

Numa execução preferida, as formulações fornecidas de acordo com a invenção contêm relações especificas de canabinoides.

Observou—se em particular, pelos presentes autores do pedido, que as combinações de canabinoides específicos são mais vantajosas do que qualquer um dos canabinoides individuais por si só. As execuções preferidas são as formulações nas quais a quantidade de CBD se encontra numa 30 maior quantidade em peso do que a quantidade de THC. Estas formulações são designadas por formulações "de relação inversa" e são novas e fora do comum uma vez que, nas diversas variedades da planta de canábis medicinal e recreativa disponíveis a nível mundial, o CBD é o componente canabinoide de menor peso em comparação com o THC. Noutras execuções, o THC e o CBD encontram-se presentes em quantidades aproximadamente iguais.

As execuções particularmente preferidas e as condições médicas alvo às quais elas se adequam encontram-se apresentadas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Grupos terapêuticos alvo para diferentes relações de canabinoide Área terapêutica alvo

Grupo produto THC elevado de Relação THC:CBD >95:5 foro oncológico, estimulação do

Relação igual 50:50 CBD relação <25:75 reversa/ampla CBD elevado <5:95

Dor do enxaqueca, apetite Esclerose múltipla, lesão da espinal-medula, neuropatia periférica, outra dor neurogénica. Artrite reumatoide, doenças intestinais inflamatórias. Distúrbios psicóticos (esquizofrenia), epilepsia e distúrbios de movimento AVC, traumatismo craniano, modificação patológica na AR e outras condições inflamatórias supressão do apetite 31

As formulações farmacêuticas da invenção podem ser formuladas a partir de canabinoides puros em combinação com suportes e excipientes farmacêuticos, que são bem conhecidos dos especialistas do estado da técnica. Por exemplo, é possível comprar o CBD e o THC da Sigma-Aldrich Company Ltd, Fancy Road, Poole Dorset, BH12 4QH. 0 CBDV e o THCV pode ser extraídos de plantas de canábis recorrendo a técnicas bem conhecidas dos especialistas do estado da técnica. 0 trabalho com as plantas de canábis e com os canabinoides poderá requerer uma licença governamental em alguns territórios, mas os governos disponibilizam prontamente estas licenças àqueles cujos fins têm a ver com pesquisa médica e com o desenvolvimento comercial de fármacos. No Reino Unido, poderá ser possível obter uma licença junto do Home Office (Ministério da Administração Interna).

Em execuções preferidas da invenção, as formulações compreendem extratos de uma ou mais variedades de plantas inteiras de canábis, em particular Cannabis sativa, Cannabis indica ou plantas que são o resultado de cruzamentos genéticos, autocruzamentos ou os seus híbridos. 0 teor preciso de canabinoides de qualquer variedade particular de canábis poderá ser determinado quantitativa e qualitativamente recorrendo a métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica, como TLC ou HPLC. Por conseguinte, poderá escolher-se uma variedade de canábis a partir da qual se prepare um extrato que produza a relação pretendida de CBD para THC ou de CBDV para THCV ou de THCV para THC. Em alternativa, é possível misturar ou combinar os extratos de duas ou mais variedades diferentes, de modo a produzir um material com a relação preferida de canabinoides para ser formulada na forma de uma formulação farmacêutica. 32 É possível a preparação de relações convenientes de fármacos contendo THC e CBD através do cultivo de quimiotipos específicos de canábis. Estes quimiotipos (plantas distinguidas pelos canabinoides produzidos, e não pelas características morfológicas da planta) podem ser cultivados por meio de uma série de técnicas de reprodução vegetal, que serão familiares a um especialista da técnica. A propagação das plantas por estaca para material de produção garante que o genótipo fique fixo e que cada colheita das plantas contenha os canabinoides substancialmente na mesma relação.

Além disso descobriu-se que, através de um processo de seleção de horticultura, também é possível conseguir outros quimiotipos que expressem o seu teor de canabinoides como predominantemente tetra-hidrocanabinovarina (THCV) ou canabidivarina (CBDV). A nível da horticultura, convém fazer a cultura de quimiotipos que produzem THC, THCV, CBD e CBDV como o canabinoide predominante a partir de estaca. Isto garante que o genótipo em cada colheita seja idêntico e que a formulação qualitativa (a proporção de cada canabinoide na biomassa) seja a mesma. A partir destes quimiotipos, é possível preparar extratos pelo método semelhante de extração. Processos convenientes de preparação de extratos primários compreendem maceração, percolação, extração com solventes, como os álcoois Cl a C5 (etanol), Norflurane (HFA134a), HFA227 e dióxido de carbono liquido sob pressão. 0 extrato primário pode ainda ser mais purificado através, por exemplo, de extração supercrítica ou subcritica, vaporização e cromatografia. Se solventes, como os acima listados, forem empregues, o extrato resultante conterá material lipossolúvel não especifico. Este pode ser removido por uma série de processos, inclusive 33 arrefecimento para -20°C, seguido de filtração para remover a matéria orgânica indigestivel cerosa, extração com dióxido de carbono liquido e por destilação. Os processos preferidos de cultura de plantas e de preparação de extratos encontram-se mostrados nos exemplos. 0 extrato resultante é apropriado para a incorporação em preparações farmacêuticas. Os métodos de administração podem ser baseados em formulações de pulverização liquidas da invenção.

Existem vantagens e desvantagens associadas a cada uma destas vias de administração. Em geral, as preparações ministradas através do trato respiratório, do trato oral/nasal e do reto distai evitam o efeito de primeira passagem hepática. Os medicamentos engolidos são sujeitos a metabolismo substancial durante a sua primeira passagem através do figado, e o padrão de metabólitos produzido poderá variar de acordo com a via de administração.

Existe uma série de condições terapêuticas que pode ser tratada eficazmente com canábis. A proporção de diferentes canabinoides nessas preparações determina as condições terapêuticas especificas que são melhor tratadas, e a presente invenção aborda as formulações que são mais apropriadas a este fim. Como anteriormente referido, o defendido pela invenção encontra-se ilustrado pela utilização das preparações contendo relações especificas de canabinoide (Tabela 4), e é ainda ilustrado pelos exemplos.

Através de experiência direta, mostrou-se que a administração do CBD (ou CBDV) antes da administração do THC modifica os efeitos cognitivos vivenciados. Os efeitos psicoativos do THC são reduzidos e, subsequentemente, a sedação é atrasada ou mitigada. Esta redução não é observada se o THC for ministrado antes do CBD. 34

Outra observação dos presentes autores do pedido é que o CBD é capaz de atuar como um estabilizador farmacêutico de formulações farmacêuticas e assim prolongar o prazo de validade quando armazenado. Sem se ficar ligado à teoria, pensa-se que isto se deva a propriedades antioxidantes do CBD. Embora as suas propriedades antioxidantes sejam conhecidas como úteis num cenário farmacológico relativamente a matéria viva, os seus efeitos como estabilizador farmacêutico não foram anteriormente observados.

Em conformidade com isso, a utilização do CBD prolonga o prazo de validade aquando do armazenamento. A invenção será melhor explicada com referência aos seguintes exemplos, juntamente com as figuras anexas, em que: A Figura 1 ilustra em esquema a embalagem de um exemplo de uma forma de dosagem de acordo com a invenção, (a) secção A-A, (b) produto selado em embalagem de folha, (c) perfuração, (d) embalagem aberta, (e) produto pronto a utilizar. A Figura 2 ilustra em esquema a aplicação de uma forma de dosagem de acordo com a invenção na fossa maxilar. A Figura 3 ilustra em esquema a forma de dosagem no lugar. A Figura 4 ilustra em esquema a coloração tipica da mucosa que será observada após a forma de dosagem ter ficado no lugar durante um período de tempo de 1 minuto. 35 A Figura 5 é um cromatograma de HPLC de amostra para extrato farmacológico botânico do CBD. A Figura 6 é um cromatograma de HPLC de amostra para extrato farmacológico botânico do THC.

Dentre estes exemplos, os 7, 12, 21 e 22 são relativos à invenção reivindicada, o outro é fornecido para fins de informação geral.

Exemplo 1

Uma solução a 10% de amido pré-gelatinizado (Componente A) é produzida através da dispersão de uma parte de amido pré-gelatinizado em pó em 9 partes de água, aquecimento até ao estado gelatinoso e depois arrefecimento. O amido de milho pré-gelatinizado é o sujeito de uma monografia no US National Formulary. Este produto é empregue como um componente de outras formulações apresentadas em exemplos posteriores, e é designado por "géis de amido". Tem uma carga de superfície negativa.

Exemplo 2

Segue-se uma descrição de uma preparação de uma formulação de acordo com a invenção, em que extrato de lúpulo, que é um material resinoso oleoso, é empregue como ingrediente ativo substituto. Tem um sabor amargo e isto permite ao doente discernir de imediato quando o ingrediente ativo estimulou as papilas gustativas, e que inerentemente interagiu com a mucosa. A dispersão da formulação através da mucosa bocal e sublingual é revelada pelo espalhar de cor. Um maior desejo por parte do doente de engolir a formulação também pode ser medido por observação direta. 36

Neste exemplo, produz-se uma formulação através da junção de um gel (contendo pelo menos um componente ativo que tem uma carga de superfície negativa) com um gel com carga de superfície contrária. 0 gel com carga de superfície contrária poderá conter opcionalmente pelo menos um componente ativo, que poderá ser o mesmo que no gel de carga contrária, ou outro ingrediente ativo. Quando se junta os géis de carga de superfície contrária, ocorre coacervação, o que resulta numa alteração da viscosidade, embora o gel resultante ainda seja termoplástico e capaz de ser dispensado em moldes. Aquando do arrefecimento, o gel passa a um gel flexível mas rígido.

Prepara-se glicogelatina através do aquecimento de gelatina de bovino ou de suíno, ou gelatina de peixe (ictiocola) 18 partes e glicerol, 2 partes, num banho de água com água destilada suficiente para produzir um peso final de 100 partes de peso. A glicogelatina assim produzida é um gel transparente rígido que, de forma surpreendente, é inerentemente estável. É resistente ao ataque microbiano e encontra-se em equilíbrio com ar com uma humidade relativa de 60-70%.

Prepara-se uma formulação a partir de: 5 partes 7 partes 3 partes 30 partes 0,1 partes 10 partes 100 partes

Monoestearato de glicerilo (SE)

Lecitina de soja

Clorofila (oleossolúvel)

Componente A

a-tocoferol BP

Extrato de lúpulo

Glicogelatina para perfazer 37

Aquece-se a mistura sob agitação para uma temperatura de 90°C (utilizando um banho de água ou num micro-ondas) . A mistura é bem agitada e, enquanto ainda fundidos, dispensa-se 2g de aliquotas em moldes de folha de aluminio que foram tratados com um agente de libertação. Uma série de agentes de libertação é adequada a este fim; pulveriza-se uma solução de silicone ou de cera de abelha em hexano normal num molde côncavo, e deixa-se o solvente evaporar. O peso do produto acabado pode variar de modo a acomodar quantidades de extrato de canábis até aproximadamente 250mg por unidade, representando um teor de aproximadamente 150mg de THC ou CBD.

Quando arrefecido, um laminado de folha é colocado sobre o molde e é vedado através da aplicação de calor. A evacuação de ar e a substituição por nitrogénio são realizadas antes da vedação final, de modo a que o pequeno espaço residual na unidade de dosagem acabada seja uma atmosfera inerte não oxidante. 0 produto assim obtido é um gel oval lenticular, que tem uma superfície convexa e uma superfície plana. Contém um agente colorante que é oleossolúvel e indica o padrão de distribuição da emulsão pela cavidade bocal. A incorporação de clorofila como agente revelador é um elemento opcional; se for empregue, indica as áreas da mucosa bocal a que também se espalhará o produto contendo medicamento. Estes elementos da invenção encontram-se ilustrados nas Figuras 1-4. Ficará claro ao especialista da técnica que as variações dos emulsionantes e a configuração e a forma físicas da embalagem encontram-se no âmbito da invenção.

Exemplo 3 38 A formulação acima descrita produz um produto que é um gel elástico mas rígido. Quando meio comprimido é colocado entre o maxilar superior e o interior da boca (fossa maxilar) em qualquer um dos lados, começa a derreter num minuto e em dois minutos produziu uma massa emulsionada que cobre a mucosa bocal. 0 gel não produz uma sensação discernível quando colocado entre a maxila e a mucosa bocal, e não induz o desejo por parte do sujeito de engolir a preparação. A área da mucosa bucal que está coberta pode ser demonstrada por um registo fotográfico realizado previamente, um minuto, dois minutos, cinco minutos e 10 minutos, ou outro intervalo de tempo conveniente após a dosagem.

Esta formulação tem um ligeiro sabor característico de clorofila e extrato de lúpulo, que é discernível até 10 minutos após a colocação do gel in situ, e demonstra assim a presença do "medicamento libertado" na orofaringe durante este período de tempo. A distribuição cromática (num minuto, e a persistência de sabor até 10 minutos) indica que este tipo de formulação é apropriado como veículo para a administração de medicamentos altamente lipossolúveis, como é o caso de extrato de canábis ou de canabinoides. Tal como formulada, pode ser empregue como uma preparação placebo corada por um indicador em ensaios clínicos. As figuras anexas ilustram a distribuição de uma metade de um produto colocada na boca. A configuração do produto e a área de distribuição do produto quando emulsionado in situ são mostradas nas Figuras 1-4. A Figura 3 mostra a posição em que 0 dispositivo é originalmente colocado. Para fins de clareza de demonstração, a ilustração mostra o produto colocado num lado da boca. No entanto, o mesmo pode ser dividido e colocado bilateralmente para garantir uma distribuição 39 máxima. Em alternativa, os produtos contendo diferentes ingredientes ativos podem ser colocados em simultâneo, mas em lados separados da boca. 40

Exemplo 4 0 dispositivo descrito no Exemplo 1 é preso por grampos entre duas peças de malha de nylon e é ligado ao cesto do equipamento de desintegração de comprimidos (BP design) a uma temperatura de 35°C. O gel é disperso em 1-2 minutos para produzir uma emulsão de textura uniforme fina.

Exemplo 5

Este exemplo é relativo à preparação de uma forma de dosagem contendo uma mistura de extratos de canábis. Os extratos de canábis são designados por Cannabis Based Medicine Extract (CBME) para fins de simplificação. Um extrato de um quimiotipo de canábis que produza mais de 90% do respetivo canabinoide total na forma de canabidiol (CBD) pode ser preparado por extração de fluidos supercriticos de planta de canábis seca. Este é denominado CBME-G5. De forma semelhante, um extrato com uma grande proporção (mais de 95%) de canabinoide total na forma de tetra-hidrocanabinol (THC) é designado por CBME-G1. É possível variar a fórmula neste exemplo para conseguir CBME com um teor menor ou maior de canabinoides, de modo a alcançar a relação pretendida de THC para CBD, e outros canabinoides. É possível empregar os produtos contendo relações diferentes de THC para CBD no tratamento de condições terapêuticas específicas.

Produz-se uma mistura ao derreter em conjunto os seguintes ingredientes: 10 partes 10 partes 0,1 parte

Mono-oleato de glicerilo Lecitina de soja Curcumina

41 Componente A CBME - G5 para obter CBD CBME - G1 para obter THC α-tocoferol 20 partes 1 parte 2 partes

Palmitato de ascorbilo BP 0,1 partes 0,1 partes

Glicogelatina para perfazer 100 partes

Mistura-se os componentes com aquecimento suave num banho de água, agita-se e deita-se enquanto quentes em moldes. Acaba-se o produto em moldes como descrito no Exemplo 1 e veda-se sob uma atmosfera de gás inerte.

Nesta formulação, a curcumina confere uma cor amarela brilhante que permite identificar a área de distribuição do produto na boca. O α-tocoferol e o palmitato de ascorbilo são antioxidantes que, juntamente com mono-oleato de glicerilo, fornecem um sistema antioxidante eficaz. O tamanho relativamente grande (l-2g) desta forma de dosagem permite incorporar uma quantidade comparativamente grande do ingrediente ativo na forma de dosagem. É possível fornecer o canabidiol em doses de 900mg/dia e a forma de dosagem descrita permite que esta dose seja ministrada em doses divididas em 2-9 (e preferencialmente 2-4) ao dia. O tetra-hidrocanabinol é mais ativo w/w do que o canabidiol, e se for necessária uma unidade de dosagem mais pequena de THC, será possível incluir esta dose num comprimido sublingual com um tamanho convencional. O Exemplo 6 ilustra a formulação desse comprimido.

Exemplo 6

Monoestearato de glicerilo (grau de autoemulsionamento) 5 partes 42 42 0,5 partes 79,3 partes 10 partes 5 partes 0,1 partes 0,1 partes 10 partes

Polissorbato 80

Lactose (grau de compressão direta) Amido solúvel

Tetra-hidrocanabinol

Palmitato de ascorbilo oí-tocoferol

Etanol (desidratado) BP

Dispersa-se e dissolve-se GMS, polissorbato, palmitato de ascorbilo, a-tocoferol e THC no álcool. Pulveriza-se a solução alcoólica sobre os ingredientes em pó seco que foram bem misturados. Deixa-se o etanol evaporar e polvilha-se os grânulos com 1% de talco e comprime-se para um peso de comprimido alvo de lOlmg numa prensa convencional de produção de comprimidos. Punções biconvexas com um diâmetro de 7mm ou 9mm produzem comprimidos com uma grande relação de superficie/peso. Estes absorvem água quando postos em contacto com a mucosa sublingual ou bucal. É possível ajustar a taxa de dissolução ao alterar o grau de compressão. Os comprimidos, comprimidos para uma pressão de 1-3 Newton, são comprimidos que se dispersam num período de 0,5 - 5 minutos. Determina-se a desintegração pelo método descrito no Exemplo 4, e no caso destes comprimidos foi inferior a quatro minutos.

Exemplo 7 A produção de uma emulsão a partir de uma formulação autoemulsionante não se encontra limitada a formas de dosagem sólidas. No seguinte exemplo, exemplifica-se três formulações líquidas adequadas à aplicação sublingual. Produz-se uma solução ao derreter em conjunto (a uma temperatura não superior a 50°C) os seguintes ingredientes (quantidades indicadas em partes de peso):-

43 Mono-oleato de glicerilo (autoemulsionante) Triglicéridos de cadeia média Cremophor RH40 CBME A 2 5 30 10 B C 2 2 26,5 -10 CBME-G1 para obter THC CBME-G5 para obter CBD a-tocoferol Palmitato de ascorbilo 5 50,1 -0,1 -

Propilenoglicol Etanol BP TOTAL

ABC - - 44 52,8 61,5 44 100 100 100

Os produtos originados ao misturar estes ingredientes são dispensados em quantidades de lOmL num frasco de vidro e fechados com um botão quebrável de pulverizador com acionamento por bomba. Cada lmL de produto contém lOOmg de THC e cada atuação da bomba fornece uma pulverização fina que pode ser dirigida à área da mucosa sob a língua.

As soluções unicamente de CBME em etanol não são em geral apropriadas para serem empregues como pulverização. A natureza agressiva do etanol puro como solvente limita ainda a quantidade que pode ser aplicada à mucosa sem originar desconforto ao doente. De forma surpreendente, a adição de um agente tensioativo primário autoemulsionante e de solubilizador permite que uma maior quantidade de canabinoide esteja contida numa dose unitária. A pulverização de pequenas quantidades na mucosa sublingual ou bocal resulta na evaporação de uma quantidade significativa de etanol, e a emulsão assim produzida não é 44 irritante e não estimula o reflexo de deglutição. Isto proporciona um maior tempo de permanência para a emulsão formada in situ ficar em contacto com a mucosa sublingual ou bocal. Uma caracteristica particular desta formulação é a atividade de solvente adicional dos triglicéridos de cadeia média, que também atuam como emulsionante secundário. A formulação "B", como acima listada, tem uma viscosidade de 100-350 centipoise.

Exemplo 8 A forma de dosagem sólida pode ser uma cápsula de gelatina mole, que pode ser esmagada para libertar o medicamento para dar origem a uma emulsão. A cápsula pode ser depois engolida para fornecer o resíduo da dose para absorção no resto do trato gastrointestinal. A cápsula de gelatina mole fornece uma forma emulsionada de medicamento, que pode ser absorvida por qualquer parte do trato GI. É possível produzir uma massa de cápsula a partir dos seguintes ingredientes:-

Monoestearato de glicerilo (autoemulsionante) 5 partes Polissorbato 80 1 parte

Cera de abelha 5 partes CBME G1 para obter THC 10 partes CBME G5 para obter CBD 10 partes a-tocoferol 0,1 partes

Palmitato de ascorbilo 0,1 partes Óleo de cânhamo para perfazer 100 partes em peso 45

Exemplo 9

Uma forma de dosagem para a utilização bocal, que emprega gelificantes vegetais e não animais, pode ser produzida da seguinte forma: 35 partes 20 partes 10 partes 10 partes 5 partes 5 partes 0,1 partes 0,1 partes 0,1 partes 0,01 partes 5, 0 partes qs

Sorbitol Goma arábica

Mono-oleato de glicerilo Lecitina de ovo CBME-1 para produzir 5 mg de THC CBME-5 para produzir 5 mg de CBD Tocoferol

Palmitato de ascorbilo

Vanilina

BHT

Glicerol Água

Derrete-se em conjunto os ingredientes lipossolúveis a uma temperatura de 70°C. Mistura-se sorbitol com a goma arábica, dispersa-se em glicerol e adiciona-se aos outros ingredientes sólidos. Adiciona-se água e aquece-se a massa num banho de água a ferver até ficar dispersa/dissolvida de forma uniforme. Ainda a uma temperatura de 60°C, distribui-se a massa em moldes (como descrito no Exemplo 1). A massa também pode ser fundida ou transformada com rolo numa folha, de preferência com uma espessura de 2,5mm. Peças ovais ou hexagonais com uma área de 40mm2 são cortadas e as peças são aplicadas a uma folha de cozimento não aderente maior do que a peça, e cobre-se com uma membrana protetora não adesiva. O aglomerado compacto assim formado é vedado sob um leito de gás inerte numa bolsa formada a partir de laminado de folha termovedável. O produto assim produzido é apropriado para o tratamento de doentes que padeçam de 46 enxaquecas, artrite, epilepsia, esclerose múltipla e outros tipos de dor neuropática e neurogénica, sendo necessário libertar o medicamento durante um período de horas. 0 período de desintegração para esta formulação é superior a 90 minutos.

Exemplo 10

Um produto que proporciona libertação rápida de um constituinte e outra libertação do constituinte durante um período de tempo prolongado pode ser produzido ao criar uma unidade de dosagem combinada. Utilizando a formulação descrita no Exemplo 8, deita-se uma quantidade de massa aquecida num molde ou numa fundição na forma de uma película, e deixa-se assentar. Uma camada de material, como descrita no Exemplo 5, é depois fundida na superfície do gel descrito no Exemplo 9. 0 gel compósito é depois embalado como descrito nestes Exemplos. A variação das proporções de massa nas duas camadas permite a modificação do perfil cinético produzido pela unidade de dosagem.

Em alguns casos, poderá ser desejável ministrar dois fármacos numa ordem em função do tempo. Isto pode acontecer quando um fármaco dos dois tem um efeito protetor no outro. 0 Exemplo 10 descreve uma formulação de gel compósita do tipo descrito em exemplos anteriores. A formulação descrita no Exemplo 11 fornece o CBD, que é um antioxidante conhecido por ter um efeito protetor no THC, estando disponível para absorção através da mucosa bocal/sublingual mesmo antes do THC. O canabidiol encontra-se na camada de libertação rápida e o THC encontra-se dissolvido fora da camada de libertação retardada. O Exemplo 11 descreve uma unidade de dosagem consistindo em duas camadas com características de dissolução diferentes. 47

Exemplo 11 7 partes 7 partes 15 partes 10 partes 0,1 partes 5,1 partes 3 partes para perfazer 100 partes (a) Mono-oleato de glicerilo Lecitina de soja Goma arábica Tetra-hidrocanabinol a-tocoferol Xilitol Glicerol Água purificada

Prepara-se uma massa fundida como descrito em exemplos anteriores e funde-se aliquotas em moldes ou na forma de uma folha. 15 partes 10 partes 20 partes 0,1 partes 20 partes 100 partes (b) Mono-oleato de glicerilo Lecitina de soja Componente A a-tocoferol Canabidiol

Glicogelatina para perfazer

Prepara-se uma massa como descrito no Exemplo 2. A massa é moldada como segunda camada num molde contendo um alíquota da formulação (a) . Na interface existe uma pequena fusão e ligação dos dois componentes, para dar origem a um produto coerente. Se o gel for moldado num molde côncavo, o produto terá uma superfície plana, se for posto em contacto com a mucosa, ele será o primeiro a dispersar-se e assim produzirá a sequência pretendida de apresentação dos componentes para absorção.

Um camada da formulação (b) pode ser moldada na superfície de uma folha da formulação (a) . As duas formulações contêm componentes coloidais com sinais opostos e, na zona de 48 fusão, consegue-se boa adesão por coacervação. A camada compósita é depois cortada em formas apropriadas para a aplicação na mucosa oral. 0 produto é embalado como descrito no Exemplo 3 e fica protegido do ar e da luz.

Exemplo 12

Os exemplos gue se seguem ilustram as caracteristicas distintas das formulações destinadas à aplicação por pulverização na mucosa bocal, o método de aplicação, e os níveis no sangue produzidos pela absorção bocal em comparação com a administração sublingual.

Os exemplos que se seguem são de formulações líquidas, adequadas à administração bocal. Produz-se uma solução através da dissolução (a uma temperatura não superior a 50°C) dos seguintes ingredientes (os detalhes quantitativos são expressos em partes de peso) a b c d e Monoestearato de 2 - 2 - 2 glicerilo (autoemulsionante) Mono-oleato de 2 2 glicerilo (autoemulsionante) Cremophor RH40 20 30 30 20 30 CBME-G1 para obter 5 10 - - - THC CBME-G5 para obter — - 5 10 — CBD CBME-G1 e G5 para — - — _ 10 obter THC & CBD α-tocoferol 0,1 0,1 0,1 0,1 cada 0,1 49

Palmitato ascorbilo de 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Etanol BP para 100 100 100 100 100 perfazer 0 Cannabis Based Medicine Extract (CBME) é um extrato de canábis que pode ser preparado através, for exemplo, de percolação com dióxido de carbono líquido, com a remoção de matéria orgânica indigestível através do arrefecimento de uma solução etanólica concentrada para uma temperatura de -20°C e remoção de constituintes vegetais inertes precipitados por meio de filtração ou centrifugação. O produto formado pela mistura destes ingredientes é dispensado em quantidades de 6mL num frasco de vidro e é fechado com um pulverização com acionamento por bomba. Aquando da utilização, a dose é libertada por meio de um botão quebrável ou por uma conceção convencional. Os dispositivos de marca adequados a este fim são Type VP7 produzido pela Valois, mas existem conceções semelhantes disponibilizadas por outros fabricantes. O frasco pode estar incluído numa embalagem secundária, de modo a permitir que a pulverização seja direcionada para uma área particular da mucosa bocal. Em alternativa, um botão de marca com uma extensão pode ser empregue para direcionar a pulverização para uma área preferida da mucosa bocal. lmL de produto contém 50-100mg de A9-tetra-hidrocanabinol (THC) e/ou de canabidiol (CBD) . Cada atuação da bomba fornece uma pulverização que pode ser direcionada para a mucosa bocal. Nas formulações anteriores, emprega-se CBMEs de força canabinoide conhecida. O CBME-G1 é um extrato de uma estirpe de canábis com grande fornecimento do THC, e o CBME-G5 é de uma variedade com grande fornecimento do CBD. Será evidente ao especialista da técnica que os 50 canabinoides purificados e os extratos contendo os canabinoides podem ser formulados como acima descrito através de ajuste quantitativo.

Embora as soluções de CBME apenas em etanol possam ser empregues como um pulverizador, a quantidade de canabinoide que pode ser fornecida é limitada pela natureza agressiva do etanol puro em grande concentração como solvente. Isto limita a quantidade que pode ser aplicada à mucosa sem produzir desconforto ao doente. Quando um grupo de doentes recebeu THC ou CBD numa solução do tipo acima descrito, conduzindo a pulverização por via sublingual ou contra a mucosa bocal, os doentes relataram de forma uniforme uma sensação de picada no caso da aplicação sublingual, mas desconforto suave ou ausente se a mesma solução tiver sido pulverizada na mucosa bocal. Descobriu-se ainda de forma surpreendente que a adição de um agente tensioativo primário autoemulsionante como solubilizador permitiu que uma maior quantidade de canabinoide ficasse contida numa dose unitária. A pulverização de pequenas quantidades deste tipo de formulação na mucosa bocal não estimula de forma considerável o reflexo de deglutição. Isto proporciona um maior tempo de permanência para a emulsão formada in situ ficar em contacto com a superfície bocal.

Ministrou-se formulações a um grupo de 13 sujeitos humanos, tendo estes recebido 4mg de THC, 4mg de CBD ou placebo (apenas veículo) através de um comprimido sublingual, de pulverização sublingual com acionamento por bomba ou pela via bocal.

Determinou-se a absorção [área sob a curva de absorção (AUC)] de canabinoide e metabólito primário em amostras de sangue colhidas após a dosagem. A seguinte Tabela 5 fornece estes valores como valores médios normalizados. 51Tabela 5

Via de administração

Analito no plasma

PAB sublingual

AUC

ComprimidosublingualAUC

OrofaringeaAUC

THC

11 OH THC

CBD 2158,1 3097,6 912,0 1648.4 3560.5886, 1 1575.0 2601.1 858,0

Estes resultados mostram que as quantidades totais de canabinoide absorvidas pelas vias sublingual e bocal (orofaringea) são semelhantes, mas que existe uma redução substancial (aproximadamente de 25%) na quantidade do metabólito 11 OH detetado após a administração orofaringea (bocal). Esta descoberta não é inconsistente com uma reduzida deglutição (e subsequente reduzido metabolismo hepático) da formulação bocal.

Sabe-se que o 11-hidroxi-metabólito do THC é possivelmente mais psicoativo do que o composto inicial. Por conseguinte, é desejável minimizar a quantidade deste metabólito durante a administração, e provavelmente atinge-se isto recorrendo a uma formulação e a um método de aplicação que reduz a quantidade de uma dose bocal ou sublingual que é engolida. 0 pulverizador com acionamento por bomba parece proporcionar um meio simples de reduzir a quantidade de material que é engolida e metabolizada através da absorção a partir do trato intestinal abaixo do nível da orofaringe.

Exemplo 13 A utilização de um dispensador com acionamento por bomba torna possível dispensar quantidades definidas de um gel 52 com a precisão e a repetibilidade necessárias a aplicações farmacêuticas. Prepara-se um gel a partir dos seguintes ingredientes (partes de peso)

Carboximetilcelulose-sódio 2

Monoestearato de glicerilo 10

Glicerol 10 CBME-G1 e G5 para obter THC e CBD 5

Etanol 40 Ácido ascórbico 0,1

Tocoferol 0,1 Água para perfazer 100

Os ingredientes não aquosos são derretidos em conjunto a uma temperatura não superior a 50°C, até ficarem suspensos de forma uniforme. Depois adiciona-se água para produzir um gel cremoso viscoso, tendo cuidado para não introduzir ar durante a mistura. Dispensa-se o produto em recipientes enquanto ainda está quente e veda-se com uma cabeça de dispensador de bomba (tipo 251/331) fornecida pela Valois. A cabeça neste dispositivo fornece um laço de gel, e quando se remove a pressão, existe retração de gel suficiente para garantir que as partículas de gel não fiquem expostas. A quantidade de gel pode ser direcionada a superfícies bocais acessíveis, onde vai aderir. Quando a superfície bocal regressa à sua posição normal, a massa de gel absorve então mais água da saliva disponível e dá origem à sua carga de medicamento.

Exemplo 14

Experiências mostraram o efeito de variar a quantidade de autoemulsionante e as proporções de agentes de viscosidade de carga negativa e de carga positiva no tempo de dissolução/desintegração na boca. 53 As formulações de gel sólido como descritas nos Exemplos 1 e 2 foram preparadas através da dissolução dos ingredientes por meio de aquecimento num micro-ondas, até se ter produzido uma massa derretida uniforme. A massa derretida foi dispensada empregando uma pipeta do tipo Gilson diretamente em blisters reciclados, que tinham sido lavados com 70% de álcool e secos ao ar. O tempo de desintegração foi medido num equipamento do tipo BP. Os efeitos encontram-se descritos abaixo:- 0 tempo de desintegração aumenta com o aumento da massa GO 01/A (i) Massa (mg) 586 Tdis (m, s) 920 G001/A (ii) G001 (iii) 807 2140 1230 2110 O aumento do teor de emulsionante aumenta Tdis:- G001A G001B % emuls 10 20 Tdls 1345 8730 O aumento do teor de gelatina do gel tem pouco efeito no

T dis · G001/A G001/B Massa (mg) 1145 807 % de gelatina 14 25 Tdis 1345 1230 A adiçao de amido de milho pré-gelatinizado (PGMS) diminui o Tdis: - 54 GO 02/A (ii) G003 Massa (mg) 807 751 % de PGMS 0 2 T(ilS 920 405

Exemplo 15 Cultura de canábis para fins medicinais

Faz-se a cultura das plantas como clones de semente germinada, sob vidro a uma temperatura de 25°C ± 1,5°C durante 3 semanas em 24 horas de luz do dia; isto mantém as plantas num estado vegetativo. Induz-se a floração através da exposição a dias de 12 horas durante 8-9 semanas. Não se emprega pesticidas, herbicidas, inseticidas ou fumigantes artificiais. A cultura das plantas é orgânica, com o controlo biológico de pragas de insetos.

As etapas essenciais na produção a partir das sementes para obter canábis medicinal seca encontram-se resumidas da seguinte forma:

Sementes Iniciais i

Sementes germinadas na G-Pharm (UK)

I

Seleção do teor e do vigor de canabinoide

I

Planta mãe l

Estacas com raizes 14-21 dias em base de turfa 25 C, dia de 24 horas

I 55

Estacas com raízes envasadas em vasos de 5 litros de composto à medida i

Planta clone jovem estabelecida

3 semanas, dias de 24 horas, 25°C

I

Ramos inferiores retirados ao fim da semana 3

Empregue para produzir nova geração de estacas

I

Indução da floração

Transferência das plantas para dias de 12 horas é para

induzir floração I

Formação das flores e maturação

8-9 semanas nos 25°C I

Colheita

Senescência de 90% das flores e folhas

Secagem

Sob condições de exclusão da luz

I

CANÁBIS MEDICINAL

Exemplo 16 Determinação do teor de canabinoides em plantas e extratos

Identidade por TLC a) Materiais e métodos

Equipamento dispositivo de aplicação capaz de fornecer um volume controlado com precisão da solução, ou seja, 1 pL de pipeta capilar ou seringa de microlitro. 56

Tanque de desenvolvimento de TLC com tampa Secador de ar quente Sílica gel G TLC plates (SIL N-HR/UV254) , camada de 200 μπι com indicador fluorescente em suporte de poliéster.

Tanque de imersão para reagente de visualização.

Fase móvel 80% de éter de petróleo 60:80/20% de éter dietilico.

Reagente de visualização 0,1% w/v Fast Blue B aquoso (lOOmg em lOOmL de água desionizada) . Um método opcional é varrer nos UV 254 e 365 nm. b) Preparação de amostras i) Material vegetal bruto

Aproximadamente 200mg de canábis seca finamente moída é pesada num balão com um volume de lOmL. Perfaz-se para o volume utilizando solvente de extração de metanol:clorofórmio (9:1).

Extrair por ultrassons durante 15 minutos. Decantar o sobrenadante e emprega-lo diretamente para fins cromatográficos. ii) Extrato farmacológico vegetal

Pesa-se aproximadamente 50mg de extrato num balão de 25mL de volume. Perfaz-se o volume utilizando solvente metanol. Agitar vigorosamente para dissolver e utilizar diretamente para fins cromatográficos. c) Padrões 57 0,1 mg/mL de delta-9-THC em metanol. 0,1 mg/mL de CBD em metanol.

Armazena-se as soluções padrão congeladas nos -20°C entre utilizações e são empregues até 12 meses após a preparação inicial. d) Soluções e método de teste

Aplicar nos pontos separadamente com um mínimo de lOmm. i) 5 pL de extrato vegetal ou 1 pL de solução de extrato vegetal em função do adequado, ii) 10 pL de 0,1 mg/mL de delta-9-THC em solução padrão de metanol, iii) 10 pL de 0,lmg/mL de CBD em solução padrão de metanol.

Eluir a placa de TLC através de uma distância de 8cm, remover depois a placa. Deixar o solvente evaporar da placa e repetir depois a eluição uma segunda vez (revelação dupla). A placa é imersa por instantes no reagente Fast Blue B até a cor re/laranja característica dos canabinoides começar a revelar-se. Remove-se a placa e deixa-se secar sob condições ambientes no escuro. É feito um registo permanente do resultado por meio de reprodução da imagem com scanner digital (opção preferencial) ou pelo registo de cores e posições precisas num papel de decalque. 58

Ensaio de THC, THCA, CBD, CBDA e CBN por HPLC a) Materiais e métodos

Equipamento: HP 1100 HPLC com detetor de diodos e sistema automático de alimentação. O equipamento é configurado e operado de acordo com os procedimentos operacionais normalizados internos (SOPlab037)

Coluna de HPLC Discovery C8 5 pm, 15x 0,46 cm mais pré-coluna Kingsorb ODS2 5 pm 3 x 0,46 cm.

Fase móvel Acetonitrilotmetanol: 0,25% ácido acético aquoso (16:7:6 por volume)

Temperatura de operação da coluna 25°C Débito 1,0 mL/min

Volume de injeção 10 pL

Tempo de execução 25 min

Deteção Canabinoides neutros e ácidos 220nm (largura de banda: 16nm) comprimento de onda de referência 400nm/largura de banda 16nm Intervalo 4nm

Os canabinoides ácidos são monitorizados por rotina nos 310nm (largura de banda 16nm) apenas para fins de identificação e de confirmação qualitativa.

Recolha de dados HP Chemistation com software versão A7.01 59 b) Preparação de amostras

Dissolve-se aproximadamente 40mg de Cannabis Based Medicinal Extract em 25mL de metanol e dilui-se esta solução para 1 para 10 em metanol. Emprega-se esta diluição para fins cromatográficos. 0,5 mL da solução de enchimento, contida na unidade de pulverização sublingual com acionamento por bomba, são colhidos para amostra com uma pipeta de vidro. Dilui-se a solução num balão de 25mL e perfaz-se até à marca com metanol. Dilui-se 200 pL desta solução com 800 pL de metanol.

Prepara-se amostras vegetais ou resinosas tirando uma amostra de lOOmg e tratando-se a mesma com 5 ou lOmL de metanol/clorofórmio (9/1 w/v) . A dispersão é sonicada num tubo selado durante 10 minutos, deixa-se arrefecer e centrifuga-se um alíquota e dilui-se o mesmo de forma apropriada com metanol antes da cromatografia. c) Padrões

Emprega-se padronização externa neste método. Dilui-se padrões iniciais de THC, CBD e CBN em metanol ou etanol para obter padrões de trabalho finais de aproximadamente com precisão 0,1 mg/mL. Os padrões de trabalho são armazenados nos -20°C e são empregues até 12 meses após a preparação inicial.

Faz-se em triplicado a injeção de cada padrão antes da injeção de qualquer solução de teste. Em intervalos apropriados durante o processamento das soluções de teste, faz-se injeções repetidas de padrões. Na ausência de padrões de CBDA e THCA fiáveis, estes compostos são 60 analisados utilizando respetivamente os fatores de resposta padrão dos CBD e THC.

Determinou-se a ordem de eluição como CBD, CBDA, CBN, THC e THCA. Deteta-se outros canabinoides utilizando este método e os mesmos podem ser identificados e determinados em função do necessário. d) Soluções de teste

Produz-se soluções de teste diluídas em metanol e as mesmas deverão conter analitos na gama de trabalho linear de 0,02-0,2 mg/mL. e) Critérios de aceitação cromatográfica:

Aplica-se os seguintes critérios de aceitação aos resultados de cada sequência, pois descobriu-se que têm por resultado a resolução adequada de todos os analitos (inclusive os analitos de eluição mais próximos CBD e CBDA) i) Janelas de tempo de retenção para cada analito: CBD 5,4-5,9 minutos CBN 7,9-8,7 minutos THC 9,6-10,6 minutos ii) Peak shape (fator de simetria de acordo com o método BP) CBD < 1,30 CBN < 1,25 THC < 1,35 iii) Desenvolveu-se uma série de modificações ao método padrão para lidar com estas amostras, que contêm picos de 61 impureza de eluição tardios, por exemplo, o método CBD2A aumenta o tempo de execução para 50 minutos. Todas as soluções deverão ser clarificadas por centrifugação, antes de serem transferidas para frascos do sistema automático de alimentação, vedados com selo de septo facetado com teflon e tampa. iv) A pré-coluna é critica para a qualidade da cromatografia e deverá ser alterada quando a contrapressão sobe acima de 71 bar e/ou quando os critérios de aceitação relativamente ao tempo de retenção e à resolução recaem fora dos respetivos limites especificados. f) Processamento de dados É possível subdividir os canabinoides em neutros e ácidos -a identificação qualitativa pode ser realizada recorrendo ao modo de comprimento de onda dualista DAD. Os canabinoides ácidos absorvem fortemente na gama de 220nm-310nm. Os canabinoides neutros apenas absorvem fortemente na gama de 220nm.

Por rotina, apenas os dados registados nos 220 nm são empregues na análise quantitativa.

Também é possível configurar o DAD para realizar varrimentos espectrais de UV de cada pico, que podem ser depois armazenados numa biblioteca espetral e podem ser empregues para fins de identificação. O processamento de dados para fins de quantificação emprega o software de processamento por lotes na Hewlett Packard Chemstation. 62 a) Cromatogramas de amostra

Fornece-se cromatogramas de amostra de HPLC para extratos farmacológicos botânicos de THC e CBD nas figuras anexas.

Exemplo 17 Preparação do extrato farmacológico botânico

Um fluxograma que mostra o processo de produção de extrato dos quimiotipos de THC elevado e CBD elevado encontra-se abaixo:

Canábis medicinal(THC elevado ou CBD elevado)

Corte para predominantemente 2 a 3mm

Aquecimento nos 100 a 150°C durante um período de tempo suficiente passando a ácido decarboxilato de canabinoides para produzir canabinoides neutros

I

Extração com um volume especificado de dióxido de carbono liquido durante 6 a 8 horas

I

Remoção de C02 por despressurização para recuperar o

extrato bruto I

Dissolução de "fregelização" de extrato bruto em etanol Ph. Eur. seguida de solução de arrefecimento (-20°C/48 horas) para precipitar ceras indesejadas i

Remoção de material ceroso indesejado por filtração fria

I

Remoção do etanol a partir de filtrado por evaporação de película fina sob baixa pressão 63

Exemplo 18

Fez-se a cultura de canábis de THC elevado sob vidro a uma temperatura média de 21 + 2°C, HR de 50-60%. Fez-se a colheita da planta e a sua secagem à temperatura ambiente com uma HR de 40-45% no escuro. Ao ficar seca, a folha e a cabeça da flor foram removidas do caule e esta biomassa seca é designada por "canábis medicinal". A canábis medicinal foi reduzida a um pó grosseiro (partículas que passam através de uma malha de 3 mm) e foi compactada na câmara de um extrator de fluido supercrítico. A densidade de compactação era de 0,3 e o dióxido de carbono líquido a uma pressão de 600 bar foi passado através da massa a uma temperatura de 35°C. Realiza-se a extração supercrítica durante 4 horas e recuperou-se o extrato por descompressão por etapas para um recipiente coletor. 0 extrato resinoso oleoso castanho esverdeado resultante é mais purificado. Depois de dissolvido em etanol BP (2 partes) e sujeito a uma temperatura de -20°C durante 24 horas, um depósito (composto por material ceroso lipossolúvel) foi tirado da solução e foi removido por filtração. Removeu-se o solvente a baixa pressão num evaporador rotativo. O extrato resultante é um extrato suave que contém aproximadamente 60% de THC e aproximadamente 6% de outros canabinoides, dos quais 1-2% são canabidiol e o restante é canabinoides secundários, inclusive canabinol. O rendimento quantitativo era de 9% w/w com base em peso de canábis medicinal seca.

Um quimiotipo de CBD elevado foi tratado de modo semelhante e deu origem a um extrato contendo aproximadamente 60% de CBD com até 4% de tetra-hidrocanabinol, dentre um total de outros canabinoides de 6%, extratos foram produzidos 64 utilizando quimiotipos de THCV e CBDV, recorrendo ao método geral acima descrito.

Um especialista da técnica entenderá que outras combinações de temperatura e de pressão (na gama de +10°C a 35°C e 60 -600 bar) podem ser empregues para preparar extratos sob condições supercriticas e subcriticas.

Exemplo 19 A canábis das ruas (marijuana) cultivada nos EUA e nas Caraíbas tem tipicamente uma grande percentagem de canabinoide total na forma de THC; a canábis europeia (usualmente descrita como canábis "marroquina") contém aproximadamente quantidades iguais de THC e CBD. Isto poderá estar na origem de relatos contraditórios acerca da eficácia da canábis em certos estudos clínicos. A autora do pedido procurou introduzir precisão na produção de relações definidas de canabinoide de duas formas; através da utilização de misturas de extratos definidos e também através da produção de um único quimiotipo que produz a relação apropriada de canabinoides. Os quimiotipos que expressam o seu teor de canabinoides como predominantemente um composto foram empregues para preparar as formulações da invenção, mas o defendido pela patente pode ser aplicado a canabinoides sintéticos ou a canabinoides obtidos por purificação da canábis.

Determinados quimiotipos expressam uma relação aproximada de 50:50 de THCV/CBDV. Por conseguinte, convém empregar um único extrato vegetal para fornecer a relação de canabinoides. Quando as plantas são obtidas a partir de estacas, o genótipo fica fixo e a relação de canabinoides é constante. O rendimento geral poderá variar, mas isto é ponderado na quantidade de extrato empregue para fornecer 65 uma quantidade definida de canabinoide. Uma formulação que é particularmente adequada ao tratamento de esclerose múltipla é traduzida na sequinte fórmula:

Extrato de CBME do quimiotipo G10, fornecendo 5a 5b 5c THCV 0,1 2,5 10 partes CBDV 0,1 2,5 10 partes Lactose seca 60 60 50 partes por pulverização Dextratos 37,7 21,5 16, 5 partes Lecitina 1 10 10 partes a-tocoferol 0,1 2,5 2,5 partes Estearato de 1 1 1 parte magnésio

Dissolve-se o extrato CBME-G10 em 5 partes de etanol e emprega-se esta solução para formar massa com os outros ingredientes. Força-se a massa através de um crivo, e seca-se os grânulos a baixa temperatura. Quando secos, os grânulos são polvilhados com estearato de magnésio e são comprimidos para 1,5 Newton para dar origem a comprimidos apropriados para a administração sublingual a doentes com esclerose múltipla, lesão da espinal-medula, neuropatia periférica ou outra dor neurogénica.

Exemplo 20

De modo a tornar o canabidiol disponível antes do THC, desenvolveu-se uma forma de dosagem multicamadas. Nesta exemplificação, o THC obtido de fontes sintéticas ou naturais encontra-se contido num núcleo. 0 CBD obtido de 66 uma fonte natural, como um extrato de quimiotipo da canábis, ou de material sintético encontra-se presente no revestimento exterior, o qual se dissolve primeiro e é seguido do THC.

Formula-se um comprimido de duas camadas a partir dos seguintes ingredientes. Núcleo interno: 2 partes 66,9 partes 30 partes 0,1 parte 1 parte CBME-G1 fornecendo o THC Lactose de compressão direta Amido pré-gelatinizado α-tocoferol Estearato de magnésio

Dissolve-se o CBME em etanol suficiente para que a sua totalidade seja pulverizada nos outros ingredientes secos. Deixa-se o pó secar à temperatura ambiente e o mesmo é bem misturado. Adiciona-se estearato de magnésio e comprime-se os comprimidos para uma dureza de 6 Newton. Estes núcleos podem ser comprimidos de forma adequada numa prensa para produção de comprimidos com punções biconvexas de 7mm. Aquando do teste num equipamento de desintegração do tipo BP, o tempo de desintegração destes comprimidos nucleares era de 5 - 10 minutos.

Camada exterior:

Preparou-se a camada exterior dos comprimidos a partir dos seguintes ingredientes: 8 partes 5 partes 5 partes CBME-G5

Monoestearato de glicerol Lecitina 67

Lactose de compressão direta 55 partes 26,7 partes 0,2 partes 0,1 partes

Amido pré-gelatinizado a-tocoferol óleo de hortelã-pimenta

Emprega-se etanol BP suficiente para dissolver o extrato de CBME, que é depois pulverizado nos outros ingredientes secos. Deixa-se o etanol evaporar à temperatura ambiente e os grânulos secos são bem misturados e as placas de pré-forma são dispostas de modo a que metade da carga seja fornecida numa punção de mesa de 9mm. A carga é comprimida ligeiramente (0,25 Newton), adiciona-se um núcleo como acima descrito a cada punção, e adiciona-se o resto dos grânulos de comprimidos à punção. Comprime-se os comprimidos para uma dureza de 1,5 Newton.

Os comprimidos assim produzidos têm um revestimento exterior mole, que é comprimido com força suficiente para resistir a um manuseio limitado, e são embalados individualmente em embalagens blister de modo a reduzir a friabilidade. Quando o comprimido é colocado sob a língua, o núcleo exterior mole desintegra-se rapidamente e forma uma massa ligeiramente gelatinosa que fornece o CBD. A desintegração deste revestimento, se testada num equipamento de desintegração modelo BP é de 1-4 minutos. O núcleo mais duro contendo THC dissolve-se depois e fornece o THC para a absorção, após o CBD já ter sido fornecido na mucosa sublingual ou bocal.

Ao utilizar um comprimido de duas camadas desta forma, é possível otimizar a sequência de fornecimento dos canabinoides. O CBD absorvido primeiro tem uma atividade antioxidante in vitro e in vivo que é benéfica no aumento da estabilidade do THC e na promoção da sua absorção. Como o componente CBD do extrato empregue para fornecer o 68 componente THC contém quantidades relativamente pequenas do CBD, que atuará como antioxidante, inclui-se tocoferol adicional para atuar como antioxidante químico. Os comprimidos assim produzidos podem ser empregues no tratamento da esclerose múltipla e de outras dores neurogénicas. A mesma mistura de comprimido, se comprimida para uma dureza de 6 Newton, também é adequada ao tratamento da artrite reumatoide e de outras doenças intestinais inflamatórias, se ministrada na forma de uma preparação oral destinada a ser deglutida.

De forma surpreende, embora se relate que a canábis estimule o apetite, mostrou-se por experiência direta que extratos de CBD elevado diminuem a ingestão de comida e o ganho de peso nos ratos. A formulação de CBD elevado é assim útil como meio de reduzir o apetite nos humanos.

Exemplo 21

Um quimiotipo especifico (designado por G9) produz dois canabinoides principais, THCV:THC na relação de 85:15. Este quimiotipo produz relativamente pouco CBD e isto exemplifica o extremo das relações elevadas de THC:CBD. 0 THCV produz um efeito analgésico mais rápido do que o THC, com um potencial reduzido de ressaca. Uma preparação farmacêutica, preparada a partir deste extrato, é por isso desejável no tratamento de dor resistente a opioides, onde é necessário o desencadear rápido de ação. Uma formulação de pulverização sublingual tem a seguinte fórmula. 85 partes 15 partes 300 partes

Extrato de CBME-G9 fornecendo THCV THC

Cremophor RH40 69 α-tocoferol 1 parte Etanol BP para perfazer 1.000 partes

Dissolve-se os ingredientes no etanol e os mesmos são dispensados em quantidades de lOmL num frasco de vidro, fechado com um botão quebrável de pulverizador com acionamento por bomba. lmL de produto contém lOOmg de canabinoide, e cada atuação da bomba fornece 100 pL numa pulverização fina, que é dirigida à área da mucosa sob a lingua.

Esta preparação é empregue como parte do tratamento no caso de doentes que padecem de enxaquecas, dor do foro oncológico e esclerose múltipla.

Exemplo 22

Uma formulação como descrita no exemplo anterior é produzida substituindo o CBME-G5 (CBD elevado). É possível empregar esta pulverização para preparar os doentes ao ministrar uma dose de CBD 5-10 minutos antes da administração da formulação de THC/THCV elevados.

Botões de pressão duplos/de dois compartimentos de marca são disponibilizados, e uma embalagem compósita contém solução como descrita aqui e no exemplo anterior. A disponibilidade das duas soluções sublinguais numa embalagem conveniente permite ao doente titular a dose de cada componente, de modo a otimizar o efeito terapêutico necessário. O efeito antioxidante do CBD in vitro é demonstrado pelos seguintes níveis de ensaio após armazenamento nos 5±3°C. Os dados são apresentados na forma de percentagem do valor de ensaio inicial. 70

Tabela 6: Dados de estabilidade para THC elevado e CBD elevado e relação igual de CBD/THC, pulverizador acionado por bomba (PAB), e comprimidos sublinguais.

FORMULAÇÃO VALOR DE ENSAIO APÓS DECORRIDO O TEMPO 3 meses (intervalo) 6 meses (intervalo) PASSAGEM THC CBD THC CBD THC 98,2 95, 6 elevado (95,6- (93,7- 100,4) 98,5) CBD 100, 6 101, 0 elevado (99,7- (98,3- 101,6) 103,6) Relação 99, 5 101,2 100,4 104, 5 igual de (98,3- (100,3- (99,3- (193,5- THC:CBD 101,5) 102,0) 102,8) 106, 5) COMPRIMIDOS SUBLINGUAIS ARMAZENADOS NOS 5&( THC elevado 98,4 (2mg) CBD elevado 99, 0 (2mg) Relação 95, 5 99, 0 igual

Torna-se claro a partir da tabela anterior, que o CBD nesta formulação tem uma boa estabilidade, enquanto o THC é menos estável. A preparação contendo tanto CBD como THC nas concentrações que são de interesse terapêutico parece ter uma ação protetora e aumenta a estabilidade dos produtos de comprimidos e de pulverizador de relação igual. 71

Exemplo 23

Sabe-se que os canabinoides podem ser empregues no tratamento da doença intestinal inflamatória. No entanto, a quantidade de canabinoide que chega ao intestino grosso (ileo distai e cólon) é desconhecida. Os enemas são apropriados para a aplicação local no intestino inflamado. A seguinte formulação tem por base um enema espumado e fornece uma combinação de relação ampla de canabinoides com vista à aplicação local. CBME-G1 fornecendo THC 4 mg CBME-G5 fornecendo CBD 20mg

Docusato-sódio lOOmg

Monoestearato de glicerol 2,5gm

Carboximetilcelulose 250mg

Água 250mL

Dissolve-se os extratos CBME nos ingredientes e mistura-se na ordem acima indicada. Dispensa-se uma quantidade de 50mL num recipiente de plástico compressivel equipado com um bocal de enema de 150mL com um bolbo terminal. Antes da utilização, agita-se o recipiente vigorosamente de modo a produzir uma espuma. 0 bocal injeta a espuma e a quantidade de espuma produzida viaja tipicamente 1-2 metros no interior do intestino grosso. A espuma é compressivel e produz um desconforto mínimo ao doente, em comparação com os enemas não compressíveis. É possível combinar o método de tratamento com esteroides ministrados por via sistémica ou na forma de enema para o tratamento da doença intestinal inflamatória. 72

Exemplo 24

Um produto, como descrito no Exemplo 10, se colocado na fossa maxilar, liberta um constituinte na mucosa bocal, mas também na saliva presente na boca. Revestir a superfície convexa do gel com um material que é menos solúvel do que a substância do gel reduzirá a quantidade de constituinte perdida na saliva e aumentará assim a concentração em contacto com a mucosa bocal. As formulações, como descritas no Exemplo 10, podem ser ainda modificadas de modo a fornecer um gel, em que um revestimento na parte convexa (superfície próxima ou virada para dentro) do gel constitui uma parte integrante do produto. A camada adicionada retarda a dissolução do gel e, para fins de conveniência, é designada por camada não hidrossolúvel (WIL - water insoluble layer) . A WIL é um gel termoendurecível que é primeiro dispensado no molde a uma temperatura entre 50 -80 °C. Enquanto ainda quentes, as formulações descritas no Exemplo 10 ou 11 são depois dispensadas do modo e na ordem aí descritos. O dispensar da massa fundida enquanto a WIL ainda está fundida leva a WIL a ser espalhada em torno do molde côncavo e resulta numa camada que se encontra no lado convexo do gel moldado aí contido.

Se testada no método descrito no Exemplo 4, a porção distai do gel dissolve-se, deixando a WIL não dissolvida. A WIL pode ser formada a partir da seguinte composição, na qual a concentração de goma arábica no Exemplo 11 é aumentada para dar origem a um componentes estrutural mais rígido do gel. 5 partes 5 partes

Mono-oleato de glicerilo Lecitina de soja 73 73 30 partes 10 partes 0,1 partes 3 partes 3 partes 100 partes

Goma arábica

Tetra-hidrocanabinol a-tocoferol

Zilitol

Glicerol

Agua purificada para perfazer

Os ingredientes são misturados como descrito no Exemplo 11 e são aquecidos até se dissolverem. Dispensa-se os aliquotas em moldes ou na forma de folha. A semelhança da formulação na WIL com a camada descrita no Exemplo 11 tem por resultado um ligeiro grau de mistura na interface, e a ligação dos componentes para dar origem a um produto coerente. É possivel introduzir o tipo de canabinoide e a proporção de canabinoide, descritos noutros exemplos, num produto multicamadas como descrito no presente exemplo.

Exemplo 25

Também é possível produzir uma camada não hidrossolúvel nos géis através, por exemplo, de pulverização de uma solução a 5% de etilcelulose em etanol na superfície interior do molde, antes da introdução do primeiro componente descrito no Exemplo 10. Pulveriza-se a solução alcoólica através de uma máscara, que protege a superfície do molde onde se destina a ter uma camada aderente de película vedante. Deixa-se o solvente evaporar antes de introduzir o gel como descrito no Exemplo 10. Este procedimento tem a vantagem adicional, caso necessário, de reduzir a carga microbiana da superfície interna do molde. Quando a composição do molde é introduzida no molde, adere com força à etilcelulose e forma a camada não hidrossolúvel. Se o medicamento for produzido por camadas fundidas de material numa superfície plana, pulveriza-se uma solução a 5% de etilcelulose na superfície. Após a evaporação do solvente, forma-se aí a camada compósita como descrita no Exemplo 10.

REFERENCIAS

Adams M.D. et al (1977) A Canabinoide with Cardiovascular Activity but no Overt Behavioural Effects Experientia, 33, 1204-1205

Burstein S. and Raz A. (1972) Inhibition of prostaglandin E2 biosynthesis by Dl-tetra-hidrocanabinol. Prostaglan-dins 2 :369-375.

Ed. Brown D.T, 207 Cannabis 'The Genus Cannabis'

Carlini E.A., Leiter J.R., Tannhauser M. and Berardi A.C. (1973) Canabidiol and Cannabis sativa Extract Protect Mice and Rats Against Convulsive Agents J. Pharm. Pharmacol 25, 664-665

Davis K H Jr., McDaniel I A Jr., et al Some Smoking Characteristics of Marijuana Cigarettes. The Canabinoides: Chemical, Pharmacologic and Therapeutic Aspects Academic Press, Inc. (1984)

De Meijer E.P.M. and Keizer L.C.P. (1996) Patterns of diversity in Cannabis. Genetic Resources and Crop Evolution, 43, 41-52

Guy G W, Whittle B A and Grey MJ Dose dispensing Apparatus Pedido de patente GB 25809.5, 20 de outubro de 2000 75

Guy G W, Whittle B A and Grey M J Secure dispensing of materiais Pedido de patente GB 25811.1, 20 de Outubro de 2000

Hampson A.J., Grimaldi M., Axelrod J. and Wink D. (1998) Canabidiol and (-) 9-Tetra-hidrocanabinol are Neuro-protective Antioxidants Proc. Nat. Acad. Sei. 95, 8268-8273

Hardy et al Respiratory Medicine (1993) 87: 461-465

House of Lords Science and Technology Sub Committee report The Development of Prescription Cannabis-Based Medicines (janeiro de 2001)

In-house Report GPA 002/000159 CBD Primary Screening Program (2000)

Iversen L.L. The Science of Marijuana, Oxford University Press, 48-49 (2000)

Mechoulam R ed. Canabinoides as Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton,FL, New York (1976)

Merck Index, 12.a edição, (1996) #1792

Merck's Manual (1899), Parte 1, pág 26.

Pate D. Pedido de patente US 08/919317, 28 de agosto de 1997

Pertwee R.G. (1998) Advances in Canabinoide Receptor Pharmacology in Cannabis The Genus Cannabis (Ed. Brown D.T.) Harwood Publishers, 125-174 76

Petro D.J. (1980)

Marijuana as a Therapeutic Agent for Muscle Spasm or Spasticity

Psychosomatics 21 (1), 81-85

Price Μ A P, and Notcutt W G Cannabis in Pain Relief In Cannabis : The Genus Cannabis (Ed Brown D T) Harwood 15 Publishers, 223 - 246

Raman A. The Cannabis Plant: Cultivation and Processing for Use In Cannabis: the genus Cannabis, 29 - 54, Ed Brown D T

Ram and Sett (1982) Zeitschrift fur Pflanzenphysiologie, 107(1), 85-89

Samuelsson G Drugs of Natural Origin 155-160 Swedish Pharmaceutical Press, Estocolmo, Suécia,

Smiley K.A., Karber R. and Turkanis S.A. (1976) Effect of Canabinoides on the Perfussed Rat Heart Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol, 14, 659-673

Tashkin D P, Shapiro B J, and Frank I M

Acute pulmonary and physiological effects of smoked marijuana and oral delta-9-THC in healthy young men N Eng J Med, 289, 336-341

Touitou E patente US 5,540,934 (30 de julho de 1996)

Touitou E, Fabin B, Danny S and Almog S Transdermal Delivery of Tetra-hidrocanabinol Int. J. of Pharmaceutics 35 (1988) 43: 9-15 77

Whittle B A and Guy G W Formulations for sublingual delivery Pedido de patente GB 103638.3, 14 de fevereiro de 2001

Zuardi A.W. and Guimares F.S. (1991) Canabidiol as an Anxiolytic and Antipsychotic in Cannabis: The Medicine Plant McFarland & Co, London: 133-141

Lisboa,

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba, que não é uma formulação de aerossol com agente de expansão, compreendendo soluções ou formulações emulsionáveis contendo pelo menos 1,0 mg de canabinoides por 0,1 mL de formulação de pulverização líquida, com vista à administração bocal, em que a formulação de pulverização líquida compreende: • tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) numa relação predefinida em peso, • um solvente e • um cossolvente, em que o solvente é etanol e o cossolvente é: (i) um cossolvente que atua como promotor de solubilidade, que é um derivado de óleo de rícino-polioxietileno, ou (ii) um cossolvente que é propilenoglicol ou glicerol, e em que a formulação de pulverização líquida é descarregada através de um botão quebrável e é fornecida através de um bocal, de modo a que o diâmetro aerodinâmico médio das partículas produzido seja entre 15 e 45 mícrons.

2. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que o cossolvente é propilenoglicol e a relação de etanol:propilenoglicol se encontra entre 4:1 e 1:4. 2

3. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que a relação de THC:CBD é superior a 95:5.

4. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação Ϊ, em que a relação de THC:CBD é aproximadamente de 50:50.

5. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que a relação de THC:CBD é inferior a 25:75.

6. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que a relação de THC:CBD é inferior a 5:95.

7. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a formulação farmacêutica se encontrar substancialmente isenta de canabinoides que não o CBD e o THC.

8. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a revindicação 1, em que os referidos CBD e THC se encontram na forma substancialmente pura.

9. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação farmacêutica compreende ainda outro ou outros canabinoides.

10. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 9, em que o outro 3 ou os outros canabinoides são tetra-hidrocanabinovarina (THCV) e/ou canabidivarina (CBDV).

11. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 1, em que o CBD e o THC derivam de pelo menos um extrato de pelo menos uma planta de canábis, compreendendo o referido pelo menos um extrato todos os canabinoides que ocorrem naturalmente na referida planta.

12. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 11, em que se prepara o referido extrato através da extração de fluidos supercríticos ou subcríticos da planta de canábis seca.

13. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 11, em que o referido extrato deriva de um quimiotipo específico.

14. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 11, em que a planta de canábis é selecionada dentre Cannabis sativa, Cannabis indica, um cruzamento genético das duas, um autocruzamento ou um respetivo híbrido.

15. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 14, em que a planta de canábis é Cannabis sativa, subespécie indica e é selecionada da var. indica e da var. kafiristanica.

16. Formulação de pulverização líquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 15, que compreende 4 extratos de duas ou mais variedades de canábis diferentes.

17. Formulação de pulverização liquida com acionamento por bomba de acordo com a reivindicação 11, em que a formulação farmacêutica é um produto farmacológico botânico, preparado a partir de uma substância farmacológica botânica. Lisboa,