CN1691954B - 对得自植物材料的药学活性大麻类物质的提取 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由植物材料进行的药物活性组分的提取，并且更特定地涉及用于混入到药物中的植物性药物(BDS)的制备。其还涉及用于药物制剂中的给定纯度的BDS。其特别是涉及包含由从大麻提取所获得的大麻类物质的BDS。

Description

对得自植物材料的药学活性大麻类物质的提取
本发明涉及得自植物材料的药学活性组分的提取方法，并且特别是涉及用于混入到药物中的植物性药物(BDS)的制备。本发明还涉及用于药物制剂的给定纯度的BDS。其特别是涉及包含由对大麻进行提取所获得的大麻类物质(cannabinoids)的BDS。
在PCT/GB02/00620中，申请人公开了一种从药用大麻中制备草药提取物(植物性药物)的方法。该方法包括：
1.使酸性形式大麻类物质脱羧转化为其中性形式的加热步骤；
2.用指定体积的液态二氧化碳提取6-8小时的第一次提取；
3.被称为冬化的降低非目标物质比例的步骤，该步骤使蜡沉淀。
更特定地，PCT/GB02/00620描述了一种方法，其中：
步骤1包括将被剁碎的大麻(2-3mm)在100-150℃加热足够的时间以使其脱羧；
步骤2包括使用下面条件的CO2提取：
a)粗粉(过3mm筛目的颗粒)；
b)填充密度为0.3；
c)超临界条件为在600巴压力和35℃条件下提取4小时，但是公认可以使用范围为10-35℃和60-600巴(超临界和亚临界条件)的温度和压力组合；和
步骤3包括在-20℃下用乙醇沉淀24小时并通过过滤除去蜡类材料。
在PCT/GB02/00620中所公开的超临界方法制备了：
a)包含如下成分的高THC提取物：
60％四氢大麻酚(THC)
1-2％大麻二酚(CBD)
4-5％包括CBN在内的其它较次要的大麻类物质
(以药用大麻的干重为基础，定量收率为9重量％)；和
b)包含如下成分的高CBD提取物：
60％ CBD
4％ THC
2％其它大麻类物质
(以药用大麻的干重为基础，定量收率为9重量％)。
显然，当所得的BDS被用于药品时，该方法必需安全、可上升至GMP等级和具有高度的产品一致性，并且还优选地具有良好的收率。
自从1822年Baron Cagniard de le Tour开展工作时注意到当通过将某些物质在密闭的玻璃容器中加热来增加其温度时气-液界面消失以来，就已经知道了超临界流体提取(SFE)的原理。人们由早期的这项工作第一次发现了物质的临界点。临界点是高于其时物质可以以气相、液相和固相形式共存的温度。后来发现使物质处于其临界温度和压力或高于该温度和压力的温度和压力下时其可用作提取和分馏复杂混合物的高级溶剂。
该项技术被广泛用于燃料油加工行业，并且已经被用于例如植物油和鱼油的纯化和分离。
SFE优于使用常规溶剂的一个有吸引力的特征是可以通过在临界点上操控温度和压力来改变溶解本领(E°)。
在物质一般的压力-温度图中，有三条确定了两相之间平衡的线。这些线在三相点相遇。这些线定义了气态、液态和固态之间的界面，并且线上的这些点定义了两相之间的平衡。例如，蒸汽压(沸点)曲线开始于三相点并结束于临界点。临界区开始于这一点并且超临界流体是高于其临界温度(Tc)和临界压力(Pc)的任何物质。因此，临界温度是在该温度时可以通过增加压力将气体转化成液体的最高温度并且临界压力是在该压力时可以通过增加温度将液体转化成传统气体的最高压力。在所谓的临界区，仅有一相并且其既具有气体又具有液体的一些性质。
有许多溶剂可用于从植物材料中提取活性物质，并且表1显示了这些溶剂中的一些的临界温度和压力。
表1：溶剂的临界条件
申请人选择的优选溶剂是二氧化碳，其具有31.3℃的临界温度和73.8巴的临界压力。
二氧化碳特别有利是因为其可以以丰富的补给获得、价格低廉，并且如果需要的话可以循环利用。CO2的任何损失对于生态学而言也是中性的。此外，CO2提取是一种保守的制备方法并且可以精确地提取十分脆弱的分子。
最初选择液态CO2作为大麻药草高效标准化提取物制备方法的一个关键原因是可以获得高度选择性。在该CO2系统中，已经测得溶剂化能力主要被看成是密度和温度的函数，同时溶剂密度是更重要的因素。
与预期相反，申请人已经测得在亚临界而不是超临界条件下可以最好地获得大麻类物质。
通过小心地将温度和压力控制在低于超临界温度和超临界压力的温度和压力下，申请人已经能分离出特定的富含大麻类物质的具有其它可以相对容易地分离的组分的亲脂性或亲水性级分从而获得了一种以可药用形式包含所需组分的植物性药物(BDS)。因此，可以将已知是活性物质的化合物从存在于植物原料中的复杂混合物中分离出来。
此外，批与批之间具有十分良好的批间重现性并且可以将不同程度地存在于所说植物原料中的不想要的组分如重金属留在废料中。
还可以调节提取条件以排除可能存在于原料中的杀虫剂残留物。
使用亚临界条件的益处包括可以选择性提取。相反，申请人发现使用SFE时，溶剂既溶解所需的大麻类物质时，又不利地溶解了其他非目标材料，这在随后的提纯步骤中难以分离。
为了进行解释，亚临界CO2的密度低，并且即使在压力增加至该系统的临界点时仍然很低。因此，虽然亚临界CO2的溶剂化能力降低，但是因为仅溶解性最大的组分可以有效被该CO2溶解，所以可以获得很高的选择性；在这种情况中被溶解的是大麻类物质级分。结果是制备了仅包含有限数目的非目标化合物以及大麻类物质的相对简单的提取物，所说的有限数目的非目标化合物的大多数可以用简单的步骤相对容易地被除去。此外，另一个益处是通过在相对低的压力和温度下进行操作可以节约成本。
相反，在高于31℃临界温度的温度下，因为CO2现在以超临界流体状态存在，所以其密度显著增加。其使得该溶剂的溶剂化能力大大增加，虽然就因为更多大麻类物质可以溶解于其中从而给出更高的收率而言具有极大的优点，但事实证明因为更强效溶剂的选择性降低而增加了非目标化合物的溶解度从而使得所得的提取物难以被纯化，所以其是不利的。即，其使得制备了更复杂的提取物，其中目标化合物的浓度可能被大大稀释(即提取效力降低)。
本发明第一方面提供了一种从植物材料中提取大麻类物质的方法，其包括脱羧步骤、用液态二氧化碳(CO2)进行提取、以及降低所说提取物中非目标物质比例的步骤，其特征在于用液态CO2进行的提取是在温度为5-15℃和压力为50-70巴的亚临界条件下进行的。
可以用本发明的方法由大麻属植物材料制备富含大麻类物质的提取物。在一个优选的实施方案中，可以用该方法制备一种是植物性药物的大麻提取物。
在本申请的上下文中，“植物性药物”是一种得自大麻属植物材料的提取物，其完全满足Guidance for Industry Botanical DrugProducts Draft Guidance，2000年8月，US Department of Health andHuman Services，Food and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research所提供的“植物性药物”的定义：“得自一种或多种植物、藻类、或肉眼可见的真菌的药物。其是由植物性原料通过一种或多种下面的处理制备的：粉碎、煎煮、压榨、水提取、乙醇提取、或其它类似处理。”
“植物材料”被定义为植物或植物的一部分(例如树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或这些部分中的一些)以及渗出物，并且包括Guidance for Industry Botanical Drug Products DraftGuidance，2000年8月，US Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation andResearch中“植物性原料”中定义的物质。
可以用本发明的方法从任何已知包含所说的该类大麻类物质的植物材料中提取大麻类物质。更一般地(但不是必需的)，该“植物材料”是得自一种或多种大麻属植物的“植物材料”或“植物性原料”。
术语“大麻属(Cannabis)植物”包括野生型大麻(Cannabis sativa)并且还包含其变种，该变种包括自然地包含不同数量的备大麻类物质的大麻属化学变型、大麻亚种indica(包括indica变种和Kafiristanica变种)、Cannabis indica并且还包含由遗传杂交、自交所获得的植物或其杂种。因此，术语“大麻属植物材料”被解释为包括得自一种或多种大麻属植物的植物材料。为了避免疑惑，这里所述的“大麻属植物材料”包括干燥的大麻生物质。
用液态CO2进行的提取优选地是在8-12℃，最优选是在约10℃的温度下进行的。
用液态CO2进行的提取优选地是在55-65巴，最优选基本60巴的压力下进行的。
所述的CO2最优选地具有1000-1500Kg/h，更优选基本1250Kg/h的质量流量。
该液态CO2提取优选地进行高至10小时，更优选约8小时。
在一个优选的实施方案中，通过减压除去液态CO2并且将所回收的提取物放置在-15℃至-20℃的温度下。
降低该植物性药物中非目标物质比例的步骤基本上是可以选择性除去不想要的组分(与大麻类物质不同的物质)的任何处理，从而降低了存在于最终的植物性药物中的不想要组分的数量。“非目标”物质是得自起始植物材料的不希望其出现在最终的拉物性药物中的任何物质。在一个优选的实施方案中，这一步骤包括用C1-C5醇进行沉淀，其中在加入C1-C5醇之前将在该醇沉淀步骤中被处理的材料加温至高于室温的温度。该用于降低所说植物性药物中非目标物质比例的步骤一般是在用液态CO2提取后进行的，在这种情况中在该醇沉淀中“被处理的物质”是该液态CO2提取的产物。这种提取物本身就是上面所给出定义中的“植物性药物”。
所说的C1-C5醇优选地是乙醇。优选地将该提取物加温至36℃至44℃的温度，最优选地将其加温至约40℃。在加入C1-C5醇之前将被处理的物质加温可以改善这种物质与C1-C5醇的混合，因此改善了醇沉淀步骤的效能。
该C1-C5醇的加入量为3∶1至1∶1的C1-C5醇体积∶被处理物质重量的量，更优选地为约2∶1的C1-C5醇体积∶被处理物质重量的量。
将通过向被处理物质中加入C1-C5醇所获得的溶液冷却并使不溶性物质沉淀出来。优选地将该溶液冷却至-15℃至-25℃，并且优选地将该溶液冷却高互52小时。
然后，除去不溶性物质的沉淀，一般通过过滤来除去该沉淀。优选地用20μm的膜来进行过滤。
在另一个优选的实施方案中，该方法还包括一种在减压下进行的多级蒸发。其可以通过旋转蒸发或其它已知技术来进行。
该多级蒸发一般是用C1-C5醇沉淀步骤的产物进行的以基本除去所有的C1-C5醇和水。优选首先除去C1-C5醇，然后除去水。
优选地在168-172毫巴的真空下通过加热至58-62℃从而给出38-42℃的蒸汽温度来除去C1-C5醇直至几乎没有或几乎看不见冷凝物为止。
然后再除去水，优选地在这些阶段中通过逐步减少真空至约50毫巴来除去水。
可以在用液态CO2提取前或提取后来进行该脱羧步骤。
在一个优选的实施方案中，该脱羧步骤是在用液态CO2提取前进行的并且是通过将植物材料加热至可确保至少95％的酸性大麻类物质从酸性形式转化至其中性形式，同时确保THC至CBN的热降解小于10％的温度和时间进行的。
大麻类物质酸的脱羧是时间和温度的函数，因此温度越高，完成给定数量的大麻类物质酸的脱羧所花费的时间就越短。但是，在选择脱羧的适宜条件时，必需考虑将所需的药理学大麻类物质降解成不希望的降解产物的热降解最小化，特别是将THC向大麻酚(CBN)的热降解最小化。
优选地以多步加热处理来进行脱羧，其中将所说的植物材料：
i)加热至第一温度进行第一时期(相对较短)从而蒸发掉存留的水并使得该植物材料被均匀加热；和
ii)将温度增加至第二温度进行第二时期(一般比第一时期长)直到至少95％的酸性大麻类物质被转化成其中性形式。
所说的第一步优选地在100℃至110℃下进行10-20分钟。所说的第一温度更优选地为约105℃并且第一时期为约15分钟。
如果所说的植物材料得自具有高CBD含量(就总大麻类物质含量的百分比而言被定义为＞90％的CBD)的大麻属植物，则所说的第二温度优选地为115℃至125℃，优选约120℃并且所说的第二时期为45至75分钟，优选约60分钟。该第二温度更优选地为135℃至145℃，优选140℃并且所说的第二时期为15至45分钟，优选约30分钟。在另一个实施方案中，植物材料的质量最优选地高于4kg，所说的第二温度为140℃至150℃，优选145℃并且所说的第二时期为55-90分钟。对于加工例如4-6kg的起始植物材料而言优选后者的条件并且准确的数字特别是时间可以随着质量的增加略有变化。
如果所说的植物材料得自具有高THC含量(就总大麻类物质含量的百分比而言被定义为＞90％THC)的大麻属植物，则该第二温度优选地为115℃至125℃，一般为120℃，并且该第二时期优选地为45分钟至75分钟，一般为约60分钟。所说的第二温度更优选地为100℃至110℃，一般为105℃，并且所说的第二时期为60至120分钟。在另一个实施方案中，植物材料的质量最优选地高于4kg，所说的第二温度为140℃至150℃，优选145℃，并且所说的第二时期为45至55分钟。
该脱羧步骤最优选地是在可以确保至少97％的酸性大麻类物质转化成其中性形式同时确保THC至CBN的热降解小于5％的温度和时间条件下进行的。
在所附的实施例中给出了用于大麻类物质分析的标准条件和计算大麻类物质含量(％形式)的方法。
优选地将用作所说提取方法的起始材料的植物材料研磨、碾磨或其它处理从而得到小于2mm的粒度，但是其粒度优选地高于1mm。该类处理通常改善了大麻类物质从该植物材料的提取，同时改善了填充密度。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括一种用活性炭对得自植物材料的提取物(或植物性药物材料)进行处理的步骤。
这一步骤通常是使用用C1-C5醇沉淀的产物进行的，通常之后立即过滤以除去该沉淀。醇沉淀的液体产物被归类为上面所定义的“植物性药物”。可以方便地通过使该被处理的液体物质向下流过一根活性炭柱来进行用活性炭进行的处理。
如所附实施例所阐明的那样，用活性炭进行处理显著改善了得自大麻属植物材料的植物性药物的稳定性、显著改善了活性大麻类物质对热降解的抗性。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法还包含下面的步骤，优选地是以所标明的次序从大麻属植物材料开始来进行的：
i)脱羧，
ii)用液态CO2提取，从而制得一种粗的植物性药物，
iii)用C1-C5醇沉淀以降低非目标物质的比例，
iv)过滤除去该沉淀，
v)蒸发除去C1-C5醇和水，制得最终的植物性药物(BDS)。
在步骤iv)和步骤v)之间可以包含用活性炭进行处理的步骤，从而改善最终的BDS的稳定性。
申请人还测得向液态二氧化碳溶剂中加入一定比例的改性剂或极性溶剂，例如C1至C5醇，例如乙醇可以进一步增加该提取方法的选择性。
因此，本发明还提供了一种由植物材料提取大麻类物质的方法，其包括用液态CO2进行提取，其特征在于向所说的二氧化碳中加入有机改性剂或极性溶剂。
所说改性剂或极性溶剂的加入量优选地为高至10重量％。
所说的改性剂优选地是C1-C5醇，最优选地是乙醇。
本发明另一方面还涉及得自大麻属植物材料的植物性药物。因此，本发明提供了可以由植物性原料(得自具有总大麻类物质含量的至少90重量％的THC含量的包含高THC的大麻属植物)获得的植物性药物，其中所说的植物性药物是一种得自高THC大麻属植物的包含提取物至少50重量％THC、不高于THC含量5重量％CBD和不高于THC含量5重量％除THC和CBD外大麻类物质的提取物。
提取物的THC重量％更优选地为至少55％，并且还更优选地为至少60％。后面给出了其它大麻类物质和用于测定其数量的测定方法。
本发明还提供了可以由得自具有总大麻类物质含量至少90重量％的CBD含量的包含高CHB的大麻属植物的植物性原料获得的植物性药物，其中所说的植物性药物提取自高CBD大麻属植物，该提取物包含为提取物至少50重量％的CBD，不高于CBD含量7.5重量％的THC，和不高于CBD含量5重量％的除CBD和THC外的大麻类物质。
本领域技术人员将意识到尽管是用于娱乐性使用，但已经用传统培育技术培育了高THC植物如，例如，“Skunk”，通过自然选择或通过基因技术该传统培育技术同样可用于形成富含其它大麻类物质例如CBD的植物，这是因为已经确定了大麻二酚酸酯合酶和THC合酶的基因，见JP 2001029082和JP 2000078979。CPRO 921018 Land品种Turkey是高CBD植物的一个实例。
所说的植物性药物可以用本发明的提取方法由大麻属植物材料(植物性原料)开始来获得。
在一个优选的实施方案中，所说的植物性药物包含不高于4ppb黄曲霉毒素。
在另一个优选的实施方案中，所说的植物性药物包含不高于20ppm总重金属。
在另一个优选的实施方案中，所说的植物性药物包含不高于15重量％残余溶剂，更特定地为不高于15重量％的乙醇。
在另一个优选的实施方案中，所说的植物性药物包含不高于105cfu/gTVC(总活细胞计数)、不高于104cfu/g真菌、不高于103cfu/g肠细菌和其它非革兰氏阴性生物体，并且检测不到大肠杆菌(E.coli)，沙门氏菌属(Salmonella)或金黄色葡萄球菌(S.aureus).
上面所列的参数与所说植物性药物的纯度有关并且定义了如果该植物性药物被混入到药品中时优选的纯度水平。可以用本发明的提取方法，特别用所附实施例中所述的操作条件和质量控制规程获得具有所需纯度水平的植物性药物。用于测定植物性药物中黄曲霉毒素(alfatoxin)、重金属、残留溶剂和细菌污染物的标准测定技术在现有技术中是已知的(例如欧洲药典标准操作)并且在所附的实施例中对其进一步进行了详细说明。
可以用一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂对根据本发明的方法由大麻属植物材料制得的植物性药物进行配制或者可以将该药物沉积在用于蒸发的可药用表面上以制备包含作为药学活性剂的大麻类物质的药物制剂。
因此，本发明另一方面提供了一种制备包含作为活性物质的由至少一种大麻属植物品种提取的植物性药物的药物组合物的方法，该方法包括用本发明的提取方法由至少一种大麻属植物品种制备一种包含大麻类物质的植物性药物，并用一种或多种可药用的稀释剂、载体或赋形剂对所说的植物性药物进行配制或将其沉积在用于蒸发的可药用表面上从而制得一种药物组合物。
可以由具有不同大麻类物质含量(例如高THC和高CBD植物)的单一大麻属植物品种制备单独的植物性药物，然后在配制制备最终的药物组合物之前将其混合或掺合到一起。例如，如果希望在最终的制剂中得到所规定重量比的备大麻类物质，则优选这种方法。或者，可以在提取具有所需大麻类物质含量的单一植物性药物之前将得自具有确定大麻类物质含量的一种或多种大麻属植物品种的植物性原料混到一起，然后将其制备成最后的药物组合物。
可以用任何常规的可药用稀释剂、载体或赋形剂将所说的植物性药物制备成一种药物组合物。稀释剂、载体或赋形剂的选择将取决于所需的剂型，所说的剂型又取决于所需的施用于患者的途径。优选的剂型特别是包括用于通过泵作用或气雾剂喷雾来进行施用的液体剂型、片剂、锭剂、凝胶、胶囊、栓剂、粉剂等等和汽化器。可以根据本领域技术人员已知的标准药物制剂原理来制备该类剂型。在申请人共同未决的国际申请PCT/GB02/00620(WO 02/064103)中对优选的剂型以及制备该类剂型的方法进行了描述。
特别优选液体制剂。虽然并不会对本发明构成限制，但特别优选的用于将大麻类物质进行施用的制剂是包含所说的植物性药物、乙醇和丙二醇并任选地包含调味剂如薄荷油的液体制剂。可以通过一种泵作用的喷雾器方便地将这种制剂施用于颊或舌下粘膜，从而使得该活性大麻类物质被有效吸收。
仅仅通过示例的方式用下面的实施例和所附附图一起对本发明的各个方面进行进一步说明，其中：-
图1说明了在40℃下随着时间的流逝标准THC植物性药物(BDS)和用活性炭处理的THC BDS(被纯化的BDS)的THC损失。Y-轴：THC的数量(表示为t0值的百分比)，x-轴：时间(月)。
图2说明了在40℃下随着时间的流逝标准CBD植物性药物(BDS)和用活性炭处理的CBD BDS(被纯化的BDS)的CBD损失。Y-轴：CBD的数量(表示为t0值的百分比)，x-轴：时间(月)。
图3说明了在40℃下随着时间的流逝标准THC植物性药物(BDS)和用活性炭处理的THC BDS(被纯化的BDS)的大麻酚(CBN)形成。Y-轴：CBN的数量(表示为t0值的百分比)，x-轴：时间(月)。
缩写
主要的大麻类物质通常采用如下的缩写：
四氢大麻酚(THC)、Δ9-四氢大麻酚(THC或Δ9-THC)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物(THCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚丙基类似物(CBDV)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻环萜酚丙基类似物(CBCV)和大麻萜酚(CBG)，
实施例1-从大麻属植物中提取大麻类物质的方法的研发 大麻属化学变型的选择
GW Pharma Ltd已经研制了不同品种的大麻属植物杂种以将特定化学组分——大麻类物质的产量最大化。使用两种类型的植物；一种化学变型主要产生THC，另一种化学变型主要产生CBD。但是，也可以获得其它供替代的品种——见例如，Common Cannabinoidsphenotypes in 350 stocks of Cannabis，Small and Beckstead，LLoydia第36b卷，1973第144-156页，并且可以用本领域技术人员众所周知的技术来进行培育以将大麻类物质含量最大化。
THC和CBD之间存在化学和结构相似性。由于这些相似性和起始材料的植物来源，认为对于大麻类物质提取方法的研发而言其各自可以互换。
优选地对各大麻属化学变型独立加工和控制以产生两种不同的BDS。但是，在提取前可以将得自两种或多种化学变型的植物材料混合或使用将产生所需的给定大麻类物质比例的品种，从而制备一种单一的BDS。
植物性原料的制造
BDS是由大麻(大麻科(Cannabidaceae))的提取物制得的。在1934英国药典中对大麻进行了描述。大麻在英国GW Pharma Ltd的管理下在United Kingdom Home Office许可下进行生长。生长设施装配有遮光物以及完全气候控制(温度、湿度和高强度光照)，从而使得在几乎相同的生长条件下毒年可以收获几次从而确保可以连续供应。
培养：
大麻属植物是由从取自来源于单一种子来源的母体植物上取下的插条繁殖的。因此，通过其中所有植物都是雌性植物的无性繁殖产生一种作物。使用插条的繁殖控制了基因型的一致性。
使该插条扎根在以不含杀虫剂形式供应的堆肥中。给这些植物浇水并在生长周期中给其使用持续释放的肥料。在受控的生长条件下，这些植物约12周达到成熟。
在生长周期中用可饮用质量的水来浇灌这些植物。
在这些大麻属植物的培养中不使用合成除草剂或杀虫剂。
堆肥：
大麻的有效培养需要供给可靠的均匀的生长介质。
该堆肥提供了柔软的结构、高通气孔隙率、易于润湿、低传导性和平衡的营养物供应。该堆肥由泥炭和加入的天然矿物(包括石灰(碳酸镁和碳酸钙))组成，以在大麻属植物的生长周期内为该堆肥提供pH控制。
该堆肥包含足够的必需矿物质的供给物和最小数量的已知对所说的植物具有不利影响的矿物质。包括锰在内的一些矿物质可以以不溶形式存在于堆肥中并且随时间过去可以以可自由溶解的形式被释放。控制堆肥的pH并对灌溉进行监控以避免水涝将控制可溶性锰的水平。将堆肥的pH堆持在5.5以上。
所说的堆肥宣称不含杀虫剂，因为没有加入杀虫剂或除草剂。
肥料：
该堆肥包含两种离散形式的可识别肥料——基肥和缓释肥料。在生长期间给这些植物使用另外的缓释肥料。
病虫害控制：
在培养期间不使用人造除草剂或杀虫剂。严格控制的卫生条件降低了害虫的侵袭和痰病的发生。
通过控制生长条件、环境应力如干旱、光照不足和不利的温度而降低了发生痰病的危险。
在生长周期中对植物进行常规检查使得可以检出任何劣种植物和害虫。虽然由于控制生长条件和生长介质应当可以避免出现杂草，但是还是可能会出现劣种雄性植物。用频繁检查和生物学控制方法来控制可能出现的任何害虫和疾病
植物采集：
通过对生长条件进行严格控制，所说的大麻属植物约12周达到成熟。在生长的最后一周中，形成了浓稠的树脂状花。在约第11周结束时，大麻类物质的生物合成显著放慢，可以对这些植物进行收割。
切下整棵植物并将其在温度和湿度受控的环境下进行干燥。
·约21℃。
·约38-45％的RH。
对植物的干燥终点进行物理评估。
THC和CBD是BDS中主要的生物活性组分。但是，这些组分以无生物学活性的羧酸形式存在于BRM中。
·THCA
·CBDA
在干燥期间随着时间的流逝，该酸性形式缓慢脱羧。
将叶和花从较大的茎上剥离下来，得到植物性原料(BRM)。
BRM的储存：
在这些储存条件下，干燥中的损失达到了约10％的平衡。进行了干燥的BRM的储存条件将取决于该BRM的物理状态。
BRM的一般储存条件为
·保护不受光照
·约15-25℃或-20℃
·约38-42％的RH。
BRM制备的概述：
Figure B038242117D00141
得自高CBD品种的一般BRM规格如表2所速：
Figure B038242117D00151
分析方法：
目测鉴定：
肉眼可见的特性使得可以将大麻属植物的特征与可能存在的掺杂物和代替物区分开来。其是通过对标准品照片目测来进行鉴定的。
TLC鉴定：
TLC用保留时间和特征性的斑点颜色来有效确定大麻属的品种。用于TLC分析的实验室样品是通过对该干草药进行提取来进行制备的。将一种等分试样点到TLC板上，将其点到THC和CBD的参照样品旁边。在暴露于坚牢蓝B试剂后，THC和THCA以粉红色斑点形式存在，而CBD和CBDA为橙色。可以通过将Rf值与标准品所得的Rf值进行比较来将中性形式的物质与酸性形式的物质区分开。通过将样品斑点的Rf和颜色与适宜标准品所得的Rf和颜色进行比较来确证其同一性。
HPLC鉴定：
HPLC通过将大麻类物质的保留时间进行比较来有效确定大麻属的品种。反相HPLC法对CBD和CBDA有特异性，因此可用作鉴定试验。提取一些生物质的样品并将其离心。所有被分析物的检测都是在220nm下完成的，同时另外在310nm下对酸性被分析物进行确认。
测定(CBD+CBDA)：
用这种测定来对植物中的CBD和CBDA含量进行监控。CBD和CBDA测定是用HPLC方法来进行测定的。
通过用CBD的重量％含量除以总CBD+CBDA含量来测定该脱羧过程的效率。
干燥损失：
用欧洲药典试验方法来对干燥损失进行评估。
黄曲霉毒素：
用United Kingdom Accreditation Service(UKAS)确认的方法来对黄曲霉毒素进行分析。
微生物：
用欧洲药典操作法来测定微生物学品质。
外来物质：
用欧洲药典试验方法来对外来物质进行评估。将花、叶和侧茎在清洁的实验室表面铺成一薄层。用手尽可能完全地将外来物质分离出来并将其称重。将结果表示为外来物质在该草药生物质样品中的重量％形式。该生物质可以包含不高于2％的外来物质。
残留的除草剂和杀虫剂：
使大麻属植物在进行良好拉制的环境中生长。在培养期间不使用或不需要人造除草剂或杀虫剂
由高THC品种得到等量的BRM规格(比较表2)并且随后用相同的分析方法进行分析，只是用THC/THCA代替CBD/CBDA。
脱羧
THC和CBD是大麻中主要的生物活性组分。但是，这些组分在大麻属植物中是以无生物活性的羧酸形式存在的。为了从大麻属植物材料中提取THC或CBD，其必需将储存的THCA和CBDA前体化合物转化成其更易于提取和有药理学活性的形式。随着时间的流逝，THC和CBD酸缓慢地自然脱羧。用于增加脱羧速率的传统方法是加热。但是，THCA不仅转化成THC，而且还转化成另外的大麻类物质大麻酚(CBN)。
Figure B038242117D00171
该脱羧过程通常是在开始所说的提取过程前，在起始材料或植物性原料(BRM)的制备中进行的。
实验室研究-脱羧
将进行了研磨的干植物材料部分(约0.25g，粒度为1-2mm)加热。建立一种中试规模的实验系统，测定这些参数的目的是为了分别将THCA或CBDA向THC和CBD的转化最优化，同时将这些接着发生的化合物向其热降解产物转化的损失最小化，在THC的情况中形成CBN。
材料和方法的简要描述：
将THCA和CBDA草药物质进行了研磨(粒度为约1-2mm)的部分(0.25g)放置在20-ml玻璃预留空间小瓶中并用卷曲帽的聚四氟乙烯表面的丁基橡胶封条将该小瓶牢固密封。如下那样将这些被密封的小瓶在三个温度中的一个温度下加热高至4小时：
105℃、120℃、140℃加热0.5、1.0、2.0和4.0小时。
该加热是在具有强制空气循环的烘箱中进行的。烘箱条件应准确至所用三个温度的0.5-1.0度内。
在该加热过程结束后，用HPLC、GC和TLC技术对代表性的进行了脱羧的草药样品进行分析。在HPLC和GC程序中包括THC、CBD和CBN的标准品。
结果和讨论：
该溶剂提取物的HPLC分析证明了在两种较低的温度下CBDA或THCA的消失与时间有函数关系。在140℃下，在0.5小时处最早的时间点的样品仅包含十分适度水平的在CBDA或THCA的保留时间处洗脱下来的峰。
表3和4给出了CBDA或THCA向游离化合物的定量转化的HPLC数据；还列出了表示CBD或THC的含量和CBD/CBDA+CBD或THC/THCA+THC比例的数据。可以通过将脱羧/脱羧加来脱羧比例与脱羧化合物的绝对含量进行比较来监控该羧酸形式的物质向相应的脱羧形式的转化。因此，当该比例达到最大值(＞0.95)时，THC或CBD含量也最大的最早时间/温度点对于该转化过程应当也是最佳的。
因此，对于包含CBD的草药而言，在120℃下1小时或在140℃下0.5小时是适宜的。
这一点可以通过检查该溶剂提取物的TLC层析图来得到证实，在120℃下1小时后或在140℃下的任何时间点都不存在CBDA。
对于THC而言，存在第3种标准——CBN的形成，其中希望在该热脱羧过程中将这种化合物的形成最小化。表5提供了气相层析(GC)数据，由其可以得出CBN/THC比例。考虑到THC/THCA+THC比例和最大THC含量，在120℃下0.5或1小时后CBN形成最少。在140℃下，既使0.5小时给出的CBN含量也高于两种较低时间/温度点下的任何一种。
因此，实验室研究证明脱羧的最佳条件为：
·在120℃下1小时或在140℃下0.5小时化学变型主要产生CBD。
·在105℃下1至2小时或在120℃下1小时化学变型主要产生THC并将CBN形成最小化。薄层层析法显示在105℃下4小时后和在120℃下1小时后基本所有的THCA都消失。当将该草药在140℃下加热时在任何时间点都看不到THCA。在TLC上的这种保留值下少量的残余染色和HPLC分析中存在与THCA一致的低水平峰可表明存在较少的大麻类物质而不是残余的THCA。
表3：
由CBDA草药材料的脱羧获得的HPLC数据
Figure B038242117D00191
表4
由THCA草药材料的脱羧得到的HPLC数据
表5：
由THC草药材料的脱羧得到的GC数据
Figure B038242117D00202
约4kg植物性原料(BRM)批量规模的脱羧条件如下：
将约4kg进行了研磨的将要被脱羧的BRM(THCA或CBDA)先加热至105℃并将其在该温度下保持约15分钟以蒸发掉任何留存的水并使得该BRM均匀加热。然后，将该批量进一步加热至145℃并将其在这一温度下保持45分钟以使得获得高于95％的脱羧效率。
对于CBDA BRM而言，在145℃下的加热时间延长至55分钟，这是因为从该结果显然可以看出CBDA对脱羧的抵抗力略高于THCA。在商业规模批量下，CBD和THC之间的这种差异甚至将更显著。THC BRM的加热时间为在145℃下保留45分钟。
中试规模中所用的条件紧密反映了从实验室研究来看被测定为最佳的这些条件。可通过在中试规模批量大小增加的情况下这些容器和BRM的传热更慢并且效率更低来解释这些差异。
表6和7提供了由生物学活性大麻类物质，THC或CBD的含量测量来证明脱羧效率的数据。
表6：CBD BRM的脱羧效率
Figure B038242117D00211
将CBD BRM的批量大小从约4kg增加至6kg使得需要增加脱羧时间。将在145℃下的脱羧时间从55分钟增加至90分钟。
表7：
提取方法的概述：
用液态二氧化碳法将该BDS从进行了脱羧的BRM中提取出来。其包括向被包含在高压容器中的该剁碎的生物质中通入被液化的二氧化碳。将该粗提取物溶解于乙醇中，将其冷却至低温，然后过滤以除去沉淀出来的组分如蜡。根据所用的生物质，在真空下除去乙醇和水，制得包含高CBD或THC浓度的BDS。
一般提取过程的流程图：
Figure B038242117D00231
第1号提取
该制备方法的第一个阶段是用液态CO2在亚临界条件下进行提取的
实验表明可以在约10℃±5℃的低温下用约60巴±10巴的压力用亚临界CO2以高效率将THC和CBD从大麻属植物材料中提取出来。
下面的表8表明了由富含THC的BDS产生的比较数据
由这些结果可以看出，正如在超临界条件下高蜡负荷(burdon)所表明的那样，选择性降低。虽然冬化可以除去更多的蜡，但是例如，因为滤器阻塞，所以这种处理有一定的困难。
用CBD获得了类似的结果。
用于液态CO2提取的优选条件如下：
将进行了脱羧的植物性原料填塞到一根单柱中并使其在压力下暴露于液态CO2。
·批量大小：约60kg
·压力：60巴±10巴
·温度：10℃±5℃
·时间：约8小时
·CO2质量流量1250kg/小时±20％。
对于制备BDS而言优选的加工参数为：提取时间＞10小时，CO2压力50-70巴，提取温度5-15℃，CO2质量167kg/kg BRM。
在脱羧并将CO2排出后，将该粗BDS提取物收集到被密封的容器中。将最初的BRM降低至粗BDS提取物的约10重量％。将该粗BDS提取物保持在-20℃±5℃下。
该粗BDS提取物包含蜡和长链分子。通过“冬化”操作(提取2)来将其除去，因此将该粗BDS提取物加温至例如40℃±4℃以使该物质液化。以2∶1的乙醇体积∶粗BDS提取物重量比例向该提取物中加入乙醇。然后，将该乙醇溶液冷却至-20℃±5℃并将其在这种温度下保持约48小时。
在冬化结束时，通过用20μm滤器冷过滤来除去沉淀。
第2号提取
该制造方法的第二个阶段是被称为用乙醇“冬化”的第2号提取。粗BDS提取物是由包含诸如蜡之类组分的第1号提取制得的。乙醇可以有效地将长链分子从该粗提取物中提取出来。
研究：
发现通过将该粗BDS提取物加温至约40℃可以改善该粗提取物与溶剂的混合能力。
优选地将该“冬化”溶液冷却至-20℃约48小时。
制备BDS的优选加工参数为：
提取温度36-44℃，乙醇∶产物比例约2∶1，冷冻器温度-25℃至-15℃，时间48-54小时。
过滤
需要对第二次提取中所制得的乙醇溶液过滤以除去所得的沉淀。滤器尺寸优选20μm。
制备BDS的优选加工参数为：总过滤时间＞6小时。
蒸发
该制造方法的最后一个阶段是除去乙醇和可能存在的任何水。其优选地是通过在172毫巴±4毫巴下在60℃±2℃下加热给出40℃±2℃的蒸汽温度来进行的。在这些条件下蒸馏至几乎没有或几乎看不到冷凝物为止。逐步将真空进一步降低至约50毫巴，完成除水。在结束时，将BDS转移到密封的不锈钢容器中并将其在-20℃±5℃下储存于冷冻器中。
制备BDS的优选加工参数为：蒸发蒸汽温度为38-42℃，除去乙醇的真空压力为167-177毫巴，除去水的真空压力为70-75毫巴、62-58毫巴、52-48毫巴，时间＜8小时。
BDS的特性
THC BDS是一种由至少60％大麻类物质组分组成的褐色粘性半固体提取物。该大麻类物质组分包含至少90％THC、约1.5％CBD并且剩余部分由其它次要的大麻类物质组成。
已经对大麻的化学组成进行了详细研究，鉴定了400多种化合物(Hendricks等人，1975；Turner等人，1980)。已经鉴定出多于60种的大麻类物质，其中CBDA和THCA(CBD和THC的前体)的量最大。一般而言，根据所用的提取方法，非-大麻类物质组分数量可高至提取物的50％。所确定的化学种类包括烷(25-30碳链)、含氮化合物、氨基酸、糖类、醛类、醇类和酮类、黄酮类(flavanoid)化合物、糖苷类物质、维生素、色素和萜类。在大麻中已经鉴定出约95种单萜和倍半萜并且其是对特有气味负责的物质。
已经进行了大量工作来完全阐明CBD和THC的结构(在上面的文件中进行了概述)并且二者已经可以通过合成来制备。已经以足够的数量成功地从该BDS中分离出用作鉴定和定量参照物质的纯THC。
杂质：
该BDS物质是从干燥的进行了脱羧的特定的大麻化学变型的叶和头状花序中选择性提取出来的。在大麻属植物中已经发现包括60多种大麻类物质在内的400多种化合物(Turner 1980)。因为这些物质是天然存在的，所以不必考虑将这些组分中的任何一种看成杂质。因此，主要的杂质有四种：生长过程中引入的杀虫剂、黄曲霉毒素、通过脱羧形成的任何新产物和除大麻类物质之外组成该BDS的物质。
用GAP指南对该生长过程密切监控并且所说的生长过程是在对室内生长环境进行控制的气候中进行的。在生长过程中不向作物施用杀虫剂，所有的害虫控制都是用生物学方法完成的。在生长介质中也不混入杀虫剂。为了确保不向产物中引入杀虫剂残留物，定期在已知该生长介质供应商所用的杀虫剂方面对该生长介质进行检验。
一旦该植物材料被收割并进一步被干燥，则用一般性杀虫剂筛选定期对这些样品进行检验以确保该作物不被污染。在BRM阶段对可能的杂质充分进行控制。
虽然仔细拉制生长条件以防止这些事件的发生，但是原料仍然可能有微生物污染从而导致在产品中出现黄曲霉毒素。因此，定期检验所说BRM和BDS的黄曲霉毒素含量。
THC在新生长植物中的天然存在形式为酸性THCA，但是存在少量的中性THC。在提取前，通过加热使THCA脱羧从而得到中性THC。该处理很有效但是仍然有少量的THCA，并且在最后的BDS检验中监控这一点。脱羧过程中THCA和THC的热降解可能产生CBNA和CBN。在BDS中对这些物质进行监控。
组成BDS压载物(ballast)部分的非大麻类物质组分包括烃和甘油三酯蜡、植物色素和萜类。这些组分也是许多其它药用植物提取物的常见组分，认为几乎没有毒理学和药理学意义。所存在的其它组分的范围很宽，但是其一般仅少量存在。
可以用可使蜡沉淀的冬化处理来降低压载物的量。认为所说的压载物物质是活性组分的稀释剂并且不必对其进行分析或控制。
表9-高CBD的BDS的控制说明：
分析操作
鉴定、分析和相关的大麻类物质：
BRM和BDS中的THC、CBD和大麻酚(CBN)含量是通过用甲醇或甲醇/氯仿(9∶1)进行提取来定量测定的。定量方法为使用220nm紫外线检测的反相高效液相层析(HPLC)。所有的分析都是在琥珀色光线下进行的，这是因为已知目标化合物是光敏性的。
层析设备和条件：
设备        具有可见波长的紫外线检测器或二极管阵列检测器
            的Agilent(HP)1100HPLC系统。
HPLC柱      Discovery C8 5μm 15cm×0.46cm
预柱        Kingsorb C18 5μm 3cm×0.46cm
流动相      乙腈∶甲醇∶0.25w/v％醋酸(16∶7∶6体积比)
柱温        25℃
流速        1.0ml min-1
检测        220nm 600mA f.s.d.第二波长310nm
注射体积    10μl
运行时间    20-25分钟(对于包含少量洗脱较晚的峰的样品而
            言可以延长)
洗脱次序    CBD，CBDA，Δ9THCV，CBN，Δ9THC，CBC，
            Δ9THCA
标准品制备：
将CBD、CBN和Δ9THC在甲醇中的标准品原液(浓度约为1mgml-1)储存在-20℃下。
用甲醇由该储备标准品制备被稀释的使用标准品(对于Δ9 THC和CBD而言为0.1mg/ml，对于CBN而言为0.01mg/ml)并将其存储于-20℃下(在最初制备后存储最长12个月)。在制备后，必需将标品准溶液等分到小瓶中以减少暴露于室温的标准品的量。在用于HPLC样品分析之前，取出所需数目的标准品小瓶并使其平衡至室温。
样品制备：
在所有的制备中，可以对所用的重量和体积进行选择以给出相同的最终稀释物。
植物性原料
·向一个10ml容量瓶中准确秤取约100mg剁碎了的均质干材料。
·将该材料分散于甲醇∶氯仿(9∶1v/v)中并用相同的溶剂定容。
·将样品在超声浴中提取15分钟。
·将等分试样在3000rpm下离心约2分钟。
·在适宜的HPLC样品小瓶中用甲醇将100μl上清液稀释至1ml。(如果主要的大麻类物质浓度位于线性工作范围之外则可能需要进一步稀释)。
植物性原料脱羧：
就植物性原料而言。
植物性药物：
·向一个50ml容量瓶中准确秤取约80mg BDS。
·用甲醇溶解BDS和定容。
·在适宜的HPLC自动进样器小瓶中用甲醇将100μl制得的上清液稀释至1ml。
层析操作：
将样品以进入Agilent chemstation上所列序列的顺序放到自动进样器的搁物架上。用标准品溶液来提供定量和保留时间数据。在注射任何样品溶液之前一般一式两份或一式三份地注射这些标准品溶液，然后少见地在运行期间以适宜的间隔进行注射，在这些标准品之间最多可注射10个试验样品。
层析接受标准：
表10-对于备分析物而言的保留时间窗和至Δ9THC的相对保留时间(RRT)
Figure B038242117D00291
表11-峰形(根据英国药典法得到的对称因子)
  大麻类物质   对称因子
  CBD   ＜1.30
  CBN   ＜1.25
  Δ<sup>9</sup>THC   ＜1.35
计算：
植物性原料：
用下面的方程来获得批中主要大麻类物质的纯度结果(以为目前可测得的大麻类物质(CBD，CBDA，CBN，ΔTHC&Δ9THCA)的％形式表示)：
对于高Δ9THC材料而言：
对于高CBD材料而言，用CBD&CBDA代替该方程横线上的THC&THCA。
脱羧的植物性原料：
用下面的方程来计算该脱羧过程的功效：
对于高Δ9THC材料而言：
Figure B038242117D00302
对于高CBD材料而言，用CBD&CBDA代替方程中的THC&THCA。
植物性药物：
用下面的方程来计算药物样品的浓度、各样品大麻类物质浓度、药物中可测定的大麻类物质含量％、目前可测定大麻类物质％形式的主要大麻类物质数量和所提取药物总重量中主要大麻类物质的量。
对于高Δ9THC材料而言：
其中稀释因子＝50×10＝500
Figure B038242117D00312
Figure B038242117D00313
在所有这些方程中可以用CBD和CBN代替Δ9THC从而获得二者的定量结果。还可以在不存在其各自特定参照标准品的情况下用Δ9THC或CBD的标准品浓度来计算Δ9THCA和CBDA。
将相关物质定义为CBN、Δ9THCA和CBDA平均重量％值的和。
得到存在于整个药物提取物中的Δ9THC的总量。
实施例 2-用活性炭进行部分纯化时植物性药物(BDS)的稳定性 研究
由对THC制剂的稳定性研究所得的结果表明BDS形式的THC既使在低如5℃的储存温度下也不稳定。这与Mariniol软凝胶胶囊中进行了纯化的THC(屈大麻酚USP)的行为相反，其在凉爽环境温度下的2年的保存期是可接受的。还应当注意的是当被冷冻并保护不受光照影响的情况下进行储存时由Sigma-Aldrich提供的THC标准品甲醇溶液的保存期据称为4年。
这种BDS(THC)和纯化THC之间稳定性的明显差异使得提出了BDS的一些组分使主要的大麻类物质去稳定化的推测。
这一问题的一种解决方法是对该BDS(THC)进行纯化以产生高纯度，优选结晶性的大麻类物质。但是，将BDS转化成纯大麻类物质的另外的加工成本将大大增加包含所说大麻类物质的最终药品的价格。
因此，申请人寻求形成一种可以使所制得的BDS稳定性增加但是同时不会将加工成本增加至禁止性程度的简单的纯化步骤。
申请人已经测明在紧跟“冬化”处理之后可以方便地通过使该乙醇性冬化溶液通过一种滤层除去沉淀出来的蜡然后在单步中直接使其通过一根炭柱来进行用炭提纯的步骤，并且发现使用活性炭显著改善了保存期。
实验细节。
使浓度为100mg/ml的BDS(THC)或BDS(CBD)的无水乙醇BP溶液通过一根装有活性炭的柱并收集洗脱物。然后将其再用无水乙醇稀释至约25mg/ml大麻类物质的浓度。然后，将该溶液转移到一个10ml AX1型(即琥珀色玻璃)小瓶中并将其卷曲密封。将这些样品称为炭纯化的BDS。
将没有通过所说炭柱的BDS(THC)和BDS(CBD)溶液样品类似地稀释至25mg/ml的大麻类物质浓度并然后将其密封在相同类型的琥珀色玻璃小瓶中。将这些样品称为“标准BDS”并将其用作稳定性试验中的对照。
将包含各种类型标准BDS和炭纯化的BDS的小瓶储存在温度为40℃的稳定性培养箱中，然后在1-12月中定期取样，用HPLC对大麻类物质含量进行分析并对其TLC行为进行分析。
正相TLC分析使用下面的条件：
固定相：硅胶G
流动相：80∶20己烷/丙酮
展开：2×8cm即双倍展开
显色：浸渍在0.1w/v％坚牢蓝B(aq)中
反相TLC分析使用下面的条件：
固定相：C18涂布的硅胶
流动相：6∶7∶16 0.25v/v％醋酸(aq)/甲醇/乙腈
展开：2×8cm即双倍展开
显色：浸渍在0.1w/v％坚牢蓝B(aq)中
对于各样品而言，将包含约5μg总大麻类物质的溶液体积应用到TLC板上。
结果和讨论。
标准BDS(THC)和标准BDS(CBD)的乙醇溶液是很浓的黄色。使该BDS溶液通过活性炭可有效使溶液脱色，其可能是由于用液态CO2提取由大麻药草制备BDS期间与大麻类物质共同提取出来的植物色素被吸附所造成的。
不同BDS溶液的HPLC分析结果如下面的表12所示并且其也以图形显示(图1-3)。所有的数据都是以t0分析％的形式被报告的。对于BDS(THC)溶液而言包括CBN值，这是因为在以前的稳定性研究中已经确定了这种化合物是THC热降解的标记。
表12：在40℃下1-12月内标准和纯化BDS溶液的大麻类物质分析值
Figure B038242117D00331
从上面的数据可以清楚地看出对于BDS(THC)和BDS(CBD)而言，存在一些可以用炭除去的使大麻类物质去稳定的压载物的组分。
在40℃下12个月后对标准BDS和相应的炭纯化的BDS所达到的降解水平进行的比较表明对于THC和CBD提取物而言，炭纯化都将其对热降解的耐受性增加了50％以上。
对于BDS(THC)而言，可以看出CBN水平的增加与主要大麻类物质的损失有函数关系(图3)。正如对其它包含THC的制剂所观察到的那样，也证实CBN的水平是热降解的标记。
在40℃下12个月后将标准BDS(CBD)和纯化BDS(CBD)样品HPLC层析的大麻类物质区域进行比较(数据未表示出)没有给出重要信息。但是，将降解后标准和纯化BDS(THC)的HPLC层析进行相似比较可以提供一定的信息。
CBN在降解程度更高的未纯化的标准BDS中的水平较高，但是还观察到第二种显著的降解产物，其在两种样品中都存在，但是其在更易降解的样品中的数量更丰富。这种降解产物的光谱又基本与CBN的光谱一致，根据这一点和保留时间，其表明这种物质是一种CBN类似物。
结论
通过简单的炭处理显著改善了对热降解的抗性。
实施例3-加入有机改性剂时大麻属植物材料CO 2 提取的作用
下面的实施例描述的研究对加入极性助溶剂对用液态CO2提取由大麻属植物材料(G5化学变型)制得的提取物特性的影响进行了研究，并且说明了用亚临界CO2提取所获得的选择性与用超临界CO2提取所获得的选择性之间的差异。
实验细节。
提取实验是用一种1升容量的CO2提取装置进行的。用食品级CO2和BP级无水乙醇作为溶剂。
使用一批G5大麻(高CBD化学变型)。在脱羧后CBD含量为7.3重量％。用HPLC对提取物的大麻类物质含量进行分析。
结果和讨论。
与在特定条件下提取4小时后所得最终提取物的组成有关的数据如下面的表13所示：
表13：在不同提取条件下制得的提取物的组成和收率数据。
Figure B038242117D00351
回收效率是以各次提取装料到容器中的进行了脱羧的植物材料中可获得的CBD为基础的。
该结果说明将提取条件从亚临界变到超临界增加了CO2的溶剂化能力并使得可获得高CBD回收率。但是，超临界CO2现在溶解了范围更宽的化合物并且这些另外的化合物的提取对提取物中CBD的浓度有稀释作用，该作用程度会将其稀释至比用亚临界提取所得浓度更低的浓度。所以，从原料中获得的CBD的回收率的边际增加将不足以抵消这一缺点，并且证明了不希望使用超临界条件。
向超临界CO2中加入2重量％作为改性剂的无水乙醇将可得CBD的回收率增加至＞90％。极性相对较高的大麻类物质可能更易溶于该极性增加的提取物中。
有趣的是，通过加入极性改性剂使得该提取物中CBD的浓度略微增加。这似乎表明植物材料中存在的可共提取的非大麻类物质的极性低于目标大麻类物质，因此，当极性增加时，这种物质(“压载物”)的提取被取消。因此，用超临界CO2+2重量％乙醇对大麻属植物材料进行提取在不会产生选择性降低的不利结果的情况下增加了目标活性物质的回收率。
总之：
1.从亚临界转换到超临界条件时，在得自原料的大麻类物质总收率方面产生很小的益处，但是却导致了提取物中活性物质含量降低的不利后果。
2.向超临界CO2中加入2％无水乙醇改性剂显著改善了得自原料的大麻类物质收率，同时没有活性成分含量被共提取的物质稀释的不利后果。

Claims (59)

1.一种从植物材料中提取大麻类物质的方法，其包括脱羧步骤、用液态二氧化碳(CO2)提取、和降低提取物中非目标物质比例的步骤，其特征在于用液态CO2进行的提取是在温度为5至15℃和压力为50至70巴的亚临界条件下进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的脱羧步骤是在用液态CO2提取之后进行的。
3.如权利要求1所述的方法，其中所说的脱羧步骤是在用液态CO2提取之前进行的。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所说的温度为8至12℃。
5.如权利要求4所述的方法，其中所说的温度为10℃。
6.如权利要求1-3任一所述的方法，其中所说的压力为55至65巴。
7.如权利要求6所述的方法，其中所说的压力为60巴。
8.如权利要求1-3所述的方法，其中所说的CO2具有1000-1500Kg/h的质量流量。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的CO2质量流量为1250Kg/h。
10.如权利要求1-3任一所述的方法，其中所说的提取进行高至10小时。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的提取进行8小时。
12.如权利要求1-3任一所述的方法，其中所说的CO2是通过减压被除去的，并且将回收的提取物保持在-15℃至-20℃的温度内。
13.如权利要求1-3任一所述的方法，其中所说的用于降低提取物中非目标物质比例的步骤是用C1-C5醇沉淀，其中在加入C1-C5醇之前将被处理物质加温至高于室温的温度。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的C1-C5醇是乙醇。
15.如权利要求13所述的方法，其中所说的提取物被加温至36℃至44℃的温度。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的提取物被加温至40℃。
17.如权利要求14至16中任意一项所述的方法，其中以3∶1至1∶1的C1-C5醇体积∶被处理物质重量的量加入C1-C5醇。
18.如权利要求17所述的方法，其中以2∶1的C1-C5醇体积∶被处理物质重量的量加入C1-C5醇。
19.如权利要求14-16中任意一项所述的方法，其中将由向被处理材料中加入C1-C5醇所获得的溶液冷却，并使不溶性物质沉淀出来。
20.如权利要求19所述的方法，其中将由向被处理材料中加入C1-C5醇所获得的溶液冷却至-15℃至-25℃的温度。
21.如权利要求19所述的方法，其中将由向被处理材料中加入C1-C5醇所获得的溶液冷却高至52小时。
22.如权利要求19至21中任意一项所述的方法，其中通过过滤除去不溶性物质的沉淀。
23.如权利要求22所述的方法，其中用20μm膜来过滤。
24.如权利要求14-16或者19中任意一项所述的方法，还包括一种在减压下进行的多级蒸发。
25.如权利要求24所述的方法，其中首先除去C1-C5醇，然后除去水。
26.如权利要求25所述的方法，其中通过在168-172毫巴的真空下加热至58-62℃的温度从而给出38-42℃的蒸汽温度以除去C1-C5醇直至几乎没有或没有可见冷凝物。
27.如权利要求25所述的方法，其中另外通过分阶段逐步将真空降至50毫巴来除去水。
28.如权利要求3、14-16、19、25-27中任意一项所述的方法，其中所说的脱羧步骤是在用液态CO2提取前进行的，并且是通过将植物材料加热至可确保至少95％酸性大麻类物质转化成其中性形式同时确保THC向CBN的热降解小于10％的温度和时间来进行的。
29.如权利要求28所述的方法，其中进行一种多步加热处理，其中将植物材料：
i)加热至第一温度达第一时期以蒸发掉存留的水，并使得该植物材料被均匀加热；和
ii)将温度升高至第二温度达第二时期直到至少95％的酸性大麻类物质转化成其中性形式。
30.如权利要求29所述的方法，其中所说的第一步是在100℃至110℃下进行10-20分钟。
31.如权利要求30所述的方法，其中所说的第一温度为105℃，并且所说的第一时期为15分钟。
32.如权利要求29-31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高CBD含量，所说的第二温度为115℃至125℃，并且所说的第二时期为45分钟至75分钟。
33.如权利要求29-31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高CBD含量，所说的第二温度为135℃至145℃，并且所说的第二时期为15至45分钟。
34.如权利要求29-31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高CBD含量，所说的第二温度为140℃至150℃，并且所说的第二时期为55-90分钟。
35.如权利要求29-31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高THC含量，所说的第二温度为115℃至125℃，并且所说的第二时期为45分钟至75分钟。
36.如权利要求29至31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高THC含量，所说的第二温度为100℃至110℃，并且所说的第二时期为60至120分钟。
37.如权利要求29至31中任意一项所述的方法，其中所说的植物材料具有高THC含量，所说的第二温度为140℃至150℃，并且所说的第二时期为45至55分钟。
38.如权利要求29-31中任意一项所述的方法，其中所说的脱羧步骤是在可以确保至少97％的酸性大麻类物质转化成其中性形式同时确保THC向CBN的热降解小于5％的温度和时间条件下进行的。
39.如权利要求1-3、14-16、19、25-27和29-31中任一项所述的方法，其中将所说的植物材料研磨、碾磨或以其它方式处理至小于2mm。
40.如权利要求39所述的方法，其中所说的粒度高于1mm。
41.如权利要求1-3、14-16、19、25-27和29-31中任一项所述的方法，其还包含用活性炭对得自所说植物材料的提取物进行处理的步骤。
42.如权利要求41所述的方法，其中将得自所说植物材料的提取物溶解于醇溶液中。
43.如权利要求42所述的方法，其中所说的醇溶液是乙醇溶液。
44.如权利要求43所述的方法，其中所说的用活性炭进行的处理在用乙醇沉淀步骤之后。
45.一种从植物材料中提取大麻类物质的方法，其包括用液态CO2进行提取，其特征在于向所说的二氧化碳中加入有机改性剂或极性溶剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所说改性剂或极性溶剂的加入量为高至10重量％。
47.如权利要求45或46所述的方法，其中所说的改性剂或极性溶剂是乙醇。
48.如权利要求3、14-16、19和25-27中任一项所述的方法，其中对所说的植物材料进行搅动。
49.如权利要求3、14-16、19和25-27中任一项所述的方法，其中所说植物材料的水含量为8-12％。
50.一种植物性药物，其中所述植物性药物包含第一提取物和第二提取物的混合物，其中所述第一提取物是得自高THC含量的大麻属植物的提取物，其包含为提取物至少50重量％的THC，不高于THC含量5重量％的CBD，和不高于THC含量5重量％的除THC和CBD外的大麻类物质；所述第二提取物来自包含高CBD含量大麻属植物的提取物，其包含提取物50重量％的CBD，不高于CBD含量7.5重量％的THC，和不高于CBD含量5重量％的除CBD和THC之外的大麻类物质。
51.如权利要求50所述的植物性药物，其包含不高于4ppb的黄曲霉毒素。
52.如权利要求50所述的植物性药物，其包含不高于20ppm的总重金属。
53.如权利要求50所述的植物性药物，其包含不高于15重量％的残余溶剂。
54.如权利要求53所述的植物性药物，其中所说的残余溶剂是乙醇。
55.如权利要求50所述的植物性药物，其包含不高于105cfu/g的TVC、不高于104cfu/g的真菌、不高于103cfu/g的肠细菌和其它非革兰氏阴性生物体，并且检测不到大肠杆菌、沙门氏菌属或金黄色葡萄球菌。
56.由大麻获得的包含至少60％大麻类物质的植物性药物，其中至少90％是THC，1.5％是CBD，并且剩余物包含其它次要的大麻类物质。
57.由大麻获得的包含至少60％大麻类物质的植物性药物，其中至少85％是CBD，3％是THC，并且剩余物包含其它次要的大麻类物质。
58.一种通过将权利要求56和57所述的植物性药物混合所获得的植物性药物。
59.一种制备包含作为活性剂的由至少一种大麻属植物提取的植物性药物的药物组合物的方法，该方法包括用权利要求1-3、14-16、19-21、25-27、29-31和42-46中任意一项所述的提取方法制备一种包含得自至少一种大麻属植物的大麻类物质的植物性药物，和用一种或多种可药用的稀释剂、载体或赋形剂将该植物性药物制备成一种药物组合物。
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006089414A (ja) * 2004-09-24 2006-04-06 Japan Research & Development Association For New Functional Foods 植物抽出物の残留農薬除去方法及び植物抽出物
GB2449691A (en) 2007-05-31 2008-12-03 Gw Pharma Ltd A reference plant lacking medicinal active compound expression
US9035130B2 (en) 2007-05-31 2015-05-19 Gw Pharma Limited Reference plant, a method for its production, extracts obtained therefrom and their use
GB2471523A (en) 2009-07-03 2011-01-05 Gw Pharma Ltd Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy
CN101642632B (zh) * 2009-09-03 2012-05-30 江苏大学 天然产物有效成分的亚临界流体萃取装置与方法
TWI583374B (zh) 2010-03-30 2017-05-21 Ｇｗ伐瑪有限公司 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途
CN102382714A (zh) * 2011-09-22 2012-03-21 中国海洋大学 一种亚临界流体萃取金银花挥发油的方法
GB2514054A (en) 2011-09-29 2014-11-12 Gw Pharma Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
US10639439B2 (en) * 2013-01-30 2020-05-05 Midwest Pharmaceuticals, Llc Smokeless THC and administration method thereof
CN105188724A (zh) * 2013-03-14 2015-12-23 张宗超 用于测定草药的活性成分及其产生的来源和催化途径的方法
US9745269B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Cba Pharma, Inc. Supercritical fluid extraction of bis-benzyl isoquinolines
EP2999332B1 (en) * 2013-05-23 2020-08-05 Longbloom IP B.V. A method of preserving fresh ornamental plant parts
AU2014346466A1 (en) * 2013-11-11 2016-05-19 The Werc Shop, LLC Solvent-free processing, system and methods
WO2015142574A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 St & T International, Inc. Cannabis extraction method and compositions
US9044390B1 (en) 2014-04-17 2015-06-02 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
US9186386B2 (en) 2014-04-17 2015-11-17 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
AU2015335997B2 (en) 2014-10-21 2020-10-01 United Cannabis Corp. Cannabis extracts and methods of preparing and using same
CN104277917B (zh) * 2014-10-24 2018-02-09 汉康(云南)生物科技有限公司 一种富含大麻二酚的工业大麻精油提取方法及其提取设备
BR112017015536B1 (pt) * 2015-01-22 2021-05-18 Phytoplant Research S.L métodos de purificação de canabinoides
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US10092855B2 (en) 2015-07-16 2018-10-09 Fritz Chess CO2 extraction and filtration system
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
ES2670473T3 (es) 2015-12-04 2018-05-30 Evonik Degussa Gmbh Procedimiento mejorado para la extracción de sustancias aromatizantes a partir de fases líquidas grasas y/o acuosas
CN105535111B (zh) * 2016-02-16 2019-06-28 山西汉麻生物科技有限公司 一种富含大麻二酚的火麻浸膏及其制备方法
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
US11305212B2 (en) 2016-04-06 2022-04-19 Kiinja Corporation Multifunctional vessels for extraction and fractionation of extracts from biomass
US10625175B2 (en) 2016-04-06 2020-04-21 Kiinja Corporation Extractor for high pressure extraction of a matrix
WO2017184642A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Morrow Kenneth Michael Isolation of plant extracts
US9717683B1 (en) 2016-06-29 2017-08-01 Ep Pharma, Llc Low-temperature inhalation administration of cannabinoid entities
CN109475586A (zh) 2016-06-29 2019-03-15 康纳塞斯创新公司 脱羧的大麻树脂、其用途和制备其的方法
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
CN106278828A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 云南汉素生物科技有限公司 一种从工业大麻花叶中提取大麻二酚的方法
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
US10155176B1 (en) 2016-11-03 2018-12-18 Healer, LLC Process for the production of a concentrated cannabinoid product
US20180169162A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Christine Meeusen Method of Producing Cannabidiol Derived Products
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
US10773184B2 (en) 2016-12-30 2020-09-15 X Traxion, Llc Extraction of compounds from cannabis
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
WO2018167038A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Aalborg Universitet Method for extracting cannabinoids from cannabis plant material
US10596485B2 (en) 2017-04-03 2020-03-24 Fritz Chess Multi-functional distiller
US11213558B2 (en) 2017-05-17 2022-01-04 Orochem Technologies, Inc. CBX extraction-isolation process
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film
US10189762B1 (en) 2017-07-07 2019-01-29 Orochem Technologies, Inc. Process for purification and separation of cannabinoids, from dried hemp and cannabis leaves
CN107227198A (zh) * 2017-07-28 2017-10-03 云南汉木森生物科技有限责任公司 高提取率的大麻花叶油提取方法及其大麻花叶油
CN107325881A (zh) * 2017-07-28 2017-11-07 云南汉木森生物科技有限责任公司 大麻花叶油的萃取方法及其大麻花叶油产品
US9987567B1 (en) 2017-09-29 2018-06-05 NextLeaf Solutions Ltd. Cannabinoid extraction process and system
CN109574810B (zh) * 2017-09-29 2021-11-09 汉义生物科技（北京）有限公司 一种同时提取cbd和cbdv的方法
US11406679B2 (en) 2017-10-30 2022-08-09 Whistler Technologies Corp. Terpene enrichment methods and systems
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
DE102018001959A1 (de) 2018-03-10 2019-09-12 Florian Frey Thermisches Trennverfahren zur Anreicherung von Cannabinoiden
US20200405686A1 (en) * 2018-03-19 2020-12-31 Emerald Health Therapeutics Canada Inc. Defined dose cannabis puck
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
CN108654134A (zh) * 2018-05-08 2018-10-16 北京中农腾达科技有限公司 医用大麻中四氢大麻酚萃取方法
CA3091719A1 (en) * 2018-08-08 2020-02-13 Neptune Wellness Solutions Inc. Cold extraction method for cannabinoids and terpenes from cannabis by organic solvents
US20220023771A1 (en) * 2018-12-11 2022-01-27 Naturalia Ingredients S.R.L. Extraction method and composition obtained therefrom
US20220233619A1 (en) * 2019-04-17 2022-07-28 Silver Stallion GmbH Extraction of cannabinoids, flavonoids and terpenes from cannabis
CN110642679B (zh) * 2019-08-27 2022-07-22 桂林莱茵生物科技股份有限公司 一种制备大麻二酚联产大麻全谱油的方法
US20210069610A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-11 Alden Botanica LLC Carbon dioxide extraction processes, devices, methods, and systems
GB2588458A (en) 2019-10-25 2021-04-28 Gw Res Ltd Cannabidivarin preparations
CA3163788A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 JLABS Beauty LLC Topical compositions containing rose oil and cannabidiol and methods of making and using the same
CN113009049A (zh) * 2019-12-20 2021-06-22 浙江华谱新创科技有限公司 一种全谱大麻提取物油中thc的脱除工艺
CN112430496A (zh) * 2020-01-13 2021-03-02 广州天然科技有限公司 从工业大麻废弃渣料提取全谱cbd油的方法
US11767306B2 (en) 2020-01-17 2023-09-26 Cannacraft, Inc Methods for converting CBD to tetrahydrocannabinols
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
US11786838B2 (en) 2020-03-23 2023-10-17 Cannacraft, Inc. Methods for removing pesticides from Cannabis products
US11583785B2 (en) * 2020-05-14 2023-02-21 Cannacraft, Inc. Systems and methods for cannabis extraction
EP3912485A1 (en) 2020-05-18 2021-11-24 Del-Vis Sp. z o.o. Cigarette product and a method for manufacturing the product
AU2021276680A1 (en) 2020-05-22 2023-01-19 Ilera Derm LLC Compositions for treating acne and dermatological conditions
KR102463377B1 (ko) * 2020-06-16 2022-11-07 한국과학기술연구원 연속식 마이크로웨이브 조사에 의해 테트라히드로칸나비놀의 함량비율이 증가된 칸나비스속 식물 추출물의 제조방법, 및 그 칸나비스속 식물 추출물을 포함하는 조성물
AR123595A1 (es) 2020-09-25 2022-12-21 Medpharm Iowa Llc Proceso de extracción piggyback para cannabinoides y métodos relacionados
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations
WO2022192793A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Treehouse Biosciences, Inc. Solvent limited isolation of crystalline cannabinoids
KR102346700B1 (ko) * 2021-07-30 2021-12-31 강원대학교산학협력단 대마로부터 고 함량의 칸나비디올을 대량생산하는 방법
EP4134073A1 (en) 2021-08-11 2023-02-15 HM HerbaMedica GmbH Pharmaceutical compositions comprising dendritic nanocarriers and cannabis active agents
WO2023144340A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Vertanical GmbH Method for the production of a plant extract
CN114814009B (zh) * 2022-04-07 2024-06-07 国家烟草质量监督检验中心 一种同时适用于新型烟草产品中酚类化合物及尿液中酚类化合物的代谢物的分析方法
IT202200007484A1 (it) * 2022-04-14 2023-10-14 Daniele Tartaglia Procedimento estrattivo per l’ottenimento di un estratto alcolico a base di fitocannabinoidi cbd, cbda, cbg, cbga, thc, thca, thcv, thcva
WO2023209046A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 GW Research Limited Treatment of spasticity and pain in renally-impaired patients
WO2024033539A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 GW Research Limited Cannabidiol compositions for use in the treatment of neurodegenerative and neurological disorders
WO2024115774A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 GW Research Limited Cannabinoids for treating essential tremor in patients

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU242277A (en) * 1976-10-13 1982-06-30 Brewing Patents Ltd Process for preparing an iso-alpha-acid preparation
US4281171A (en) * 1979-07-26 1981-07-28 Marc Sims Liquid carbon dioxide extraction of pyrethrins
US4279824A (en) * 1979-11-01 1981-07-21 Mckinney Laurence O Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the plant cannabis
US4770780A (en) * 1984-04-25 1988-09-13 Cf Systems Corporation Liquid CO2 /cosolvent extraction
JP2796616B2 (ja) * 1988-12-28 1998-09-10 武田薬品工業株式会社 化合物の分離法
JPH03209391A (ja) * 1990-01-11 1991-09-12 Wakayama Aguribaio Kenkyu Center:Kk リモノイド類の分離方法
JP3155003B2 (ja) * 1990-11-06 2001-04-09 サントリー株式会社 ホップエキスの製造法および該方法により得られるホップエキス
DE4100441A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Mack Chem Pharm Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol
JPH06263645A (ja) * 1993-03-03 1994-09-20 Food Design Gijutsu Kenkyu Kumiai コイキソール又はその前駆体を含有する植物抽出物の抽出方法
JP2000078979A (ja) 1998-09-04 2000-03-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロカンナビノール酸シンターゼ遺伝子
US6365416B1 (en) * 1998-10-26 2002-04-02 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
US6403126B1 (en) * 1999-05-26 2002-06-11 Websar Innovations Inc. Cannabinoid extraction method
JP2001029082A (ja) 1999-07-22 2001-02-06 Yukihiro Masayama カンナビジオール酸シンターゼをコードするｄｎａ
DE10051427C1 (de) * 2000-10-17 2002-06-13 Adam Mueller Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte
CA2438097C (en) * 2001-02-14 2006-04-25 Gw Pharma Limited Cannabinoids pharmaceutical formulations
GB2377633A (en) * 2001-05-11 2003-01-22 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
CH695661A5 (de) * 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
GB2377218A (en) * 2001-05-04 2003-01-08 Gw Pharmaceuticals Ltd Process and apparatus for extraction of active substances and enriched extracts from natural products
ES2305437T3 (es) * 2002-02-01 2008-11-01 Resolution Chemicals Limited Produccion de delta-9 tetrahidrocannabinol.
US8034843B2 (en) * 2002-02-01 2011-10-11 Gw Pharma Limited Compositions comprising cannabinoids for treatment of nausea, vomiting, emesis, motion sickness or like conditions

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