TWI583374B - 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途 - Google Patents
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Description
本發明係相關於使用植物大麻素次大麻二酚(CBDV)，以及植物大麻素CBDV與四氫次大麻二酚(THCV)及大麻二酚(CBD)之組合物，以治療癲癇之用途。本發明更相關於使用植物大麻素CBDV與標準抗癲癇藥物(SAEDs)組合之用途。較佳該CBDV與SAED組合使用，具有經由鈉或鈣離子通道作用之作用機制，更佳為：
● 修飾低閾值或短暫之神經鈣離子流，範例為乙琥胺(ethosuximide)；或是
● 降低高頻率神經放電以及鈉離子依賴型動作電位，並可額外增強GABA之作用，範例為丙戊酸鹽(valproate)。
此外，該CBDV與SAED組合使用，具有：
● 增強GABA能抑制作用之機制，範例為苯巴比妥(Phenobarbital)。
癲癇為一種呈現出廣範圍疾病之慢性神經疾病，影響全世界約5千萬人口(Sander,2003)。由於目前對於人體‘內大麻素’系統之瞭解有進一步發展，發現大麻系藥物具有治療此類中樞神經系統過度興奮之疾病之藥效(Mackie,2006,Wingerchuk,2004,Alger,2006)。
大麻已被歸類為同時具有誘發痙攣(Brust et al.,1992)，以及抗痙攣劑效果。因此，目前仍不確定大麻素是抗痙攣劑，或相反的，為享樂與藥用之大麻使用者之潛在危險因子(Ferdinand et al.,2005)。
在1975年，Consroe等人描述了一位接受標準治療(苯巴比妥與苯妥因(phenytoin))之年輕人，並未控制發作。當他因為社交關係開始吸食大麻煙後，竟然不發作了。然而，當他僅吸食大麻煙時，又恢復發作。因此他們得出結論，“大麻對於人類癲癇可能具有抗痙攣效用”。
Ng(1990)的一項研究涉及了較大的族群，有308位癲癇患者，在第一次發作之後住院。他們與294位並無癲癇發作之控制組族群相較，發現使用大麻似乎可降低發作。然而，此項研究被藥學研究所的報告(1999)批評，認為此研究相當“薄弱”，由於“此研究並未包括住院前的健康狀態，而健康狀態的差異可能會影響藥物使用的情況”。
目前已有三項經控制試驗研究有關大麻二酚之抗-癲癇潛力。在每一者中皆提供口服形式之大麻二酚給癲癇大發作或局部發作的病患。
Cunha等人(1980)報導一項針對16位對於一般藥物反應並不良好之大發作病患之研究。他們接受常規藥物，以及200-300mg大麻二酚或安慰劑。在接受CBD之病患中，3位顯示出完全改善，2位有部分改善，2位有輕微改善，而有1位無變化。唯一的副作用為輕微的鎮靜現象。而接受安慰劑之病患中，有1位改善，而7位維持無變化。
Ames(1986)報導了一項較不成功的研究，其中有12位癲癇病患每日給予200-300mg大麻二酚，除了標準抗癲癇藥物之外。似乎在發作頻率上無明顯改善。
Trembly等人(1990)進行了一項開放性試驗，使一位病患每日接受900-1200mg之大麻二酚，連續10個月。此位病患的發作頻率明顯降低。
除了有文獻發現CBD可能有助益之外，亦有報導顯示(Davis & Ramsey)將四氫大麻二酚(THC)投予5位住院孩童，其對於標準療法(苯巴比妥與苯妥因(phenytoin))並無反應。其中一位變為完全無發作，一位變為幾乎完全無發作，而其他三位則沒有較以前更嚴重。
在WO 2006/054057中，報導大麻素四氫次大麻二酚(THCV)可具有抗癲癇效果，某些結果經Thomas等人，於2005年發表之文獻證實。
申請案WO 2007/138322描述CBD為CB1與CB2受器之反向作用劑，並提出此化合物與結構相關化合物包括CBDV，對於涉及這些受器之廣範圍病症具有治療助益。尤其是數據顯示大麻素CBD會降低大鼠之體重。
然而，其他有關大麻素之研究顯示，儘管THCV的結構類似於THC，但此二化合物在CB1受器上的作用卻非常不同，結果並未遵守丙基大麻素類似物作用會類似其戊基等效物。
此外，Deshpande等人在2007年發現CB1拮抗劑利莫納班(rimonabant)為誘發痙攣劑；此研究顯示CB1受器之拮抗作用會導致癲癇活性。此試驗推論為，作用為CB1受器之拮抗劑之大麻素，可能無法作為抗痙攣劑；事實上，他們會惡化此症狀。
WO 2009/007697描述THCV與CBD醫藥調配物。此醫藥調配物建議使用於許多不同種類之疾病，包括癲癇。
申請案WO 2007/083098描述具神經保護特性之大麻植物萃取物之用途。含有THC與CBD之大麻素萃取物顯示較此藥物領域之純成分更有效。
申請案WO 02/064109描述一種醫藥調配物，其中使用大麻素THC與CBD。此申請案揭示這些大麻素之丙基變異物亦可使用於調配物中。由於此申請案提及THCV在許多方面作用與THC非常不同，因此假設大麻素之丙基變異物作用並不會與其戊基變異物類似。
申請案GB0911580.9描述使用THCV以治療全身性發作，亦描述CBD與THCV組合使用。
然而，目前有超過40種可辨識類型之癲癎症狀，部分是由於病患與病患間之發作敏感性不同而異(McCormick and Contreras,2001,Lutz,2004)，因此目前的挑戰是要發現對抗這些不同種類之有效藥物。
神經活性為正常大腦功能所必須的。然而，干擾神經活性之刺激性-抑制性平衡可能會引發癲癇發作。這些癲癇發作可分為兩種基本類型：
a) 局部，以及
b) 全身性發作。
局部發作源自於大腦特定區域，且維持局部性-最常見為顳葉(包含海馬迴)，而全身性發作則出現於整個前腦，為局部發作之繼發性全身性發作(McCormick and Contreras,2001,Lutz,2004)。此局部與全身性發作分類之概念並未統一，直到1969年國際抗癲癇聯盟發表了癲癇發作之分類表(Merlis,1970,Gastaut,1970,Dreifuss et al.,1981)。
國際抗癲癇聯盟更將局部發作區分為單純性與複雜性，取決於意識狀態之有無(Dreifuss et al.,1981)。
該聯盟同時將全身性發作分類為數種臨床發作類型，其中某些範例列於下。
失神性發作很常見，會突然發作，並突然中止正在進行的活動。此外，說話速度會突然減緩或因為發作而受阻，僅維持數秒(Dreifuss et al.,1981)。
強直-陣攣性發作，通常稱之為“大發作(grand mal)”，為最常遇到的全身性發作(Dreifuss et al.,1981).。此種全身性發作類型具有兩階段：肌肉強直收縮階段，之後會轉變為抽筋運動之陣攣階段。病患會在發作全程維持於無意識狀態，並維持不同時間長度。
失張力發作，亦稱之為“跌落性發作”，為特定肌肉、肌肉群或身體所有肌肉突然失去肌肉張力之結果(Dreifuss et al.,1981)。
癲癇發作可能會造成生命受到威脅，亦會經歷長期的健康問題(Lutz,2004)。這些問題可能會有許多形式：
● 心理健康問題(如阻止孩童時期之正常麩胺酸系突觸發育)
● 認知不足(如降低海馬迴中神經回路之學習與儲存記憶能力)；以及
● 型態改變(如海馬迴中CA1與CA3區域神經之選擇性喪失，病患出現中顳葉癲癇，為興奮性神經毒性結果)(Swann,2004,Avoli et al.,2005)。
值得注意的是癲癇亦會大大影響患者的生活型態-要生活在害怕大發作之後引起的傷害(如頭部傷害)之恐懼中，或是無法進行日常活動，或是無法開車，除非有一段長時間的無發作期(Fisher et al.,2000)。
儘管過去1980/1990年代，已有許多針對CBD治療癲癇之研究，但在抗痙攣劑領域研究中，仍然著重在許多現今已核准用於治療癲癇之藥物上。此類藥物包括：乙醯唑醯胺(acetozolamide)、卡巴西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西平(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、愛力西平醋酸鹽(eslicarbazepine acetate)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三秦(lamotriquine)、左以拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯妥因(phenytoin)、普加巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、盧菲醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉、替加賓(tiagabine)、妥泰(topiramate)、丙戊酸鹽(valproate)、胺己烯酸(vigabatrin)，以及唑尼沙胺(zonisamide)。
一部份這些藥物的作用機制目前已明瞭，而其他則尚未明瞭。某些作用模式列於下表1：(採用自：Schachter SC. Treatment of seizures. In: Schachter SC,Schomer DL,eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego,CA: Academic Press;1997. p. 61-74)
然而，儘管過去二十年來已發展出20多種治療癲癇之化合物，但目前仍需要有其他藥物，理由如下：
i) 全世界有1-2%的人口患有癲癇(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ppmc/articles/PMC1808496/)；
ii) 其中30%對於目前的治療法呈頑抗作用；以及
iii) 目前的治療法有相當大之運動副作用(http://en.wikipedia.org/wiki/Epilepsy)。
例如，當投以大鼠超過200mg/kg之劑量時，丙戊酸鹽(valproate)與乙琥胺(ethosuximide)皆具有值得注意的運動與其他副作用(包括鎮靜作用)，如同投以超過250 mg/kg苯巴比妥(phenobarbitone)至癲癇大鼠模式中。
目前有三種已建立且廣泛使用之癲癇體內模式：
● 伸戊基四唑(PTZ)-誘發之全身性發作模式(Obay et al.,2007,Rauca et al.,2004)；
● 匹魯卡品(pilocarpine)-誘發之顳葉(即海馬迴)發作模式(Pereira et al.,2007)；以及
● 盤尼西林(penicillin)-誘發之局部發作模式(Bostanci and Bagirici,2006)。
這些提供了一系列的發作與癲癇模式，為人類治療研究所必須的。
本發明之一目的為辨識出新穎之抗痙攣藥物，用於治療癲癇。
較佳該新穎之抗痙攣藥物可作用於現今藥物，標準抗癲癇藥物(SAEDs)，所不適用之領域。
較佳該新穎之抗痙攣劑有較SAEDs更好之副作用情況，尤其是在運動副作用方面。
此外，希望該化合物可與癲癇標準療法一同使用，解決目前未解決之需求，及/或允許使用較低之劑量，以降低目前SAED所產生之副作用。
“植物大麻素”為天然來源之大麻素，可發現於大麻植物中。植物大麻素可為經單離之大麻素或作為植物藥物質(botanical drug substance)存在。
“經單離之大麻素”係定義為萃取自大麻植物，並經純化至所有其他成分，如次要與小量之大麻素與非大麻素分液，皆被移除之植物大麻素。
“植物藥物質”或“BDS”係依據美國衛生與人類服務部，食品與藥品監督管理中心之產業植物性藥物產物草稿指南，200年8月，中有關藥品評估與研究之定義：“一種衍生自一或多種植物、藻類或微真菌類之藥物。以一或多種下列流程：研碎、水煎、表現、水溶液萃取、乙醇萃取或其他類似方法，自植物原始材料中製備”。植物藥物質並不包括衍生自天然來源，經高度純化或經化學性修飾之物質。因此，在大麻案例中，衍生自大麻植物之BDS並不包括高度純化之藥典級大麻素。
在本發明中，BDS被認為具有兩種成分：含植物大麻素成分，以及含非植物大麻素成分。較佳該含植物大麻素成分為較大成分，包含大於總BDS之50%(w/w)，且該含非植物大麻素成分為較小成分，包含小於總BDS之50%(w/w)。
BDS中含植物大麻素成分之量，可大於總萃取物之55%，至60%、65%、70%、75%、80%至85%，或更多。實際量可能取決於所使用之起始物質，與所使用之萃取方法。
BDS中之“主要植物大麻素”為其存在量高於其他植物大麻素之植物大麻素。較佳該主要植物大麻素之存在量大於總萃取物之40%(w/w)。更佳該主要植物大麻素之存在量大於總萃取物之50%(w/w)。尤佳該主要植物大麻素之存在量大於總萃取物之60%(w/w)。
BDS中該主要植物大麻素之量較佳大於該含植物大麻素分液之75%，更佳大於該含植物大麻素分液之85%，尤佳大於該含植物大麻素分液之95%。
在某些案例中，如主要大麻素為CBDV或THCVA時，在BDS中該主要植物大麻素之量便較低。於此，該植物大麻素之量較佳大於含植物大麻素分液之55%。
BDS中之“次要植物大麻素”為具有明顯比例之植物大麻素。較佳該次要植物大麻素之存在量大於總萃取物之5%(w/w)，更佳大於總萃取物之10%(w/w)，尤佳大於總萃取物之15%(w/w)。某些BDS會具有二或多種次要植物大麻素，其存在明顯量。然而，並非所有BDS都會有次要植物大麻素。例如，CBG BDS並不具有次要植物大麻素於其萃取物中。
BDS中之“小量植物大麻素”可用於描述一旦定出主要與次要植物大麻素之後，植物大麻素之所有剩餘成分。較佳該小量植物大麻素之總存在量小於總萃取物之10%(w/w)，更佳小於總萃取物之5%(w/w)，尤佳該小量植物大麻素之存在量小於總萃取物之2%(w/w)。
一般BDS中之含非植物大麻素之成分包含萜類、固醇類、三酸甘油酯、烷類、鯊烯(squalenes)、生育醇類與類胡蘿蔔素。
這些化合物可能在BDS之藥物學上扮演重要角色，不論是單獨使用或是與植物大麻素組合。
“萜類分液”相當重要，可分為多種萜類：單萜或倍半萜。這些萜類成分可進一步以類似大麻素之方式定義。
BDS中含非植物大麻素之成分量可小於總萃取物之45%，至40%、35%、30%、25%、20%至15%或更低。實際量可能取決於所使用之起始物質，與所使用之萃取方法。
BDS中之“主要單萜”為其存在量高於其他單萜之單萜。較佳該主要單萜之存在量大於萜類總含量之20%(w/w)。更佳該主要單萜之存在量大於萜類總含量之30%(w/w)，更佳大於萜類總含量之40%(w/w)，尤佳大於萜類總含量之50%(w/w)。該主要單萜較佳為月桂油烯(myrcene)或蒎烯(pinene)。在某些案例中，可為兩種主要單萜。而此案例中該主要單萜較佳為蒎烯(pinene)，及/或月桂油烯(myrcene)。
BDS中之“主要倍半萜”為其存在量高於其他萜類之倍半萜。較佳該主要倍半萜之存在量大於萜類總含量之20%(w/w)，更佳大於萜類總含量之30%(w/w)。該主要倍半萜較佳為石竹烯(caryophyllene)及/或蛇麻烯(humulene)。
該倍半萜成分可具有“次要倍半萜”。該次要單萜較佳為蒎烯(pinene)，其存在量較佳大於萜類總含量之5%(w/w)，更佳該次要萜類之存在量大於萜類總含量之10%(w/w)。
該次要倍半萜較佳為蛇麻烯(humulene)，其較佳之存在量大於萜類總含量之5%(w/w)，更佳該次要萜類之存在量大於萜類總含量之10%(w/w)。
另一植物性萃取物可藉由引入單離之植物大麻素至非大麻素植物分液中而製備，因此可由無大麻素植物或不含CBG之BDS中獲得。
CBDV之結構如下：
目前發現植物大麻素有中性(去羧酸形式)或羧酸形式，取決於萃取大麻素所使用之方法。例如，已知將羧酸形式加熱會導致大部分之羧酸形式去羧酸化，形成中性形式。
植物大麻素亦可產生戊基(5個碳原子)或丙基(3個碳原子)變異物。起初認為丙基變異物與戊基變異物具類似性質，但最近的研究發現並非如此。例如，植物大麻素THC已知為CB1受器之增效劑，而丙基變異THCV則被發現為CB1受器之拮抗劑，表示其具有幾乎完全相反之作用。
此現象經由Pertwee(2000)對於大麻素受器配位體之研究證實：臨床與神經藥理學認為，此與未來藥物之發現與發展有關，CB1受器拮抗劑可能之治療標的包括食慾抑制、帕金森氏症運動障礙患者之L-多巴降低現象、急性精神分裂症之管理，以及與阿茲海默症相關之認知記憶障礙之減輕。所有這些治療標的皆不同於CB1受器增效劑之作用，如食慾刺激與疼痛降低。
係提供一種用於臨床發展之CBDV調配物，可以口服傳送，含有CBDV BDS或經單離之CBDV。
單位藥劑量可依據待治療癲癇之種類與程度而不同。每一藥劑單位可包含小於或等於1000mg之CBDV，而服藥次數亦依據病患需求而不同。
依據本發明之第一觀點，係提供一種用於治療癲癇發作之植物大麻素CBDV。
在癲癇MES模式中，CBDV明顯表現出較CBD高之抗痙攣活性。
依據本發明之第二觀點，係提供一種使用植物大麻素CBDV，以製造用於治療癲癇發作之藥物之用途。
該藥物可為包含CBDV與至少一醫藥上可接受之賦形劑之調配物。
依據本發明之第三觀點，係提供一種治療癲癇發作之方法，包含投以治療有效劑量之植物大麻素CBDV，至有需要之個體中。
較佳該待治療之癲癇發作類型為全身發作或顳葉發作。
在一實施例中，該CBDV係與一或多種治療有效之植物大麻素一同使用。
較佳該一或多種治療有效之植物大麻素為THCV及/或CBD。
在一實施例中，該CBDV為單離形式。
在另一實施例中，該CBDV為植物藥物質形式。
在又一實施例中，該CBDV係與標準抗癲癇藥物組合使用。該SAED具有經由鈉或鈣離子通道作用之一機制，更佳為：
● 修飾低閾值或暫時之神經鈣離子流，範例為乙琥胺(ethosuximide)；或是
● 降低高頻率神經放電以及鈉離子依賴型動作電位，並可額外增強GABA之作用，範例為丙戊酸鹽(valproate)。
此外，該SAED可具有增強GABA能抑制作用之機制，範例為苯巴比妥(phenobarbital)。
此組合可證明下列一或多項優點：
a. 降低強直-陣攣性發作之發生率；
b. 增加病患無發作之時間量；
c. 增加初始發作之潛伏期；
d. 降低發作總時間；
e. 降低發作嚴重度與死亡率；以及
f. 降低與SAED相關之運動與其他副作用(包括鎮靜作用)。
因此，這些組合特別適用於治療現今療法視為難治之病症。這些組合亦可使用較低劑量之SAED，與單獨使用SAED相較。
依據本發明之第四觀點，係提供一種大麻植物萃取物，包含一含植物大麻素成分，以及一含非植物大麻素成分，其中該含植物大麻素成分包含大麻植物萃取物之至少50%(w/w)，並含有主要植物大麻素CBDV，以及次要植物大麻素CBD，以及其中該含非植物大麻素之成分包含單萜分液與倍半萜分液，用於治療癲癇發作。
依據本發明之第五觀點，係提供一種使用大麻植物萃取物，包含一含植物大麻素成分，以及一含非植物大麻素成分，其中該含植物大麻素成分包含大麻植物萃取物之至少50%(w/w)，並含有主要植物大麻素CBDV，以及次要植物大麻素CBD，以及其中該含非植物大麻素之成分包含單萜分液與倍半萜分液，以製造用於治療癲癇發作之藥物之用途。
較佳該大麻植物萃取物更包含THCV。
較佳該含植物大麻素成分包含大麻植物萃取物之64-78%(w/w)。
較佳該含植物大麻素成分包含總植物大麻素分液之52-64%(w/w)之CBDV、總植物大麻素分液之22-27%(w/w)之CBD，以及總植物大麻素分液之3.9-4.7%(w/w)之THCV。
本發明之各實施例將以後附之圖示進行說明，其中：
第1A-C圖顯示CBDV對於PTZ-誘發發作之開始與發展之影響；
第2A-D圖顯示CBDV對於發作嚴重度與死亡率之影響；
第3A-C圖顯示CBDV與乙琥胺(ethosuximide)對於PTZ-誘發發作之影響；
第4A-D圖顯示CBDV與乙琥胺(ethosuximide)對於PTZ-誘發發作之發病率與死亡率之影響；
第5圖顯示CBDV與丙戊酸鹽(valproate)對於PTZ-誘發發作之影響(初始發作潛伏期與發作期間)；
第6圖顯示CBDV與丙戊酸鹽(valproate)對於PTZ-誘發發作之發作嚴重度與死亡率之影響；
第7A-D圖顯示不同劑量之單一CBDV對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(發作嚴重度、死亡率、無發作與初始發作潛伏期)；
第8A-D圖顯示不同劑量之CBDV對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之發作過程(seizure episodes)之影響(發作次數、發作嚴重度、發作潛伏期與發作期間)；
第9圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(嚴重度與死亡率)；
第10圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(雙側潛伏期與發生率)；
第11圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(強直-陣攣發生率與期間)；
第12圖顯示CBDV與苯巴比妥(phenobarital)對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(嚴重度與死亡率)；
第13圖顯示CBDV與苯巴比妥(phenobarital)對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(無發作或初始發作潛伏期)；
第14圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於到達初期與後期發作嚴重度之潛伏期之影響；
第15圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於發作期間與死亡時間之影響；
第16圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於嚴重度分數中位數之影響；
第17圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於死亡率之影響；
第18圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於到達初期與後期發作嚴重度之潛伏期之影響；
第19圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於發作期間與死亡時間之影響；
第20圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於嚴重度分數中位數之影響；
第21圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於死亡率之影響；
第22A-D圖顯示以單離THCV處理之PTZ-誘發發作之發展與期間；
第23A-B圖顯示CBD對於PTZ-誘發發作之影響。
第1圖之圖例說明：A-C：初始發作之潛伏期平均值(A)、陣攣性發作之潛伏期平均值(B)，與強直性-陣攣性發作之潛伏期平均值(C)，單位為秒。統計學顯著性係以ANOVA與Tukey事後檢定評估，p0.05視為在二案例中皆具顯著性。數據係以±S.E.M.表示，*表示p<0.05。
第2圖之圖例說明：A：發作嚴重度之中位數(灰線)，亦顯示前百分之25值與前百分之75值(黑色水平線)，以及最大與最小值(分別為向上與向下之誤差柱)。B：每一組動物發展為強直性-陣攣性發作之比例。C：每一組動物死亡之比例。D：每一組動物在投以PTZ後，仍維持無發作之比例。*、**與***分別表示p0.05、0.01與0.001。A：經ANOVA與Tukey事後檢定測試之中位數。B-D：由二項分析統計檢定測之百分比。
第3圖之圖例說明：A：初始發作潛伏期±S.E.M。B：嚴重度；中位數以紅色顯示，前百分之25與前百分之75以空心柱表示，每一組之最大與最小值以誤差柱表示。C：發作期間±S.E.M。
第4圖之圖例說明：A：CBDV對於維持無發作動物比例之影響(%)。B&C：CBDV對於發展為陣攣性(B)與強直性-陣攣性(C)發作比例之影響(%)。D：CBDV對於死亡率(%)之影響。
第7圖之圖例說明：A:CBDV對於整體發作嚴重度之影響。灰線表示每一組之嚴重度中位數，“空心柱”代表前百分之25與前百分之75範圍，誤差柱表示最大與最小值。B、C：CBDV對於死亡率百分比(B)，以及維持無發作動物百分比(C)之影響。無發作視為分數[1]或[0]。D：至嚴重度[2]或以上之初始發作潛伏期(±S.E.M.)，單位為秒。
第8圖之圖例說明：A：發作次數之平均值(每隻動物，僅包括有經歷過發作之動物)。B：在一實驗組中所有發作之嚴重度中位數；請見第1圖(PILO)有關前導試驗之描述。C：第一次發作之潛伏期(±S.E.M.)，單位為秒。D：在實驗組中所有發作之期間平均值(±S.E.M.)。
第14圖之圖例說明：第一次肌抽躍(FMJ)與達到分數3.5之潛伏期，係以±S.E.M.表示，n=8-10。
第15圖之圖例說明：存活動物之發作期間平均值，以及死亡動物之第一次發作徵兆至死亡之時間，係以±S.E.M.表示，分別為載劑組，或低、中或高劑量組，n=3-10，取決於每一實驗組中死亡之動物比例。∫=無死亡之載劑組，所以未顯示數值。
第16圖之圖例說明：經載劑、低、中或高劑量處理之動物組之嚴重度分數中位數，所有組別之n=10。
第17圖之圖例說明：經載劑、低、中或高劑量處理之動物組之死亡率，以百分比表示。所有組別之n=10。∫=無死亡之載劑組，所以未顯示數值。
第18圖之圖例說明：載劑組、低、中或高劑量組之第一次肌抽躍(FMJ)，與達到分數3.5之潛伏期，係以±S.E.M.表示。n=7-10。
第19圖之圖例說明：存活動物之發作期間平均值，以及死亡動物之第一次發作徵兆至死亡之時間，係以±S.E.M.表示，分別為載劑組，或低、中或高劑量組。n=3-7，取決於每一實驗組中死亡之動物比例。
第20圖之圖例說明：經載劑或低、中或高劑量處理之動物組之嚴重度分數中位數。所有組別之n=10。
第21圖之圖例說明：經載劑、低、中或高劑量處理之動物組之死亡率，以百分比表示。所有組別之n=10。
第22圖之圖例說明：A、B與C顯示注射80 mg/kg PTZ後至：第一次發作徵兆(A)；發展為肌肉僵直性發作(B)，以及完全強直性-陣攣性發作(C)之潛伏期平均值，分為載劑組與THCV-投藥組。n=5-16，取決於特定組別中每一指標之發生率。D顯示發作後存活之動物之發作期間平均值。所有數值±S.E.M.，*表示與載劑組呈顯著差異(P<0.05；Mann-Whitney U檢定)。
第23圖之圖例說明：A：IP注射80mg/kg PTZ後引起的動物死亡率%，為載劑組與CBD-投藥組之結果(1、10、100mg/kg CBD)(所有組別之n=15)。B：IP注射80mg/kg PTZ後引起的動物強直性-陣攣性發作%，為載劑組與CBD-投藥組之結果(1、10、100mg/kg CBD)。*代表有顯著結果(p<0.01)。
下述範例1至5係描述使用單離之CBDV於不同癲癇模式中。其他範例將描述植物大麻素BDS，其包含主要大麻素，以及其他次要與小量大麻素，以及含非植物大麻素分液。
海馬回切片係自P>21之Wistar大鼠中快速製備，並以多重電極陣列(MEA)紀錄活性。
為了誘發癲癇樣活性，係移除Mg2+(無Mg2+模式)或加入100μM 4-胺基吡啶(4-AP模式)。癲癇樣噴發活性建立後30分鐘，逐次加入CBDV(1、10、100μM；每次30分鐘)。
係測量CBDV對於癲癇樣噴發振幅與期間之影響(表2，1)。
總言之，劑量10μM或100μM之CBDV會明顯降低噴發期間與振幅，在二種模式中皆是，其中以CA1與DG區域最敏感，而CA3區域則對於CBDV之抗癲癇樣作用最不敏感。
使用雄Wistar大鼠(P24-29;75-110g)，評估植物大麻素CBDV於全身性發作之PTZ模式中之作用。在進行實驗前，先使動物適應測試環境、飼養籠、注射流程與操作。動物飼養於21℃房間內，處於12小時光：暗循環(早上9點開始照光)，濕度50%，自由取得食物與飲水。
人體等效劑量(HED)可使用下式決定：
大鼠Km為6，人類Km為37。
因此，就60Kg之人類而言，投以大鼠200mg/Kg之劑量係相當於此人類每日約2000mg之劑量。
5個附有上蓋的6L Perspex槽，係置放於單一工作台上，中間有分隔板分隔。閉路電視(CCTV)鏡頭係置於分隔板上，觀察大鼠的行為。Sony Topica CCD鏡頭(Bluecherry,USA)係以BNC電纜連接至低雜訊PC上，經Brooktree數位訊號捕捉卡(Bluecherry,USA)捕捉訊號。使用Zoneminder軟體(http://www.zoneminder.com)監測大鼠、開始與結束錄影，以及管理錄影檔案。使用內部Linux程式將錄影檔案轉碼為適當之形式，以進一步使用Observer(Noldus Technologies)進行離線分析。
使用某一範圍劑量之PTZ(50-100mg/kg體重)決定誘發癲癇發作之最佳劑量(如下)。結果為，應使用腹膜內注射80mg/kg(IP；保存液為50mg/ml於0.9%生理食鹽水中)之劑量於CBDV篩選過程中。
在測試當天，純CBDV係經由腹膜內(i.p.)注射投藥，劑量為50、100與200 mg/kg，同時有僅注射相同體積之大麻素載劑(2:1:17乙醇：Cremophor：0.9%w/v NaCl溶液)之動物，作為陰性控制組。觀察動物1小時，之後動物接受80mg/kg PTZ之IP注射。陰性載劑控制組同時以大麻素投藥個體進行。在接受某一劑量之PTZ之後，觀察動物並錄影，以決定數種癲癇發作行為種類之發作嚴重度與潛伏期(請見下面體內試驗分析一節)。在最後一次出現發作徵兆後一個半小時，動物進行攝影，之後送回籠中。
在實驗過程中觀察動物，但所有分析皆離線紀錄於錄影檔案中，使用The Observer行為分析軟體(Noldus,Netherlands)。使用發作嚴重度計分系統決定個體所經歷之發作層級(Pohl & Mares,1987)。所有動物之發作特徵皆經詳細紀錄。
紀錄自PTZ注射至第一次肌抽躍(FMJ；分數1)，以及至動物達到“前肢陣攣，伴隨有強直與身體扭曲”(分數3.5)之潛伏期(以秒為單位)。FMJ為發作活性初始之指標，其中>90%之動物會發展至分數3.5，因此為發展為更嚴重發作之良好指標。每組實驗數據係以平均值±S.E.M.表示。
於此提供每一實驗組之中位數，依據下計分表。
為每一實驗組中，動物因為PTZ-誘發發作而死亡之百分比。請注意大部分發展為強直性-陣攣性發作(分數4與5)之動物結果都會死亡，而分數6(死亡)之動物自動代表該動物亦經歷強直性-陣攣性發作。
自第一次發作特徵(一般為FMJ)至最後一次發作特徵之期間(單位為秒)，或就死亡個體而言，至死亡之期間-將動物分為存活組與無法存活組。每一實驗組係提供平均值±S.E.M.。
潛伏期與嚴重度之測量值，係使用單因子變異數分析(ANOVA)於四組中(載劑與50、100與200mg/kg CBDV)進行分析，以檢測CBDV之整體效應(p0.05視為有顯著性)。
有顯著性之ANOVA結果接著進行事後檢定，以測試載劑組與藥物組間之差異性(Tukey檢定，p0.05視為有顯著性)。
第1圖顯示癲癇發作之初始與發展，自投以80mg/kg PTZ至：初始發作(第1A圖)；發展為陣攣性發作(第1B圖)，以及發展至強直-陣攣性發作(第1C圖)之潛伏期。
觀察到CBDV對於初始發作之潛伏期有明顯影響(p=0.041；第1A圖)；接受200mg/kg CBDV之動物之測量值明顯高於僅接受載劑組(p=0.03)。
觀察到CBDV對於陣攣性發作之潛伏期有接近明顯之影響(p=0.055)(第1B圖)，重點為投以200mg/kg CBDV之動物與經載劑處理之動物有明顯增加(p=0.032)。
觀察到CBDV對於強直性-陣攣性發作無明顯作用，在所有劑量或特定劑量組(第1C圖)，儘管在載劑組與200mg/kg CBDV組之間之平均值有很大差異；此似乎歸因於以200mg/kg CBDV處理而發展至這些發作類型之動物數目很少。
亦評估不同組動物所經歷之發作嚴重度，使用四種測量值：嚴重度中位數(第2A圖)；患有強直性-陣攣性發作之動物比例(最嚴重發作類型；第2B圖)；死亡率百分比(第2C圖)，以及最後動物在投以PTZ後維持無發作之比例(第2D圖)。
CBDV對於發作嚴重度有整體明顯作用(p=0.007；第2A圖)；經200mg/kg CBDV處理之動物，較僅以載劑處理之動物有更低之嚴重度中位數(p=0.014)。
此反映在以200mg/kg CBDV處理之動物，有較低比例達到最嚴重(強直性-陣攣性)發作(15隻中有3隻)，與經載劑處理之動物相較(15隻有8隻；第2B圖；p=0.01)。
此顯著效果在以100mg/kg CBDV處理之動物中維持(151隻中有4隻呈強直性-陣攣性發作；p=0.036)，但50mg/kg組中則無法維持。
經100與200mg/kg CBDV處理之動物有較低比例(15隻中分別有1與2隻)死亡，與經載劑處理組相較(15隻中有8隻；p=0.002以及<0.001；第2C圖)。
最後，以200mg/kg CBDV處理之動物有明顯較高比例會經歷完全無發作(15隻中有5隻)，與載劑組相較(15隻中有1隻；p=0.003；第2D圖)。
由上面數據顯示，CBDV顯示出具有較高作為抗癲癇藥物之潛力。
如同上述範例2所述。以不同劑量之SAED乙琥胺(ethosuximide)與丙戊酸鹽(valproate)，與劑量200 mg/kg之經單離CBDV組合，進行測試。
第3與4圖詳細說明使用SAED乙琥胺(ethosuximide)(一種經由鈣離子通道作用之藥物)與經單離CBDV之組合。雖然此二化合物之組合會增加初始發作潛伏期、降低發作期間、導致更多無發作動物，並降低強直性/陣攣性發作，但此二化合物之間並無統計學顯著之交互作用。CBDV會提供類似於丙戊酸鹽(valproate)之死亡率結果，然而，明顯地，CBDV可減輕癲癇之嚴重度至較大程度，與現有之癲癇藥物丙戊酸鹽(valproate)相較。
第5圖與第6圖詳細說明使用SAED丙戊酸鹽(valproate)(一種經由鈉離子通道作用之藥物)與經單離CBDV之組合。當共投藥時，丙戊酸鹽(valproate)與CBDV會獨立地誘發初始發作潛伏期、發作嚴重度與死亡率之明顯降低，雖然並未觀察到組合投藥有協同作用。
這二組結果皆顯示使用其組合物是有助益的。
經單離之CBDV經腹膜內(IP)注射，溶於標準載劑中(1:1:18乙醇：Cremophor：0.9%w/v NaCl)，劑量為50、100與200mg/kg，控制組動物僅接受相同體積之載劑。15分鐘後，投予甲基東莨菪鹼(methylscopolamine)(1 mg/kg；以降低匹魯卡品(pilocarpine)之周邊毒蕈鹼(muscarinic)作用)，45分鐘後投予匹魯卡品(pilocarpine)(380 mg/kg,IP)。
第7與8圖詳細說明CBDV對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響。可觀察到，較低劑量之CBDV(50與100 mg/kg)會降低死亡率。
如上述範例4所述，係使用不同劑量之SAED丙戊酸鹽(valproate)與苯巴比妥(phenobarbital)，並與200 mg/kg之經單離CBDV組合使用。此二藥物為兩種抗痙攣劑類型之代表，具有不同之作用機制。丙戊酸鹽(valproate)經由鈉離子通道作用，而苯巴比妥(Phenobarbital)會增強GABA能抑制作用。
第9圖詳細列出當CBDV與SAED丙戊酸鹽(valproate)組合使用時之數據。CBDV與丙戊酸鹽(valproate)二者皆獨立作用，且對於發作嚴重度有正面影響，雖然僅有CBDV但無丙戊酸鹽(valproate)，會導致死亡率明顯降低。CBDV與丙戊酸鹽(valproate)組合會增加發作潛伏期，並降低發作發生率。然而，這些數據並不具統計學顯著性。
第10圖詳細列出當CBDV與SAED丙戊酸鹽(valproate)組合使用時之其他數據。由此顯示CBDV(尤其是與高劑量之丙戊酸鹽(valproate)(250mg/kg)組合時)，可明顯降低雙側發作之發生率。
第11圖詳細列出當CBDV與SAED丙戊酸鹽(valproate)組合使用時之其他數據。由此顯示，當CBDV與所有劑量之丙戊酸鹽(valproate)組合使用時，強直性/陣攣性發生率與總強直陣攣期間會降低，且CBDV(單獨)與強直陣攣性發作之關係具統計學顯著性。
第12圖詳細列出當CBDV與SAED苯巴比妥(phenobarbital)組合使用時之數據。可觀察到，CBDV會明顯降低嚴重度，組合使用亦具顯著性。
第13圖詳細列出當CBDV與SAED苯巴比妥(phenobarbital)組合使用時之其他數據。雖然該數據並未呈現出統計顯著性，但卻有一強烈趨勢，尤其是低劑量之苯巴比妥(Phenobarbital)，會傾向增加無發作動物數目，並增加初始發作潛伏期。
如下列範例所述，CBDV BDS包含CBDV、大麻素CBD與THCV。GB0911580.9中揭示，CBD與THCV具有抗痙攣劑活性，含有除了CBDV、CBD與THCV之外的CBDV萃取物，可能較經單離之CBDV更有潛力，尤其是當萃取物僅具有非常低量之THC時。
CBDV BDS可萃取自富含CBDV之植物。係培育此化學型以產生大量比例之大麻素CBDV。
CBDV BDS亦可藉由加入經單離之CBDV至無大麻素BDS中而製備。此無大麻素BDS可製備自CBG BDS或無大麻素植物，如USO-31。由於CBG為CBG BDS中之主要大麻素，因此要移出CBG便相對容易，使用此技術領域之標準技術，如管柱層析法即可。可使BDS完全分餾，以使各化合物可移出進行純化，而殘餘物合併，移除溶劑，以製備無特定化合物之BDS。
培育帶有預期BD與APR二基因之植物可產生CBDV化學型。
BD基因可命令植物合成CBD分子之環狀部分，而APR基因可命令植物合成帶有丙基側鏈之此分子，與一般CBD中發現之戊基相反。
已培育出CBDV化學型，且其BDS經分析，列於下表4.1：
CBDV BDS中含植物大麻素分液之總量包含總BDS之約41%(w/w)。依據變數，此分液可變化為±10%至多至±50%。
CBDV BDS中之主要植物大麻素含量，為含植物大麻素分液之約58%(w/w)。依據變數，此分液可變化為±10%至多至±50%。
在此範例中，提及主要與次要成分，而非‘其他’大麻素。發現CBDV BDS包含已知之抗癲癇植物大麻素CBD與THCV，具相對大量，並含有相對少量之THC，與下列THCV萃取物相較，表示使用BDS形式之CBDV會是一種有效之新穎癲癇療法。
下表4.3詳細列出THCV BDS之大麻素成分，可發現其次要大麻素為THC，與其他大麻素相較具顯著含量。
THCV BDS中含植物大麻素分液之總量包含總BDS之約74-90%(w/w)。
THCV BDS中之主要植物大麻素含量，為含植物大麻素分液之約71-87%(w/w)。該THCV BDS亦具有次要大麻素THC，其存在量為含植物大麻素分液之約14.8-18%(w/w)。
植物大麻素BDS之非大麻素成分，可能在BDS藥理學上扮演重要角色。因此，將萜類分類如下。下表說明CBD化學變型，其為植物大麻素高含量植物之代表，中之萜類分佈。五株植物皆新鮮收穫，並使用蒸氣蒸餾法萃取。主要單萜與倍半萜以粗字標示。
該含單萜分液包含總萜類分液之約52-64%(w/w)。
單萜分液中之主要單萜月桂油烯(myrcene)含量為單萜分液之約61-75%(w/w)。該單萜分液亦具有次要單萜蒎烯(pinene)，其存在量為單萜分液之約16.3-20%(w/w)。
該含倍半萜分液包含總萜類分液之約27-32%(w/w)。
專利申請案號PCT/GB2008/001837描述製造‘無大麻素’植物。這些植物係由選擇性培育而生產，以產生大麻(Cannabis sativa L.)植物，其含有類似於會製造大麻素之大麻(Cannabis sativa L.)植物之萜類分佈，但不產生任何大麻素。這些植物可用於製造不含大麻素之植物萃取物，使用作為實驗與臨床試驗中之控制組植物。該植物中所產生之萜類分析列於下表。主要單萜與倍半萜以粗字標示。
該含單萜分液包含總萜類分液之約65-79%(w/w)。
該無大麻素植物發現包含有兩種主要單萜：蒎烯(pinene)與月桂油烯(myrcene)。該單萜中之主要單萜月桂油烯(myrcene)含量為單萜分液之約37-45%(w/w)。該單萜中之主要單萜蒎烯(pinene)含量為單萜分液之約37-45%(w/w)。
方法如同範例2所述。
CBDV BDS投以4種劑量，使其產生CBDV劑量為50與100 mg/kg。下表7.1詳細列出所得數據。
可觀察到CBDV BDS具有降低發作相關死亡率之趨勢。
相對於SAEDs，在所有使用經單離CBDV與CBDV BDS二者之組別中，動物並未出現值得注意之副作用。此結果使得此新穎之抗痙攣劑相當有潛力用於治療癲癇，不論是單獨使用或是組合使用。
以下提供有關THCV BDS與經單離之THCV與CBD之活性，以支持含CBD與THCV，以及非-大麻素分液之CBDV萃取物之可能優點。
一般方法學描述於範例2。
THCV BDS包含化學型植物之全萃取物，其中THCV為主要大麻素(即其為萃取物中之主要大麻素，佔總大麻素含量之80%)。THC為第二大量之大麻素，存在有明顯量(即其包含大麻素總含量之10%以上，大約為16%)，且有數種小量大麻素被辨識出，每一者皆包含大麻素總含量之2%以下，以HPLC分析法測量。此萃取物中THCV比THC之比例約為5:1。
事實上，THCV含量為萃取物之67.5%重，且THC含量為萃取物之13.6%重，而其他辨識出之大麻素總量為萃取物之約3%重，剩餘之16%包含非-大麻素。
係研究由某一濃度範圍(50-100mg/kg；為文獻上之範圍)之PTZ誘發大鼠癲癇發作，以在研究大麻素作用之前決定最佳劑量。PTZ之劑量為：
‧ 50mg/kg與60mg/kg誘發非常微小之類似癲癇發作活性(n=4)；
‧ 70mg/kg一般會誘發陣攣性發作(分數3.5；13隻中有8隻)；
‧ 80mg/kg會規律地誘發強直性-陣攣性發作(分數4與5；10隻中有6隻)。
此外，發現重複投予PTZ會導致嚴重度隨著時間增加；因而並未對已接受一次PZT投藥之動物進行實驗。
THCV BDS對於PTZ-誘發發作之影響，首先針對PTZ劑量70 mg/kg進行評估。如下所述，此會產生未經歷嚴重發作之載劑控制組。因此，THCV BDS亦針對劑量80mg/kg之PTZ進行篩選。發現暴露於80mg/kg PTZ之載劑控制組動物所經歷之發作嚴重度，更適合用於抗痙攣劑活性試驗。
係評估三種劑量之THCV BDS對於某一濃度之PTZ，已知可誘發大鼠中度發作(70mg/kg；請見上述前導試驗)，之影響。所使用之低、中與高劑量之THCV BDS分別為0.37、3.70與37.04mg/kg，所產生之實際THCV劑量分別為0.25、2.5與25mg/kg。這些劑量符合用於篩選純THCV對抗PTZ-誘發發作之THCV含量。
THCV BDS對於達到第一次肌抽躍，或達到發作嚴重度計分表上嚴重度分數3.5之潛伏期，並無明顯影響(第14圖)。應注意到儘管這些變數值在經中與高劑量THCV BDS處理之動物中皆較高，與控制組相較，但仍無法達到顯著性(P>0.05)。類似地，並未觀察到對於發作期間有明顯衝擊(第15圖)。
THCV BDS對於接受70mg/kg PTZ之動物之發作嚴重度(第16圖)與死亡率(第17圖)之影響，並未符合單純模式。僅注射載劑之動物組並未超過嚴重度分數中位數3.5，且無動物死亡(n=10)。
相反地，70mg/kg PTZ誘發之嚴重強直性-陣攣性發作與死亡，在50%注射低劑量THCV BDS之動物中，呈現嚴重度分數中位數為4.75。此嚴重度之增加並不具顯著性。然而，注射中與高劑量THCV BDS之動物具有較低之嚴重度分數中位數，以及較低之死亡率，與暴露於低劑量者相較(第16 & 17圖)。中與高劑量之死亡率較載劑組高，但無顯著性(P>0.05；第17圖)。然而，中與高劑量之間的嚴重度分數中位數相等(第16圖)。此結果趨勢顯示需要另一組實驗，其中THCV BDS係針對可誘發控制組(經載劑處理)嚴重發作之PTZ濃度，而進行篩選。
同樣地，係評估三種劑量之THCV BDS對於80mg/kg PTZ誘發發作之影響。值得注意的是，80mg/kg會明顯誘發更嚴重之發作，與70 mg/kg之載劑控制組相較(P=0.009)，其發作嚴重度分數中位數分別為6與3.5。THCV BDS對於FMJ之潛伏期或達到嚴重度分數3.5之潛伏期並不具有明顯作用(第18圖)。類似地，並未觀察到對於發作期間有影響(第19圖)。
低劑量之THCV BDS會降低接受劑量80mg/kg PTZ之動物之發作嚴重度(第20圖)與死亡率(第21圖)。接受低THCV BDS之動物與載劑組相較，具有較低之嚴重度分數中位數(3.5對6)。然而，此差異並不具顯著性(P>0.5)。低THCV BDS劑量組亦具有載劑組一半之死亡率(30%對60%)。
經中與高劑量THCV BDS處理之組別，具有較低之發作嚴重度分數(P>0.5，相較於控制組)，以及較低之死亡率，分別為分數4.75與50%，以及分數6與60%。
於PTZ模式中篩選THCV BDS，並未出現任何明顯的抗-或誘發痙攣作用，不論是在中度或重度PTZ-誘發發作上。然而，觀察到在誘發嚴重發作(80mg/kg PTZ)前，接受低劑量THCV BDS之動物，有傾向較低嚴重度與死亡率之趨勢，與載劑控制組相較。
此效應可能是因為較高劑量THCV BDS，被THCV BDS中非THCV之其他大麻素成分(如THC)較高劑量所遮蔽。較高劑量之THCV BDS會包含增加劑量之非-THCV成分，如THC，其可能會拮抗任何THCV潛在之正面效應。
係評估低(0.025 mg/kg)、中(0.25 mg/kg)與高(2.5 mg/kg)劑量之純THCV，對於PTZ-誘發發作之作用。值得注意的是，與THCV BDS相較，不同劑量之THCV係用於與THCV BDS相較。請見下表8.1。
所提供之數值為藥劑中之有效THCV含量(因此THCV BDS之實際劑量約為1.5倍或更高)。
80 mg/kg PTZ可於動物體內成功誘發不同嚴重程度之發作，共4個實驗組別(n=16每組)。PTZ-誘發發作導致44%僅接受載劑之動物死亡。接受低、中與高THCV之組別皆具有較低之死亡率，分別為41%、33%與38%；然而，這些值與載劑組並無顯著性差別(p>0.05，二項分佈檢定)。
第一次發作徵兆之潛伏期平均值、達到發作計分表上之分數[3]與[5]之潛伏期平均值，以及存活動物之發作期間平均值，係描述於第22A-D圖。
可觀察到發作開始得較晚，接受THCV動物之第一次類似發作行為出現之潛伏期增加(第22A圖)，與載劑組相較。
初始發作之延遲在最高劑量之THCV組中相當顯著(p=0.02)。類似的情況於到達分數[3]與[5]之潛伏期中亦觀察到(第22B與22C圖)，所有THCV劑量皆呈現較長之潛伏期，在投以最高劑量之THCV時達到顯著量(就分數[3]與[5]而言，分別為p=0.017與0.013)。
亦觀察到在實驗期間存活的動物，其PTZ-誘發發作之期間，在投以中劑量之THCV後明顯縮短，與載劑組相較(第22D圖；p=0.03)。
下表8.2顯示每一實驗組之發作嚴重度中位數。
係提供每一實驗組之最大嚴重度中位數，以及未經歷任何發作徵兆之動物百分比(n=16，每一數值)。*代表與載劑組相較，有顯著差異性(二項分佈顯著性測試，P<0.05)。
載劑控制組動物具有發作嚴重度中位數4.25，其中所有接受THCV之組別皆具有嚴重度分數中位數3.5。此降低現象並無顯著性差異。
12.5%載劑控制組動物並未呈現出發作指標，顯示這些動物在PTZ投藥後，並未發展出癲癇發作。接受0.25 mg/kg之動物表現出較高數目(33.3%)之無發作現象(表5.2;p=0.031)。此數據顯示中度劑量之0.25 mg/kg THCV會保護動物發展成癲癇發作。
高劑量THCV對於潛伏期之作用顯示，THCV可延遲發作之開始與發展，而中度劑量(0.25 mg/kg)THCV對於發作發生率之顯著作用，顯示其對於PTZ-誘發發作具有明顯之抗痙攣作用。
除了THCV外，亦於PTZ模式中進行CBD篩選。結果強烈指出在此模式中，CBD(劑量為100mg/kg)為抗痙攣劑，由於其會明顯降低大部分嚴重發作之死亡率與發生率，與載劑控制組動物相較。
經單離CBD係溶於標準載劑中(1:1:18乙醇：Cremophor：0.9%w/v NaCl)經腹膜內(IP)注射，劑量為1、10與100mg/kg，控制組動物僅接受相同體積之載劑(每一組n=15)。60分鐘後，注射PTZ(80mg/kg,IP)。
僅接受載劑之控制組動物，有46.7%在注射PTZ後30分鐘內死亡(第20圖)。相反地，接受100mg/kg CBD之動物中，僅有6.7%(15隻中僅有1隻)死亡，具有顯著性降低(p<0.001)。
此外，接受100mg/kg CBD之動物，僅有6.7%經歷最嚴重發作(分數5)，與載劑控制組動物之53.3%相較，降低量亦具顯著性(p<0.001；第20圖之體內試驗)。
相對於經單離之THCV，並未觀察到發作發展之潛伏期增加。然而，大幅與顯著之降低現象，顯示對於PTZ-誘發發作具有顯著的抗痙攣劑效果。
於PTZ模式中篩選與分析經單離CBD，觀察高劑量(100mg/kg)CBD對於最嚴重發作之死亡率與發生率之影響，顯示CBD會減輕PTZ-誘發發作之嚴重度。
從上述三個實驗中可發現，經單離之THCV與CBD皆顯示出可作為相當有效之抗癲癇劑，用於全身性發作，尤其是強直性/陣攣性發作。由富含THCV之萃取物，含有其他大麻素包括明顯量之THC，所得之數據顯示，THC可能會抵銷THCV之作用，而含有THCV作為主要大麻素，但亦含有微量或無實質上THC之大麻素萃取物，可用於治療癲癇。此外，以純CBD測試之結果顯示，含有明顯量之THCV與CBD二者，但僅含微量或或實質上無THC之萃取物，可提供最佳之組合。因此，較佳製備一THCV主要萃取物，其中THC經選擇性與大量移除(至低於數個百分比)。此萃取物可與富含CBD之萃取物，其中CBD為主要與大量大麻素(亦具有低量之THC)，混合，以製造具有清楚定義並含有明顯含量之THCV與CBD，但不明顯含量之THC之萃取物。此萃取物可含有其他大麻素與非-大麻素成分，由如使用二氧化碳萃取產生，如WO04/016277中所述，其中各成分可支持內大麻素系統之“周邊”效應。
就劑量而言，大鼠/人類轉換因子(x6)，顯示CBD每日劑量至少600mg(選擇性地介於400mg與800mg之間)，就THCV而言，每日至少1.5mg(中)，較佳至少15mg(高)。
當使用植物大麻素萃取物時，希望可使用含有低或可忽略量之THC，與治療有效劑量之THCV及/或CBD之萃取物。
本試驗中所使用之載劑為2:1:17(乙醇：Cremophor: 0.9% w/v NaCl)。所使用之測試化合物為大麻二酚(CBD)與次大麻二酚(CBDV)。這些化合物製備為最高濃度溶液；之後溶解於乙醇中，之後與Cremophor及0.9% NaCl以上述比例組合。CBD或CBDV係經腹膜內投藥，體積為10 ml/kg體重。SAED丙戊酸(VBA)係溶於生理食鹽水中。
動物品種/品系：小鼠/ICR，微生物學等級；SPF，供應商：SLC Japan,Inc；性別：雄，年齡(測試當時)：5-7週大，動物數目：每組約5隻。溫度：23±2℃，濕度：60±10%，光照條件：7 AM至7 PM為光週期，7 PM至7 AM為暗週期。食物與飲水：自由取用CRF-1(Oriental Yeast Co,Ltd)與自來水。
在每一次實驗前一天，小鼠經秤重並隨機分為數組，於每一測試中。在實驗當天早晨，係測量體重以計算每一之動物的注射體積。載劑、CBD、CBDV或丙戊酸鈉係經腹膜內注射，30分鐘後進行電刺激。小鼠之最大電擊發作(MES)係由刺激器(UGO BASILE ECT UNIT 7801,Italia)誘發，使用電流30 mA，脈衝頻率為100 Hz，200 msec，經由耳罩電極。觀察小鼠10秒鐘，紀錄後肢強直性伸展之發生率。
所有統計學分析皆使用SAS軟體，用於Windows系統，Release 9.1(SAS Institute Japan)進行。每一組之(後肢伸展至死亡)數目差異係使用雙尾Fisher精確測試評估。當p值小於0.05，則視為具統計學上之顯著性。
幾乎所有載劑組動物皆顯示出由電刺激引起之後肢伸展現象(30 mA，200 msec)。CBD(3-100 mg.kg IP)無法具統計顯著性地抑制後肢伸展。然而，CBDV(100 and 200mg/kg IP)卻可明顯抑制後肢伸展之表現。同時，350 mg/kg丙戊酸會阻斷後肢伸展，具統計學顯著性，與載劑組相較。表10.1與10.2詳細列出這些數據。
由上數據可知，於MES癲癇模式中，大麻素CBDV清楚顯示有較大麻素CBD更佳之抗痙攣劑效果。其中CBDV之效果接近SAED丙戊酸之效果，為一良好之抗痙攣劑，而不會產生SAED已知之副作用。
第1A-C圖顯示CBDV對於PTZ-誘發發作之開始與發展之影響；
第2A-D圖顯示CBDV對於發作嚴重度與死亡率之影響；
第3A-C圖顯示CBDV與乙琥胺(ethosuximide)對於PTZ-誘發發作之影響；
第4A-D圖顯示CBDV與乙琥胺(ethosuximide)對於PTZ-誘發發作之發病率與死亡率之影響；
第5圖顯示CBDV與丙戊酸鹽(valproate)對於PTZ-誘發發作之影響(初始發作潛伏期與發作期間)；
第6圖顯示CBDV與丙戊酸鹽(valproate)對於PTZ-誘發發作之發作嚴重度與死亡率之影響；
第7A-D圖顯示不同劑量之單一CBDV對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(發作嚴重度、死亡率、無發作與初始發作潛伏期)；
第8A-D圖顯示不同劑量之CBDV對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之發作過程(seizure episodes)之影響(發作次數、發作嚴重度、發作潛伏期與發作期間)；
第9圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(嚴重度與死亡率)；
第10圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(雙側潛伏期與發生率)；
第11圖顯示高劑量(200mg/Kg)之CBDV與丙戊酸鹽(valproate)，對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(強直-陣攣發生率與期間)；
第12圖顯示CBDV與苯巴比妥(phenobarital)對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(嚴重度與死亡率)；
第13圖顯示CBDV與苯巴比妥(phenobarital)對於匹魯卡品(pilocarpine)-誘發發作之影響(無發作或初始發作潛伏期)；
第14圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於到達初期與後期發作嚴重度之潛伏期之影響；
第15圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於發作期間與死亡時間之影響；
第16圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於嚴重度分數中位數之影響；
第17圖顯示THCV BDS與70mg/kg PTZ對於死亡率之影響；
第18圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於到達初期與後期發作嚴重度之潛伏期之影響；
第19圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於發作期間與死亡時間之影響；
第20圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於嚴重度分數中位數之影響；
第21圖顯示THCV BDS與80mg/kg PTZ對於死亡率之影響；
第22A-D圖顯示以單離THCV處理之PTZ-誘發發作之發展與期間；
第23A-B圖顯示CBD對於PTZ-誘發發作之影響。
Claims (8)
- 一種純的次大麻二酚(CBDV)於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療癲癇發作，其中該純的CBDV係作為在該藥劑中唯一的活性大麻素。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該被治療的癲癇發作之類型為全身癲癇發作或顯葉癲癇發作。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該CBDV為合成的CBDV。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該CBDV係與一標準抗癲癇藥物組合使用。
- 如申請專利範圍第4項之用途，其中該標準抗癲癇藥物具有經由鈉或鈣離子通道作用之機制，或增強GABA能抑制作用(Gabaergic inhibition)之機制。
- 如申請專利範圍第5項之用途，其中該增強GABA能抑制作用的標準抗癲癇藥物係苯巴比妥(phenobarbital)。
- 如申請專利範圍第5項之用途，其中該具有經由鈉或鈣離子通道作用之作用機制的標準抗癲癇藥物是修飾低閾值或短暫神經鈣離子流；或是降低高頻率神經放電(neuronal firing)及鈉離子依賴型動作電位且可額外增強GABA之作用。
- 如申請專利範圍第5項之用途，其中該修飾低閾值或短暫神經鈣離子流的標準抗癲癇藥物為乙琥胺(ethosuximide)；或是該降低高頻率神經放電及鈉離子依 賴型動作電位且可額外增強GABA之作用的標準抗癲癇藥物為丙戊酸鹽(valproate)。
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