MX2012011033A - Uso del fitocanabinoide canabidivarina (cbdv) para el tratamiento de epilepsia. - Google Patents
Uso del fitocanabinoide canabidivarina (cbdv) para el tratamiento de epilepsia.Info
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Abstract
Esta invención se refiere al uso del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) y las combinaciones del fitocanabinoide CBDV con tetrahidrocanabivarina (THCV) y canabidiol (CBD) para el tratamiento de epilepsia. La invención además se refiere al uso del fitocanabinoide CBDV en combinación con fármacos anti-epilépticos normalizados (los SAED). Preferentemente, el SAED es uno de los siguientes: etosuximida, vaiproato o fenobarbital.
Description
USO DEL FITOCANABINOIDE CANABIDIVARINA (CBDV) PARA EL TRATAMIENTO DE EPILEPSIA
La invención se refiere al uso del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) y las combinaciones del fitocanabinoide CBDV con tetrahidrocanabivarina (THCV) y canabidiol (CBD) para el tratamiento de epilepsia. La invención además se refiere al uso del fitocanabinoide CBDV en combinación con fármacos anti-epilépticos normales (los SAED, por sus siglas en inglés). Preferentemente, la CBDV se utiliza en combinación con un SAED con un mecanismo de acción que actúa a través de los canales de sodio o calcio, más preferentemente uno de los cuales :
· modifica las corrientes de calcio neuronal de bajo umbral o transitorias, como se ejemplifica por etosuximida; o
• disminuye el disparo neuronal de alta frecuencia y los potenciales de acción dependientes del sodio y además puede mejorar los efectos del GABA, como se ejemplifica por valproato.
De otro modo, se utiliza CBDV en combinación con SAED con un mecanismo de acción el cual:
• mejora la inhibición gabaérgica, tal y como se ejemplifica por fenobarbital .
ANTECEDENTE
La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que presenta un amplio espectro de enfermedades que afecta aproximadamente a 50 millones de personas en todo el mundo (Sander, 2003). Los avances en la comprensión del sistema "endocanabinoide" interno del cuerpo ha dado origen a sugerir que el uso de medicamentos basados en cannabis deben tener el potencial para tratar este trastorno de hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central ( ackie, 2006, Wingerchuk 2004, Alger 2006).
A cannabis se le atribuyen efectos pro-convulsivantes (Brust et al., 1992) y anti-convulsivantes . Por tanto, es necesario determinar si los canabinoides representan un anti-convulsivante terapéutico todavía no conocido o, por el contrario, un factor de riesgo potencial para quienes los utilizan como recreación o como medicamento (Ferdinand et al., 2005).
En 1975 Consroe et al., describieron el caso de un hombre joven cuyo tratamiento normal ( fenobarbital y fenitoina) , no controló sus convulsiones. Cuando él comenzó a fumar cannabis socialmente ya no tuvo convulsiones. No obstante, cuando tomó sólo cannabis regresaron las convulsiones. Los investigadores concluyeron que la mariguana puede poseer un efecto anti-convulsivante para la epilepsia en humanos.
Un estudio de Ng (1990) involucró a una mayor población de 308 pacientes epilépticos quienes hablan sido admitidos en el hospital después de su primera convulsión. Ellos fueron comparados a una población testigo de 294 pacientes quienes no habían presentado convulsiones, y se encontró que el uso de cannabis parecía disminuir la probabilidad de tener una convulsión. No obstante, este estudio fue criticado en un informe del Instituto de Medicina (1999) el cual afirmaba que el estudio era ,débil' , en vista de que ?e1 estudio no incluyó medidas del estado de salud antes de las admisiones hospitalarias y las diferencias en su estado de salud podrían haber influido en su uso del medicamento', y no al revés.
Tres ensayos con testigo han investigado el potencial anti-epiléptico de canabidiol. En cada uno, se administró canabidiol en forma oral a pacientes de grand mal o convulsiones focales generalizadas.
Cunha et al. (1980) reportaron un estudio en 16 pacientes de grand mal quienes no estaban respondiendo bien al medicamento tradicional. Ellos recibieron su medicamento normal y 200-300 mg de canabidiol o un placebo. De los pacientes que recibieron CBD, tres mostraron mejoramiento completo, dos mejoramiento parcial, dos mejoramiento menor, mientras que uno permaneció sin cambio. El único efecto no deseado fue sedación leve. De los pacientes que recibieron el placebo, uno mejoró y 7 permanecieron sin cambio.
Ames (1986) reportó un estudio menos satisfactorio en el cual 12 pacientes epilépticos fueron tratados con 200-300 mg de canabidiol por dia, además de los fármacos anti-epilépticos normales. Parece ser que no hubo un mejoramiento significativo en la frecuencia de las convulsiones .
Trembly et al (1990) realizaron un ensayo abierto con un solo paciente que recibió 900-1200 mg de canabidiol al dia durante 10 meses. La frecuencia de las convulsiones disminuyó notablemente en este único paciente.
Además de las descripciones que sugieren que CBD puede ser benéfico existe un informe (Davis & Ramsey) de tetrahidrocanabinol (THC) que fue administrado 5 niños hospitalizados que no estaban respondiendo a su tratamiento normal ( fenobarbital y fenitoina) . Un niño quedó completamente libre de convulsiones, uno quedó casi completamente libre de convulsiones y los otros 3 no empeoraron respecto a su estado anterior.
En O 2006/054057 se sugiere que el canabinoide tetrahidrocanabivarina (THCV) puede comportarse como un anti-epiléptico, dato confirmado por Thomas et al., 2005.
La solicitud WO 2007/138322 muestra que CBD es un agonista inverso en los receptores CB1 y CB2 y sugiere que este compuesto y los compuestos estructuralmente relacionados, incluido CBDV, pueden tener un beneficio terapéutico en una amplia gama de condiciones que involucran a estos receptores. Más específicamente, los datos demuestran que el canabinoide CBD disminuyó el peso corporal en ratas.
No obstante, otro trabajo sobre canabinoides ha demostrado que a pesar de la similitud estructural de los THCV con THC, los dos compuestos se comportan de manera muy diferente en el receptor CB1, y en consecuencia, no puede deducirse que los análogos propil canabinoides se comportarán como sus equivalentes pentilo.
Además, en 2007 un estudio de Deshpande et al., estableció que el antagonista de CB1 rimonabant fue un pro-convulsivante ; este estudio demostró que el antagonismo del receptor CB1 ocasionó la actividad epiléptica. La inferencia de este estudio es que los canabinoides que actúan como antagonistas del receptor CB1 no pueden ser útiles como anti-convulsivantes ; en realidad estos pueden exacerbar tal condición.
WO 2009/007697 describe una formulación farmacéutica de THCV y CBD. Esta formulación está sugerida para utilizarla en tipos muy diferentes de enfermedades, incluida la epilepsia.
La solicitud WO 2007/083098 describe el uso de extractos de la planta cannabis con propiedades neuroprotectoras . Se demostró que los extractos canabinoides que contienen THC y CBD son más -eficaces que sus contrapartes puras en esta área de la medicina.
La solicitud WO 02/064109 describe una formulación farmacéutica en la que se utilizan los canabinoides THC y CBD. La solicitud establece que los análogos propilo de estos canabinoides también pueden ser utilizados en la formulación. Desde que se redactó esta solicitud se ha demostrado que THCV se comporta en una forma muy diferente a THC, y por tanto, ahora no es válida la suposición que los análogos propilo de los canabinoides pueden comportarse en una forma semejante a sus contrapartes pentilo.
La solicitud GB0911580.9 describe el uso de THCV para el tratamiento de convulsiones generalizadas, y también describe el uso de CBD en combinación con THCV.
Sin embargo, existen más de cuarenta tipos reconocibles de síndrome epiléptico, debido en parte a la susceptibilidad de las convulsiones que varía de un paciente a otro (McCormick and contreras, 2004, Lutz, 2004) y es un desafío encontrar fármacos eficaces contra estos diferentes tipos.
La actividad neuronal es una condición para el funcionamiento adecuado del cerebro. No obstante, el trastorno del equilibrio excitatorio-inhibitorio de la actividad neuronal puede inducir a convulsiones epilépticas. Estas convulsiones epilépticas pueden ser agrupadas en dos categorías fundamentales:
a) parcial, y
b) convulsiones generalizadas.
Las convulsiones parciales se originan en zonas específicas del cerebro y permanecen localizadas - muy comúnmente en los lóbulos temporales (que contiene el hipocampo) , mientras que las convulsiones generalizadas aparecen en todo el procencéfalo como una generalización secundaria de una convulsión parcial (McCormick and contreras, 2001, Lutz, 2004) . Este concepto de clasificación parcial y generalizada de las convulsiones no fue práctica común hasta que la Liga Internacional contra la Epilepsia publicó un esquema de clasificaciones de las convulsiones epilépticas en 1969 (Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss et al, 1981) .
La liga internacional contra la epilepsia además clasificó las convulsiones parciales, separándolas en simples y complejas, dependiendo de la presencia o el deterioro de un estado de conciencia (Dreifuss et al., 1981) .
La liga también clasificó las convulsiones generalizadas en numerosos tipos de convulsiones clínicas, algunos ejemplos de los cuales se mencionan a continuación :
La ausencia de las convulsiones sucede con frecuencia, teniendo un inicio repentino e interrupción de las actividades en curso. Además, la conversación se hace lenta o se ve impedida con las convulsiones que duran sólo algunos segundos (Dreifuss et al . , 1981) .
Convulsiones tónico-clónicas, con frecuencia conocidas como xgrand mal' , son las convulsiones generalizadas que se encuentran con mayor frecuencia (Dreifuss et al., 1981). Este tipo de convulsión generalizada tiene dos etapas: contracciones tónicas del músculo las cuales luego dan paso a un estado clónico de movimientos convulsivos. El paciente permanece inconsciente a lo largo de la convulsión y durante un tiempo variable después.
Convulsiones atónicas, conocidas como "ataques de caída", son el resultado de la pérdida momentánea del tono muscular o un músculo específico cualesquiera, grupo de músculos o todos los músculos del cuerpo (Dreifuss et al., 1981).
El inicio de las convulsiones epilépticas puede poner en riesgo la vida cuando los pacientes también experimentan implicaciones de salud de largo plazo (Lutz, 2004). Estas implicaciones pueden tomar múltiples formas:
• problemas de salud mental (por ejemplo, prevención del desarrollo normal de la sinapsis glutamatérgica en la niñez) ;
• deficiencias cognitivas (por ejemplo, de creciente capacidad de los circuitos neuronales en el hipocampo para aprender y almacenar recuerdos) ; y
• cambios morfológicos (por ejemplo, pérdida selectiva de las neuronas en las regiones CAI y CA3 del hipocampo en pacientes que presentan epilepsia del lóbulo temporal mesial como resultado de excitotoxicidad) (Swann, 2004, Avoli et al., 2005).
Vale la pena señalar que la epilepsia también afecta en gran medida el estilo de vida del paciente posiblemente viviendo con temor de lesiones consecuenciales (por ejemplo lesión de la cabeza) resultante de una convulsión grand mal o la incapacidad para realizar las actividades cotidianas o la incapacidad para conducir un auto a menos que hayan tenido un periodo prolongado libre de convulsiones (Fisher et al., 2000).
A pesar del trabajo histórico sobre CBD en epilepsia en las décadas de 1980/1990, la investigación en el campo de los anti-convulsivantes se ha enfocado en muchos otros medicamentos tentativos, muchos de los cuales ahora están aprobados para uso en el tratamiento de epilepsia. Tales fármacos pueden ser: acetozolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, acetato de eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida, lamotriquina , levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, primidona, rufinamida, valproato sódico, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina y zonisamida .
El modo de acción de algunos de estos es conocido y para otros se desconoce. Algunos modos de acción se mencionan en la Tabla 1 siguiente: (adaptado de: Schachter SC. Treatment of seizures. En: Schachter SC DL, eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press; 1997 p. 61-74) .
Tabla 1
Valproato Disminuye los disparos Sodio/GABA
(Depakote, neuronales de alta
Depakote ER, frecuencia y los
Depakene, ácido potenciales de acción
valproico) dependientes del sodio;
mejora los efectos del GABA
Sin embargo, a pesar de la introducción de unos veinte compuestos diferentes para el tratamiento de epilepsia durante los últimos 20 años, existe la necesidad de fármacos alternativos por diversas razones:
i) 1-2% de la población mundial sufre de epilepsia
(http : //www . ncbi . nlm. nih . gob/sites/ppmc/articles/PMC 1808496/) ;
ii) de éstos, 30% son refractarios a los tratamientos existentes; y
iii) también existen efectos secundarios motores importantes en los tratamientos existentes
(http://en.wikipedia.org/wiki/Epilepsy) .
Por ejemplo, valproato y etosuximida presentan efectos motores importantes y otros secundarios (incluida la sedación) cuando se administran a ratas en dosis mayores de 200 mg/kg, como también fenobarbitona en dosis mayores de 250 mg/kg en modelos de epilepsia en ratas.
Tres modelos de epilepsia in vivo bien conocidos y ampliamente utilizados son:
• modelo de convulsiones generalizadas inducido por pentilentetrazol (PTZ) (Obay et al., 2007, Rauca et al., 2004);
• modelo de convulsiones de lóbulo temporal (es decir, hipocampo) inducido por pilocarpina (Pereira et al., 2007); y
• modelo de convulsiones parciales inducido por penicilina (Bostanci and Bagirici, 2006) .
Los anteriores proporcionan una gama de modelos de convulsiones y epilepsia, esenciales para investigación terapéutica en humanos.
Un objetivo de la presente invención es identificar anti-convulsivantes novedosos para utilizarlos en el tratamiento de epilepsia.
Preferentemente, el anti-convulsivante novedoso será eficaz en áreas que actualmente no son bien tratadas con los medicamentos existentes, los fármacos antiepilépticos normales (los SAED) .
Preferentemente, el anti-convulsivante novedoso tendrá un mejor perfil de efectos secundarios que los SAED existentes, en particular cuando se trata de efectos secundarios motores.
Además seria deseable que los compuestos funcionen junto con los tratamientos normalizados para epilepsia, satisfaciendo las necesidades no cumplidas y/o permitiendo utilizar dosis menores contrarrestando con ello algunos de los efectos adversos de tales SAED existentes .
DEFINICIONES
Los "Fitocanabinoides" son canabinoides que se obtienen de la naturaleza y pueden encontrarse en la planta cannabis. Los fitocanabinoides pueden ser canabinoides aislados o pueden presentarse como una sustancia activa botánica.
Un "canabinoide aislado" se define como un fitocanabinoide que ha sido extraído de la planta cannabis y purificado a tal grado que se han separado todos los componentes adicionales como pueden ser los canabinoides secundarios y menores y la fracción no-canabinoide.
Una "sustancia activa botánica" o "BDS" se define en la Guia para los productos medicinales botánicos, guia borrador, agosto de 2000, Departamento de Servicios de salud y humanos de los EUA, Administración de alimentos y medicamentos, centro para la investigación y evaluación de fármacos como: "Un fármaco obtenido de una o más plantas, algas, u hongos microscópicos. Se prepara a partir de materias primas botánicas mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización,. decocción, expresión, extracción acuosa, extracción etanólica u otros procesos semejantes". Una sustancia activa botánica no contiene sustancias altamente purificadas o químicamente modificadas obtenidas de fuentes naturales. De este modo, en el caso de cannabis, la BDS obtenida de las plantas cannabis no contiene canabinoides grado farmacopéico altamente modificados.
En la presente invención, una BDS es considerada con dos componentes: el componente que contiene fitocanabinoide y el componente que no contiene fitocanabinoide . Preferentemente, el componente que contiene fitocanabinoide es el componente más grande que contiene más de 50% (p/p) de la BDS total, y el componente que no contiene fitocanabinoide es el componente más pequeño que contiene menos de 50% (p/p) de la BDS total.
La cantidad del componente que contiene fitocanabinoide en la BDS puede ser mayor de 55%, hasta 60%, 65%, 70%, 75%, 80% a 85% o más del extracto total. La cantidad real es probablemente dependiente del material de inicio que se utilice y el método de extracción.
El "principal fitocanabinoide" en una BDS es el fitocanabinoide que está presente en una cantidad que es mayor que la de otros fitocanabinoides . Preferentemente, el principal fitocanabinoide está presente en una cantidad mayor de 40% (p/p) del extracto total. Más preferentemente, el principal fitocanabinoide está presente en una cantidad mayor de 50% (p/p) del extracto total. Más preferentemente, todavía el principal fitocanabinoide está presente en una cantidad mayor de 60% (p/p) del extracto total.
La cantidad del fitocanabinoide principal en la BDS es preferentemente mayor de 75% de la fracción que contiene fitocanabinoide , más preferentemente todavía mayor de 85% de la fracción que contiene fitocanabinoide, y más preferentemente todavía mayor de 95% de la fracción que contiene fitocanabinoide .
En algunos casos, como puede ser donde el principal canabinoide es CBDV o THCVA, la cantidad del principal fitocanabinoide en la BDS es inferior. En este caso la cantidad de fitocanabinoide preferentemente es mayor de 55% de la fracción que contiene fitocanabinoide .
Los "fitocanabinoides secundarios" en una BDS es el (los) fitocanabinoide (s) que está(n) presente (s) en proporciones significativas. Preferentemente, el fitocanabinoide secundario está presente en una cantidad mayor de 5% (p/p) del extracto total, más preferentemente mayor de 10% (p/p) del extracto total, más preferentemente todavía mayor de 15% (p/p) del extracto total. Algunas BDS tendrán dos o más fitocanabinoides secundarios que estarán presentes en cantidades significativas. No obstante, no todas las BDS tendrán un fitocanabinoide secundario. Por ejemplo, la BDS CBG no tiene un fitocanabinoide secundario en su extracto.
El "fitocanabinoide menor" en una BDS puede ser descrito como el resto de todos los componentes fitocanabinoides una vez que los fitocanabinoides principal y secundarios se toman en cuanta. Preferentemente, los fitocanabinoides menores estarán presentes en total en una cantidad de menos de 10% (p/p) del extracto total, más preferentemente, todavía menor de 5% (p/p) del extracto total, y más preferentemente el fitocanabinoide menor estará presente en una cantidad menor de 2% (p/p) del extracto total.
Por lo regular, el componente que no contiene fitocanabinoide de la BDS consta de terpenos, esteróles, triglicéridos, alcanos, escualenos, tocoferoles y carotenoides .
Estos compuestos pueden desempeñar una función importante en la farmacología de la BDS solos o en combinación con el fitocanabinoide .
La "fracción terpeno" puede ser de importancia y se puede degradar por el tipo de terpeno: monoterpeno o sesquiterpeno . Estos componentes terpenos además pueden ser definidos en una forma semejante a los canabinoides .
La cantidad de componente que no contiene fitocanabinoide en la BDS puede ser menor de 45%, desde 40%, 35%, 30%, 25%, 20% hasta 15% o menos del extracto total. La cantidad real probablemente depende del material de inicio que se utilice y el método de extracción que se utilice.
El (los) "monoterpeno (s) principal (es) " en una BDS es el monoterpeno que estará presente en una cantidad que sea mayor que la de otros monoterpenos . Preferentemente, el (los) monoterpeno ( s ) principal (es) está presente en una cantidad mayor de 20% (p/p) del contenido total de terpenos. Más preferentemente, el monoterpeno principal estará presente en una cantidad mayor de 30% (p/p) del contenido total de los terpenos, más preferentemente todavía mayor de 40% (p/p) del contenido total de los terpenos, más preferentemente, todavía mayor de 50% (p/p) del contenido total de los terpenos. El monoterpeno principal preferentemente es un mirceno o pineno. En algunos casos puede haber dos monoterpenos principales. Donde éste es el caso, los monoterpenos principales son preferentemente un pineno y/o un mirceno.
El "sesquiterpeno principal" en una BDS es el sesquiterpeno que estará presente en una cantidad que sea mayor que todos los demás terpenos. Preferentemente, el sesquiterpeno principal estará presente en una cantidad mayor de 20% (p/p) del contenido total de los terpenos, más preferentemente todavía mayor que 30% (p/p) del contenido total de los terpenos. El sesquiterpeno principal preferentemente es una cariofileno y/o humuleno.
Los componentes sesquiterpenos pueden tener un "sesquiterpeno secundario". El monoterpeno secundario preferentemente es un pineno, el cual preferentemente estará presente en una cantidad mayor de 5% (p/p) del contenido total de los terpenos, más preferentemente, el terpeno secundario estará presente en una cantidad menor que 10% (p/p) del contenido total de los terpenos.
El sesquiterpeno secundario preferentemente es un humuleno que preferentemente estará presente en una cantidad mayor de 5% (p/p) del contenido total de los terpenos, más preferentemente, el terpeno secundario está presente en una cantidad mayor de 10% (p/p) del contenido total de los terpenos.
De otro modo, los extractos botánicos pueden ser preparados introduciendo los fitocanabinoides aislados en una fracción vegetal no canabinoide como puede ser obtenida a partir de una planta cero canabinoide o una BDS libre de CBG.
La estructura del CBDV es la siguiente:
Los fitocanabinoides pueden encontrarse como la forma neutra (la forma descarboxilada) o la forma ácido carboxilico, dependiendo del método que se utilice para extraer los canabinoides . Por ejemplo, se sabe que el calentamiento de la forma ácido carboxilico provocará que la mayor parte de la forma ácido carboxilico se descarboxile a la forma neutra.
Los fitocanabinoides también se pueden encontrar como la variante pentilo (5 átomos de carbono) o propilo (3 átomos de carbono) . Al principio se pensó que las variantes propilol y pentilo tendrían propiedades semejantes, no obstante, investigación reciente sugiere que esto no es cierto. Por ejemplo, el fitocanabinoide THC se conoce como un agonista del receptor CBl, mientras que se ha descubierto que la variante propilo THCV es un antagonista del receptor CBl lo que se significa que tiene efectos casi contrarios.
Lo anterior fue confirmado por Pertwe (2000) en
o
Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development, el cual describe dianas terapéuticas potenciales para los antagonistas de los receptores CBl que incluyen la supresión del apetito, la disminución de la discinesia L-dopa en pacientes con enfermedad de Parkinson, el manejo de esquizofrenia aguda y la mejoría de disfunciones cognitivas de la memoria asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Todas estas dianas terapéuticas son muy diferentes de las sugeridas para los agonistas de los receptores CB1, como puede ser la estimulación del apetito y disminución del dolor.
Se ha pensado que la formulación de CBDV para desarrollo clínico sería administrada por vía oral con un contenido de la BDS CBDV o CBDV aislada.
Las cantidades de las dosis unitarias pueden variar, dependiendo del tipo y gravedad de la epilepsia que va a ser tratada. Cada unidad de dosificación puede contener menos que o igual a 1000 mg de CBDV y el número de dosis que se tomarán también variará para adecuarse a los requerimientos de un paciente.
BREVE RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un fitocanabinoide CBDV para utilizarlo en el tratamiento de convulsiones epilépticas .
Es importante señalar que en un modelo MES de epilepsia, CBD mostró mucho mayor actividad anti-convulsivante que CBD.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del fitocanabinoide CBDV para la preparación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de convulsiones epilépticas.
El medicamento puede ser una formulación que contenga CBDV y al menos un excipiente aceptado para uso farmacéutico .
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de convulsiones epilépticas, el cual consiste en administrar a un individuo que necesite de este una cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide CBDV.
Preferentemente, el tipo de convulsión epiléptica que ha de ser tratada es una convulsión generalizada o una convulsión del lóbulo temporal.
En una modalidad, el CBDV se utiliza con uno o más fitocanabinoides terapéuticos eficaz.
Preferentemente, el uno o más fitocanabinoide terapéutico eficaz es THCV y/o CBD.
En una modalidad, el CBDV está en una forma aislada.
En otra modalidad, el CBDV está en la forma de una sustancia activa botánica.
En otra modalidad todavía, el CBDV se utiliza en combinación con un fármaco anti-epilépticc normal. El SAED puede ser uno con un mecanismo de acción que actúe a través de los canales de sodio o calcio, más preferentemente, uno que:
• modifique las corrientes de calcio neuronales de umbral bajo o transitorias, tal y como lo ejemplifica etosuximida; o
• disminuye el disparo neuronal de alta frecuencia y los potenciales de acción dependientes de sodio y además puede mejorar los efectos del GABA, como lo ejemplifica valproato.
De otro modo, el SAED puede ser uno que tenga un mecanismo de acción que mejore la inhibición GABAérgica, como lo ejemplifica fenobarbital .
La combinación puede demostrar ser benéfica en uno o más de los siguientes casos:
a. disminución de la incidencia de las convulsiones tónico-clónicas ;
b. el aumento de la cantidad de tiempo que un paciente está libre de convulsiones;
c. el aumento de la latencia o inicio de la convulsión; d. disminución de la duración total de la convulsión;
e. disminución de la gravedad de las convulsiones y mortalidad; y
f. disminución de los efectos motores y otros secundarios
(incluida la sedación) asociados con los SAED.
Así pues, las combinaciones son particularmente bien adecuadas para el tratamiento de estados generalmente considerados refractarios al medicamento existente. Las combinaciones también parecerán permitir el uso de menos dosis de los SAED que la que se utilizaría cuando el SAED se utiliza solo.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un extracto de la planta cannabis que contiene un componente que contiene fitocanabinoide y un componente que no contiene fitocanabinoide, en donde el componente que contiene fitocanabinoide contiene al menos 50% (p/p) del extracto de la planta cannabis y contiene como un fitocanabinoide principal, CBDV, y como fitocanabinoide secundario, CBD, y en donde el componente que no contiene fitocanabinoide contiene una fracción de monoterpeno y una fracción sesquiterpeno, para utilizarlas en el tratamiento de convulsiones epilépticas.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto de planta cannabis que contiene un comppnente que contiene fitocanabinoide y un componente que no contiene fitocanabinoide, en donde el componente que contiene fitocanabinoide contiene al menos 50% (p/p) del extracto de la planta cannabis y contiene como un principal fitocanabinoide, CBDV, y como un fitocanabinoide secundario CBD, y en donde el componente que no contiene fitocanabinoide contiene una fracción monoterpeno y una fracción sesquiterpeno, para la fabricación de un medicamento para utilizarlo para el tratamiento de convulsiones epilépticas.
Preferentemente, el extracto de la planta cannabis además contiene THCV.
Preferentemente, el componente que contiene fitocanabinoide contiene 64-78% (p/p) del extracto de la planta cannabis .
Preferentemente, el componente que contiene fitocanabinoide contiene 52-64% (p/p) CBDV de la fracción total de fitocanabinoide, 22-27% (p/p) CBD de la fracción total del fitocanabinoide y 3.9-4.7% (p/p) de THCV de la fracción total de fitocanabinoide .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las modalidades de la invención además están descritas en la presente haciendo referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales:
La Figura 1 muestra el efecto de CBDV sobre el inicio y desarrollo de convulsiones inducidas por PTZ;
La Figura 2 muestra los efectos de CBDV sobre la gravedad de las convulsiones y mortalidad;
La Figura 3 muestra el efecto de CBDV y etosuximida sobre Convulsiones inducidas por PTZ;
La Figura 4 muestra el efecto de CBDV y etosuximida sobre la incidencia de las convulsiones y mortalidad en convulsiones inducidas por PTZ;
La Figura 5 muestra el efecto de CBDV y valproato sobre las convulsiones inducidas por PTZ (latencia del inicio y duración de las convulsiones) ;
La Figura 6 muestra el efecto de CBDV y valproato sobre la gravedad de las convulsiones y mortalidad en convulsiones inducidas por PTZ;
La Figura 7 muestra el efecto de diferentes dosis de CBDV solo en convulsiones inducidas por pilocarpina (gravedad de las convulsiones, mortalidad, tiempo libre de convulsiones y latencia del inicio) ;
La Figura 8 muestra el efecto de diferentes dosis de CBDV sobre los episodios de las convulsiones en convulsiones inducidas por pilocarpina (número de episodios, gravedad de los episodios, latencia de los episodios y duración de los episodios) ;
La Figura 9 muestra el efecto de dosis elevadas (200mg/Kg) de CBDV y valproato en convulsiones inducidas por pilocarpina (gravedad y mortalidad) ;
La Figura 10 muestra el efecto de dosis altas
(200mg/Kg) de CBDV y valproato en convulsiones inducidas por pilocarpina (latencia bilateral e incidencia) ;
La Figura 11 muestra el efecto de dosis altas (200mg/Kg) de CBDV y valproato en convulsiones inducidas por pilocarpina (incidencia y duración de las convulsiones tónico-clónicas) ;
La Figura 12 muestra el efecto de CBDV y fenobarital en convulsiones inducidas con pilocarpina (gravedad y mortalidad) ;
La Figura 13 muestra el efecto de CBDV y fenobarital en convulsiones inducidas con pilocarpina (periodo sin convulsiones y latencia del inicio) ;
La Figura 14 muestra el efecto de la BDS THCV y 70mg/kg de PTZ sobre las latencias para las gravedades iniciales y posteriores de las convulsiones;
La Figura 15 muestra los efectos de la BDS THCV y 70mg/kg de PTZ sobre la duración de las convulsiones y tiempo para la muerte;
La Figura 16 muestra los efectos de la BDS THCV y
70mg/kg de PTZ sobre las puntuaciones medianas de la gravedad;
La Figura 17 muestra los efectos de la BDS THCV y 70mg/kg de PTZ sobre las tasas de mortalidad;
La Figura 18 muestra los efectos de la BDS THCV y 80mg/kg de PTZ sobre las latencias para las gravedades de las convulsiones iniciales y tardías;
La Figura 19 muestra los efectos de la BDS THCV y 80mg/kg de PTZ sobre la duración de las convulsiones y tiempo para la muerte;
La Figura 20 muestra los efectos de la BDS THCV y
80mg/kg de PTZ sobre la mediana de las puntuaciones de la gravedad;
La Figura 21 muestra los efectos de la BDS THCV y 80mg/kg de PTZ sobre las tasas de mortalidad;
La Figura 22 muestra el desarrollo y duración de las convulsiones inducidas con PTZ utilizando THCV aislada;
La Figura 23 muestra el efecto de CBD sobre las convulsiones inducidas por PTZ;
La Figura 24 muestra el efecto del vehículo sobre el desempeño de rotarod; y
La Figura 25 muestra el efecto de CBDV sobre el desempeño de rotarod.
Leyenda de la Figura 1: A-C: media de la latencia para el inicio de las convulsiones (A) , convulsiones clónicas (B) y convulsiones tónico-clónicas (C) en s. la significación estadística fue evaluada por ANOVA y la prueba de Tukey post hoc, p 0.05 fue considerada significativa en ambos casos. Se presentan los datos ± S.E.M. (error cuadrático de la media), * indica p<0.05.
Leyenda para la Figura 2: A: Media de la gravedad de las convulsiones (línea gris) , también mostrada en los percentiles 25o y 75o (líneas horizontales negras) y los valores máximo y mínimo (barras de error ascendente y descendente, respectivamente) . B: Proporción de animales de cada grupo que presentó convulsiones tónico-clónicas. C: Proporción de animales de cada grupo que murió. D: Proporción de animales de cada grupo que permaneció libre de convulsiones después de la administración de PTZ . *, ** y *** indican p=0.05, 0.01 y 0.001, respectivamente. A: mediana de los datos probados por A OVA y prueba de Tukey post hoc . B-D: Porcentajes analizados por la prueba estadística binomial .
Leyenda para la Figura 3: A: latencia del inicio ± error cuadrático de la media. B: Gravedad; la mediana de los valores se muestra en rojo, los percentiles 25o y 75° se representan por cajas y los máximos y mínimos de cada grupo por barras de error. C: duración de las convulsiones ± S.E.M.
Leyenda para la Figura 4: A: Efectos de CBDV sobre la proporción de animales que permanecieron libres de convulsiones (%) . B&C: Efectos de CBDV sobre la proporción de animales que presentó convulsiones clónicas (B) y and tónico-clónicas (C) (%) . D: Efectos de CBDV sobre la mortalidad (%) .
Leyenda para la Figura 7: A: Efecto de CBDV sobre la gravedad total de las convulsiones. Las lineas grises indican mediana de la gravedad para cada grupo, las "cajas" representan los rangos del percentil 25o y 75o, las barrase de error representan los máximos 'y mínimos. B, C: Efecto de CBDV sobre el porcentaje de mortalidad (B) y el porcentaje de animales que permaneció libre de convulsiones (C) . Se consideró libre de convulsiones una puntuación de [1] o [0] . D: Latencia del inicio (± S.E.M.) en segundos para la primera presentación de gravedad de las convulsiones [2] o superior.
Leyenda para la Figura 8: A: la media del número de episodios de convulsiones (por animal, solo se incluyeron animales que experimentaron convulsiones) . B: Mediana de la gravedad de todos los episodios en un grupo experimental, véase la FIG 1 (PILO) para ver la descripción de la gráfica. C: Latencia para el 1er episodio (S.E.M.) en segundos. D: Media de la duración de todos los episodios en un grupo experimental (± S.E.M.).
Leyenda para la Figura 14: La media de las latencias para espasmo mioclónico (FMJ) y se presentan puntuaciones de 3.5 ± S.E.M. n = 8 - 10.
Leyenda para la Figura 15: La media de las duraciones de las convulsiones en animales que sobrevivieron, y el tiempo desde el primer signo de convulsión hasta la muerte en aquellos que murieron, se muestran los datos ± S.E.M. para vehículo o para dosis baja, media o alta, n = 3 - 10 dependiente de proporciones de animales que murieron dentro de los grupos experimentales, í = el grupo con vehículo no tuvo muertes y de este modo no se muestra valor en este caso.
Leyenda para la Figura 16: Mediana de las puntuaciones de gravedad para los grupos de animales tratados con vehículo o con dosis baja, media o alta, n = 10 en todos los grupos.
Leyenda para la Figura 17: tasa de mortalidad expresadas como porcentajes de animales tratados con vehículo o con dosis baja, media o alta, n = 10 para todos los grupos, J = el grupo con vehículo no tuvo muertes, por tanto, no se presenta algún valor.
Leyenda para la Figura 18 : la media de las latencias para el primer espasmo mioclónico (FMJ) y se presentan las puntuaciones de 3.5 ± S.E.M. para vehículo o para dosis baja, media o alta, n = 7 - 10.
Leyenda para la Figura 19: la media de las duraciones de las convulsiones en animales que sobrevivieron y el tiempo desde el primer signo de la convulsión hasta la muerte en aquellos que murieron, se presentan ± S.E. . para vehículo o para las dosis baja, media o alta, n = 3 - 7 dependiente de las proporciones de animales que murieron dentro de los grupos experimentales.
Leyenda para la Figura 20: mediana de las puntuaciones de gravedad para grupos de animales tratados con vehículo o con dosis baja, media o alta, n = 10 en todos los grupos.
Leyenda para la Figura 21: tasas de mortalidad expresadas como porcentajes para animales tratados con vehículo o con dosis baja, media o alta, n = 10 en todos los grupos.
Leyenda para la Figura 22: Las figuras A, B y C muestran la media de la latencia (s) desde la inyección de 80 mg/kg de PTZ hasta: primer signo de convulsión (A); el desarrollo de convulsiones mioclónicas (B) y convulsiones tónico-clónicas completas (C) para los grupos con vehículo y con dosis de THCV. n=5-16 dependiendo de la incidencia de cada marcador dentro de un grupo especifico) . D presenta la media de la duración de las convulsiones (s) en animales que sobrevivieron después de la convulsión. Todos son valores ± S.E.M., * indica diferencia significativa respecto al grupo con vehículo (P<0.05; prueba U de Mann-Whitney) .
Leyenda para la Figura 23: A: % de mortalidad experimentada como resultado de inyección IP de 80mg/kg de PTZ en animales dosificados con vehículo y con CBD (1, 10, 100mg/kg de CBD) (n=15 en todos los grupos) . B: % de animales dosificados con vehículo y .con CBD (1, 10, 100mg/kg de CBD) que experimentaron convulsiones tónico-clónicas como resultado de la inyección IP de 80mg/kg de PTZ. * indica resultado significativo (p<0.01) .
Leyenda para la Figura 24: mediana de latencia para caída ± S.E. respecto a rotarod después de la administración de solución salina y 2:1:17 cremaphor : etanol : salina .
Leyenda para la Figura 25: mediana de la latencia para caer respecto a rotarod (barras en gris) con percentiles 25o y 75o (cajas negras) y también se presentan los valores máximo y mínimo (barras de error) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los Ejemplos 1 a 5 siguientes describen el uso de CBDV aislado en diferentes modelos de epilepsia. Otros ejemplos describirán el fitocanabinoide BDS el cual contiene junto con el canabinoide principal otros canabinoides secundarios y menores junto con una fracción que no contiene fitocanabinoide .
Ejemplo 1
Uso de CBDV aislado en dos modelos epileptiformes in vitro en cortes de cerebro de hipocampo
Cortes de hipocampo fueron producidos en forma aguda de ratas Wistar P>21 y se registró la actividad con matrices de múltiples electrodos (MEA) .
Para inducir actividad epileptiforme se eliminó Mg2+ (modelo libre de Mg2+) o se adicionó ???µ? de 4-aminopiridina (modelo 4-AP) . 30 min después de que se estableció la actividad de ráfaga epileptiforme, se adicionó CBDV en forma acumulada (1, 10, ???µ?; 30 min cada una ) .
Se midieron los efectos de CBDV sobre la amplitud de la ráfaga epileptiforme y la duración (Tabla 2.1).
En general, CBDV a una concentración de =10µ? o ???µ? disminuyó significativamente la duración y amplitud de las ráfagas en ambos modelos con regiones CAI y DG más sensibles y CA3 menos sensible a los efectos anti-epileptiformes de CBDV.
Tabla 2.1 Efectos de CBDV sobre la actividad epileptiforme inducida en los modelos libres de Mg2+ y 4-AP
Los datos es la media ± S.E.M; * = p<0.05 y ** = p< 0.01, respectivamente, prueba apareada de ilcoxon.
Datos de 5 ratas/modelo, n=9-13 electrodos.
Ejemplo 2
Uso de CBDV aislado en el modelo de convulsiones generalizadas inducidas con PTZ
Metodología :
Animales :
Ratas istar macho (P24-29; 75-110g) se utilizaron para evaluar los efectos del fitocanabinoide CBDV en el modelo de convulsiones generalizadas inducidas por PTZ. Los animales fueron habituados al ambiente experimental, las jaulas y el protocolo de las inyecciones y el manejo antes de la experimentación. Los animales fueron alojados en un cuarto a 21°C con un ciclo de luz: oscuridad de 12 horas (luces sobre 0900) en humedad al 50%, con acceso libre a alimento y agua.
El equivalente de la dosis para humanos (HED) se puede estimar utilizando la siguiente fórmula:
HED = dosis para animal (mg/kg) multiplicada por Km del animal / Km del humano
La Km para una rata es 6 y la Km para un humano es
37.
Asi pues, para un humano de aproximadamente 60 kg, una dosis de 200mg/kg en rata equivaldría a una dosis diaria para humano de aproximadamente 2000mg.
Preparación del experimento :
Cinco tanques Perspex de 6L con tapas fueron colocados sobre una sola mesa con divisores entre estos. Sobre los divisores se instalaron cámaras de televisión de circuito cerrado (CCTV) para observar el comportamiento de las ratas. Cámaras Sony Tópica CCD (Bluecherry, .. EUA) fueron vinculadas a través de cables BNC a una PC con poco ruido a través de tarjetas de captura digital Brooktree (Bluecherry, EUA) . Para vigilar a las ratas se utilizó el software Zoneminder (http://www.zoneminder.com), para iniciar y terminar registros y para manejar archivos de video. Se utilizaron scripts Linux internos para codificar los archivos de video en un formato apropiado para análisis posterior fuera de linea utilizando el The Observer (Noldus Technologies) .
Modelo PTZ:
Para determinar la mejor dosis para inducción de convulsiones (véase más adelante) se utilizó un intervalo de dosis de PTZ (50-100mg/kg de peso corporal) . Como resultado, una dosis de 80mg/kg inyectada por vía intraperitoneal (IP; solución madre 50mg/mL en solución salina al 0.9%) se utilizó para tamizar el CBDV.
Protocolos experimentales :
En el día de la prueba se administró CBDV puro por inyección intraperitoneal (i.p.) con dosis de 50, 100 y 200 mg/kg junto con animales que fueron inyectados con un volumen concordante del vehículo del canabinoide (2:1:17 etanol:Cremophor: solución salina al 0.9% p/v) , el cual sirvió como grupo testigo negativo. Se observó a los animales entonces durante una hora, después de cuyo tiempo estos recibieron una inyección IP de 80mg/kg de PTZ. Se hicieron testigos negativos con vehículo junto con los individuos a los que se dosificó el canabinoide. Después de recibir una dosis de PTZ, los animales fueron observados y se grabaron en video para determinar la gravedad de la convulsión y la latencia para varios tipos de comportamientos convulsivos (véase el análisis in vivo, más adelante) . Los animales fueron filmados durante media hora después del último signo de convulsión y luego fueron regresados a su jaula.
Análisis in vivo:
Los animales fueron observados durante los procedimientos experimentales, pero todos los análisis se hicieron fuera de línea en los archivos de video grabados, empleando el software para análisis conductual The Observer (Noldus, Países Bajos). Para determinar los niveles de convulsiones experimentadas por los individuos se utilizó un sistema de puntuación de la gravedad de las convulsiones (Pohl & Mares, 1987). Se documentaron los detalles de todos los signos de las convulsiones en todos los animales.
Tabla 3.1 Escala de puntuación de la gravedad de las convulsiones, adaptado de Pohl & Mares, 1987.
Latencia a partir de la inyección de PTZ para indicadores específicos del desarrollo de convulsiones :
Se grabó la latencia (en segundos) desde la inyección de PTZ hasta el primer estremecimiento mioclónico (FMJ; puntuación de 1 ) , y hasta que el animal lograba "clono de extremidades anteriores con componente tónico y torsión corporal" (puntuación de 3.5). El FMJ es un indicador del inicio de la actividad convulsiva, mientras que >90% de los animales presentó puntuaciones de 3.5, y de este modo es un buen marcador del desarrollo de convulsiones más graves. Los datos se presentan como la media ± S.E.M. dentro de un grupo experimental.
Gravedad máxima de las convulsiones :
Esto se da como el valor mediana para cada grupo experimental con base en la siguiente escala de puntuaciones .
% de mortalidad:
El porcentaje de animales dentro de un grupo experimental que murió como resultado de las convulsiones inducidas por PTZ. Obsérvese que la mayoría de los animales que presentó convulsiones tónico-clónicas (puntuaciones de 4 y 5) murieron como resultado, y que una puntuación de 6 (muerte) indica automáticamente que el animal también experimentó convulsiones tónico-clónicas .
Duración de las convulsiones :
El tiempo (en segundos) desde el primer signo de convulsión (por lo regular FMJ) hasta el último signo de convulsión o, en el caso de los individuos que murieron, el momento de la muerte - separado en animales que sobrevivieron y aquellos que no murieron. Esto se da como la media ± S.E.M. de cada grupo experimental .
Estadística :
Para medidas de latencia y gravedad se hizo un análisis de varianza de un sentido (ANOVA) en los cuatro grupos juntos (vehículo y 50, 100 y 200mg/kg de CBDV) para detectar los efectos totales de CBDV (p=0.05 se consideró significativo) .
Los resultados significativos del análisis ANOVA fueron seguidos mediante pruebas post hoc para probar diferencias entre los grupos con vehículo y con medicamento (prueba de Tukey, p=0.05 se consideró significativo) .
Resultados :
La Figura 1 muestra el inicio y desarrollo de las convulsione mostrando la latencia desde la administración de 80mg/kg de PTZ hasta: el inicio de la convulsión (Figura 1A) ; el desarrollo de convulsiones clónicas (Figura IB) y el desarrollo de convulsiones tónico-clónicas (Figura 1C) .
Se observó un efecto significativo de CBDV sobre la latencia del inicio de las convulsiones (p=0.041; Figura
IA) ; esta medida fue significativamente mayor en los animales que recibieron 200mg/kg de CBDV en comparación con aquellos que solo recibieron el vehículo (p=0.03).
Se observó un efecto casi significativo (p=0.055) de CBDV sobre la latencia para convulsiones clónicas (Figura
IB) , destacando un aumento significativo en los animales que recibieron 200mg/kg de CBDV en comparación con los animales tratados con el vehículo (p=0.032).
No se observó efecto significativo de CBDV sobre la latencia para las convulsiones tónico-clónicas en general o con alguna dosis específica (Figura 1C) a pesar de una gran diferencia en el valor de la media entre los grupos tratados con vehículo y con 200mg/kg de CBDV; esto se debe probablemente al bajo número de animales tratados con 200mg/kg de CBDV que presentaron estas convulsiones
También se evaluó la gravedad de las convulsiones experimentadas por los animales en los diferentes grupos utilizando cuatro medidas: la mediana de la gravedad (Figura 2A) ; la proporción de los animales que presentaron convulsiones tónico-clónicas (el tipo de convulsión más grave; Figura 2B) ; el porcentaje de mortalidad (Figura 2C) y por último la proporción de animales que permanecieron sin convulsiones después de la administración de PTZ (Figura 2D) .
Hubo un efecto significativo general de CBDV sobre la gravedad de las convulsiones (p=0.007; Figura 2A) ; los animales tratados con 200mg/kg de CBDV tuvieron una mediana de la gravedad significativamente menor que los tratados solo con vehículo (p=0.014).
Lo anterior fue reflejado en una proporción menor de animales tratados con 200mg/kg de CBDV que alcanzaron las convulsiones más graves (tónico-clónicas) ("3 de 15) en comparación con los animales tratados con vehículo (8 de 15; Figura 2B; p=0.01).
Este efecto significativo se mantuvo en los animales tratados con 100mg/kg de CBDV (4 de 15 convulsiones tónico-clónicas; p=0.036), pero no fue asi con 50mg/kg.
Una proporción mucho menor de animales tratados con 100 y 200mg/kg de CBDV (1 y 2 de 15, respectivamente) murió en comparación con el grupo tratado con vehículo (8 de 15; p=0.002 y <0.001, respectivamente; Figura 2C) .
Por último, un porcentaje significativamente mayor de animales tratados con 200mg/kg de CBDV no experimentó convulsiones (5 de 15) en comparación con el grupo tratado con vehículo (1 de 15; p=0.003; Figura 2D) .
Conclusión :
A partir de los datos antes mencionados parecería que C3DV muestra un gran potencial como fármaco antiepiléptico .
Ejemplo 3
Uso de CBDV aislado con fármacos anti-epilé ticos normales (los SAED) en el modelo de convulsiones generalizadas inducidas con PTZ
Metodología :
Como se describe en el Ejemplo 2 anterior, se probaron dosis variables de los SAED etosuximida y valproato en combinación con CBDV aislado con una dosis de 200 mg/kg.
Resultados :
Las Figuras 3 y 4 muestran los detalles del uso del SAED etosuximida (un fármaco que funciona a través de los canales de calcio) con CBDV aislado. Aunque la combinación de los dos compuestos aumentó la latencia del inicio, disminuyó la duración de las convulsiones, dio como resultado más animales sin convulsiones y disminuyó las convulsiones tónico/clónicas, no hubo interacción con significado estadístico entre los dos compuestos. El compuesto CBDV dio resultados semejantes a valproato para mortalidad, no obstante, visiblemente CBDV fue capaz de disminuir la gravedad de la epilepsia a un grado mayor que el fármaco epiléptico existente valproato .
Las Figuras 5 y 6 muestran los detalles del uso del SAED valproato (un fármaco que funciona a través de los canales de sodio) con CBDV aislado. Cuando se coadministraron, valproato y CBDV indujeron de manera independiente disminuciones significativas en la latencia del inicio, la gravedad de las convulsiones y mortalidad, aunque no se observaron efectos sinérgicos de la administración combinada.
Ambas series de resultados indican los beneficios en su uso combinado.
Ejemplo 4
Uso de CBDV aislado en el modelo de epilepsia con pilocarpina
Metodología :
CBDV aislado fue inyectado por vía intraperitoneal (IP) en el vehículo normal (1:1:18 de etanol : Cremophor : NaCl al 0.9% p/v) con dosis de 50, 100 y 200 mg/kg en forma simultánea con animales que recibieron solo el vehículo en un volumen concordante. 15 minutos después se administró metilescopolamina (1 mg/kg; para disminuir los efectos muscarínicos periféricos de pilocarpina) seguido, 45 minutos después, por la administración de pilocarpina (380 mg/kg, IP) .
Resultados :
Las Figuras 7 y 8 muestran los detalles del efecto de CBDV sobre las convulsiones inducidas por pilocarpina. Como se puede observar, las dosis inferiores de CBDV (50 y 100 mg/kg) disminuyeron la mortalidad.
Ejemplo 5
Uso de CBDV aislado con fármacos anti-epilépticos normales (los SAED) en modelo de epilepsia con pilocarpina
Metodología :
Como se describe en el Ejemplo 4 anterior, los SAED valproato y fenobarbital fueron utilizados en dosis variables junto con CBDV aislado en una dosis de 200 mg/kg. Estos dos fármacos son representativos de dos clases de anti-convulsivantes que tienen diferentes mecanismos de acción. Valproato funciona con los canales de sodio y fenobarbital mejora la inhibición GABAérgica.
Resultados :
La Figura 9 muestra los detalles de los datos obtenidos cuando se utilizó CBDV combinado¦ con el SAED valproato. Tanto CBDV como valproato ejercieron efectos independientes y positivos sobre la gravedad de las convulsiones, aunque solo CBDV y no valproato ocasionó en forma independiente una disminución significativa en la mortalidad. La combinación de CBDV con valproato aumentó la latencia de las convulsiones y disminuyó la incidencia de las convulsiones. No obstante, estos datos no fueron estadísticamente significativos.
La Figura 10 muestra los detalles de más datos obtenidos cuando se utilizó CBDV combinado con el SAED valproato. Esta figura muestra que la incidencia de convulsiones bilaterales disminuyó significativamente con CBDV (en particular con la dosis alta de valproato (250mg/kg) .
La Figura 11 muestra los detalles de otros datos obtenidos cuando se utilizó CBDV combinado con el SAED valproato. La figura muestra que la incidencia de convulsiones tónico/clónicas y la duración total de las convulsiones tónico/clónicas disminuyó cuando se utilizó CBDV combinado con todas las dosis de valproato y que la interacción de CBDV (solo) con las convulsiones tónico/clónicas fue estadísticamente significativa .
La Figura 12 muestra los detalles de los datos obtenidos cuando se utilizó CBDV combinado con el SAED fenobarbital . Como se puede observar, CBDV disminuye significativamente la gravedad y también es significativa la combinación.
La Figura 13 muestra los detalles de más datos obtenidos cuando se utilizó CBDV combinado con el SAED fenobarbital . Aunque los datos no demostraron significado estadístico, hubo una fuerte tendencia, en particular con los niveles menores de la dosis de fenobarbital, hacia un aumento en animales libres de convulsiones y aumentó la latencia del inicio.
Ejemplo 6
Análisis de las sustancias activas botánicas canabinoides
Como se describe en el ejemplo siguiente, la BDS CBDV contiene, así como CBDV, los canabinoides CBD y THCV. De acuerdo con el hallazgo que se describe en la patente GB0911580.9 que CBD y THCV presentan actividad anti-convulsivante, un extracto de CBDV que contiene además de CBDV, CBD y THCV lo hace potencialmente más interesante que el CBDV aislado, en particular cuando los extractos solo pueden poseer cantidades muy bajas de THC.
Análisis de la sustancia activa botánica canabidivarina (CBDV)
Una BDS (sustancia activa botánica) CBDV puede obtenerse a partir de la extracción de plantas ricas en CBDV. Tales quimiovares son reproducidos específicamente para producir una proporción importante de sus canabinoides, como CBDV.
La BDS CBDV también puede ser preparada adicionando CBDV aislado a una BDS libre de canabinoide. Una BDS libre de canabinoide como esta puede ser preparada a partir de una BDS CBG o una planta de canabinoide cero, como puede ser la USO-31. Debido a que CBG es el principal canabinoide presente en la BDS CBG, es posible remover el CBG presente en una forma relativamente sencilla empleando las técnicas normalizadas conocidas en la materia, como puede ser cromatografía en columna. Es posible fraccionar completamente la BDS de modo que cada uno de los componentes pueda ser separado para su purificación y el resto puede ser recombinado para producir, después de la eliminación de los solventes, una BDS libre del (los) compuesto (s) elegido (s).
El quimiotipo CBDV resulta de la reproducción de plantas que lleven ambos genes BD and APR postulados.
El gen BD instruye a las plantas a sintetizar la parte cíclica de la molécula de CBD y el gen APR instruye a la planta a sintetizar esta molécula con una cadena lateral propilo, contrario a la cadena pentilo normal que se encuentra en CBD.
Un quimiovar CBDV ha sido reproducido y la BDS fue analizada como se describe en la Tabla 4.1 siguiente:
Tabla 4.1 Cantidad total e intervalo de la BDS canabidivarina
La fracción total que contiene fitocanabinoide de la BDS CBDV contiene aproximadamente 41% de la BDS total. De acuerdo con la variación, esta fracción puede variar ±10% hasta ± 50%.
Tabla 4.2 Canabidivarina BDS por porcentaje del canabinoide
La cantidad del principal fitocanabinoide en la BDS CBDV como porcentaje de la fracción que contiene fitocanabinoide es aproximadamente 58%. De acuerdo con la variación esta fracción puede variar un ± 10% hasta ± 50%.
En este Ejemplo se pretende que las referencias sean para los componentes principales o secundarios, independientemente de los "demás" canabinoides .
El hallazgo de que la BDS CBDV contiene los fitocanabinoides anti-epilépticos conocidos CBD y THCV en cantidades relativamente grandes y relativamente poco THC, contrario a THCV, en lo siguiente se infiere que el uso de CBDV en la forma de una BDS será un nuevo tratamiento promisorio para la epilepsia.
Análisis de la sustancia activa botánica te rahidrocanabivarina (THCV)
La Tabla 4.3 siguiente muestra los detalles de los componentes canabinoides de la BDS THCV, como puede observarse, el canabinoide secundario es THC y está presente en una cantidad significativa, en comparación con los demás canabinoides.
Tabla 4.3 Cantidad total e intervalo de la BDS tetrahidrocanabivarina
La fracción total que contiene fitocanabinoide de la BDS THCV contiene aproximadamente 74-90% (p/p) de la BDS total.
Tabla 4.4 BDS tetrahidrocanabivarina por porcentaje de canabinoides
La cantidad del principal fitocanabinoide en la BDS THCV como porcentaje de la fracción que contiene fitocanabinoides es aproximadamente 71-87% (p/p) . La BDS THCV también tiene un canabinoide secundario THC que está presente a aproximadamente 14.8-18% (p/p) de la fracción que contiene fitocanabinoide .
Componentes que no contienen canabinoides
Los componentes no canabinoides de una BDS fitocanabinoide puede desempeñar una función importante en la farmacología de la BDS. Como tal, a continuación se clasifica el perfil de los terpenos. La siguiente tabla demuestra el perfil de los terpenos de una quimiovar CBD que es representativa de una planta con alto contenido de fitocanabinoide . Cinco plantas fueron cosechadas recientemente y extraídas utilizando destilación de vapor. · El principal monoterpeno y sesquiterpeno están resaltados en negritas .
Tabla 4 . 5 Cantidad de monoterpeno en porcentaje de la fracción total de los terpenos e intervalos
La fracción que contiene monoterpenos contiene aproximadamente 52-64% (p/p) de la fracción total de los terpenos .
Tabla 4 . 6 Cantidad de monoterpeno en porcenta e de los monoterpenos
La cantidad del principal monoterpeno mirceno en la fracción monoterpeno como porcentaje de la fracción de monoterpenos es aproximadamente 61-75% (p/p) . la fracción monoterpeno también tiene un monoterpeno secundario pineno que está presente a aproximadamente 16.3-20% (p/p) de la fracción de los monoterpenos.
Tabla 4 . 7 Cantidad de sesquiterpenos en porcentaje de la fracción total de terpenos e intervalos
La fracción que contiene squiterpenos contiene aproximadamente 27-32% (p/p) de fracción total de los terpenos .
Tabla 4 . 8 Cantidad de sesquiterpenos en porcentaje de los sesquiterpenos
El número de solicitud de Patente PCT/GB2008/001837 describe la producción de una planta con 1 canabinoides cero'. Estas plantas fueron producidas mediante reproducción selectiva para producir una planta Cannabis sativa L que contenia un perfil cualitativo de terpenos generalmente semejante a la planta Cannabis sativa L que produce canabinoides, pero esta fue desprovista de los canabinoides. Estas plantas pueden utilizarse para producir extractos de plantas libres de canabinoides las cuales son plantas testigo útiles en experimentos y ensayos clínicos. Un desglose del perfil de los terpenos producido en la plantas se puede encontrar en la siguiente tabla. Los principales monoterpenos y sesquiterpenos están resaltados en negritas.
Tabla 4 . 9 Cantidad de monoterpenos en porcentaje de la fracción total de los terpenos e intervalos
La fracción que contiene monoterpenos contiene aproximadamente 65-79% (p/p) de la fracción total de los terpenos .
Tabla 4.10 Cantidad de monoterpenos en porcentaje de los monoterpenos
Se encontró que la planta que contiene cero canabinoides contiene dos monoterpenos principales; pineno y mirceno. La cantidad del monoterpeno principal mirceno en la fracción de monoterpenos como porcentaje de la fracción de los monoterpenos es de aproximadamente 37-45% (p/p) · La cantidad del monoterpeno principal pineno en la fracción de los monoterpenos como porcentaje de la fracción de los monoterpenos ex aproximadamente 37-45% (P/P).
Ejemplo 7
Uso de CBDV (BDS) en el modelo de convulsiones generalizadas inducidas con PTZ
Metodología como se describe en el Ejemplo 2.
La BDS CBDV fue administrada con cuatro dosis que produjeron una dosis de CBDV de 50 y 100 mg/kg. La Tabla 7.1 siguiente tiene los detalles de los datos obtenidos.
Tabla 7.1
Como se puede observar, la BDS CBDV presentó una tendencia a disminuir la mortalidad relacionada con las convulsiones .
Contrario a los SAED, en todos los experimentos que utilizaron CBDV aislada y la BDS CBDV, los animales no presentaron efectos secundarios apreciables. Esto hace que este anti-convulsivante novedoso sea un compuesto atractivo para utilizarlo solo o combinado para el tratamiento de epilepsia.
Ejemplo 8
Uso de THCV (BDS) , THCV aislado y CBD aislado en modelos de epilepsia
Los datos que demuestran la actividad de la BDS THCV y THCV y CBD aislados se dan a continuación para apoyar el probable beneficio de un extracto de CBDV que contiene CBD y THCV asi como una fracción no canabinoide.
La metodología general es como está descrito en el Ejemplo 2
Resultados :
La BDS THCV consistió en un extracto entero de un quimiovar en el cual el compuesto THCV fue el canabinoide predominante. (Es decir, era el canabinoide principal presente en el extracto, 80% en peso del contenido total de canabinoides ) . El compuesto THC fue el segundo canabinoide más prevalente, y estuvo presente en cantidades importantes, (es decir, consistió en más de 10% en peso del contenido total de canabinoides, estando presente a aproximadamente 16%), y hubo una cantidad de canabinoides menores identificados, cada uno contenido en menos de 2% del contenido total de los canabinoides, tal y como se midió por análisis HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) . La proporción de THCV a THC en este extracto es de aproximadamente 5:1.
De hecho, el contenido de THCV fue de 67.5% en peso del extracto, y el contenido de THC fue de 13.6% en peso del extracto, y los demás canabinoides identificados representaron en total alrededor de 3% en peso del extracto, el 16% restante consitió en no canabinoides.
Estudio piloto con PTZ
Las convulsiones inducidas por un intervalo de concentraciones de PTZ ( 50-100mg/kg; el intervalo que se indica en la literatura) en ratas se investigó para determinar una dosis óptima antes de hacer la investigación del efecto del canabinoide. Las dosis de PTZ fueron:
• 50mg/kg y 60mg/kg indujeron muy poca actividad tipo convulsión (n=4);
• 70mg/kg por lo regular indujo convulsiones clónicas (puntuación de 3.5; 8 de 13 individuos);
• 80mg/kg indujo normalmente convulsiones tónico-clónicas (puntuaciones de 4 y 5; 6 de 10 individuos) .
Además, se encontró que dosificación repetida con dio como resultado una s bilidad aumentada durante el tiempo; por tanto, no se hicieron experimentos en animales que ya hablan recibido una dosis de PTZ.
El efecto de la BDS THCV sobre · convulsiones inducidas por PTZ primero se evaluó contra una dosis de PTZ de 70 mg/kg. Como se describe a continuación, esto produjo un grupo testigo tratado con vehículo que por lo regular no experimentó puntuaciones graves de convulsiones. Por tanto, la BDS THCV también fue cribada contra una dosis de 80mg/kg de PTZ. Se pensó que la gravedad aumentada de las convulsiones experimentadas por los animales testigo tratados con vehículo expuestos a 80mg/kg de PTZ fue una prueba más apropiada de la actividad anti-convulsivante potencial.
Efecto de la BDS THCV sobre las convulsiones inducidas con PTZ (70mg/kg) de gravedad moderada
Se evaluaron tres dosis de la BDS THCV contra una concentración de PTZ conocida para inducir convulsiones moderadas en ratas (70mg/kg; véase el estudio piloto, anterior) . Las dosis baja, media y alta de la BDS THCV utilizadas fueron 0.37, 3.70 y 37.04 mg/kg, y produjeron dosis reales de THCV de 0.25, 2.5 y 25mg/kg, respectivamente. Estas dosis fueron concordantes en el contenido de THCV con aquellas que se estaban utilizando para el cribado de THCV puro contra convulsiones inducidas por PTZ.
La BDS THCV no tuvo efectos significativos sobre la latencia para el primer estremecimiento mioclónico o sobre la latencia para lograr una puntuación de gravedad de 3.5 en la escala de gravedad de las convulsiones (Figura 14) . Debe observarse que aunque los valores para ambas variables fueron mayores en animales tratados con la BDS THCV con dosis media y alta en comparación con los animales testigo, este hecho no alcanzó significación (P>0.05) . Del mismo modo, no se observó efecto significativo sobre la duración de las " convulsiones (Figura 15) .
Los efectos de la BDS THCV sobre la gravedad de las convulsiones (Figura 16) y mortalidad (Figura 17) en los animales que recibieron dosis de 70mg/kg de PTZ no fue conforme a un patrón sencillo. Ninguno de los animales inyectados con solo el vehículo superó la mediana de la puntuación de gravedad de 3.5 para ese grupo, y ninguno de los animales murió (n = 10) .
Por el contrario, una dosis de 70mg/kg de PTZ indujo convulsiones tónico-clónicas graves y muerte en 50% de los animales inyectados con una dosis baja de la BS THCV, demostrando una mediana de la puntuación de gravedad de 4.75. Este aumento en la gravedad no fue significativo. No obstante, los animales inyectados con dosis media y alta de la BDS THCV presentaron una menor mediana de la puntuación de gravedad y menores tasas de mortalidad que los expuestos a dosis bajas (Figuras 16 & 17). Las tasas de mortalidad con dosis media y alta fueron superiores a las del grupo tratado con vehículo, más no demasiado significativas (P>0.05; Figura 17). Sin embargo, la mediana de las puntuaciones de la gravedad fueron las mismas entre las dosis media y alta (Figura 16). Este modelo de resultados sugirió que era necesaria otra serie de experimentos en los cuales se detectara o tamizara la BDS THCV contra una dosis de PTZ la cual induciría convulsiones graves en los animales testigo (tratados con vehículo) .
Efecto de la BDS THCV sobre las convulsiones inducidas con PTZ (80mg/kg) graves
Se evaluaron los efectos de las mismas tres dosis de la BDS THCV sobre convulsiones inducidas con 80mg/kg de PTZ. Vale la pena señalar que 80mg/kg indujeron convulsiones significativamente más graves que 70 mg/kg en los grupos testigo tratados con vehículo (P = 0.009), con una mediana de las puntuaciones de la gravedad de las convulsiones de 6 y 3.5 respectivamente. La BDS THCV no tuvo un efecto significativo sobre las latencias para presentar FMJ o una puntuación de gravedad de 3.5 (Figura 18). Del mismo modo, no se observó efecto sobre las duraciones de las convulsiones (Figura 19) .
Una dosis baja de la BDS THCV disminuyó la gravedad de las convulsiones (Figura 20) y la mortalidad (Figura 21) en animales que recibieron dosis de 80mg/kg de PTZ. Los animales que recibieron dosis baja de la BDS THCV tuvieron una menor mediana de la puntuación de la gravedad (3.5 en comparación con 6) respecto a los testigos tratados con vehículo. No obstante, esta diferencia no fue significativa (P>0.5). El grupo con dosis baja de la BDS THCV también tuvo una. mitad de la tasa de mortalidad en comparación con el grupo testigo tratado con vehículo (30% contra 60%) .
Los grupos tratados con las dosis media y alta de la
BDS THCV tuvieron una puntuación menor de la gravedad de las convulsiones de 4.75 (P>0.5 contra el testigo), y una menor tasa de mortalidad de 50%, en comparación con 6 y 60%, respectivamente.
Resumen y conclusión del estudio in vivo
Parece ser que el tamizaje de la BDS THCV en el modelo tratado con PTZ no tuvo algún efecto anti-o pro-convulsivante sobre las convulsiones moderadas o graves inducidas por PTZ. Sin embargo, se observó una tendencia hacia menor gravedad y mortalidad en animales que recibieron una dosis baja de la BDS THCV antes de la inducción de las convulsiones graves (80mg/kg de PTZ), en comparacon con los testigos tratados con vehículo.
Es posible que este efecto sea enmascarado con dosis mayores de la BDS THCV por los niveles superiores de otros constituyentes canabinoides (como puede ser THC) presentes en la fracción sin contenido de THCV de la BDS THCV. Dosis mayores de la BDS THCV contendrán dosis crecientes del contenido sin THCV, como puede ser THC, lo cual puede ser contrario a cualquiera de los efectos positivos potenciales de THCV.
THCV aislado:
Efecto de THCV aislado contra convulsiones inducidas con PTZ
Para valorar los efectos sobre las convulsiones inducidas con PTZ se probaron dosis baja (0.025 mg/kg) , media (0.25 mg/kg) y alta (2.5 mg/kg) de THCV puro. Vale la pena señalar que en este punto, para las comparaciones con la BDS THCV, que se utilizaron diferentes dosis de THCV puro en comparación con la BDS THCV. Véase la Tabla 8.1 siguiente.
8.1. Comparación de dosis de la BDS THCV y THCV utilizadas en el modelo con PTZ
Prueba CB dosis "baja" (mg/kg) dosis "media"' (mg/kg) dosis "alta" (mg/kg)
BDS 0.25 2.5 25
THCV
0.025 0.25 2.5
THCV
puro
Los valores que se proporcionan son del contenido efectivo de THCV de las dosis (por tanto, las dosis reales de la BDS THCV son aprox 1.5 veces más grandes) .
80 mg/kg de PTZ indujo satisfactoriamente convulsiones de gravedades variables en animales de los cuatro grupos experimentales (n=16 por .grupo) . Las convulsiones inducidas con PTZ dieron origen a la muerte de 44% de los animales que recibieron solo el vehículo. Los grupos que recibieron dosis baja, media y alta de THCV todos presentaron menores tasas de mortalidad de 41%, 33% y 38%, respectivamente; no obstante, estos valores no fueron significativamente diferentes respecto
a los del grupo tratado con vehículo (p>0.05, prueba binomial) .
Los valores de la media para latencia para el primer signo de convulsión, y para las puntuaciones de [3] y [5] sobre la escala de puntuación de las convulsiones utilizada, así como la duración de las convulsiones de los animales sobrevivientes, están descritos en las Figuras 22A-D.
Se puede observar que las convulsiones comenzaron después, como se muestra por la latencia aumentada para la primera manifestación del comportamiento tipo convulsión (Figura 22A) en los animales que recibieron THCV en comparación con los animales testigo tratados con vehículo.
El retardo del inicio fue significativo con la dosis más alta de THCV (p=0.02). Se observó un patrón semejante para las latencias para las puntuaciones de [3] y [5] (Figuras 22B y 22C) con todas las dosis de THCV presentando latencias aumentadas, alcanzando un nivel significativo con la dosis más alta de THCV (p=0.017 y 0.013 para [3] y [5], respectivamente).
También se observó que la duración de las convulsiones inducidas con PTZ en animales que sobrevivieron el periodo experimental fue significativamente más corta después de la administración de la dosis media de THCV, en comparación con los testigos tratados con vehículo (Figura 22D; p=0.03).
La Tabla 8.2 siguiente muestra los valores de la mediana de la gravedad de las convulsiones en cada grupo experimental .
Tabla 8.2: Gravedad e incidencia de las convulsiones
Se da la mediana máxima de las gravedades y el % de los animales que no experimentaron signos de convulsiones de cada grupo experimental (n=16 para cada valor) . * indica diferencia significativa respecto al grupo tratado con vehículo (prueba de significación binomial, P<0.05).
Los animales testigo tratados con vehículo mostraron una mediana de la gravedad de las convulsiones de 4.25, mientras que todos los grupos que recibieron THCV tuvieron una mediana de la puntuación de la gravedad de 3.5. Esta disminución no fue significativamente diferente .
12.5% de los animales testigo tratados con vehículo no presentaron indicadores de convulsiones, sugiriendo que estos animales no desarrollaran convulsiones después de la administración de PTZ. Un número significativamente mayor de animales (33.3%) no presentaron signos de convulsiones en el grupo que recibió 0.25 mg/kg (Tabla 5.2; p = 0.031). Estos datos sugieren que la dosis media de 0.25 mg/kg de THCV protegió contra el desarrollo de convulsiones .
Resumen y conclusión del estudio in vivo
Los efectos de la dosis alta de THCV sobre los valores de la latencia sugieren que THCV puede retardar el inicio y el desarrollo de las convulsiones, mientras que los efectos significativos de la dosis media sobre la incidencia de las convulsiones a la dosis media (0.25 mg/kg) de THCV sugiere una acción significativa anticonvulsivante sobre las convulsiones inducidas con PTZ .
CBD aislado
Además de THCV, también se tamizó CBD en el modelo PTZ. Los resultados indican evidentemente que CBD (en niveles de 100mg/kg) en este modelo es anti-convulsivante, puesto que disminuyó significativamente la tasa de mortalidad y la incidencia de las convulsiones más graves en comparación con los animales testigo tratados con vehículo.
Efectos de CBD aislado contra convulsiones inducidas con PTZ
El compuesto CBD aislado fue inyectado por vía intra-peritoneal (IP) en el vehículo normal (1:1:18 de etanol : Cremophor : NaCl al 0.9% p/v) con dosis de 1, 10 y 100mg/kg junto con animales que recibieron solo el vehículo con un volumen concordante (n=15 para cada grupo). 60 minutos después se administró PTZ (80mg/kg, IP) ·
46.7% de los animales testigo que recibieron solo el vehículo murió en el lapso de 30 minutos de la administración de PTZ (Figura 20) . Por el contrario, solo 6.7% (solo 1 de 15) de los animales que recibieron 100mg/kg de CBD murió, una disminución notable que demostró ser significativa (p<0.001).
Además, solo 6.7% de los animales que recibieron 100mg/kg de CBD experimentó las convulsiones más graves (puntuación de 5) en comparación con 53.3% de los animales testigo tratados con vehículo, una disminución que también fue significativa (p<0.001 ; Figura 20 in vivo) .
Contrario a THCV aislado, no se observó aumentos significativos en la latencia para presentar convulsiones. No obstante, disminuciones notables y significativas indican un efecto anti-convulsivante sorprendente en las convulsiones inducidas con PTZ.
Resumen y conclusión del estudio in vivo
El tamizado y análisis del compuesto CBD aislado utilizado en el modelo PTZ a dosis altas (100mg/kg) de CBD sobre los modelos de mortalidad e incidencia de las convulsiones más graves sugiere que el compuesto CBD puede atenuar la gravedad de las convulsiones inducidas con PTZ.
Conclusión general
A partir de los tres estudios parece ser que los compuestos THCV y CBD aislados son prometedores como compuestos anti-epilépticos para convulsión generalizada, particularmente convulsiones clónico/tónicas. Los datos obtenidos de un extracto rico en THCV, con un contenido de otros canabinoides, incluidas cantidades significativas de THC, sugieren que el compuesto THC puede estar contrarrestando el efecto de THCV y que el extracto de canabinoides que contiene THCV como un canabinoide mayor o predominante, pero que también contiene cantidades mínimas o prácticamente no contiene THC sería deseable para tratar la epilepsia. Además, los resultados con CBD puro sugieren que un extracto que contenga cantidades importantes de THCV y CBD, pero nuevamente cantidades mínimas o prácticamente que no contenga THC puede proporcionar una combinación óptima. Por consiguiente, podría ser conveniente preparar un extracto con THCV predominante en el cual se separara el compuesto THC en forma selectiva y considerable (a niveles de menos de algún porcentaje menor) . Este podría ser mezclado con un extracto rico en CBD en el que el compuesto CBD sea el canabinoide mayor y predominante (también con bajos niveles de THC) para producir un extracto con niveles claramente definidos y significativos de THCV y CBD, pero con niveles insignificantes de THC. Un extracto como este podría contener otros canabinoides y componentes sin canabinoides que resulten de la extracción, por ejemplo, con dióxido de carbono como está descrito en WO04/016277, cuyos componentes puedan soportar un efecto de "entorno" en el sistema de los endocanabinoides .
Respecto a la dosificación, un factor de conversión rata/humano (x6) sugiere una dosis diaria de CBD de al menos 600mg (y como una opción, entre 400mg y 800mg) y para THCV al menos 1.5mg (dosis media) y preferentemente al menos 15mg (dosis alta) .
Donde ha de utilizarse un extracto de fitocanabinoides , es deseable un extracto con niveles bajos o insignificantes de THC y niveles terapéuticos eficaces de THCV y/o CBD.
Ejemplo 10
Comparación entre la actividad anti-epiléptica de CBD y CBDV aislados en el modelo de epilepsia Convulsiones inducidas con electrochoque máximo (MES)
Métodos
Preparación de los compuestos experimentales y de referencia
El vehículo que se utilizó en este estudio fue 2:1:17 (etanol : Cremophor : NaCl al 0.9%) . Los compuestos experimentales utilizados fueron canabidiol (CBD) y canabidivarina (CBDV) . Estos fueron preparados en una solución a la concentración más alta; estos fueron luego disueltos en etanol antes de la combinación con Cremophor y NaCl al 0.9% en la proporción antes descrita. Los compuestos CBD o CBDV fueron administrados por vía intraperitoneal con un volumen de 10 mL/kg de peso corporal. El SAED ácido valpróico (VPA) fue disuelto en solución salina.
Sistema experimental
Especie/cepa de los animales: ratones/ICR, grado microbiológico : SPF, Proveedor: SLC Japan, Inc. Sexo: macho, Edad (en el momento de la prueba) : dé 5-7 semanas de nacidos, Número de animales: aproximadamente 5 animales por grupo. Temperatura: 23 ± 2°C, Humedad: 60 + 10%, Condiciones de luz: de 7 AM a 7 P para el periodo de luz, de 7 PM a 7 AM para el periodo de oscuridad. Alimento Chow y agua: Libre acceso a CRF-1 (Oriental Yeast Co, Ltd) y agua potable.
Procedimientos experimentales
Un día antes de cada experimento, los ratones fueron pesados y asignados al azar en varios grupos para cada prueba. Durante la mañana del día del experimento se midió el peso corporal para calcular el volumen de administración para cada animal. El vehículo, CBD, CBDV o la sal sódica del ácido valpróico fueron administrados por vía interperitoneal 30 minutos antes del estímulo eléctrico. Las convulsiones inducidas por electrochoque máximo (MES) en los ratones fueron inducidas por un estimulador (UGO BASILE ECT UNIT 7801, Italia) utilizando una corriente de 30 mA suministrada con una frecuencia de impulsos de 100 Hz durante 200 mseg a lo largo de los electrodos colocados en la oreja. Se observó a los ratones durante 10 segundos y se observó la incidencia de la extensión tónica de las extremidades posteriores.
Análisis estadístico
Se hicieron todos los análisis estadísticos empleando el software SAS para Windows, Versión 9.1 (SAS Institute Japan) . La diferencia del 'número de extensiones de las extremidades posteriores o muertes de cada grupo fue evaluada utilizando la prueba exacta de Fisher de dos colas. . Las diferencias fueron consideradas estadísticamente significativas cuando el valor p fuera menor de 0.05.
Resultados
Casi todos los animales del grupo tratado con vehículo mostraron una extensión de las extremidades posteriores inducida por los estímulos eléctricos (30 mA durante 200 mseg) . El compuesto CBD (3-100 mg.kg [sic] IP) no pudo inhibir la expresión de la extensión de las extremidades posteriores con significado estadístico. Sin embargo, CBDV (100 y 200mg/kg IP) inhibió significativamente la expresión de la extensión de las extremidades posteriores. Mientras que la dosis de 350 mg/kg de ácido valpróico bloqueó la extensión de las extremidades posteriores con significado estadístico, en comparación con el grupo tratado con vehículo. Las Tablas 10.1 y 10.2 dan los detalles de estos datos.
Tabla 10.1
Efectos de CBD y VPA sobre las convulsiones inducidas con MES en ratones
Cada grupo consistió en 5 ratones. *= p<0.05. **=p<0.01 contra el testigo tratado con vehículo (prueba exacta de Fisher)
Tabla 10.2
Efectos de CBDV y VPA sobre las convulsiones inducidas con MES en ratones
Cada grupo consistió en 10 ratones. *= p<0.05. **=p<0.01 contra el testigo tratado con vehículo (prueba exacta de Fisher)
Como se puede observar en los datos anteriores, el canabinoide CBDV demuestra claramente mayor, eficacia como anti-convulsivante en el modelo MES de epilepsia en comparación con el canabinoide CBD. Dado que la eficacia de CBDV se aproxima a la del SAED ácido valpróico, este es un claro competidor para utilizarlo como anti-convulsivante sin producir los efectos secundarios conocidos con los SAED.
Ejemplo 11
El efecto de CBDV en la función motora evaluada por la prueba con rotarod acelerador lineal
Métodos
Cada animal recibió CBDV (100 o 200 mg/kg, n=10 en cada grupo) o vehículo (2:1:17 Cremophor : etanol : salín [n=12] o salina [n=ll]) en un día experimental determinado. Los días para las pruebas experimentales fueron separados por un periodo de descanso de dos días para permitir el aclaramiento de los- compuestos anteriores. El orden de la administración del fármaco fue asignado al azar utilizando un diseño de cuadro latino normal .
60 minutos después de la administración de CBDV o el vehículo, los animales fueron colocados en un acelerador lineal rotarod ( Panlab/Harvard Apparatus, Holliston, EUA) que aumentara la velocidad de 4 a 40 rpm durante un periodo de 300 segundos. Se empleó un protocolo de aceleración para eliminar la necesidad de habituación al rotarod, llevando al mínimo la divergencia en los resultados obtenidos de cada animal debido a los mejoramientos desproporcionados en el desempeño. Cada prueba terminó cuando el animal se caía del rotarod, cada animal realizó tres corridas en el rotarod acelerador por día experimental. Se dejó que los animales se recuperaran durante 5 minutos entre pruebas para evitar declinaciones en el desempeño ocasionadas por la fatiga. La media de la latencia en segundos para caer del rotarod fue comparada entre los grupos testigo tratados con vehículo y tratado con CBDV para valorar la función motora.
Para evaluar si hubo efectos significativos sobre la función motora entre los dos tratamientos con vehículo diferentes, sometimos los datos a la prueba U de Mann-Whitney. La falta de significación en este análisis nos permitiría combinar los grupos tratados con vehículo disminuyendo con ello la duración de la prueba (es decir, cada rata tomaría solo un día de prueba de tratamiento con vehículo en lugar de dos) . Para hacer el análisis de los efectos de CBDV sobre la función motora, los datos fueron sometidos a un análisis ANOVA de un sentido entre individuos con la concentración del fármaco como el factor principal. En todos los casos, P=0.05 fue considerado significativo.
Resultados
Análisis de los tratamientos con vehículo: Como se puede observar en la Figura 24, no hubo diferencia en la latencia para la caída entre los animales tratados con salina y con 2:1:17 de cremaphor : etanol : salina (P = 0.406). Asi pues, se combinaron ambos grupos tratados con vehículo para darnos un solo grupo tratado con vehículo
Análisis de los efectos de CBDV: Como se puede observar en la Figura 25, CBDV no tuvo efecto sobre la latencia para la caída en comparación con los animales dosificados con vehículo en cualquier dosis (F2, 40 = 1.421, P = 0.253). Los animales tratados con vehículo permanecieron sobre el rotarod durante un promedio de 111.6 segundos, en comparación con 86.6 segundos en el grupo tratado con 100mg/kg de CBDV y 110.0 segundos en el grupo tratado con 200mg/kg.
Conclusión
Estos datos muestran que CBDV (100 y 200mg/kg) no tuvo efecto significativo sobre el control motor o el desempeño, tal y como se evaluó en el acelerador rotarod. El rotarod prueba el efecto de los fármacos sobre el comportamiento motriz de las ratas. Los fármacos anti-convulsivantes, como fenobarbital , son conocidos para producir una disminución en el tiempo que -los animales pueden permanecer sobre el rotarod, demostrando los efectos secundarios conocidos de estos fármacos sobre el control motriz.
Así pues, los efectos anti-convulsivantes demostrados en los ejemplos anteriores, en el modelo de convulsiones generalizadas con pentilentetrazol y el modelo de convulsiones de lóbulo temporal con pilocarpina, se deben a que el fitocanabinoide CBDV controla el estado de las convulsiones sin efectos secundarios motrices.
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Claims (21)
1. Una cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) para utilizarlo como anti-convulsivante para el tratamiento de epilepsia.
2. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 1, para el tratamiento de convulsiones generalizadas o convulsiones del lóbulo temporal.
3. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el CBDV se utiliza con uno o más de otros fitocanabinoides terapéuticos eficaces.
4. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 3, caracterizado porque el uno o más de otros fitocanabinoides terapéuticos eficaces es tetrahidrocanabivarina (THCV) .
5. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 3, caracterizada porque el uno o más de otros fitocanabinoides terapéuticos eficaces es canabidiol (CBD) .
6. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 3 a 5, caracterizada porque el uno o más de otros fitocanabinoides terapéuticos eficaces son THCV y CBD.
7. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el CBDV está en la forma aislada.
8. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el CBDV está en la forma de una sustancia activa botánica en la cual CBDV es el canabinoide principal.
9. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el CBDV se utiliza combinado con un fármaco anti-epiléptico normal.
10. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 9, caracterizada porque el fármaco antiepiléptico normal tiene un mecanismo de acción que actúa a través de los canales de sodio o calcio, o mejora la inhibición GABAérgica, como lo ejemplifica fenobarbital.
11. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 10, caracterizada porque el fármaco antiepiléptico normal tiene un mecanismo de acción que actúa a través de los canales de sodio o calcio y cualquiera de los siguientes: • modifica las corrientes de calcio de bajo umbral o neuronales transitorias, como lo ejemplifica etosuximida; o • disminuye el disparo neuronal de alta frecuencia y los potenciales de acción dependientes del sodio y puede además mejorar los efectos del GABA, como lo ejemplifica valproato.
12. La cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como lo reclama cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual no presenta efectos secundarios motores apreciables.
13. Un extracto de la planta cannabis que contiene un componente que contiene fitocanabinoide y un componente que no contiene fitocanabinoide , en donde el componente que contiene fitocanabinoide contiene al menos 50% (p/p) del extracto de la planta cannabis y contiene como fitocanabinoide principal, CBDV, y como fitocanabinoide secundario CBD, y en donde el componente que no contiene fitocanabinoide contiene una fracción de monoterpenos y una fracción de sesquiterpeno, para utilizarlo como un anti-convulsivante para el tratamiento de epilepsia.
14. El extracto de la planta cannabis como se reclama en la reivindicación 13, el cual además contiene THCV.
15. El extracto de la planta cannabis como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizado porque el componente que contiene fitocanabinoide contiene 64-78% (p/p) del extracto de la planta cannabis.
16. El extracto de la planta cannabis como se reclama en la reivindicación 15, que contiene 52-64% (p/p) de CBDV de la fracción total de fitocanabinoide .
17. El extracto de la planta cannabis como se reclama en la reivindicación 16, que contiene 22-27% (p/p) de CBD de la fracción total de fitocanabinoides .
18. El extracto de la planta cannabis como se reclama en la reivindicación 16, que contiene 3.9-4.7% (p/p) de THCV de la fracción total de fitocanabinoides .
19. ' El extracto de la planta cannabis como se reclama en la reivindicación 13 a 16, el cual no presenta efectos secundarios motores apreciables.
20. Una formulación que contiene una cantidad terapéutica eficaz de CBDV y al menos un excipiente aceptado para uso farmacéutico para utilizarla como anti-convulsivante para el tratamiento de epilepsia.
21. La formulación que contiene una cantidad terapéutica eficaz del fitocanabinoide canabidivarina (CBDV) como se reclama en la reivindicación 20, la cual no presenta efectos secundarios motores apreciables.
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