CN108245499B - 大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途 - Google Patents

大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途，该组合物包括大麻二酚和双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐，特别是大麻二酚与丙戊酸钠的药物组合物，该组合物用于癫痫特别是部分性癫痫发作的治疗，可以取得意想不到的协同治疗效果，还可以减轻或消除大麻二酚或双链脂肪酸类抗癫痫药物如丙戊酸钠单独使用的副作用，提高病人的依从性。

Description

大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物特别是丙戊酸盐的组合物及其在治疗癫痫特别是部分性癫痫发作中的应用。
背景技术
癫痫(epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。
癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。癫痫对于个人、家庭和社会带来严重的负面影响，癫痫发作给患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，严重影响患者和家庭的生活质量；长期服用抗癫痫药物及其它诊治费用给家庭带来沉重的经济负担。
双链脂肪酸类抗癫痫药物如丙戊酸钠是临床常用的广谱抗癫痫药物，具有疗效高、很少影响患者认知功能的特点，但其肝脏毒性也比较明显。临床资料表明，服用丙戊酸钠的患者中15-30％在服药后出现血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶等肝酶活性的升高。
大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，其可用于治疗癔症、精神错乱、癫痫症、神经性失眠症、偏头痛和痛经。
20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(CBD)，体内实验发现CBD不但能拮抗THC激动大麻素I型受体(CB1R)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、镇静催眠、抗炎及神经保护作用。临床前及临床研究表明，CBD药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。CBD能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，FDA已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫LGS、Dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE))药物资格。
专利申请CN201280004572.6公开了一种大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物组合用于癫痫的用途，并在实施例中公开了CBD与丙戊酸盐的组合，且该组合可以增加癫痫发作开始的潜伏期，减少强直阵挛性癫痫发作的百分数，但并没有公开二者比例与联合药效的关系，也没有公开联合用药对单独用药的不良反应的影响。
本发明的发明人通过实验发现将双链脂肪酸类抗癫痫药物如丙戊酸钠与CBD制成组合物用于癫痫特别是癫痫局限性发作的治疗，可以取得意想不到的协同治疗效果，特别是可以减轻或消除二者分别单独用药时产生的临床常见副作用，可大大提高病人的依从性。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括大麻二酚(CBD)和双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐；
优选的，所述药物组合物中CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐的质量比为0.4-3:1，优选为2-3:1，更优选为3:1。
优选的，所述的双链脂肪酸类抗癫痫药物选自：丙戊酸钠(VPA)、双丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺；
在本发明的一个优选实施例中，所述的双链脂肪酸类抗癫痫药物为VPA；
癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的疾病，神经元细胞受损，抗癫痫药物通常通过降低大脑细胞兴奋性来控制发作，长期服用抗癫痫药物可能会导致一些营养物质的缺失，优选的，本发明所述的药物组合物中还包括神经营养类药物，特别是脑神经营养类药物，如神经营养因子类药物、B族维生素如维生素B1、B12，谷维素、奥拉西坦、吡拉西坦、弥可保、神经节苷脂、肌氨肽苷等。
本发明所使用的CBD可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物提取部位可以为大麻Cannabis sativa L.的秆芯、花、叶、根或籽的外壳。
优选的，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的给药途径例如口服、直肠、鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优选为口服途径。应理解，优选途径取决于待治疗患者的一般情况和年龄、待治疗疾病的性质和具体活性成分或所选择的活性成分。
口服给药的组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。
口服给药的组合物还包括液体剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。
其它的适合给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。
本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。
通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水)，调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域内常用的任何恰当添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。
恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。
固体载体的实例有乳糖、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、硬脂酸镁、明胶等。
可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。
液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
通过将一种或多种本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。
本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。
如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸形式，或可以是含片或锭剂形式。
如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改变。
本发明还提供一种上述药物组合物的制备方法，所述方法包括将双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐与大麻二酚按比例混匀，得到所述组合物。
本发明还提供一种CBD在制备预防和/或治疗癫痫的药物中的应用，所述CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐联用。
本发明还提供一种上述药物组合物在制备预防和/或治疗癫痫的药物中的应用。
优选的，所述的癫痫类型为部分性发作，包括单纯部分性发作(局限性发作)、复杂部分性发作，更优选为局限性发作；
优选的，所述的应用为减轻或消除单独使用双链脂肪酸类抗癫痫药物或大麻二酚所产生的副作用，如VPA单独应用时产生的肝脏毒性，包括血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶等肝酶活性的升高等副作用。
本发明还提供一种预防和/或治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的大麻二酚和双链脂肪酸类抗癫痫药物特别是VPA或其药学上可接受的盐组合。
本发明的药物组合物可通过同时给药或顺序给药。本文使用的术语“同时给药”指给予大麻二酚和双链脂肪酸类抗癫痫药物如VPA的时间间隔不超过15分钟，例如最多10分钟，例如最多5分钟，或者例如最多2分钟。大麻二酚和双链脂肪酸类抗癫痫药物如VPA还可以包含在“同一单位剂型”或“分离的剂型”中。本文使用的术语“同一单位剂型”指既包含大麻二酚，也包含双链脂肪酸类抗癫痫药物如VPA的剂型。本文使用的术语“分离的剂型”指大麻二酚含在一种剂型中而双链脂肪酸类抗癫痫药物如VPA含在另一种剂型中。这些组合物以治疗癫痫特别是部分性癫痫发作有效的数量和给药方案向患者给药。
本发明提供的药物组合物包括大麻二酚(CBD)和双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐，特别是大麻二酚与丙戊酸钠的药物组合物，该组合物用于癫痫特别是部分性癫痫发作的治疗，可以取得意想不到的协同治疗效果，还可以减轻或消除大麻二酚或双链脂肪酸类抗癫痫药物如VPA单独使用的副作用。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
实施例1 CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合对癫痫治疗效果的影响实验
实验材料
实验动物：健康雄性Wistar大鼠，体重75-110g。实验前，使动物适应试验环境、鼠笼、注射方案和操作。将动物置于21℃、50％湿度和12小时光，动物可自由进食和饮水。
实验方法
癫痫模型建立：采用青霉素诱发大鼠部分性癫痫发作模型(Bostanci和Bagirici，2006)。
将实验动物随机分组，每组12只。将溶媒对照或受试样品对试验动物腹膜注射给药。在此一周前，已通过手术在麻醉下将插管植入动物的右侧脑室。给药1小时后，在1分钟内将青霉素(1000IU/kg)注入动物有侧脑室，并记录2小时发作行为。
用于青霉素诱导的部分性癫痫发作的评分等级如表1所示。
人体等效剂量(HED)可使用如下公式评价：
HED＝动物剂量(mg/kg)乘以动物Km/人Km
大鼠的Km为6，人的Km为37。
因此，对于60kg的人，大鼠中100mg/kg的剂量等同于约1000mg/天的人的剂量，为避免混乱，以下所述剂量均为根据实验动物计算为相应的人的剂量。
表1青霉素诱导的部分癫痫发作评分与实验动物表现
评分 实验动物表现
0 无抽搐，行为正常
1 疯狂奔跑/跳跃
2 肌阵挛阶段
3 单侧前肢阵挛
4 双侧前肢阵挛
5 保留姿势控制的强直-阵挛发作
6 无姿势控制的强直-阵挛发作
记录动物从注射青霉素开始至出现表1中1级动作时间，计为开始时间(潜伏期)，记录从动物首次出现部分性癫痫发作到最后一次出现癫痫发作病症或死亡的时间，计算癫痫发作持续时间。
记录实验动物死亡数量，计算死亡率，注意形成强直-阵挛性癫痫发作的大多数动物常因此死亡。记录动物不发作的数量。
给药方案及实验结果如表2-4所示。
表2 CBD与丙戊酸钠的组合给药方案及实验结果
Figure BDA0001197892950000051
Figure BDA0001197892950000061
表3 CBD与丙戊酸镁给药方案及实验结果
Figure BDA0001197892950000062
表4 CBD与丙戊酰胺给药方案及实验结果
Figure BDA0001197892950000063
由表2-4结果可知，CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物组合使用对癫痫动物模型均具有治疗效果，但CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物比例为0.4-3:1时具有更好的治疗效果，如可增加癫痫发作开始的潜伏期，减少癫痫发作持续时间，且二者组合使用还可降低死亡率，提高不发作百分数。
实施例2 CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合对药物副作用的影响实验
实验动物：取健康昆明种小鼠，25-30g，雌雄各半。饲养条件：10只/笼，室温22±1℃，湿度50±10％，自然光照，自由摄食饮水。实验期间各组小鼠置于安静环境中分笼饲养，自由摄食饮水，每天称量体重，观察动物进食及活动情况。
小鼠按性别体重随机分为10组，每组10只：
对照组：给予等体积的溶媒；
CBD和丙戊酸钠联合给药组1：给药200mg丙戊酸钠+800mgCBD/天；
CBD和丙戊酸钠联合给药组2：给药200mg丙戊酸钠+60mgCBD/天；
CBD和丙戊酸钠联合给药组3：给药200mg丙戊酸钠+600mgCBD/天。
CBD和丙戊酸镁联合给药组1：给药100mg丙戊酸镁+400mgCBD/天；
CBD和丙戊酸镁联合给药组2：给药100mg丙戊酸镁+30mgCBD/天；
CBD和丙戊酸镁联合给药组3：给药100mg丙戊酸镁+300mgCBD/天。
CBD和丙戊酰胺联合给药组1：给药50mg丙戊酰胺+200mgCBD/天；
CBD和丙戊酰胺联合给药组2：给药50mg丙戊酰胺+15mgCBD/天；
CBD和丙戊酰胺联合给药组3：给药50mg丙戊酰胺+150mgCBD/天。
实验动物适应性喂养3天后给药，给药后禁食12小时，连续给药14天后，眼球采血置于带抗凝剂的EP管中，检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量；取实验动物肝组织，加入生理盐水，机械匀浆，冷冻离心，取上清液，检测肝组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化歧化酶(SOD)含量。
实验结果如表5所示。结果显示，CBD与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合在比例为3:1配比用药时，可以提高实验动物肝脏中GSH和SOD含量，降低血清中ALT和AST含量，明显改善肝脏毒性的副作用。
表5各组小鼠ALT、AST及肝组织中GSH-Px、SOD检测结果
Figure BDA0001197892950000071
Figure BDA0001197892950000081
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备预防和/或治疗癫痫并且减轻或消除单独使用双链脂肪酸类抗癫痫药物或大麻二酚所产生的副作用的药物中的应用；
所述药物组合物包括大麻二酚、双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂；
所述药物组合物中大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物或其药学上可接受的盐的质量比为3:1；
所述的双链脂肪酸类抗癫痫药物选自：丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酸镁或丙戊酰胺；
所述的副作用为肝脏毒性；
所述癫痫的类型为部分性发作。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括大麻二酚和丙戊酸钠。
3.如权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物中还包括神经营养类药物。
4.如权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物选自：胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、颗粒剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、无菌注射溶液、分散液的无菌粉末、栓剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片和埋植剂。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的部分性发作包括单纯部分性发作、复杂部分性发作。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝脏毒性表现为血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的酶活性升高。
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