EA036044B1 - Применение фитоканнабиноида каннабидиварина (cbdv) для лечения эпилепсии - Google Patents
Применение фитоканнабиноида каннабидиварина (cbdv) для лечения эпилепсии Download PDFInfo
- Publication number
- EA036044B1 EA036044B1 EA201290975A EA201290975A EA036044B1 EA 036044 B1 EA036044 B1 EA 036044B1 EA 201290975 A EA201290975 A EA 201290975A EA 201290975 A EA201290975 A EA 201290975A EA 036044 B1 EA036044 B1 EA 036044B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cbdv
- seizures
- thcv
- seizure
- bds
- Prior art date
Links
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 title claims abstract description 155
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 139
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 72
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims abstract description 69
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 227
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 8
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 106
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 95
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 90
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 69
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 67
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 64
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 55
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 41
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 37
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 37
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 34
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 33
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 30
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 30
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 26
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 26
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 23
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 17
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 16
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 15
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 14
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000034994 death Effects 0.000 description 14
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 14
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 8
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 7
- AAXZFUQLLRMVOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-7-propylchromen-5-ol Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCC)=CC(O)=C21 AAXZFUQLLRMVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 6
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 6
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N alpha-Caryophyllene Natural products CC1=CCC(C)(C)C=CCC(C)=CCC1 FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 CBDV tea Chemical class 0.000 description 4
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 4
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 4
- 230000009508 GABAergic inhibition Effects 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXWQUXUDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N gamma-humulene Natural products CC1=CCCC(C)(C)C=CC(=C)CCC1 BXWQUXUDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 4
- QHCQSGYWGBDSIY-HZPDHXFCSA-N tetrahydrocannabinol-c4 Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 QHCQSGYWGBDSIY-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 4
- GRWFGVWFFZKLTI-YGPZHTELSA-N (5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene Chemical compound C1C2CC=C(C)[C@]1([H])C2(C)C GRWFGVWFFZKLTI-YGPZHTELSA-N 0.000 description 3
- IQSYWEWTWDEVNO-ZIAGYGMSSA-N (6ar,10ar)-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCC)C(C(O)=O)=C1O IQSYWEWTWDEVNO-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 3
- 235000011624 Agave sisalana Nutrition 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- IQSYWEWTWDEVNO-UHFFFAOYSA-N THCVA Natural products O1C(C)(C)C2CCC(C)=CC2C2=C1C=C(CCC)C(C(O)=O)=C2O IQSYWEWTWDEVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 2
- XBGUIVFBMBVUEG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(1,5-dimethyl-4-hexenylidene)-1-cyclohexene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=C1CCC(C)=CC1 XBGUIVFBMBVUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DYZCESKLDGNPIY-UHFFFAOYSA-N Humulen Natural products CC1=CCCC(=C)CCC(C)(C)C=C/C1 DYZCESKLDGNPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- WONIGEXYPVIKFS-UHFFFAOYSA-N Verbenol Chemical compound CC1=CC(O)C2C(C)(C)C1C2 WONIGEXYPVIKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- YHBUQBJHSRGZNF-HNNXBMFYSA-N alpha-bisabolene Natural products CC(C)=CCC=C(C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 YHBUQBJHSRGZNF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N aromadendrin Natural products CC1(C)C2C1CCC(C)C1C2C(C)CC1 UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAVYZKHVTLAPDZ-RCHZWEEESA-N beta-Humulene Natural products C\C1=C\CC(C)(C)\C=C\CC(=C)CCC1 HAVYZKHVTLAPDZ-RCHZWEEESA-N 0.000 description 2
- YSNRTFFURISHOU-UHFFFAOYSA-N beta-farnesene Natural products C=CC(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YSNRTFFURISHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003493 bisabolene Natural products 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N cannabigeroldivarin Natural products CCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- QBNFBHXQESNSNP-UHFFFAOYSA-N humulene Natural products CC1=CC=CC(C)(C)CC=C(/C)CCC1 QBNFBHXQESNSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004251 humulene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000000101 transmission high energy electron diffraction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N β-(E)-Caryophyllene Chemical compound C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N (E)-beta-ocimene Chemical compound CC(C)=CC\C=C(/C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- CZXWOKHVLNYAHI-LSDHHAIUSA-N 2,4-dihydroxy-3-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-6-propylbenzoic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 CZXWOKHVLNYAHI-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 9-epi-beta-caryophyllene oxide Natural products C=C1CCC2OC2(C)CCC2C(C)(C)CC21 NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- CZXWOKHVLNYAHI-UHFFFAOYSA-N CBDVA Natural products OC1=C(C(O)=O)C(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 CZXWOKHVLNYAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOLTBSCXRRQFR-SJORKVTESA-N Cannabidiolic acid Natural products OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IRZWAJHUWGZMMT-UHFFFAOYSA-N Chrysanthenol Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2O IRZWAJHUWGZMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010013643 Drop attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000347881 Kadua laxiflora Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- 241000592344 Spermatophyta Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940126675 alternative medicines Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000876 binomial test Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 229940095670 calcium valproate Drugs 0.000 description 1
- PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L calcium;2-propylpentanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N cannabidiolic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 239000003554 cannabinoid 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940057922 carbatrol Drugs 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 229940117948 caryophyllene Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940075925 depakote Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001432 effect on motor function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099239 felbatol Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009394 selective breeding Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003421 squalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 229940063682 zarontin Drugs 0.000 description 1
- IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N β-ocimene Natural products CC(C)=CCC=C(C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) и комбинаций фитоканнабиноида CBDV с каннабидиолом (CBD) или со стандартными антиэпилептическими лекарственными средствами (SAED) для лечения эпилепсии.
Description
Настоящее изобретение относится применению фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) и к комбинациям фитоканнабиноида CBDV с каннабидиолом (CBD) для лечения эпилепсии. Изобретение относится также к применению фитоканнабиноида CBDV в комбинации со стандартными антиэпилептическими лекарственными средствами (SAED).
Предпочтительно CBDV применяют в комбинации с SAED, имеющим механизм действия, использующий натриевые или кальциевые каналы, более предпочтительно, с тем, который модифицирует низкопороговые или транзиторные нейрональные кальциевые каналы, например с этозуксимидом; или уменьшает разряды высокочастотных импульсов нейронов и натрий-зависимые потенциалы действия и может дополнительно усиливать эффекты ГАМК, например, с вальпроатом.
Альтернативно CBDV используют в комбинации с SAED, имеющим механизм действия, который усиливает ГАМК-эргическое ингибирование, например, с фенобарбиталом.
Уровень техники
Эпилепсия представляет собой хроническое неврологическое расстройство, представляющее широкий спектр заболеваний, которым страдает приблизительно 50 млн человек во всем мире (Sander, 2003). Достижения в области изучения внутренней эндоканнабиноидной системы организма навели на мысль о том, что лекарственные средства на основе конопли могут обладать потенциалом для лечения указанного расстройства повышенной возбудимости центральной нервной системы (Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006).
Для конопли описаны как проконвульсантные (Brust et al., 1992), так и противосудорожные эффекты. Следовательно, остается определить, представляют ли каннабиноиды достаточно данных, чтобы считать их недвусмысленными терапевтическими противосудорожными средствами, или наоборот, считать их потенциальным фактором риска для потребителей конопли в рекреационных или медицинских целях (Ferdinand et al., 2005).
В 1975 г. Consroe et al. описали случай молодого человека, у которого стандартное лечение (фенобарбитал и фенитоин) не контролировало припадки. Когда он начал неофициально курить коноплю, припадки прекратились. Однако когда он стал использовать одну только коноплю, припадки возобновились. Авторы сделали вывод о том, что марихуана может обладать противосудорожным действием при эпилепсии у человека.
В исследовании Ng (1990) участвовала более обширная популяция из 308 пациентов, страдающих эпилепсией, которых госпитализировали после их первого припадка. Их сравнивали с контрольной популяцией из 294 пациентов, у которых не было припадков, и было установлено, что использование конопли, как представляется, уменьшает вероятность возникновения припадка. Однако данное исследование подверглось критике институтом медицинских сообщений (Institute of Medicine report) (1999 г.), который заявил, что оно слабое, поскольку исследование не включает в себя параметры состояния здоровья до госпитализации, а на различия в состоянии их здоровья мог повлиять скорее прием ими лекарственных средств, чем наоборот.
Два контролируемых исследования изучали противоэпилептический потенциал каннабидиола. В каждом из них каннабидиол давали в пероральной форме пациентам, страдавшим большими или локальными эпилептическими припадками.
Cunha et al. (1980) сообщили об исследовании с участием 16 пациентов, страдавших большими эпилептическими припадками, на которых не действовало обычное медикаментозное лечение. Они получали свое регулярное медикаментозное лечение, а также или 200-300 мг каннабидиола или плацебо. Из пациентов, которые получали CBD, у 3 наблюдалось полное улучшение, у 2 - частичное, у 2 незначительное, в то время как у 1 изменений не наблюдалось. Единственным нежелательным эффектом была легкая седация. Среди пациентов, получавших плацебо, у 1 наблюдалось улучшение, а у 7 изменений не наблюдалось.
Ames (1986) сообщил о менее успешном исследовании, в котором 12 пациентам с эпилепсией давали 200-300 мг каннабидиола в день, помимо стандартных противоэпилептических лекарственных средств. Значительного улучшения в отношении частоты припадков не наблюдалось.
Trembly et al. в 1990 г. осуществили открытое испытание с единственным пациентом, которому давали 900-1200 мг каннабидиола в день в течение 10 месяцев. У данного единственного пациента частота припадков значительно уменьшилась.
Помимо описаний, предполагающих, что CBD может иметь благоприятные свойства, существует сообщение (Davis and Ramsey) о введении тетрагидроканнабинола (ТНС) 5 помещенным в специальной лечебное учреждение детям, на которых не действовало стандартное лечение (фенобарбитал и фенитоин). У одного из них припадки полностью прекратились, у одного припадки прекратились почти полностью, а у остальных трех детей состояние не стало хуже, чем раньше.
В WO 2006/054057 предполагают, что каннабиноид тетрагидроканнабиварин (THCV) может обладать свойствами противоэпилептического агента, что до некоторой степени подтверждают Thomas et al., 2005.
Заявка WO 2007/138322 показывает, что CBD представляет собой обратный агонист рецепторов CB1 и СВ2, и предполагает, что указанное соединение и структурно родственные ему соединения, вклю- 1 036044 чая CBDV, могут оказывать благоприятное терапевтическое действие при лечении широкого ряда состояний, в которых участвуют указанные рецепторы. Более конкретно указанные данные показывают, что каннабиноид CBD уменьшает массу тела крыс.
Однако другая работа, посвященная каннабиноидам, показала, что, несмотря на структурное сходство THCV с ТНС, указанные два соединения ведут себя по-разному с рецептором CB1, и, таким образом, из этого не следует, что пропиловые аналоги каннабиноидов будут вести себя аналогично их пентиловым эквивалентам.
Помимо этого в исследовании от 2007 г. Deshpande et al. установили, что антагонист CB1 римонабант является проконвульсантом; Указанное исследование продемонстрировало, что антагонизм по отношению к рецептору CB1 вызывает эпилептическую активность. Заключение указанного исследования таково: каннабиноиды, которые действуют как антагонисты рецептора CB1, могут быть непригодными в качестве противосудорожных лекарственных средств; на самом деле они могут обострять указанное состояние.
WO 2009/007697 описывает фармацевтическую композицию с THCV и CBD. Предполагается, что указанная композиция будет полезной при многих различных типах заболеваний, включая эпилепсию.
Заявка WO 2007/083098 описывает применение растительных экстрактов конопли, обладающих нейропротекторными свойствами. Каннабиноидные экстракты, содержащие ТНС и CBD, как было показано, являлись более эффективными, чем их чистые аналоги, в данной области медицины.
Заявка WO 02/064109 описывает фармацевтическую композицию, в которой использовались каннабиноиды ТНС и CBD. Заявка продолжает утверждать, что пропиловые аналоги указанных каннабиноидов также могут использоваться в композиции. С тех пор как была написана данная заявка, было показано, что THCV ведет себя иначе, чем ТНС, и, следовательно, предположение о том, что пропиловые аналоги каннабиноидов могут вести себя так же, как их пентиловые аналоги, в настоящее время не подтверждается.
Заявка GB 0911580.9 описывает применение THCV для лечения генерализованных припадков, а также описывает применение CBD в комбинации с THCV.
Однако существует более сорока распознаваемых типов эпилептического синдрома, частично благодаря склонности к припадкам, различающейся у разных пациентов (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004), и задачей является поиск лекарственных средств, эффективных при указанных различающихся между собой типах.
Нейрональная активность является необходимым условием для должного функционирования головного мозга. Однако нарушение равновесия между возбуждением и торможением нейрональной активности может индуцировать эпилептические припадки. Указанные эпилептические припадки можно классифицировать на две основные категории:
a) парциальные и
b) генерализованные припадки.
Парциальные припадки происходят из конкретных участков головного мозга и остаются локализованными, чаще всего из височных долей (содержащих гиппокамп), в то время как генерализованные припадки появляются во всем переднем мозге как вторичная генерализация парциального припадка (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004). Указанная концепция классификации парциальных и генерализованных припадков не получила общего признания на практике до тех пор, пока международная лига по борьбе с эпилепсией не опубликовала в 1969 г. схему классификации эпилептических припадков (Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss et al., 1981).
Международная лига по борьбе с эпилепсией дополнительно классифицировала парциальные припадки, разделяя их на простые и комплексные, в зависимости от наличия или нарушения бессознательного состояния (Dreifuss et al., 1981).
Лига также разделила категории генерализованные припадки на многочисленные клинические типы припадков, некоторые примеры которых перечислены ниже.
Абсансные припадки наблюдаются часто, имеют неожиданное начало и прекращение имевшейся на данный момент активности.
Помимо этого, речь замедляется или затрудняется, а продолжительность припадков составляет всего несколько секунд (Dreifuss et al., 1981).
Тонико-клонические припадки, часто называемые большими судорожными припадками, гранд маль, наиболее часто встречаются при генерализованных припадках (Dreifuss et al., 1981). Указанные тип генерализованного припадка имеет две стадии: тонические сокращения мышц, за которыми следует клоническая стадия судорожных движений. Пациент остается без сознания в течение всего припадка и в течение непостоянного периода времени после него.
Атонические припадки, известные как дроп-атаки, являются результатом внезапной потери мышечного тонуса конкретной мышцы, группы мышц или всех мышц тела (Dreifuss et al., 1981).
Появление эпилептических припадков может угрожать жизни; страдающие ими люди также имеют длительные осложнения (Lutz, 2004). Указанные осложнения могут принимать множество форм:
психические проблемы (например, предотвращение нормального развития глутаматергических си- 2 036044 напсов в детстве);
когнитивные расстройства (например, уменьшение способности нейрональных цепей в гиппокампе к обучению и запоминанию);
морфологические изменения (например, селективная утрата нейронов в областях СА1 и CA3 гиппокампа у пациентов, имеющих мезиальную височную эпилепсию как результат эксайтотоксичности) (Swann, 2004, Avoli et al., 2005).
Заслуживает также внимание и то, что эпилепсия сильно влияет на образ жизни больного, потенциально живущего в страхе перед последующим повреждением (например, травмой головы) в результате припадка гранд маль, или неспособностью выполнять ежедневную работу, или неспособностью водить автомобиль, если только у него имеет место продолжительный период без припадков (Fisher et al., 2000).
Несмотря на историческую работу по CBD при эпилепсии в 1980-1990 гг., исследования, касающиеся противосудорожных средств, фокусировались на многих других кандидатах, многие из которых в настоящее время разрешены к применению для лечения эпилепсии. Указанные лекарственные средства включают ацетозоламид, карбамазепин, клобазам, клоназепам, этозуксимид, эсликарбазепина ацетат, габапентин, лакозамид, ламотрихин, леветирацетам, оксарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, примидон, руфинамид, вальпроат натрия, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид.
Механизм действия некоторых из перечисленных лекарственных средств известен, а других - нет. Некоторые механизмы действия представлены ниже в табл. 1 (адаптировано из Schachter SC. Treatment of seizures. Источник Schachter SC, Schomer DL, eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press; 1997, стр. 61-74).
Таблица 1
| Антиэпилептическое лекарственное средство | Механизм действия | Участие натриевых или кальциевых или ГАМК-каналов |
| Барбитураты: примидон (мизолин) , фенобарбитал | Усиливает ГАМК- эргическое ингибирование | ГАМК |
| Карбамазепин (тегретол, тегретол-XR, карбатрол) | Ингибирует вольтажзависимые натриевые каналы | Натриевые |
| Этозуксимид (заронтин) | Модифицирует низкопороговые или транзиторные нейрональные кальциевые каналы | Кальциевые |
| Фелбамат (фелбатол) | Не известен | |
| Габапентин (нейронтин) | Не известен | |
| Ламотриджин (ламиктал) | Ингибирует вольтажзависимые натриевые каналы, в результате чего уменьшается высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата | Натриевые |
- 3 036044
| Фенитоин (дилантин, фенитек) | Блокирует натрийзависимые потенциалы действия; уменьшает захват кальция нейронами | Натриевые/кальциевые |
| Вальпроат (депакот, депакот ER, депакин, вальпроевая кислота) | Уменьшает разряды высокочастотных импульсов нейронов и натрий-зависимые потенциалы действия; усиливает эффекты ГАМК | Натриевые/ГАМК |
Однако, несмотря на внедрение около двадцати различных соединений для лечения эпилепсии, в течение последних двадцати лет существует потребность в альтернативных лекарственных средствах по нескольким причинам:
i) 1-2% мирового населения страдает эпилепсией (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/sites/ppmc/ articles/PMC1808496/);
ii) из них 30% не поддается лечению существующими лекарственными средствами;
iii) также у существующих лекарственных средств имеют место значительные моторные побочные эффекты (http://en.wikipedia.orq/wiki/Epilepsy).
Например, вальпроат и этозуксимид имеют выраженные моторные и другие побочные эффекты (включая седацию), когда их дают крысам в дозах, превышающих 200 мг/кг, а также фенобарбитал в дозах, превышающих 250 мг/кг, у крыс со смоделированной эпилепсией.
Тремя хорошо разработанными и широко использующимися моделями эпилепсии in vivo являются:
индуцированная пентилентетразолом (PTZ) модель генерализованных припадков (Obay et al., 2007, Rauca et al., 2004);
индуцированная пилокарпином модель припадков височной доли (т.е. гиппокампа) (Pereira et al., 2007);
индуцированная пенициллином модель парциальных припадков (Bostanci and Bagirici, 2006).
Это обеспечивает ряд моделей припадков и эпилепсии, существенный для терапевтических исследований у людей.
Целью настоящего изобретения является идентификация новых противосудорожных лекарственных средств для применения для лечения эпилепсии.
Предпочтительно новое противосудорожное лекарственное средство будет эффективным в областях, которые в настоящее время неадекватно обеспечиваются существующими лекарственными средствами, стандартными антиэпилептическими лекарственными средствами (SAED).
Предпочтительно новое противосудорожное лекарственное средство будет иметь более благоприятный профиль побочных эффектов, чем у существующих SAED, особенно, в том, что касается моторных побочных эффектов.
Кроме того, было бы желательно, чтобы соединения действовали параллельно со стандартными лекарственными средствами для лечения эпилепсии, адресуясь к неудовлетворенным потребностям и/или позволяя использовать более низкие дозы, противостоя таким образом некоторым неблагоприятным эффектам указанных существующих SAED.
Определения
Фитоканнабиноиды представляют собой каннабиноиды, которые имеют природное происхождение и могут быть найдены в растении конопля. Фитоканнабиноиды могут представлять собой изолированные каннабиноиды или присутствовать в виде ботанической лекарственной субстанции.
Изолированный каннабиноид определяется как фитоканнабиноид, который был экстрагирован из растения конопля и очищен до такой степени, при которой все дополнительные компоненты, такие как второстепенные и незначительные каннабиноиды и неканнабиноидная фракция, удалены.
Ботаническая лекарственная субстанция или BDS определяется в Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, август 2000 г., Департаментом здравоохранения США и администрацией по оценке и исследованиям лекарственных средств как лекарственное средство, полученное из одного или более растений, водорослей или микроскопических грибов. Оно изготавливается из ботанических необработанных материалов с использованием одного или более следующих процессов: распыления, вываривания, отжима, экстрагирования водой, экстрагирования этанолом или других подобных процессов. Ботаническая лекарственная субстанция не включает в себя вещество высокой очистки или химически модифицированное вещество, полученное из натуральных источников. Таким образом, в случае конопли
- 4 036044
BDS, полученное из растений конопли, не включают в себя каннабиноиды высокой очистки фармакопейного класса.
В настоящем изобретении считается, что BDS имеет два компонента: компонент, содержащий фитоканнабиноид, и компонент, не содержащий фитоканнабиноид. Предпочтительно компонент, содержащий фитоканнабиноид, представляет собой основной компонент, составляющий более 50% (мас./мас.) от всего BDS, a компонент, не содержащий фитоканнабиноид, представляет собой неосновной компонент, составляющий менее 50% (мас./мас.) от всего BDS.
Количество компонента, содержащего фитоканнабиноид, в BDS может быть более 55%, от 60, 65, 70, 75, 80 до 85% или более от общего экстракта. Истинное количество, вероятно, зависит от использованного исходного материала и использованного способа экстракции.
Основной фитоканнабиноид в BDS представляет собой фитоканнабиноид, который присутствует в количестве, которое превышает содержание других фитоканнабиноидов. Предпочтительно основной фитоканнабиноид присутствует в количестве, превышающем 40% (мас./мас.) от всего экстракта. Более предпочтительно основной фитоканнабиноид присутствует в количестве, превышающем 50% (мас./мас.) от всего экстракта. Еще более предпочтительно основной фитоканнабиноид присутствует в количестве, превышающем 60% (мас./мас.) от всего экстракта.
Количество основного фитоканнабиноида в BDS предпочтительно превышает 75% от фракции, содержащей фитоканнабиноид, более предпочтительно превышает 85% от фракции, содержащей фитоканнабиноид, и еще более предпочтительно превышает 95% от фракции, содержащей фитоканнабиноид.
В некоторых случаях, таких, где основной каннабиноид представляет собой CBDV или THCVA, количество основного фитоканнабиноида в BDS меньше. В данном случае количество фитоканнабиноида предпочтительно превышает 55% от фракции, содержащей фитоканнабиноид.
Второстепенный фитоканнабиноид в BDS представляет собой фитоканнабиноид (фитоканнабиноиды), который присутствует в значительных долях. Предпочтительно второстепенный фитоканнабиноид присутствует в количестве, превышающем 5% (мас./мас.) от всего экстракта, более предпочтительно в количестве, превышающем 10% (мас./мас.) от всего экстракта, еще более предпочтительно в количестве, превышающем 15% (мас./мас.) от всего экстракта. Некоторые BDS будут содержать два или более второстепенных фитоканнабиноидов, которые присутствуют в значительных количествах. Однако не все будут содержать второстепенный фитоканнабиноид. Например, CBG BDS в своем экстракте не содержит второстепенного фитоканнабиноида.
Незначительный фитоканнабиноид (фитоканнабиноиды в BDS можно описать как остаток от всех фитоканнабиноидных компонентов после учета всех главных и второстепенных фитоканнабиноидов. Предпочтительно незначительные фитоканнабиноиды присутствуют в целом в количестве менее 10% (мас./мас.) от всего экстракта, более предпочтительно в количестве менее 5% (мас./мас.) от всего экстракта и наиболее предпочтительно в количестве менее 2% (мас./мас.) от всего экстракта.
Обычно компонент BDS, не содержащий фитоканнабиноид, включает терпены, стерины, триглицериды, алканы, сквалены, токоферолы и каротиноиды.
Указанные компоненты могут играть важную роль в фармакологии BDS, как в отдельности, так и в комбинации с фитоканнабиноидом.
Терпеновая фракция может быть важной и может быть классифицирована по типу терпена - монотерпен или сесквитерпен. Указанные терпеновые компоненты можно дополнительно определить так же, как каннабиноиды.
Количество компонента, не содержащего фитоканнабиноид, в BDS может быть менее 45%, от 40, 35, 30, 25, 20 до 15% или менее от общего экстракта. Истинное количество, вероятно, зависит от использованного исходного материала и использованного способа экстракции.
Основной монотерпен (монотерпены) в BDS представляет собой монотерпен, который присутствует в количестве, которое превышает количество остальных монотерпенов. Предпочтительно основной монотерпен (монотерпены) присутствует в количестве, превышающем 20% (мас./мас.) от общего содержания терпенов. Более предпочтительно основной монотерпен присутствует в количестве, превышающем 30% (мас./мас.) от общего содержания терпенов, более предпочтительно в количестве, превышающем 40% (мас./мас.) от общего содержания терпенов и еще более предпочтительно в количестве, превышающем 50% (мас./мас.) от общего содержания терпенов. Основным монотерпеном предпочтительно является мирцен или пинен. В некоторых случаях могут присутствовать два основных монотерпена. В указанном случае основными монотерпенами предпочтительно являются пинен и/или мирцен.
Основной сесквитерпен в BDS представляет собой сесквитерпен, который присутствует в количестве, которое превышает количество всех остальных терпенов. Предпочтительно основной сесквитерпен присутствует в количестве, превышающем 20% (мас./мас.) от общего содержания терпенов, более предпочтительно количестве, превышающем 30% (мас./мас.) от общего содержания терпенов. Основным сесквитерпеном предпочтительно является кариофиллен и/или гумулен.
Сесквитерпеновые компоненты могут иметь второстепенный сесквитерпен. Второстепенным монотерпеном предпочтительно является пинен, который предпочтительно присутствует в количестве, превышающем 5% (мас./мас.) от общего содержания терпенов, более предпочтительно второстепенный тер- 5 036044 пен присутствует в количестве, превышающем 10% (мас./мас.) от общего содержания терпенов.
Второстепенным сесквитерпеном предпочтительно является гумулен, который предпочтительно присутствует в количестве, превышающем 5% (мас./мас.) от общего содержания терпенов, более предпочтительно второстепенный терпен присутствует в количестве, превышающем 10% (мас./мас.) от общего содержания терпенов.
Альтернативно ботанические экстракты можно изготавливать введением выделенных фитоканнабиноидов в неканнабиноидную растительную фракцию, которая может быть получена из растения, не содержащего каннабиноидов, или в BDS, не содержащее CBG.
Структура CBDV показана ниже.
| CBDV | Каннабидиварин | т у J’ x |
Фитоканнабиноиды могут быть найдены или в нейтральной форме (декарбоксилированной форме), или в форме карбоновой кислоты, в зависимости от способа, использованного для экстракции каннабиноидов. Например, известно, что нагревание формы карбоновой кислоты приводит к тому, что подавляющая часть формы карбоновой кислоты декарбоксилируется с образованием нейтральной формы.
Фитоканнабиноиды могут также встречаться в пентиловом (5 атомов углерода) или пропиловом (3 атома углерода) варианте. Сначала полагали, что пропиловый и пентиловый варианты должны обладать сходными свойствами, однако недавние исследования предполагают, что это не так. Например, известно, что фитоканнабиноид THC является агонистом рецептора CB1, в то время как пропиловый вариант THCV, как было установлено, является антагонистом рецептора CB1, что означает, что он имеет почти противоположные эффекты.
Это подтверждается Pertwee (2000) в источнике Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development, который описывает потенциальные терапевтические мишени для антагонистов рецепторов CB1, которые включают подавление аппетита, уменьшение связанной с L-допа дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона, контроль острой шизофрении и улучшение когнитивных расстройств памяти, связанных с болезнью Альцгеймера. Все указанные терапевтические мишени сильно отличаются от тех, которые предполагаются для агонистов рецепторов CB1, таких как стимуляция аппетита и уменьшение боли.
Предполагается, что композиция CBDV для клинической разработки будет доставляться перорально и содержать или CBDV BDS, или изолированный CBDV.
Величина стандартной дозы может изменяться в зависимости от типа и тяжести эпилепсии, подлежащей лечению. Каждая стандартная доза может включать в себя количество менее или равное 1000 мг CBDV, а количество доз для введения может также изменяться, чтобы удовлетворить потребности пациента.
Сущность изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества чистого фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) для лечения эпилепсии.
Предпочтительно CBDV представлен в пероральной форме.
Предпочтительно тип эпилепсии, подлежащей лечению, представляет собой генерализованный припадок или припадок височной доли.
Важно, что на модели MES эпилепсии CBDV показал гораздо более высокую противосудорожную активность, чем CBD.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к применению комбинации терапевтически эффективного количества чистого фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) с каннабидиолом (CBD) для лечения эпилепсии.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения CBDV применяют в комбинации со стандартным антиэпилептическим лекарственным средством (SAED). SAED может представлять собой агент, имеющий механизм действия, который использует натриевые или кальциевые каналы, более предпочтительно агент, который модифицирует низкопороговые или транзиторные нейрональные кальциевые каналы, например этозуксимид; или уменьшает разряды высокочастотных импульсов нейронов и натрий-зависимые потенциалы действия и может дополнительно усиливать эффекты Г АМК, например вальпроат.
Альтернативно SAED может представлять собой агент, имеющий механизм действия, который усиливает ГАМК-эргическое ингибирование, например фенобарбитал.
Комбинация может оказаться благоприятной в одном или более следующих эффектов:
a) уменьшение частоты тонико-клонических припадков;
- 6 036044
b) увеличение у пациента периода времени без припадков;
с) увеличение латентности до возникновения припадка;
d) уменьшение общей продолжительности припадка;
e) уменьшение тяжести припадков и смертности от припадков;
f) уменьшение моторных и других побочных эффектов (включая седацию), связанных с SAED.
Таким образом, комбинации особенно хорошо подходят для лечения состояний, обычно считающихся рефрактерными для существующего медикаментозного лечения. Комбинации, по-видимому, должны позволять использовать более низкие дозы SAED, чем при применении SAED в отдельности.
Краткое описание чертежей
Варианты осуществления настоящего изобретения далее описываются с использованием следующих чертежей, на которых:
фиг. 1A-C показывает влияние CBDV на возникновение и развитие PTZ-индуцированных припадков;
фиг. 2A-D показывает влияние CBDV на тяжесть припадков и смертность от припадков;
фиг. 3A-C показывает влияние CBDV и этозуксимида на PTZ-индуцированные припадки;
фиг. 4A-D показывает влияние CBDV и этозуксимида на частоту припадков и смертность от PTZиндуцированных припадков;
фиг. 5 показывает влияние CBDV и вальпроата на PTZ-индуцированные припадки (латентность до возникновения и продолжительность припадков);
фиг. 6А, В показывает влияние CBDV и вальпроата на тяжесть припадков и смертность от PTZиндуцированных припадков;
фиг. 7A-D показывает влияние различных доз CBDV в отдельности на пилокарпининдуцированные припадки (тяжесть припадков, смертность, продолжительность периодов без припадков и латентность до возникновения припадков);
фиг. 8A-D показывает влияние различных доз CBDV на эпизоды припадков при пилокарпининдуцированных припадках (количество эпизодов, тяжесть эпизодов, латентность до эпизодов и продолжительность эпизодов);
фиг. 9A, B показывает влияние высокой дозы CBDV (200 мг/кг) и вальпроата на пилокарпининдуцированные припадки (тяжесть и смертность);
фиг. 10A, B показывает влияние высокой дозы CBDV (200 мг/кг) и вальпроата на пилокарпининдуцированные припадки (билатеральная латентность и частота);
фиг. 11A, B показывает влияние высокой дозы CBDV (200 мг/кг) и вальпроата на пилокарпининдуцированные припадки (частота и продолжительность тонико-клонических судорог);
фиг. 12А, В показывает влияние CBDV и фенобарбитала на пилокарпин-индуцированные припадки (тяжесть и смертность);
фиг. 13А, В показывает влияние CBDV и фенобарбитала на пилокарпин-индуцированные припадки (продолжительность периодов без припадков и латентность до возникновения припадков);
фиг. 14 показывает влияние THCV BDS и 70 мг/кг PTZ на латентности до тяжести первоначального и более поздних припадков;
фиг. 15 показывает влияние THCV BDS и 70 мг/кг PTZ на продолжительность припадков и время до смерти;
фиг. 16 показывает влияние THCV BDS и 70 мг/кг PTZ на медиану балла тяжести;
фиг. 17 показывает влияние THCV BDS и 70 мг/кг PTZ на коэффициенты смертности;
фиг. 18 показывает влияние THCV BDS и 80 мг/кг PTZ на латентности до тяжести первоначального и более поздних припадков;
фиг. 19 показывает влияние THCV BDS и 80 мг/кг PTZ на продолжительность припадков и время до смерти;
фиг. 20 показывает влияние THCV BDS и 80 мг/кг PTZ на медиану шкалы тяжести;
фиг. 21 показывает влияние THCV BDS и 80 мг/кг PTZ на коэффициенты смертности;
фиг. 22A-D показывает развитие и продолжительность PTZ-индуцированных припадков при применении изолированного THCV;
фиг. 23A, B показывает влияние CBD на PTZ-индуцированные припадки;
фиг. 24 показывает влияние носителя на испытания на аппарате ротарод;
фиг. 25 показывает влияние CBDV на испытания на аппарате ротарод.
Описание к фиг. 1 A-C. Средняя латентность до возникновения припадков (A), клонических (B) и тонико-клонических (C) припадков в секундах. Статистическую значимость оценивали с использованием ANOVA и post hoc критерия Tukey; p<0,05 считался достоверным в обоих случаях. Данные представлены ±S.E.M., * обозначает р<0,05.
Описание к фиг. 2. A: медиана тяжести припадков (серая линия), также показаны 25-й и 75-й процентили (черные горизонтальные линии) и максимальные и минимальные величины (восходящее и нисходящее графическое изображение ошибки соответственно). B: доля животных в каждой группе, у которых развились тонико-клонические припадки. C: доля животных в каждой группе, которые погибли. D:
- 7 036044 доля животных в каждой группе, у которых не наблюдалось припадков после введения PTZ. *, ** и *** обозначают р<0,05, 0,01 и 0,001 соответственно. A: данные медианы, тестированные с использованием
ANOVA и post hoc критерия Tukey. B-D: процентные доли, тестированные с использованием биномиального статистического критерия.
Описание к фиг. 3. А: латентность до возникновения: ±S.E.M. В: тяжесть; медианные величины показаны красным, 25-й и 75-й процентили представлены коробками, а максимумы и минимумы в каждой группе - графическими изображениями ошибки. С: продолжительность припадка ±S.E.M.
Описание к фиг. 4. А: влияние CBDV на долю животных, у которых по-прежнему не наблюдалось припадков (%). В и С: влияние CBDV на долю животных, у которых развились клонические (B) и тонико-клонические (C) припадки (%). D: влияние CBDV на смертность.
Описание к фиг. 7. A: влияние CBDV на общую тяжесть припадков, серые линии обозначают медиану тяжести для каждой группы, коробки представляют пределы 25-го и 75-го процентилей, графические изображения ошибки представляют максимумы и минимумы. B, C: влияние CBDV на процентную долю смертности (B) и процентную долю животных, у которых по-прежнему не наблюдалось припадков (С). Отсутствием припадков считалась сумма баллов [1] или [0]. D: латентность до возникновения (±S.E.M.) в секундах до первой демонстрации тяжести припадка [2] или выше.
Описание к фиг. 8. A: среднее количество эпизодов припадков (на животное; были включены только животные, у которых имелись припадки). B: медиана тяжести для всех эпизодов в экспериментальной группе, см. фиг. 1 (PILO) на предмет описания диаграммы. C: латентность до 1-го эпизода (± S.E.M.) в секундах. D: средняя продолжительность всех эпизодов в экспериментальной группе (± S.E.M.).
Описание к фиг. 14. Показана средняя латентность до первого миоклонического судорожного подергивания (FMJ) и суммы баллов 3,5 ± S.E.M. n=8-10.
Описание к фиг. 15. Показана средняя продолжительность припадков у животных, которые выжили, и время от первого признака припадка до смерти у животных, которые погибли, ±S.E.M. для носителя или для низких, средних или высоких доз, n=3-10, в зависимости от долей животных, которые погибли, в пределах экспериментальных групп. J = в группе носителя смертей не было, и поэтому величины не представлены.
Описание к фиг. 16. Медианные суммы баллов тяжести для групп животных, получавших носитель или низкие, средние или высокие дозы, n=10 для всех групп.
Описание к фиг. 17. Коэффициенты смертности, выраженные в процентных долях, для животных, получавших носитель или низкие, средние или высокие дозы, n=10 для всех групп. J = в группе носителя смертей не было, поэтому величины не представлены.
Описание к фиг. 18. Показана средняя латентность до первого миоклонического судорожного подергивания (FMJ) и суммы баллов 3,5±S.E.M. для носителя или для низких, средних или высоких доз, n=7-10.
Описание к фиг. 19. Показана средняя продолжительность припадков у животных, которые выжили, и время от первого признака припадка до смерти у животных, которые погибли, ±S.E.M. для носителя или для низких, средних или высоких доз, n=3-7 в зависимости от долей животных, которые погибли, в пределах экспериментальных групп.
Описание к фиг. 20. Медианные суммы баллов тяжести для групп животных, получавших носитель или низкие, средние или высокие дозы, n=10 для всех групп.
Описание к фиг. 21. Коэффициенты смертности, выраженные в процентных долях, для животных, получавших носитель или низкие, средние или высокие дозы, n=10 для всех групп.
Описание к фиг. 22. A, B и C показывают среднюю латентность (в секундах) от инъекции 80 мг/кг PTZ до первого признака припадка (А) ; развития миоклонических припадков (B) и полных тоникоклонических припадков (C) для групп носителя и групп, получавших THCV, n=5-16, в зависимости от частоты каждого маркера в конкретной группе. D показывает среднюю продолжительность припадка (в секундах) у животных, которые выжили после припадка. Все величины ±S.E.M., * обозначает значимую разницу по сравнению с группой носителя (Р<0,05; U-критерий Манна-Уитни).
Описание к фиг. 23. А: % смертности в результате и/п инъекции 80 мг/кг PTZ для животных, получавших носитель или CBD (1, 10, 100 мг/кг CBD), n=15 для всех групп. В: % животных, получавших носитель и CBD (1, 10, 100 мг/кг CBD), у которых наблюдались тонико-клонические припадки в результате и/п инъекции 80 мг/кг PTZ. * обозначает достоверный результат (р<0,01).
Описание к фиг. 24. Медиана латентности до падения ±S.E. с ротарода после введения физиологического раствора и 2:1:17 кремафора:этанола:физиологического раствора.
Описание к фиг. 25. Также представлена медиана латентности до падения с ротарода (серые столбики) с 25-м и 75-м процентилями (черные боксы) и максимальными и минимальными величинами (графические изображения ошибки).
Подробное описание
Примеры 1-5 ниже описывают применение изолированного CBDV в различных моделях эпилепсии. Дальнейшие примеры будут описывать фитоканнабиноид BDS, которая включает, помимо основного
- 8 036044 каннабиноида, другие второстепенные и незначительные каннабиноид, а также нефитоканнабиноидную фракцию.
Пример 1. Применение изолированного CBDV в двух in vitro эпилептиформных моделях на гиппо кампальных срезах головного мозга.
Гиппокампальные срезы получали в остром опыте от крыс Р>21 Wistar, а активность записывали с использованием мультиэлектродных наборов (МЕА).
Для индукции эпилептиформной активности удаляли Mg2+ (модель без Mg2+) или добавляли 100 мкМ 4-аминопиридин (модель 4-AP). Через 30 мин после появления вспышки эпилептиформной активности кумулятивно добавляли CBDV (1, 10, 100 мкМ; 30 мин каждая).
Измеряли влияние CBDV на амплитуду и продолжительность эпилептиформной вспышки (табл. 2.1).
В целом CBDV в концентрации >10 мкМ или 100 мкМ достоверно уменьшал продолжительность и амплитуду вспышки на обеих моделях; при этом области СА1 и DG были наиболее чувствительными, а CA3 - наименее чувствительной к антиэпилептиформным эффектам CBDV.
Таблица 2.1. Влияние CBDV на эпилептиформную активность, индуцированную на модели без Mg2+ и на модели 4-AP
| CBDV (мкМ) | Амплитуда вспышки (% от контроля) | Продолжительность вспышки (% от контроля) | |||||
| DG | САЗ | СА1 | DG | САЗ | СА1 | ||
| Мо- дель без Мд2+ | 1 | 89,8±8,6 | 112,7±13,7 | 82,23110, 4 | 90,614,5 | 101,7±2,3 | 99,314,5 |
| 10 | 86,4±3,6* | 104,8±10,3 | 79,9±6,9* | 92,0±3,2* | 93,9±4,1 | 91,2±3,8* | |
| 100 | 79,5+5,6** | 102,9+13,0 | 80,4+8,0* | 75,6+5,4** | 78,5+6,6* | 74,0+5,8** | |
| Мо- дель 4-АР | 1 | 94,2±3,0 | 103,0±5,8 | 89,3±5,6 | 95,7±5,9 | 91,0±б,0 | 104,3±8,0 |
| 10 | 91,2 + 4,9 | 121,9+17,0 | 88,3+5,2 | 83,8+4,4** | 82,5+4,8* | 85,9+6,2* | |
| 100 | 95,9+4,3 | 110,3+7,0 | 89,5+5,3* | 83,4+4,1** | 79,7+5,4* | 85,9+5,8* |
Данные означают ±S.E.M.; * = р<0,05 и ** р<0,01 соответственно, парный критерий Уилкоксона
Данные от 5 крыс/моделей, n=9-13 электродов
Пример 2. Применение изолированного CBDV на PTZ модели генерализованных припадков.
Методика: животные.
Использовали самцов крыс Wistar (P24-29; 75-110 г) для оценки эффектов фитоканнабиноида CBDV на PTZ модели генерализованных припадков. Животных приучали к месту испытаний, клетке, протоколу инъекций и обращению с ними перед экспериментом. Животных содержали в комнате при 21°С с 12-часовым циклом света и темноты (свет на 0900) при 50% влажности, при свободном доступе к корму и воде.
Эквивалент человеческой дозы (HED) можно определить с использованием следующей формулы: HED = Доза для животного (мг/кг), умноженная на
РД для животного Кт для человека
Km для крысы составляет 6, а Km для человека составляет 37.
Таким образом, для человека с массой тела приблизительно 60 кг доза для крысы 200 мг/кг будет равняться суточной дозе для человека приблизительно 2000 мг.
Экспериментальное оборудование.
Пять 6-литровых резервуаров Perspex с крышкой помещали на лабораторный стол с перегородками между ними. Камеры видеонаблюдения (CCTV) монтировали на перегородках для наблюдения за поведением крыс. Камеры Sony Topica CCD (Bluecherry, США) соединяли кабелями BNC с PC с низким уровнем шума через цифровые карты захвата изображения Brooktree (Bluecherry, США). Для наблюдения за крысами использовали программу Zoneminder (http://www.zoneminder.com), начала и окончания записей и обработки видеофайлов. Использовали внутрифирменные программы Linux для кодирования видеофайлов в подходящий формат для дальнейшего оффлайнового анализа с использованием The Observer (Noldus Technologies).
PTZ модель.
Ряд доз PTZ (50-100 мг/кг массы тела) использовали для определения лучшей дозы для индукции припадков (см. ниже). В результате использовали интраперитонеально вводимую дозу 80 мг/кг (и/п; исходный раствор 50 мг/мл в 0,9% физиологическом растворе) для изучения CBDV.
Экспериментальные протоколы.
В день испытаний чистый CBDV вводили путем интраперитонеальной (и/п) инъекции в дозах 50, 100 и 200 мг/кг вместе с животными, которым инъецировали соответствующий объем носителя для кан- 9 036044 набиноида (2:1:17 этанол:кремофор:0,9% мас./об. раствор NaCl), которые служили группой отрицательного контроля. За животными затем наблюдали в течение 1 ч, после чего они получали и/п инъекцию PTZ в дозе 80 мг/кг. Отрицательные контроли с носителем подвергались обработке параллельно с субъектами, получавшими каннабиноид. После введения дозы PTZ за животными наблюдали и снимали их на видео, чтобы определить тяжесть припадка и латентность до нескольких поведенческих типов при припадке (см. in vivo анализ ниже). Животных снимали в течение получаса после последнего признака припадка, а затем возвращали их в клетки.
Анализ in vivo.
За животными наблюдали во время процедуры эксперимента, но целиком анализ осуществляли офлайн на записанных видеофайлах, с использованием программы поведенческого анализа The Observer (Noldus, Нидерланды). Балльную шкалу тяжести припадков использовали для определения уровней припадка, перенесенного субъектами (Pohl & Mares, 1987). Все признаки припадка подробно описывались для всех животных.
Таблица 3.1. Балльная шкала тяжести припадков, адаптированная из Pohl & Mares, 1987
| Балл припадка | Поведение | Рефлекс выпрямления |
| 0 | Поведение не изменено | Сохранен |
| 0,5 | Ненормальное поведение (фырканье, избыточное умывание, ориентация) | Сохранен |
| 1 | Отдельные миоклонические подергивания | Сохранен |
| 2 | Атипичный клонический припадок | Сохранен |
| 3 | Полностью развившийся двусторонний клонус передних конечностей | Сохранен |
| 3,5 | Клонус передних конечностей с тоническим компонентом и изгибания тела | Сохранен |
| 4 | Тонико-клонический припадок с подавленной тонической фазой | Утрачен |
| 5 | Полностью развившийся тонико- клонический припадок | Утрачен |
| 6 | Смерть |
Латентность от инъекции PTZ до специфических индикаторов развития припадка.
Записывали латентность (в секундах) от инъекции PTZ до первого миоклонического подергивания (FMJ; балл 1) и до развития у животного клонуса передних конечностей с тоническим компонентом и изгибаний тела (балл 3,5). FMJ является индикатором начала судорожной активности, пока >90% животных показывает баллы 3,5, и поэтому является хорошим маркером развития более тяжелых припадков. Данные представлены как среднее ±S.E.M. в пределах экспериментальной группы.
Максимальная тяжесть припадка.
Представлена как медианная величина для каждой экспериментальной группы на основании шкалы расчетов, ниже.
Процент смертности.
Процентная доля животных в пределах экспериментальной группы, которые погибли в результате PTZ-индуцированных припадков. Отметьте, что большинство животных, у которых развились тоникоклонические припадки (баллы 4 и 5), в результате погибли и что балл 6 (смерть) автоматически означает, что животное также перенесло тонико-клонические припадки.
Продолжительность припадка.
Время (в секундах) от первого признака припадка (обычно FMJ) до последнего признака припадка или, в случае смерти субъекта, до времени смерти - отдельно для животных, которые выжили, и животных, которые погибли. Представлено как среднее ±S.E.M. для каждой экспериментальной группы.
Статистика.
Для измерений латентности и тяжести однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) осуществляли для четырех групп вместе (носитель и 50, 100 и 200 мг/кг CBDV) для выявления общих эффектов CBDV (р<0,05 считали достоверным).
- 10 036044
После достоверных результатов ANOVA осуществляли post hoc критерии для проверки разницы между группами носителя и группами лекарственного средства (критерий Такея, р<0,05 считали достоверным).
Результаты.
Фиг. 1 иллюстрирует начало и развитие припадков, показывая латентность от введения 80 мг/кг PTZ до возникновения припадка (фиг. 1A); развития клонических припадков (фиг. 1B) и развития тонико-клонических припадков (фиг. 1C).
Наблюдалось достоверное влияние CBDV на латентность до возникновения припадка (р=0,041; фиг. 1А); это измерение было достоверно выше у животных, которые получали 200 мг/кг CBDV, чем у тех, которые получали только носитель (р=0,03).
Наблюдалось почти достоверное (р=0,055) влияние CBDV на латентность до клонических припадков, подчеркивая достоверное повышение у животных, которым вводили 200 мг/кг CBDV, по сравнению с животными, которым вводили только носитель (р=0,032).
Наблюдалось достоверное влияние CBDV в целом на латентность до тонико-клонических припадков или при любых конкретных дозах (фиг. 1C), несмотря на большую разницу в средней величине между группой носителя и группой 200 мг/кг CBDV; это происходило, вероятно, из-за небольшого количества животных, получавших 200 мг/кг CBDV, у которых развились указанные припадки.
Также оценивали тяжесть припадков у животных в различных группах с использованием четырех измерений: медианы тяжести (фиг. 2А); доли животных, у которых развились тонико-клонические припадки (наиболее тяжелый тип припадков; фиг. 2В); процента смертности (фиг. 2С) и, наконец, доли животных, у которых по-прежнему не наблюдалось припадков после введения PTZ (фиг. 2D).
Не наблюдалось общего достоверного влияния CBDV на тяжесть припадков (р=0,007; фиг. 2А); животные, которым вводили 200 мг/кг CBDV, имели достоверно более низкую медиану припадков, чем те, которым вводили только носитель (р=0,014).
Это отражалось более низкой долей животных, которым вводили 200 мг/кг CBDV, достигавших наиболее тяжелых (тонико-клонических) припадков (3 из 15) по сравнению с животными, получавшими носитель (8 из 15; фиг. 2В; р=0,01).
Указанный достоверный эффект сохранялся у животных, получавших 100 мг/кг CBDV (у 4 из 15 тонико-клонические припадки; р=0,036), но не 50 мг/кг.
Достоверно меньшая доля животных, получавших 100 и 200 мг/кг CBDV (1 и 2 из 15 соответственно), погибла по сравнению с группой, получавшей носитель (8 из 15; р=0,002 и <0,001 соответственно; фиг. 2С).
И, наконец, у достоверно более высокой процентной доли животных, получавших 200 мг/кг CBDV, припадков не наблюдалось вовсе (5 из 15) по сравнению с группой, получавшей носитель (1 из 15; р=0,003; фиг. 2D).
Выводы.
Из приведенных выше данных представляется, что CBDV демонстрирует высокий потенциал в качестве антиэпилептического лекарственного средства.
Пример 3. Применение изолированного CBDV со стандартными антиэпилептическими лекарственными средствами (SAED) на PTZ модели генерализованных припадков.
Методика.
Как описано в примере 2 выше. Различные дозы SAED этозуксимида и вальпроата испытывали в комбинации с изолированным CBDV в дозе 200 мг/кг.
Результаты.
Фиг. 3 и 4 детализируют применение SAED этозуксимида (лекарственного средства, действующего через кальциевые каналы) с изолированным CBDV. Несмотря на то, что комбинация двух компонентов увеличивала латентность до возникновения, уменьшала продолжительность припадков, увеличивала количество животных без припадков и уменьшала тонические/клонические припадки, не наблюдалось статистически значимого взаимодействия между двумя соединениями. CBDV давал сходные результаты с вальпроатом по смертности, однако достоверно CBDV был способен уменьшать тяжесть эпилепсии в большей степени, чем существующее антиэпилептическое лекарственное средство вальпроат.
Фиг. 5 и 6 детализируют применение SAED вальпроата (лекарственного средства, действующего через натриевые каналы) с изолированным CBDV. При совместном введении вальпроат и CBDV независимо индуцировали достоверное уменьшение латентности до возникновения, тяжести припадков и смертности, хотя при комбинированном введении синергических эффектов не наблюдалось.
Обе совокупности результатов указывают на преимущества их применения в комбинации.
Пример 4. Применение изолированного CBDV на пилокарпиновой модели эпилепсии.
Методика.
Изолированный CBDV вводили интраперитонеально (и/п) в стандартном носителе (1:1:18 этанол:кремофор:0,9% мас./об. NaCl) в дозах 50, 100 и 200 мг/кг одновременно с животными, которые получали только носитель в аналогичном объеме. Спустя 15 мин вводили метилскополамин (1 мг/кг; для уменьшения периферических мускариновых эффектов пилокарпина), 45 мин спустя вводили пилокарпин
- 11 036044 (380 мг/кг, и/п).
Результаты.
Фиг. 7 и 8 детализируют влияние CBDV на пилокарпин-индуцированные припадки. Как можно видеть, более низкие дозы CBDV (50 и 100 мг/кг) уменьшали смертность.
Пример 5. Применение изолированного CBDV со стандартными антиэпилептическими лекарственными средствами (SAED) на пилокарпиновой модели эпилепсии.
Методика.
Как описано в примере 4 выше, SAED вальпроат и фенобарбитал использовали в различных дозах вместе с изолированным CBDV в дозе 200 мг/кг. Указанные два лекарственных средства являются типичными представителями двух классов противосудорожных лекарственных средств, которые имеют отличающиеся друг от друга механизмы действия. Вальпроат действует через посредство натриевых каналов, а фенобарбитал усиливает ГАМК-эргическое ингибирование.
Результаты.
Фиг. 9 детализирует данные, полученные, когда CBDV применяли в комбинации с SAED вальпроатом. И CBDV, и вальпроат оказывали независимое и положительное влияние на тяжесть припадков, хотя только CBDV, а не вальпроат независимо вызывал значительное уменьшение смертности. Комбинация CBDV с вальпроатом увеличивала латентность до припадка и уменьшала частоту припадков. Однако указанные данные не были статистически значимыми.
Фиг. 10 детализирует дополнительные данные, полученные, когда CBDV применяли в комбинации с SAED вальпроатом. Они показывают, что частота билатеральных припадков была достоверно уменьшена при использовании CBDV (особенно с высокой дозой вальпроата, 250 мг/кг).
Фиг. 11 детализирует дополнительные данные, полученные, когда CBDV применяли в комбинации с SAED вальпроатом. Они показывают, что частота тонических/клонических припадков и общая продолжительность тонических/клонических припадков уменьшалась, когда CBDV применяли в комбинации со всеми дозами вальпроата, и что взаимодействие CBDV (в отдельности) с тонико-клоническими припадками было статистически значимым.
Фиг. 12 детализирует данные, полученные, когда CBDV применяли в комбинации с SAED фенобарбиталом. Как можно видеть, CBDV достоверно уменьшает тяжесть, и комбинация также является значимой.
Фиг. 13 детализирует дополнительные данные, полученные, когда CBDV применяли в комбинации с SAED фенобарбиталом. Хотя данные не демонстрируют статистической достоверности, наблюдалась выраженная тенденция, особенно при более низких уровнях доз фенобарбитала, к увеличению количества животных без припадков и латентности до возникновения.
Пример 6. Анализ каннабиноидных ботанических лекарственных субстанций.
Как описано в следующем примере, CBDV BDS включает, помимо CBDV, каннабиноиды CBD и THCV. Принимая во внимание открытие, описанное в GB 0911580.9, которое заключается в том, что CBD и THCV имеют противосудорожную активность, экстракт CBDV, содержащий помимо CBDV, CBD и THCV, делает его потенциально более интересным, чем изолированный CBDV, особенно поскольку экстракты могут содержать лишь очень маленькие количества ТНС.
Анализ ботанических лекарственных субстанций, содержащих канна бидиварин (CBDV).
CBDV BDS можно получить из экстрактов растений с высоким содержанием CBDV. Указанные хемовары выведены специально для продукции значительной доли своих каннабиноидов, таких как CBDV.
CBDV BDS также можно изготовить добавлением изолированного CBDV к не содержащей каннабиноидов BDS. Указанную не содержащую каннабиноидов BDS можно изготовить из CBG BDS или каннабиноидного растения зеро, такого как USO-31. Поскольку CBG представляет собой основной каннабиноид, присутствующий в CBG BDS, возможно относительно легко удалить имеющийся CBG с использованием стандартных методик, известных специалистам, таким как колоночная хроматография. Возможно фракционировать BDS полностью таким образом, что отдельные компоненты можно удалить для очистки, а остальные вновь объединить для изготовления после удаления растворителя, BDS, не содержащей выбранного соединения (соединений).
Хемотип CBDV получается при разведении растений, которые несут оба предполагаемых гена, BD и APR.
Ген BD заставляет растения синтезировать циклическую часть молекулы CBD, а ген APR заставляет растение синтезировать указанную молекулу с пропильной боковой цепью, в противоположность обычной пентильной цепи, найденной в CBD.
Был выведен хемовар CBDV, и анализ BDS представлен в табл. 4.1, ниже.
- 12 036044
Таблица 4.1. Содержащая каннабидиварин BDS: общие количества и пределы
| CBDV BDS | Количество (%масс./ масс .) | Пределы (±10%) | Пределы (±25%) | Пределы (±50%) |
| CBDVA | 0, 14 | 0,13-0,15 | 0,11-0,18 | 0,07-0,21 |
| CBDV | 41,19 | 37,07-45,31 | 30,89-51,49 | 20,60-61,79 |
| CBDA | 0, 07 | 0,06-0,08 | 0,05-0,09 | 0,04-0,11 |
| CBG | 0,59 | 0,53-0,65 | 0,44-0,74 | 0,30-0,89 |
| CBD | 17,70 | 15,93-19,47 | 13,28-22,13 | 8,85-26,55 |
| THCV | 3, 06 | 2,75-6,12 | 2,30-3,83 | 1,53-4,59 |
| CBCV | 4,35 | 3,92-4,79 | 3,26-5, 44 | 2,18-6,53 |
| ТНС | 0,88 | 0,79-0,97 | 0,66-1,10 | 0,44-1,32 |
| CBDV (родственные субстанции) | 2,20 | 1,98-2,42 | 1,65-2,75 | 1,10-3,30 |
| СВС | 0, 93 | 0,84-1,02 | 0,70-1,16 | 0,47-1,40 |
| Всего каннабиноидов | 71,11 | |||
| Всего неканнабиноидов | 28,89 |
Общая содержащая фитоканнабиноиды фракция CBDV BDS включает в себя приблизительно 41% от всей BDS. Указанная фракция может варьироваться от ±10% до ±50%.
Таблица 4.2. Содержащая каннабидиварин BDS: процентные доли каннабиноидов
Количество основного фитоканнабиноида в CBDV BDS как процентной доли фракции, содержащей фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 58%. Указанная фракция может варьироваться от ±10% до ±50%.
В данном примере упоминаются основные или второстепенные компоненты независимо от остальных каннабиноидов.
Открытие того факта, что CBDV BDS включает известные антиэпилептические фитоканнабиноиды CBD и THCV в относительно больших количествах и относительно мало ТНС по сравнению с экстрактом THCV ниже, предполагает, что применение CBDV в форме BDS будет являться многообещающим новым лекарственным средством для лечения эпилепсии.
Анализ ботанических лекарственных субстанций, содержащих тетрагидроканнабиварин (THCV).
Табл. 4.3 ниже детализирует каннабиноидные компоненты THCV BDS; как можно видеть, второстепенным каннабиноидом является ТНС. И он представлен в значительном количестве по сравнению с другими каннабиноидами.
- 13 036044
Таблица 4.3. Содержащая тетрагидроканнабиварин BDS: общие количества и пределы
| THCV BDS | Количество (%масс./ масс.) | Пределы (±10%) | Пределы (±25%) | Пределы (±50%) |
| CBGV | 0, 15 | 0,14-0,17 | 0,11-0,19 | 0,07-0,23 |
| CBNV | 1,30 | 1,20-1,40 | 1,00-1,60 | 0,65-1,95 |
| THCV | 64,49 | 58,04-70,94 | 48,37-80,61 | 32,25-96,74 |
| CBCV | 0, 65 | 0,59-0,72 | 0,49-0,81 | 0,33-0,98 |
| THC-C4 | 0, 82 | 0,74-0,90 | 0,62-1,03 | 0,41-1,23 |
| CBN | 0, 15 | 0,14-0,17 | 0,11 -0,19 | 0,07-0,23 |
| THCVA | 0,36 | 0,32-0,40 | 0,27-0,45 | 0,18-0,54 |
| THC | 13,43 | 12,09-14,77 | 10,07-16,79 | 7,72-20,15 |
| Неизвестные | 0,58 | 0,52-0,64 | 0,44-0,73 | 0,29-0,87 |
| Всего каннабиноидов | 81,93 | |||
| Всего неканнабиноидов | 18,07 |
Общая содержащая фитоканнабиноиды фракция THCV BDS включает в себя приблизительно 7490% (мас./мас.) от всей BDS.
Таблица 4.4. Содержащая тетрагидроканнабиварин BDS: процентные доли каннабиноидов
| THCV BDS | Количество (% от всех каннабиноидов) |
| CBGV | 0,18 |
| CBNV | 1,59 |
| THCV | 78,71 |
| CBCV | 0,79 |
| THC-C4 | 1,00 |
| CBN | 0,18 |
| THCVA | 0, 44 |
| THC | 16, 39 |
| Неизвестные | 0,71 |
Количество основного фитоканнабиноида в THCV BDS как процентной доли фракции, содержащей фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 71-87% (мас./мас.). THCV BDS также имеет второстепенный каннабиноид ТНС, который присутствует в количестве приблизительно 14,8-18% (мас./мас.) от фракции, содержащей фитоканнабиноиды.
Неканнабиноидные компоненты.
Неканнабиноидные компоненты фитоканнабиноидной BDS могут играть важную роль в фармакологии BDS. В качестве таковых ниже приводится классификации терпенового профиля. Следующие таблицы иллюстрируют терпеновый профиль хемовара CBD, который является типичным представителем растения с высоким содержанием фитоканнабиноидов. Пять растений были собраны непосредственно перед обработкой и экстрагированы с использованием дистилляции паром. Основной монотерпен и сесквитерпен выделены жирным шрифтом.
- 14 036044
Таблица 4.5. Количество монотерпенов в процентных долях от общей терпеновой фракции и пределы
| Монотерп ены | Количество (% от терпеновой фракции) | Пределы (±10%) | Пределы (±25%) | Пределы (±50%) |
| Пинен (альфа и бета) | 10,56 | 9,50-11,62 | 7,92-13,20 | 5,28-15,84 |
| Мирцен | 39,46 | 35,51-43,41 | 29,60-49,33 | 19,73-59,19 |
| Лимонен | 4,14 | 3,73-4,55 | 3,11-5,18 | 2,07-6,21 |
| Бетаоцимен | 4,04 | 3,64-4,44 | 3,03-5,05 | 2,02-6, 06 |
| Всего | 58,20 |
Фракция, содержащая монотерпены, включает в себя приблизительно 52-64% (мас./мас.) от общей терпеновой фракции.
Таблица 4.6. Количество монотерпенов в процентных долях от монотерпенов
| Монотерпены | Количество (% от монотерпеновой фракции) |
| Пинен (альфа и бета) | 18,14 |
| Мирцен | 67,80 |
| Лимонен | 7, 12 |
| Бета-оцимен | 6, 94 |
Количество основного монотерпена мирцена в монотерпеновой фракции как процентной доли монотерпеновой фракции составляет приблизительно 61-75% (мас./мас.). Монотерпеновая фракция также имеет второстепенный монотерпен пинен, который присутствует в количестве приблизительно 16,3-20% (мас./мас.) от монотерпеновой фракции.
Таблица 4.7. Количество сесквитерпенов в процентных долях от общей терпеновой фракции и пределы
| Сесквитерпены | Количество (% от терпеновой фракции) | Пределы (±10%) | Пределы (±25%) | Пределы (±50%) |
| Кариофиллены (t и оксид) | 29,27 | 26,34-32,20 | 21,95-36,59 | 14,64-43,91 |
| Берготамен | 0,18 | 0,16-0,20 | 0,14-0,23 | 0,09-0,27 |
| Гумулен | 7,97 | 7,17-8,77 | 5,98-9,96 | 3,99-11,96 |
| Аромадендрен | 0,33 | 0,30-0,36 | 0,25-0,41 | 0,17-0,50 |
| Селинен | 0,59 | 0,53-0,65 | 0,44-0,74 | 0,30-0,89 |
| Анон | 0,44 | 0,40-0,48 | 0,33-0,55 | 0,22-0,66 |
| Фарнезен (Z, Е и альфа) | 1,55 | 1,40-1,71 | 1,16-1,94 | 0,78-2,33 |
| Альфа-гурьюнен | 0,12 | 0,11-0,13 | 0,09-0,15 | 0,06-0,18 |
| Бисаболен | 0,39 | 0,35-0,43 | 0,29-0,49 | 0,20-0,59 |
| Неролидол | 0,43 | 0,39-0,47 | 0,32-0,54 | 0,22-0,65 |
| Диепицедрен-1оксид | 0,38 | 0,34-0,42 | 0,29-0,48 | 0,19-0,57 |
| Альфа-бисаболол | 0,16 | 0,14-0,18 | 0,12-0,20 | 0,08-0,24 |
| Всего | 41,80 |
- 15 036044
Фракция, содержащая сесквитерпены, включает в себя приблизительно 27-32% (мас./мас.) от общей терпеновой фракции.
Таблица 4.8. Количество сесквитерпенов в процентных долях от сесквитерпенов
| Сесквитерпены | Количество (¾ от сесквитерпеновой фракции) |
| Кариофиллены (t и оксид) | 70,02 |
| Берготамен | 0,43 |
| Гумулен | 19, 07 |
| Аромадендрен | 0,79 |
| Селинен | 1,41 |
| Анон | 1, 05 |
| Фарнезен (Z, Е и альфа) | 3,71 |
| Альфа-гурьюнен | 0,29 |
| Бисаболен | 0, 93 |
| Неролидол | 1, 03 |
| Диепицедрен-1-оксид | 0, 91 |
| Альфа-бисаболол | 0,38 |
Патентная заявка номер PCT/GB 2008/001837 описывает получение каннабиноидного зеро растения. Указанные растения получали селективным разведением для получения растения Cannabis sativa L, которое содержит в целом терпеновый профиль, качественно аналогичный профилю Cannabis sativa L, который производит каннабиноиды, но каннабиноидов не вырабатывает. Указанные растения можно использовать для получения не содержащих каннабиноидов растительных экстрактов, которые являются полезными контрольными растениями в экспериментах и клинических испытаниях. Анализ терпенового профиля, вырабатываемого растениями, можно найти в таблице ниже. Основные монотерпены и сесквитерпены выделены жирным шрифтом.
Таблица 4.9. Количество монотерпенов в процентных долях от общей терпеновой фракции и пределы
| Монотерпены | Количество (% от терпеновой фракции) | Пределы (±10%) | Пределы (±25%) | Пределы (±50%) |
| Пинен (альфа и бета) | 29,34 | 26,41-32,27 | 22,01-36,68 | 14,67-44,01 |
| Мирцен | 29,26 | 26,33-32,19 | 21,95-36,58 | 14,63-43,89 |
| Лимонен | 5, 32 | 4,79-5,85 | 3,99-6,65 | 2,66-7,98 |
| Линалол | 4,50 | 4,05-4,95 | 3,38-5,63 | 2,25-6,75 |
| Вербенол (цис и транс) | 3, 45 | 3,11-3,80 | 2,59-4,31 | 1,73-5,18 |
| Всего | 71,87 |
Фракция, содержащая монотерпены, включает в себя приблизительно 65-79% (мас./мас.) от общей терпеновой фракции.
- 16 036044
Таблица 4.10. Количество монотерпенов в процентных долях от монотерпенов
Растение каннабиноидное зеро, как было установлено, содержит два основных монотерпена, пинен и мирцен. Количество основного монотерпена мирцена в монотерпеновой фракции в процентной доле от монотерпеновой фракции составляет приблизительно 37-45% (мас./мас.). Количество основного монотерпена пинена в монотерпеновой фракции в процентной доле от монотерпеновой фракции составляет приблизительно 37-45% (мас./мас.).
Пример 7. Применение CBDV (BDS) на PTZ модели генерализованных припадков.
Методика: как описано в примере 2.
CBDV BDS вводили в четырех дозах, которые обеспечивали дозу CBDV 50 и 100 мг/кг. Табл. 7.1 ниже детализирует полученные данные.
Как можно видеть, CBDV BDS демонстрировала тенденцию к уменьшению связанной с припадками смертности.
В противоположность SAED, во всех экспериментах с использованием изолированного CBDV и CBDV BDS у животных не отмечалось никаких значительных побочных эффектов. Указанный факт делает данное новое противосудорожное лекарственное средство привлекательным соединением для использования как в отдельности, так и в комбинации для лечения эпилепсии.
Пример 8. Применение THCV (BDS), изолированного THCV и изолированного CBD на моделях эпилепсии.
Данные, демонстрирующие активность THCV BDS и изолированных THCV и CBD, приведены ниже в подтверждение вероятного благоприятного действия экстракта CBDV, содержащего CBD и THCV, а также неканнабиноидную фракцию.
Общая методология описана в примере 2.
Результаты.
THCV BDS включала цельный экстракт хемовара, в котором THCV являлся преобладающим каннабиноидом (т.е. он являлся основным каннабиноидом, присутствующим в экстракте, 80 мас.% от общего содержания каннабиноидов). ТНС являлся вторым наиболее преобладающим каннабиноидом и присутствовал в значительных количествах (т.е. он составлял более 10 мас.% от общего содержания каннабиноидов, приблизительно 16%), а также присутствовал ряд идентифицированных в меньших количествах каннабиноидов, каждый из которых составлял менее 2 мас.% от общего содержания каннабиноидов по результатам измерения ЖХВР. Соотношение THCV и ТНС в данном экстракте составляло приблизительно 5:1.
Фактически содержание THCV составляло 67,5 мас.% от всего экстракта, содержание ТНС составляло 13,6 мас.% от всего экстракта, а содержание остальных идентифицированных каннабиноидов в целом составляло приблизительно 3 мас.% от всего экстракта; оставшиеся 16% приходились на неканнабиноидные соединения.
Предварительное исследование с использованием PTZ.
Припадки, индуцированные рядом концентраций PTZ (50-100 мг/кг; пределы, представленные в научной литературе), у крыс изучали для определения оптимальной дозы перед изучением эффектов каннабиноидов. Дозы PTZ:
мг/кг и 60 мг/кг индуцировали очень незначительную напоминающую припадки активность (n=4);
мг/кг обычно индуцировала клонические припадки (балльность 3,5; 8 из 13 субъектов);
мг/кг регулярно индуцировала тонико-клонические припадки (балльность 4 и 5; 6 из 10 субъектов).
Помимо этого, было установлено, что повторное введение PTZ приводило со временем к повышению чувствительности; поэтому эксперименты с животными, которые уже получали дозу PTZ, не проводились.
- 17 036044
Влияние THCV BDS на PTZ-индуцированные припадки сначала оценивали с использованием дозы PTZ 70 мг/кг. Как описано ниже, это дало контрольную группу носителя, в которой обычно не наблюдалось баллов тяжелых припадков. Таким образом, THCV BDS также подвергали скринингу с использованием дозы PTZ 80 мг/кг. Считалось, что увеличенная тяжесть припадков у контрольных животных, получавших носитель, которым вводили 80 мг/кг PTZ, являлась наиболее подходящим тестом на предмет потенциальной противосудорожной активности.
Влияние THCV BDS на умеренно тяжелые (70 мг/кг) PTZ-индуцированные припадки.
Три дозы THCV BDS оценивали с использованием концентрации PTZ, известной для индукции умеренных припадков у крыс (70 мг/кг; см. предварительное исследование выше). Использованные низкая, средняя и высокая дозы THCV BDS составляли 0,37, 3,70 и 37,04 мг/кг и давали истинные дозы THCV 0,25, 2,5 и 25 мг/кг соответственно. Указанные дозы соответствовали по содержанию THCV тем дозам, которые использовали для скрининга чистого THCV против PTZ-индуцированных припадков.
THCV BDS не имела никакого достоверного влияния на латентность до первого миоклонического подергивания или на латентность до достижения балла тяжести 3,5 по шкале тяжести припадков (фиг. 14). Следует отметить, что, хотя величины для обеих указанных переменных были выше у животных, которых лечили средней и высокой дозой THCV BDS, по сравнению с контролем, указанный факт не достигал уровня достоверности (Р>0,05). Подобно этому не наблюдалось достоверного влияния на продолжительность припадка (фиг. 15).
Влияние THCV BDS на тяжесть припадков (фиг. 16) и смертность (фиг. 17) у животных, которые получали дозы PTZ 70 мг/кг, не укладываются в простой паттерн. Ни у одного животного в группе, в которой животным инъецировали только носитель, медиана балла тяжести не превышала 3,5, и ни одно животное не погибло (n=10).
Напротив, доза PTZ 70 мг/кг индуцировала тяжелые тонико-клонические припадки и смерть у 50% животных, которым инъецировали низкую дозу THCV BDS, при медиане балла тяжести припадков 4,75. Указанное повышение тяжести не было достоверным. Однако у животных, которым инъецировали среднюю и высокую дозы THCV BDS, наблюдалась более низкая медиана балла тяжести припадков и более низкие коэффициенты смертности, чем у тех, которым вводили низкие дозы (фиг. 16 и 17). Коэффициенты смертности при использовании средней и высокой доз были выше, чем в группе носителя, но не достоверными (Р>0,05; фиг. 17). Однако медианы балла тяжести припадков были одинаковыми при использовании средней и высокой доз (фиг. 16). Указанный паттерн результатов наводил на мысль о том, что требуется проведения серии дополнительных экспериментов, в которых THCV BDS подвергалась бы скринингу против дозы PTZ, которая должна индуцировать тяжелые припадки у контрольных (получавших носитель) животных.
Влияние THCV BDS на тяжелые (80 мг/кг) PTZ-индуцированные припадки.
Оценивали влияние тех же трех доз THCV BDS на припадки, индуцированные 80 мг/кг PTZ. Следует отметить, что доза 80 мг/кг индуцировала достоверно более тяжелые припадки, чем доза 70 мг/кг в контрольной группе носителя (Р=0,009); при медианах балла тяжести припадков 6 и 3,5 соответственно. THCV BDS не оказывала значимого влияния на латентность до FMJ или на балл тяжести 3,5 (фиг. 18). Подобно этому не наблюдалось влияния на продолжительность припадков (фиг. 19).
Низкая доза THCV BDS уменьшала как тяжесть припадков (фиг. 20), так и смертность (фиг. 21) у животных, которые получали дозу 80 мг/кг PTZ. Животные, которые получали низкую дозу THCV BDS, имели более низкую медианту балла тяжести (3,5 по сравнению с 6), чем контроли, получавшие носитель. Однако данная разница не была достоверной (Р>0,5). В группе, получавшей низкую дозу THCV BDS, также наблюдался коэффициент смертности, который составлял половину коэффициента смертности, наблюдавшегося в контрольной группе носителя (30% против 60%).
Группы, получавшие среднюю и высокую дозы THCV BDS, имели более низкий балл тяжести припадков 4,75 (Р>0,05 по сравнению с контролем) и более низкий коэффициент смертности 50% по сравнению с 6 и 60% соответственно.
Краткое описание и выводы по экспериментам in vivo
Скрининг THCV BDS на модели PTZ, как оказалось, не имели никакого достоверного противо- или просудорожного влияния на умеренные или тяжелые PTZ-индуцированные припадки. Однако тенденция к более низкой тяжести и смертности наблюдалась у животных, которые получали низкую дозу THCV BDS, до индукции тяжелых (80 мг/кг PTZ) припадков по сравнению с контролями, получавшими носитель.
Возможно, что данный эффект маскируется при более высоких дозах THCV BDS более высокими уровнями других каннабиноидных составляющих (таких как ТНС), присутствующих в не-THCV составе THCV BDS. Более высокие дозы THCV BDS будут содержать возрастающие дозы содержания не-THCV, таких как ТНС, которые могут противостоять любым потенциально позитивным эффектам THCV.
Изолированный THCV: влияние изолированного THCV на PTZ-индуцированные припадки.
Низкую (0,025 мг/кг), среднюю (0,25 мг/кг) и высокую (2,5 мг/кг) дозы чистого THCV оценивали на предмет их влияния на PTZ-индуцированные припадки. Следует отметить в этой связи, что для сравнения с THCV BDS использовали различные дозы чистого THCV. См. табл. 8.1 ниже.
- 18 036044
Таблица 8.1 Сравнение доз THCV BDS и чистого THCV на модели PTZ
| Испытуемый СВ | «Низкая» доза (мг/кг) | «Средняя» доза (мг/кг) | «Высокая» доза (мг/кг) |
| THCV BDS | 0,25 | 2,5 | 25 |
| Чистый THCV | 0, 025 | 0,25 | 2,5 |
Приводятся величины эффективного содержания THCV в дозах (следовательно, истинные дозы THCV BDS приблизительно в 1,5 раза больше).
Доза PTZ 80 мг/кг успешно индуцировала припадки различной степени тяжести у животных во всех 4 экспериментальных группах (n=16 в группе). PTZ-индуцированные припадки приводили к смерти 44% животных, которые получали только носитель. Во всех группах, которые получали низкую, среднюю и высокую дозу THCV, наблюдались более низкие коэффициенты смертности, 41, 33 и 38%, соответственно; однако данные величины не отличались значимым образом от таковых в группе носителя (р>0,05; биномиальный критерий).
Средние величины для латентности до первого признака припадка и до баллов [3] и [5] по шкале тяжести припадков, а также продолжительность припадков у выживших животных описаны на фиг. 22A-D.
Можно видеть, что припадки начинались позже, что показывает увеличенная латентность до первой манифестации похожего на припадок поведения (фиг. 22А) у животных, которые получали THCV, по сравнению с контролями, получавшими носитель.
Отсрочка начала припадка была достоверной при самой высокой дозе THCV (p=0,02). Сходный паттерн наблюдался для латентностей до баллов [3] и [5] (фиг. 22В и 22С) при использовании всех доз THCV, который демонстрировал увеличенные латентности, достигая достоверного уровня при самой высокой дозе THCV (p=0,017 и 0,013 для [3] и [5] соответственно).
Также наблюдали, что продолжительность PTZ-индуцированных припадков у животных, которые пережили экспериментальный период, была достоверно меньше после введения средней дозы THCV по сравнению с контролями, получавшими носитель (фиг. 22D; р=0,03).
В табл. 8.2 ниже представлены величины медианы тяжести припадков для каждой экспериментальной группы.
Таблица 8.2. Тяжесть и частота припадков
| Носитель | 0, 025 мг/кг THCV | 0,25 мг/ кг THCV | 2,5 мг/кг THCV | |
| Медиана тяжести | 4,25 | 3,5 | 3, 5 | 3,5 |
| % без припадков | 12,5 | 5, 9 | 33, 3* | 18,8 |
Представлены медианы максимальной тяжести и % животных, у которых не развивалось никаких признаков припадка, для каждой экспериментальной группы (n=16 для каждой величины). *обозначает достоверную разницу с группой носителя (биномиальный критерий достоверности, Р<0,05).
У контрольных животных, получавших носитель, медиана тяжести припадков составляла 4,25, в то время как все группы, которые получали THCV, имели медиану балла тяжести 3,5. Данное уменьшение не было статистически значимым.
У 12,5% контрольных животных, получавших носитель, не было признаков припадка, что наводит на мысль о том, что у указанных животных припадки не развивались после введения PTZ. У достоверно большего количества животных (33,3%) не было признаков припадка в группе, которая получала 0,25 мг/кг (табл. 5.2; р=0,031). Указанные данные предполагают, что средняя доза 0,25 мг/кг THCV защищает от развития припадков.
Краткое описание и заключение in vivo
Влияние высокой дозы THCV на величины латентности предполагает, что THCV может отсрочить как начало, так и развитие припадка, в то время как достоверное влияние средней дозы THCV (0,25 мг/кг) на частоту припадков предполагают достоверное противосудорожное действие на PTZ-индуцированные припадки.
Изолированный CBD.
Помимо THCV, CBD также подвергали скринингу на модели PTZ. Результаты убедительно показывают, что CBD (на уровнях 100 мг/кг) на данной модели представляет собой противосудорожное лекарственное средство, поскольку он достоверно понижал коэффициент смертности и частоту наиболее тяжелых припадков по сравнению с контрольными животными, получавшими носитель.
Влияние изолированного CBD на PTZ-индуцированные припадки.
Изолированный CBD инъецировали интраперитонеально (и/п) в стандартном носителе (1:1:18 этанол:кремофор:0,9% мас./об. NaCl) в дозах 1, 10 и 100 мг/кг вместе с животными, которые получали только
- 19 036044 носитель в аналогичном объеме (n=15 для каждый группы). 60 мин позже вводили PTZ (80 мг/кг, и/п).
46,7% контрольных животных, которые получали только носитель, погибли в течение 30 мин после введения PTZ (фиг. 20). Напротив, только 6,7% (только 1 из 15) животных, которые получали 100 мг/кг
CBD, погибли; выраженное уменьшение, которое оказалось достоверным (р<0,001).
Помимо этого, только у 6,7% животных, которые получали 100 мг/кг CBD, наблюдались наиболее тяжелые припадки (балл 5) по сравнению с 53,3% контрольных животных, получавших носитель; уменьшение, которое также было достоверным (р<0,001; фиг. 20 in vivo).
В противоположность изолированному THCV, не наблюдалось достоверного увеличения латентности до развития припадков. Однако выраженное и достоверное уменьшение свидетельствует о поразительном противосудорожном действии на PTZ-индуцированные припадки.
Краткое описание и заключение in vivo
Скрининг и анализ действия изолированного CBD на PTZ модели в высокой дозе (100 мг/кг) CBD на уровни смертности и частоту наиболее тяжелых припадков предполагают, что CBD может ослаблять тяжесть PTZ-индуцированных припадков.
Общее заключение
Из указанных трех исследований представляется, что изолированные THCV и CBD являются многообещающими антиэпилептическими лекарственными средствами для лечения генерализованных припадков, особенно клонико-тонических припадков. Данные, полученные для экстракта с высоким содержанием THCV, содержащего другие каннабиноиды, включая значительные количества ТНС, предполагают, что ТНС противостоят эффекту THCV и что каннабиноидный экстракт, который содержит THCV в качестве основного или преобладающего каннабиноида, но который также содержит минимальное, если вообще содержит, количество ТНС, был бы желательным для лечения эпилепсии. Дополнительные результаты изучения чистого CBD предполагают, что экстракт, содержащий значительные количества как THCV, так и CBD, но опять содержащий минимальное количество или практически не содержащий ТНС, может обеспечить оптимальную комбинацию. Соответственно может оказаться желательным изготовление экстракта с преобладанием THCV, из которого селективно и практически полностью удален ТНС (до уровней менее нескольких процентов). Указанный экстракт можно смешивать с экстрактом с высоким содержанием CBD, в котором CBD является основным и преобладающим каннабиноидом (также с низкими уровнями ТНС), для получения экстракта с четко определенными и значительными уровнями как THCV, так и CBD, но с незначительными уровнями ТНС. Указанный экстракт может содержать другие каннабиноиды и неканнабиноидные компоненты, которые появляются в результате экстракции, например с использованием диоксида углерода, как описано в WO 04/016277, указанные компоненты могут поддерживать антуражный эффект в эндоканнабиноидной системе.
Что касается дозировки, фактор пересчета крыса/человек (х6) предполагает суточную дозу CBD по меньшей мере 600 мг (и по выбору от 400 до 800 мг), а для THCV - по меньшей мере 1,5 мг (средняя) и предпочтительно по меньшей мере 15 мг (высокая).
В случае когда предполагается использование фитоканнабиноидного экстракта, желателен экстракт с низкими или ничтожно малыми уровнями ТНС и терапевтически эффективными уровнями THCV и/или CBD.
Пример 10. Сравнение антиэпилептической активности изолированных CBD и CBDV на модели эпилепсии максимального электрошокового припадка (MES)
Методы.
Изготовление испытуемых и стандартных соединений.
В данном исследовании использовали носитель 2:1:17 (этанол:кремофор:0,9% мас./об. NaCl). Испытуемыми соединениями были каннабидиол (CBD) и каннабидиварин (CBDV). Из указанных соединений изготавливали раствор наивысшей концентрации; затем их растворяли в этаноле перед объединением с кремофором и 0,9% NaCl в пропорции, описанной выше. CBD или CBDV вводили интраперитонеально в объеме 10 мг/кг массы тела. SAED (вальпроевую кислоту) (VPA) растворяли в физиологическом растворе.
Тест-система.
Вид животных/штамм: мышь/ICR, микробиологический класс SPF, поставщик SLC Japan, Inc. Пол самец, возраст (на время испытаний) 5-7 недель, количество животных - около 5 животных на группу. Температура 23±2°С, влажность 60±10%, условия освещения: с 7 до 19 для светлого периода, с 19 до 7 для темного периода. Корм и вода: свободный доступ к корму CRF-1 (Oriental Yeeast Co., Ltd.) и водопроводной воде.
Экспериментальные процедуры.
За день до каждого эксперимента мышей взвешивали и рандомизировали на несколько групп для каждого испытания. Утром в день эксперимента определяли массу тела, чтобы рассчитать объем введения для каждого животного. Носитель, CBD, CBDV или натриевую соль вальпроевой кислоты вводили интраперитонеально за 30 мин до электрических раздражителей. Максимальные электрошоковые припадки (MES) у мышей индуцировали стимулятором (UGO BASILE ЕСТ UNIT 7801, Италия), с использованием тока 30 мА с частотой импульсов 100 Гц в течение 200 мс, через электроды, закрепленные на
- 20 036044 мочке уха. За мышами наблюдали в течение 10 с и отмечали частоту тонического вытягивания задних конечностей.
Статистический анализ.
Все статистические анализы осуществляли с использованием компьютерной программы SAS для Windows, выпуск 9.1 (институт SAS, Япония). Разницу в количестве (вытягивания задних конечностей или смертей) в каждой группе оценивали с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Разницу считали статистически значимой, если величина р была менее 0,05.
Результаты.
Почти у всех животных в группе носителя наблюдалось вытягивание задних конечностей, индуцированное электрическими раздражителями (30 мА в течение 200 мс). CBD (3-100 мг/кг и/п) не был способен ингибировать выражение вытягивания задних конечностей со статистической достоверностью. Однако CBDV (100 и 200 мг/кг и/п) достоверно ингибировал выражение вытягивания задних конечностей. Между тем, 350 мг/кг вальпроевой кислоты блокировали вытягивание задних конечностей со статистической достоверностью по сравнению с группой носителя. Табл. 10.1 и 10.2 детализируют указанные данные.
Таблица 10.1. Влияние CBD и VPA на MES-индуцированные припадки у мышей
| Соединение (доза; мг/кг, и/п) | Частота тонических судорог |
| Носитель | 5/5 |
| CBD (3) | 3/5 |
| CBD (10) | 4/5 |
| CBD (30) | 3/5 |
| CBD (100) | 4/5 |
| Вальпроевая кислота (350) | 0/5** |
Каждая группа состояла из 5 мышей; * = р<0,05; ** = р<0,01 по сравнению с контролями, получавшими носитель (точный критерий Фишера)
Таблица 10.2. Влияние CBDV и VPA на MES-индуцированные припадки у мышей
| Соединение (доза; мг/кг, и/п) | Частота тонических судорог |
| Носитель | 9/10 |
| CBDV (50) | 9/10 |
| CBDV (100) | 3/10* |
| CBDV (200) | 3/10* |
| Вальпроевая кислота (200) | 5/10 |
| Вальпроевая кислота (350) | 1/10** |
Каждая группа состояла из 10 мышей; * = р<0,05; ** = р<0,01 по сравнению с контролями, получавшими носитель (точный критерий Фишера)
Как можно видеть из приведенных выше данных, каннабиноид CBDV четко демонстрирует более высокую эффективность в качестве противосудорожного агента на модели MES эпилепсии, чем каннабиноид CBD. При условии, что эффективность CBDV приближается к эффективности SAED вальпроевой кислоты, он является очевидным кандидатом для применения в качестве противосудорожного агента, не вызывающим побочных эффектов, известных для SAED.
Пример 11. Влияние CBDV на моторную функцию, по оценке с использованием теста на аппарате ротарод с линейным ускорением.
Методы.
Каждое животное получали CBDV (100 или 200 мг/кг, n=10 для каждой группы) или носитель (2:1:17 (кремофор:этанол:физиологический раствор [n=12] или физиологический раствор [n=11] в данный экспериментальный день. Дни экспериментальных испытаний отделялись друг от друга двумя днями периода отдыха, чтобы осуществился клиренс предыдущих соединений. Порядок введения лекарственных средств рандомизировали с использованием стандартного дизайна латинских квадратов.
Через 60 мин после введения CBDV или носителя животных помещали на аппарат ротарод с линейным ускорением (Panlab/Harvard Apparatus, Holliston, США), который увеличивал скорость с 4 до 40 об/мин в течение 300-секундного периода. Протокол с ускорением применяли, чтобы исключить адаптацию к ротароду, минимизируя расхождение в результатах, полученных для каждого животного, благодаря непропорциональным улучшениям прохождения испытания. Каждое испытание прекращалось, когда животное падало с ротарода; каждое животное проходило три сеанса на ротароде с ускорением за экспериментальный день. Животным позволяли восстанавливаться после испытания в течение 5 мин, чтобы предотвратить ухудшение прохождения испытания, обусловленное усталостью. Среднюю латентность
- 21 036044 до падения с ротарода в секундах сравнивали между группой носителя и группами CBDV для оценки моторной функции.
Чтобы оценить, было ли достоверное влияние на моторную функцию в двух разных группах носителя, заявители обработали данные с использованием критерия Манна-Уитни. Отсутствие достоверности в указанном анализе позволил заявителям объединить контрольные группы, что уменьшило продолжительность испытаний (т.е. каждая крыса должна была проходить только один экспериментальный день с носителем, а не два). Для анализа влияния CBDV на моторную функцию данные обрабатывали между субъектами с использованием одностороннего ANOVA с концентрацией лекарственного средства в качестве главного фактора. Во всех случаях Р<0,05 считали достоверным.
Результаты.
Анализ различных носителей: как можно видеть на фиг. 24, не было разницы по латентности до падения между животными, которым вводили физиологический раствор и 2:1:17 кремофор:этанол:физиологический раствор (Р=0,406). Таким образом, обе группы носителя объединили с получением одной группы носителя.
Анализ эффектов CBDV: как можно видеть на фиг. 25, CBDV не оказывал действия на латентность до падения по сравнению с животными, получавшими носитель, при любой дозе (F2, 40=1,421, Р=0,253). Животные, получавшие носитель, оставались на ротароде в среднем 111,6 с по сравнению с 86,6 с при использовании 100 мг/кг CBDV и 110,0 с при использовании 200 мг/кг.
Заключение
Указанные данные показывают, что CBDV (100 и 200 мг/кг) не оказывал достоверного влияния на моторный контроль или прохождение испытания по оценке с использованием ускоряющегося ротарода. Ротарод испытывает влияние лекарственных средств на моторное поведение крыс. Противосудорожные лекарственные средства, такие как фенобарбитал, как известно, вызывают уменьшение времени, в течение которого животное может оставаться на ротароде, демонстрируя известное побочное действие на моторный контроль.
Таким образом, противосудорожные эффекты, продемонстрированные в примерах выше на пентилентетразоловой модели генерализованных припадков и на пилокарпиновой модели височных припадков, происходят благодаря фитоканнабиноиду CBDV, контролирующему состояние припадка без моторных побочных эффектов.
- 22 036044
Литература.
ALGER, В.Е. (2006) Not too excited? Thank your endocannabinoids. Neuron, 51, 393-5. AMES FR. (1986)
Anticonvulsant effect of cannabidiol. South African Medical Journal 69:14 .
AVOLI, M. , LOUVEL, J., PUMAIN, R. & KOHLING, R. (2005) Cellular and molecular mechanisms of epilepsy in the human brain. Prog Neurobiol.
BOSTANCI, M.O. & BAGIRICI, F. (2006) The effects of octanol on penicillin induced epileptiform activity in rats: an in vivo study. Epilepsy Res, 71, 188-94.
BRUST, J.C, NG, S.K., HAUSER, A.W. & SUSSER, M. (1992) Marijuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Assoc, 103, 176-81.
CONSROE, P.F., WOOD, G.C. & BUCHSBAUM, H. (1975) Anticonvulsant Nature of Marihuana Smoking. J.American Medical Association 234 306-307
CUNHA, J.M., CARLINI, E.A., PEREIRA, A.E., RAMOS, O.L, PIMENTEL, C, GAGLIARDI, R., SANVITO, W.L, LANDER, N. & MECHOULAM, R. (1980) Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology, 21, 175-85.
DAVIS, M.I., RONESI, J. & LOVINGER, D.M. (2003) A
Predominant Role for Inhibition of the Adenylate
Cyclase/Protein Kinase A Pathway in ERK Activation by Cannabinoid Receptor 1 in NIE-115 Neuroblastoma Cells. J. Biol. Chern., 278, 48973-48980.
DREIFUSS, F.E., BANCAUD, J., HENRIKSEN, 0., RUBIODONNADIEU, F.PENRY, U.K. & SEINO, M. (1981) Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia, 22, 489-501.
FERDINAND, R.F., VAN DER ENDE, J., BONGERS, I., SELTEN,
J.P., HUIZINK, A. & VERHULST, F.C. (2005) Cannabis-psychosis pathway independent of other types of psychopathology. Schizophr Res, 11, 289-95.
FISHER, R.S., VICKREY, B.G., GIBSON, P., HERMANN, B.,
- 23 036044
PENOVICH, P., SCHERER, A. & WALKER, S. (2000) The impact of epilepsy from the patient's perspective I. Descriptions and subjective perceptions. Epilepsy Res, 41, 39-51.
GASTAUT, H. (1970) Clinical and Electroencephalographical Classification of Epileptic Seizures. Epilepsia, 11, 102-112.
LUTZ, B. (2004) On-demand activation of the endocannabinoid system in the control of neuronal excitability and epileptiform seizures. Biochem Pharmacol, 68, 1691-8.
MACKIE, K. (2006) Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 46, 101-22.
MCCORMICK, D.A. & CONTRERAS, D. (2001) On the cellular and network bases of epileptic seizures. Annu Rev Physiol, 63, 81546.
MERLIS, J.K. (1970) Proposal for an International Classification of the Epilepsies. Epilepsia, 11, 114-119.
NG et al. (1990) Illicit drug use and the risk of newonset seizures, American Journal of Epidemiology 132: 47-57.
OBAY, B.D., TASDEMIR, E., TOMER, C, BILGIN, H.M. & SERMET, A. (2007) Antiepileptic effects of ghrelin on pentylenetetrazole-induced seizures in rats. Peptides, 28, 1214-9.
PEREIRA, M.B., FREITAS, R.L, ASSIS, M.A., SILVA, R.F., FONTELES, M.M., FREITAS, R.M. & TAKAHASHI, R.N. (2007) Study pharmacologic of the GABAergic and glutamatergic drugs on seizures and status epilepticus induced by pilocarpine in adult Wistar rats. Neurosci Left 419,253-7.
PERTWEE R.G., (2000) Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development. Exp. Opin. Invest. Drugs 9(7) :
RAUCA, C, WISWEDEL, I., ZERBE, R., KEILHOFF, G. & KRUG, M. (2004) The role of superoxide dismutase and alpha-tocopherol in the development of seizures and kindling induced by pentylenetetrazol - influence of the radical scavenger alphaphenyl-N-tert-butyl nitrone. Brain Res, 1009, 203-12.
SANDER, J.W. (2003) The epidemiology of epilepsy revisited. CurrOpin Neurol, 16, 165-70.
SWANN, J.W. (2004) The effects of seizures on the connectivity and circuitry of the developing brain. Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 10, 96-100.
TREMBLY B. SHERMAN M. (1990) Double-blind clinical study of cannabidiol as a secondary anticonvulsant. Marijuana '90 International Conference on Cannabis and Cannabinoids. Kolympari, Crete, July 8-11, 1990.
WINGERCHUK, D. (2004) Cannabis for medical purposes: cultivating science, weeding out the fiction. Lancet, 364, 3156 .
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение терапевтически эффективного количества чистого фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) для лечения эпилепсии.
- 2. Применение по п.1, где CBDV представлен в пероральной форме.
- 3. Применение CBDV по любому из предыдущих пунктов, где эпилепсия представляет собой генерализованный припадок или эпилепсию височной доли.
- 4. Применение комбинации терапевтически эффективного количества чистого фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) с каннабидиолом (CBD) для лечения эпилепсии.
- 5. Применение комбинации терапевтически эффективного количества чистого фитоканнабиноида каннабидиварина (CBDV) со стандартным антиэпилептическим лекарственным средством для лечения эпилепсии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1005364.3A GB2479153B (en) | 2010-03-30 | 2010-03-30 | The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy |
| GB1100042.9A GB2487183B (en) | 2011-01-04 | 2011-01-04 | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy |
| PCT/GB2011/050649 WO2011121351A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (cbdv) in the treatment of epilepsy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290975A1 EA201290975A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA201290975A8 EA201290975A8 (ru) | 2017-02-28 |
| EA036044B1 true EA036044B1 (ru) | 2020-09-17 |
Family
ID=43983229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290975A EA036044B1 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Применение фитоканнабиноида каннабидиварина (cbdv) для лечения эпилепсии |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9125859B2 (ru) |
| EP (2) | EP2552430A1 (ru) |
| JP (1) | JP5918748B2 (ru) |
| KR (1) | KR101849703B1 (ru) |
| CN (1) | CN103025325B (ru) |
| AR (1) | AR080730A1 (ru) |
| AU (3) | AU2011234225B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012024480A8 (ru) |
| CA (1) | CA2794620C (ru) |
| EA (1) | EA036044B1 (ru) |
| IL (1) | IL222132B (ru) |
| MX (1) | MX2012011033A (ru) |
| MY (1) | MY162129A (ru) |
| NZ (1) | NZ602925A (ru) |
| SG (2) | SG184236A1 (ru) |
| TW (1) | TWI583374B (ru) |
| WO (1) | WO2011121351A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201208141B (ru) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0425248D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid |
| AU2005305675B2 (en) * | 2004-11-16 | 2012-12-13 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| GB2471523A (en) | 2009-07-03 | 2011-01-05 | Gw Pharma Ltd | Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy |
| GB2487183B (en) * | 2011-01-04 | 2018-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy |
| TWI583374B (zh) | 2010-03-30 | 2017-05-21 | Ｇｗ伐瑪有限公司 | 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途 |
| GB2514054A (en) * | 2011-09-29 | 2014-11-12 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| SI3062606T1 (sl) * | 2013-10-29 | 2019-09-30 | Biotech Institute, Llc | Gojenje, priprava, predelava in uporaba posebnega kanabisa |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| GB2527599A (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Gw Pharma Ltd | Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy |
| US10117891B2 (en) | 2014-09-16 | 2018-11-06 | India Globalization Capital, Inc. | Cannabinoid composition for treating pain |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| EP3247359A4 (en) * | 2015-01-25 | 2018-08-08 | India Globalization Capital, Inc. | Composition and method for treating seizure disorders |
| EP3250200A4 (en) | 2015-01-31 | 2018-09-19 | Constance Therapeutics, Inc. | Methods for preparation of cannabis oil extracts and compositions |
| US10238745B2 (en) | 2015-01-31 | 2019-03-26 | Constance Therapeutics, Inc. | Cannabinoid composition and products including α-tocopherol |
| BR112017018316A2 (pt) | 2015-02-27 | 2018-04-17 | Ebbu Llc | composições compreendendo combinações de canabinoides purificados, com pelo menos um flavonoide, terpeno ou mineral |
| JP2018514540A (ja) * | 2015-04-28 | 2018-06-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 点頭てんかん治療へのカンナビジオールの使用 |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2541191A (en) | 2015-08-10 | 2017-02-15 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| US10596159B2 (en) | 2015-08-12 | 2020-03-24 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating cachexia and eating disorders |
| WO2017091764A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Constance Therapeutics, Inc. | Cannabis oil compositions and methods for preparation thereof |
| GB2548873B (en) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Gw Res Ltd | Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome |
| GB2549278B (en) | 2016-04-11 | 2021-02-17 | Gw Res Ltd | Use of cannabidivarin in the treatment of autism spectrum disorder |
| US10499584B2 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-10 | New West Genetics | Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles |
| US10053407B2 (en) | 2016-06-01 | 2018-08-21 | S&B Pharma, Inc. | Crystalline cannabidivarin |
| US10399920B2 (en) | 2016-06-01 | 2019-09-03 | S&B Pharma, Inc. | Crystalline form of cannabidiol |
| EP3471746A4 (en) | 2016-06-15 | 2020-02-26 | India Globalization Capital, Inc. | METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING EPILEPTIC DISORDERS |
| WO2018000094A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | CannScience Innovations Inc. | Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same |
| GB2551987A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| GB2551986A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Parenteral formulations |
| CA3031810A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Zelda Therapeutics Operations Pty Ltd | Cannabis composition |
| GB2553139A (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma |
| EP3503875A4 (en) | 2016-08-29 | 2020-06-24 | Canopy Growth Corporation | WATER-SOLUBLE COMPOSITIONS WITH CLEANED CANNABINOIDS |
| GB2557921A (en) | 2016-12-16 | 2018-07-04 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome |
| CN108236608B (zh) * | 2016-12-27 | 2020-05-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与氨己烯酸的药物组合物及其用途 |
| CN108245517B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-05-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与拉莫三嗪的药物组合物及其用途 |
| CN108245510B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-11-20 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与乙丙酰脲类抗癫痫药物的组合物及其用途 |
| CN108245499B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-11-20 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途 |
| GB2559774B (en) | 2017-02-17 | 2021-09-29 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| MX2019010370A (es) * | 2017-03-01 | 2019-10-22 | Canopy Growth Corp | Composiciones intencionalmente seleccionadas que comprenden cannabinoides purificados y/o terpenos purificados. |
| CN109106699A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种用于治疗癫痫的药物组合物、其制备方法及用途 |
| CN109498606A (zh) | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种含有大麻二酚和/或次大麻二酚的组合物及其在治疗痛经中的应用 |
| AU2018379109A1 (en) * | 2017-12-08 | 2020-07-02 | Biotech Institute LLC | Propyl cannabinoid hemp plants, methods of producing and methods of using them |
| GB2569961B (en) | 2018-01-03 | 2021-12-22 | Gw Res Ltd | Pharmaceutical |
| GB201806953D0 (en) | 2018-04-27 | 2018-06-13 | Gw Res Ltd | Cannabidiol Preparations |
| WO2020123383A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Natural Extraction Systems, LLC | Compositions with novel cannabinoid and terpene profiles |
| EP3935037A4 (en) * | 2019-03-08 | 2023-03-22 | The Regents Of The University Of California | USE OF 8,9-DIHYDROCANNABIDIOL COMPOUNDS |
| GB201916977D0 (en) * | 2019-11-21 | 2020-01-08 | Gw Res Ltd | Cannibidol-type cannabinoid compound |
| EP4069215A4 (en) | 2019-12-06 | 2024-01-17 | Jlabs Beauty LLC | TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ROSE OIL AND CANNABIDIOL AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME |
| GB202002754D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Gw Res Ltd | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus |
| KR102371269B1 (ko) | 2020-03-11 | 2022-03-07 | 연세대학교 산학협력단 | VEGFR-3 발현 조절을 통한 mTOR 관련 질환의 예방 또는 치료 방법 |
| AU2021248627A1 (en) * | 2020-03-31 | 2022-12-01 | Alinova Biosciences Ltd | Terpenophenolic compounds and their use |
| EP4153306A4 (en) | 2020-05-22 | 2024-06-26 | Ilera Derm LLC | COMPOSITIONS FOR TREATING ACNE AND DERMATOLOGICAL DISEASES |
| AU2021318553A1 (en) | 2020-07-28 | 2023-03-23 | Impello Biosciences Inc. | Methods and compositions for altering secondary metabolites in plants |
| US11160757B1 (en) | 2020-10-12 | 2021-11-02 | GW Research Limited | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| JP2023549568A (ja) * | 2020-11-16 | 2023-11-27 | オルコサ・インコーポレイテッド | ヒトにおける治療的処置のための急速注入プラットフォーム及び組成物 |
| WO2022122904A1 (en) | 2020-12-09 | 2022-06-16 | Chanelle Mccoy Cbd Limited | A delayed-release capsule of cannabidiol |
| GB2606334A (en) | 2021-02-12 | 2022-11-09 | Gw Res Ltd | Use of cannabidivarin in the treatment of seizures associated with canine epilepsy |
| CN115583933B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-02-06 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002064109A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Gw Pharma Limited | Mucoadhesive pharmaceutical formulations |
| WO2003099302A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Turispharma S.R.L. | A terpene-based composition of substances, a method for its preparation and a method for its dispersal into the atmosphere |
| WO2004016246A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Gw Pharma Limited | Cannabinoid liquid formulations for mucosal amdinistration |
| WO2006054057A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| WO2007083098A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Gw Pharma Limited | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
| WO2009007697A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Gw Pharma Limited | New pharmaceutical formulation comprising cannabidiol and tetrahydrocannabidivarin |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403126B1 (en) | 1999-05-26 | 2002-06-11 | Websar Innovations Inc. | Cannabinoid extraction method |
| US6949582B1 (en) | 1999-05-27 | 2005-09-27 | Wallace Walter H | Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment |
| GB0103638D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB0202385D0 (en) | 2002-02-01 | 2002-03-20 | Gw Pharma Ltd | Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions |
| DE10226494A1 (de) | 2002-06-14 | 2004-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen |
| GB2392093B (en) * | 2002-08-14 | 2006-03-08 | Gw Pharma Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO2004016277A2 (en) | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Gw Pharma Limited | Extraction of pharmaceutically active cannabinoids from plant materials |
| GB0425248D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| WO2007142957A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Air Systems | Gear drive damper |
| GB2438682A (en) | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoids |
| WO2008094181A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| GB2448535A (en) | 2007-04-19 | 2008-10-22 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid-containing plant extracts |
| GB2449691A (en) | 2007-05-31 | 2008-12-03 | Gw Pharma Ltd | A reference plant lacking medicinal active compound expression |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| GB2459637B (en) | 2008-01-21 | 2012-06-06 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoids |
| MX2010010607A (es) | 2008-03-26 | 2011-03-29 | Stichting Sanammad | Composiciones para goma de mascar que comprenden canabinoides. |
| GB2478072B (en) | 2008-06-04 | 2012-12-26 | Gw Pharma Ltd | Anti-tumoural effects of cannabinoid combinations |
| GB2478074B (en) | 2008-06-04 | 2012-12-26 | Gw Pharma Ltd | Anti-tumoural effects of cannabinoid combinations |
| GB2471523A (en) | 2009-07-03 | 2011-01-05 | Gw Pharma Ltd | Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy |
| GB2478595B (en) | 2010-03-12 | 2018-04-04 | Gw Pharma Ltd | Phytocannabinoids in the treatment of glioma |
| GB2479153B (en) | 2010-03-30 | 2014-03-19 | Gw Pharma Ltd | The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy |
| TWI583374B (zh) * | 2010-03-30 | 2017-05-21 | Ｇｗ伐瑪有限公司 | 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途 |
| US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
| GB2487712B (en) | 2011-01-04 | 2015-10-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy |
| GB201111261D0 (en) | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders |
| WO2013032351A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | BIAL - PORTELA & Cª, S.A. | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine |
| GB2514054A (en) | 2011-09-29 | 2014-11-12 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| GB2496687A (en) | 2011-11-21 | 2013-05-22 | Gw Pharma Ltd | Tetrahydrocannabivarin (THCV) in the protection of pancreatic islet cells |
| US20150181924A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-07-02 | Michael R. Llamas | Cannabidiol liquid composition for smoking |
| US10052339B2 (en) | 2014-03-21 | 2018-08-21 | Bodybio Inc. | Methods and compositions for treating symptoms of diseases related to imbalance of essential fatty acids |
| IL302782A (en) | 2014-05-29 | 2023-07-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Stable cannabinoid formulations |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
-
2011
- 2011-03-15 TW TW100108735A patent/TWI583374B/zh active
- 2011-03-28 AR ARP110101014 patent/AR080730A1/es unknown
- 2011-03-30 KR KR1020127028091A patent/KR101849703B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 JP JP2013501945A patent/JP5918748B2/ja active Active
- 2011-03-30 SG SG2012070793A patent/SG184236A1/en unknown
- 2011-03-30 SG SG10201502480XA patent/SG10201502480XA/en unknown
- 2011-03-30 EP EP11712658A patent/EP2552430A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-30 BR BR112012024480A patent/BR112012024480A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 US US13/075,873 patent/US9125859B2/en active Active
- 2011-03-30 WO PCT/GB2011/050649 patent/WO2011121351A1/en active Application Filing
- 2011-03-30 AU AU2011234225A patent/AU2011234225B2/en active Active
- 2011-03-30 EP EP20194696.9A patent/EP3763361B1/en active Active
- 2011-03-30 MX MX2012011033A patent/MX2012011033A/es active IP Right Grant
- 2011-03-30 CN CN201180026947.4A patent/CN103025325B/zh active Active
- 2011-03-30 EA EA201290975A patent/EA036044B1/ru unknown
- 2011-03-30 NZ NZ60292511A patent/NZ602925A/en unknown
- 2011-03-30 CA CA2794620A patent/CA2794620C/en active Active
- 2011-03-30 MY MYPI2012004222A patent/MY162129A/en unknown
-
2012
- 2012-09-24 IL IL222132A patent/IL222132B/en active IP Right Grant
- 2012-10-29 ZA ZA2012/08141A patent/ZA201208141B/en unknown
-
2015
- 2015-04-14 US US14/685,753 patent/US10799467B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-11 AU AU2016244223A patent/AU2016244223A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-17 AU AU2018217303A patent/AU2018217303A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-04 US US17/012,448 patent/US12023305B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002064109A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Gw Pharma Limited | Mucoadhesive pharmaceutical formulations |
| WO2003099302A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Turispharma S.R.L. | A terpene-based composition of substances, a method for its preparation and a method for its dispersal into the atmosphere |
| WO2004016246A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Gw Pharma Limited | Cannabinoid liquid formulations for mucosal amdinistration |
| WO2006054057A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| WO2007083098A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Gw Pharma Limited | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
| WO2009007697A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Gw Pharma Limited | New pharmaceutical formulation comprising cannabidiol and tetrahydrocannabidivarin |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CZAPINSKI, P. ; TERCZYNSKI, A. ; CZAPINSKA, E.: "3-17-08 Randomized 36-month comparative study of valproic acid (VPA), phenytoin (PHT), phenobarbital (PB) and carbamazepine (CBZ) efficacy in patients with newly diagnosed epilepsy with partial complex seizures", JOURNAL OF NEUROLOGICAL SCIENCES., ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLISHING CO, AMSTERDAM., NL, vol. 150, 1 September 1997 (1997-09-01), NL, pages S162 - S163, XP027386762, ISSN: 0022-510X * |
| GABOR, A.J.: "Lorazepam versus phenobarbital: Candidates for drug of choice for treatment of status epilepticus", JOURNAL OF EPILEPSY, BUTTERWORTH-HEINEMANN, STONEHAM, MA,, GB, vol. 3, no. 1, 1 January 1990 (1990-01-01), GB, pages 3 - 6, XP024412168, ISSN: 0896-6974, DOI: 10.1016/0896-6974(90)90070-F * |
| LONG LEONORA E, MALONE D T, TAYLOR D A: "The pharmacological actions of cannabidiol", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 30, no. 7, 1 July 2005 (2005-07-01), ES, pages 747 - 753, XP002489015, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/dof.2005.030.07.915908 * |
| VP BHATT 1 * & DP VASHISHTHA 2: "Indigenous plants in traditional healthcare system in Kedarnath valley of western Himalaya", INDIAN JOURNAL OF TRADITIONAL KNOWLEDGE, RESOURCES, NEW DELHI, NEW DELHI - INDIA, vol. 7, no. 2, 1 April 2008 (2008-04-01), New Delhi - India, pages 300 - 310, XP018023991, ISSN: 0972-5938 * |
| WAHLE, H. ; FREY, H.H.: "Development of tolerance to the anticonvulsant effect of valproate but not to ethosuximide in a rat model of absence epilepsy", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 181, no. 1-2, 31 May 1990 (1990-05-31), NL, pages 1 - 8, XP025566275, ISSN: 0014-2999, DOI: 10.1016/0014-2999(90)90238-2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12023305B2 (en) | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| US11318109B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) | |
| CA2766082A1 (en) | Use of one or a combination of phyto-cannabinoids in the treatment of epilepsy | |
| GB2487183A (en) | Cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy | |
| US12121499B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) | |
| WHALLEY et al. | Patent 2794620 Summary |