HU227452B1 - Mucoadhesive pharmaceutical formulation - Google Patents

Mucoadhesive pharmaceutical formulation Download PDF

Info

Publication number
HU227452B1
HU227452B1 HU0303182A HUP0303182A HU227452B1 HU 227452 B1 HU227452 B1 HU 227452B1 HU 0303182 A HU0303182 A HU 0303182A HU P0303182 A HUP0303182 A HU P0303182A HU 227452 B1 HU227452 B1 HU 227452B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
thc
cannabinoids
cannabis
cbd
Prior art date
Application number
HU0303182A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Whittle
Geoffrey Guy
Original Assignee
Gw Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27546617&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227452(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0103638A external-priority patent/GB0103638D0/en
Priority claimed from US09/827,158 external-priority patent/US6730330B2/en
Priority claimed from GB0111597A external-priority patent/GB2377633A/en
Priority claimed from GB0121715A external-priority patent/GB2381194A/en
Priority claimed from US09/951,022 external-priority patent/US7025992B2/en
Application filed by Gw Pharma Ltd filed Critical Gw Pharma Ltd
Publication of HUP0303182A2 publication Critical patent/HUP0303182A2/hu
Publication of HU227452B1 publication Critical patent/HU227452B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Description

A találmány gyógyászati készítmények alkalmazására vonatkozik gyógyszerek, különösen lipofil gyógyszerek nyálkahártyafelületeken keresztül történő beadásában.
A szájon keresztül bevett és lenyelt gyógyszerek először a gasztrointesztinális traktuson átáramlö vérbe abszorbeálődnak. A Sí traktusból a vénás elvezetés e májon áháramló vérbe történik, Ez azt jelenti, hogy a gasztrointesztinális traktus lumenéből abszorbeálódó gyógyszerek azonnal a májba - a test fő méregtelenítő szervébe - jutnak. Emellett a szervezet bejutott hexánokkal szembeni védelmére a máj a gyógyszereket metabolizálja is, amelyek ugyanilyen módon kezeltek. A vér a májból a máj kapu éren (portál véna) keresztül a bei szivféibe kerül és eléri a szisztémás keringés többi részét. Ez a májon keresztüli „first pass a bevett gyógyszer lényeges hányadának eltávolítását eredményezheti. A first pasa hatás néhány gyógyszer esetében kifejezettebb, mint a többinél? a kannabinoidok esetében a bevett dózis több, mint 90%-a eitávoiitodik a first pasa mechanizmus során.
A tápcsatorna bizonyos területei olyan vénás kivezetéssel rendelkeznek, amely a májon keresztüli first pasat nem foglalja magába. Ezen területek vénás elvezetése (a száj üreg nyáikamembránja a nyelv alatt és az orrgarat és a disztális rektum is) közvetlenül a bal szivféibe történik. A first pasa hatás elkerülésére bukkáiis (szájüregben tartandó) , nazális és szublingváiis (nyelv alá helyezendő) készitményeket és kúpokat alkalmazunk. Az
ilyen típusú készítmények előnyökkel és' hátrányokkal is rendelkeznek, amelyek az alábbiak:
A kúpok alkalmazása higiéniai, és a beteggel történő együttműködés szempontjából korlátozott.
Az orrnyálkah-ártyán történő· beadásra szánt készítmények fájdalmat vagy reflex tüsszentést okozhatnak és szélsőséges esetekben a nazális nyálkahártya irritációját és károsodását eredményezhetik.
A szublingvális készítmények a nyál-elválasztást stimulálhatják és amikor jelentős mennyiségű nyál képződik, a betegeknek nehéz a nyelést kiküszöbölni. A bukkáiis készítmények ugyanezeknek a korlátoknak varinak kitéve.
A szublíngváüs és bukkáiis készítmények a gyógyszer hatékony szállításától függnek egy hidrofil vívó-anyagból a szubl ingvéiís vagy bukkáiis nyálkahártya nyálkamembránjába. A gyógyszer szállítását a hámsejtek közötti intersticíumon keresztül vagy a hámsejteken keresztül elsőként a gyógyszer lipid oldhatósága befolyásolja. Amikor a gyógyszer vízoldhatatlan, ez egy további gátja a szobiingva!is területről történő abszorpciónak. Ezért a szájon keresztül bevett és lenyelt lípofil gyógyszerek, mint például ksnnabísz és kannafcinoidok terápiás alkalmazhatóságának fizikai és biológiai gátjai vannak.
A jelen találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek különösen alkalmasak a lipofii gyógyszerek nyálkahártyafelületen keresztüli, mint például szublingvális nyálkahártya vagy bukkáiis nyálkahártya, beadáshoz történő alkalmazásra.
**♦ φ * **♦ ♦ * X »
Ezért a találmány első szempontja szerint egy gyógyszerkészítményt. bocsát rendelkezésre egy íipofii gyógyszer nyálkahártya-felületen keresztüli beadásában történő alkalmazásra, amely legalább egy iipofil gyógyszert és legalább egy önemuigeáló szert tartalmaz, ahol hidratálás hatására a készítmény egy, a Iipofil gyógyszert tartalmazó emulziót képez, amely képes a nyálkahártya-felülethez tapadni és lehetővé teszí a gyógyszer szabályozott felszabadulását.
Közvetlen vizsgálatokkal kimutattuk, hogy a Iipofil gyógyszerek hatékonyan intim kapcsolatba hozhatók az abszorpciós nyál. ka-membránnal, amikor egy önemulgeáiő készítménybe formálszzuk azokat,
A jelen találmány szerinti összefüggésben az alábbi kifejezések a következő jelentéssel bírnak:
Sgy ön-emulgeálöszer egy olyan szer, amely egy megváltozott fázisban emulziót képez minimális energia igénnyel. Ezzel szemben egy emulgeáiöszer egy ön-emulgeálőszerrei összehasonlítva további energiát igényel az emulzió képzéséhez., Az itt ismertetett spray készítmények esetében az őn~emulgeálás az alternatív fázissal (nyál; érintkezve történik meg,
Sgy elsődleges (ön)emulgeáiöszer egy olyan szer, amelynek elsődleges feladata az (ön)emuigeálás.
Egy másodlagos (ön)emulgeáiöszer egy olyan szar, amelynek másodlagos feladata az (ön)emuigeálás. A másodlagos (önsemulgálőszer más funkciókkal is rendelkezhet, mint pl. szoiubíiizálő szer vagy viszkozitás növelő szere
Általában egy ön~emulgeálószer jelentése egy oldható szappan, egy só vagy egy szulfátéit alkohol, különösen egy nem-ionos felületaktív szer vagy egy kvaterner vegyület. Ezek gyakran égy ismertek, mint ön-emulgeálö fokú (SS gradesi, pl. SS-fokű giieeril-monooleát és SS-íokú glioerii-monosztearát.
Á Hydrophilic Lipophílic Balance (ELE) rendszert, amely agy felületaktív molekula hidrofil és lipofil csoportjai közötti egyensúly, racionális jelentések alapjaként használjak az emuigeálőszerek kiválasztására és osztályozására. & HBB rendszerben mindegyik emulgeálöszert egy 1-20 közötti számmal jelöljük (ld.
Pharmacentical Codex! . 3 és 6' közötti ELB értékkel rendelkező emulgeálőszerek iipofíiek és viz-az-olajban emulziót képeznek, míg a 8 - 18 értékek túlnyomóan hidrofil tulajdonságokat jeleznek és olaj-a-vízben emulziót képeznek, A jelen találmányban alkalmazható előnyös emulgeálőszerek általában 8 és 18 közötti HLB értékekkel rendelkeznek.
Meglepő módon a találmány szerinti készítmények nem okoznak reflexes nyál folyást, mivel s nyál-elválasztás a dózisegységhez kapcsolódik, és ín situ egy emulgeált masszát képeznek. Továbbá az igy képződött massza hozzátapad a nyálkahártya-felülethez, jellemzően a bükkáiis és/vagy szubiingváiis nyálkahártya és egy réteget képez rajta, és ezáltal egy szabályozott hatóanyagleadásé készítmény keletkezik.
Egy előnyös kiviteli módban a találmány szerinti készítmény nem egy hajtogázzai-hajtett aeroszol vagy folyékony spray,
Á kannabinoídok szájgaraton keresztüli szállításához a folyékony készítmények előállítása számos problémát vet fel. Elősz-ör is szükséges legalább 1,0 rag, előnyösebben legalább 2,5 rag és még előnyösebben legalább 5 mg kannabinoid: szállítása 0,1 ml folyékony készítményben a terápiás hatás eléréséhez egy egység dózisban. Ebből a szempontból egy beteg legfeljebb 120 mg kannaboníodot Igényel naponta, átlagosan kb. 40 rag-o-t kell naponta bevenni maximum hat dózisban.
Szublingváiis vagy búkkális szállítás esetében ez azt jelenti, hogy ezt a hatóanyag-mennyiséget olyan mennyiségű készítményben keli szállítani, amelyet nem nyel le a beteg, hanem ebből a hatóanyag a nyálkahártyán keresztül abszorbealődik.
Míg ezek a mennyiségek elérhetők a kannabinoid etanolban, mint oldószer történő feloldásával, az etanol nagy koncentrációja égető érzést okoz és a tolerálhatóság határa felett van.
Ezért szükség van egy ko-oldószer alkalmazására, hogy az etanol mennyiségét csökkenthessük, mialatt még lehetővé tesszük elegendő mennyiségű kannabinoid feloldódását,
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a ko-oldószer kiválasztása korlátozott és az alábbiak közül kell kiválasztani::
i) egy ko-oldószer, amely az oldhatóságot növeli, vagy iii egy ko-oldószer, amely olyan szoicbilizáiő hatással rendelkezik, amely elégséges ahhoz, hogy lehetővé tegye elegendő kannabinoid feloldását egy egység dózisban, nevezetesen legalább 1,0 mg/0,1 ml készítményben, és amely lehetővé teszi, a jelenlévő oldószer mennyiségének csökkentését olyan szintre, amely a beteg toierálhatőságának határain belül van.
β
Különösen alkalmas- ko~oldószerek példaként a fenti ii pontban megadottakra a p-o-li (cxi-etilén} -rícinusolaj-származékok# különösen a cremophor.
Különösen alkalmas ko-oldossetek példaként az ii) pontban megadottakra a propilén-giikol és a glicerin.
Legelőnyösebben a találmány szerinti készítmény egy szilárd dózisíorma# mint például egy szilárd gél .{pl. egy gél# amely rugalmas# de amely méretállandósággal rendelkezik}# pssztíila/tabietía, sajtolt tabletta# rombusz alakú cukorka# kapszula# stb. vagy gél-s-pray.
A dózisegységek előnyösen, homogének a készítményben, de a találmány oltalmi körébe tartoznak a különböző rétegekből képzett# többszőrö-sen-rét-egzett dózisegységek# például két-rétegu tabletták és gélek# amint a mellékelt példákban bemutatjuk# amelyekben a különböző rétegek különböző hatóanyagokat tartalmaznak és/vagy különböző felszabadulási tulajdonságokkal rendelkeznek.
A gél-spray készítmények szintén tartalmazhatnak egy vagy több oldószert -és- adott esetben egy vagy több ko-oldőszert.
Alkalmas oldószer a gél-spray készítményekben történő felhasználásra 3.2 etanol, Alkalmas ko-oldősz-er magába foglalja a gl leéri n.t.
A géi-spray-ek megkülönböztethetők a folyékony készítményektől a viszkozitás alapján. A géi-spray-ek általában viszkózusabbak# mint az egyszerű etanolos oldatok. Jellemzően egy gélspray viszkozitása 10#C00-2C#000 oentlpoíse tartományba esik.
Alkalmas ön-emulgeáló szerek# amelyek a találmány szerinti készítményekbe belezogiaihatók többek között azok az anyagok# * ♦ ♦ ♦ amelyek elsődleges- és másodlagos emuigeálőszerként vannak jelölve a 2. táblázatban. Előnyös ön-emuigeáióazerek a glicerinmonooleát és glicerin-meneszt ©arát (különösen, .az ö-n-emulgeái-ó f o k'ú) , A glicerín-monooleát és glicerin—monosztearát esetében (más mint ön-emulgeáló fokú; általános például, egy kis mennyiségű alkáli hozzáadása azért, hogy egy ön-emulgeáió szert állítsunk elő,
A szilárd dózis készítmények esetében a. készítménybe belefoglalt ön-emulgeálő szeriek.) összmennyisége előnyösen legalább 5 t/t%, még előnyösebben legalább 10 t/t% a készítményhez viszonyítva A gél-spray készítmények esetében a készítménybe belefoglalt ön-emulgeáló szer(ek) összmennyisége előnyösen legalább 2 t/t%, még előnyösebben legalább 5 t/t% a készítményhez viszonyítva.
Az őn-emuigeálő szer összmennyisége általában a készítménybe belefoglalt hatóanyag (lipofil gyógyszer) teljes mennyiségének arányában változik; minél nagyobb a hatóanyag mennyisége, annál nagyobb az ön-emuigeálő szer mennyisége. A találmány szerinti készítmények szándékoznak több mint 1% hatóanyagot belefoglalni. Legelőnyösebben az ön-emulgeálő szer és hatóanyag relatív arányának 1% ön-emulgeálószer/10% hatóanyag és 1% ön-emuigeáiőazer/5% hatóanyag között kell lennie. Az ön-emulgeálószer teljes mennyisége szintén változtatható abból a célból, hogy a szájban a kívánt feloidődásí/szétesés! tulajdonságokkal rendelkező készítményt állítsuk elő, mivel kísérletekben megfigyeltük, hogy az Ön-emulgeálószer mennyiségének növelése az oldódási/szétesés! időt növelő hatással rendelkezik (id. 14. példa).Α Φ
A készítmény továbbá egy vagy több viszkozitás-növelő szert (szerek, melyek növelik a viszkozitást} tartalmazhat. Alkalmas viszkozitást növelő szerekre példaként szolgálnak a 2. táblázatban felsoroltak.
Előnyösen a viszkozitást növelő szer/ek/ nem az oxiotílén vagy oxipropiíén blokk kopolimerjer« Még előnyösebben a viszkozitást növelő szerek nem nem-ionos felületaktív anyagok. Az utóbbi esetben ezek a készítmények ön-erauigeálő szereket tartalmazhatnak, amelyek nem-ionos felületaktív szerek, de ezenkívül legalább egy viszkozitást növelő szert tartalmaznak, amely nem egy nem-ionos felületaktív szer.
Egy előnyös kiviteli módban a készítmény legalább egy viszkozitást növelő szert tartalmazhat, amely egy, a nyálban jelenlévő enzim hatására szoiubilizálódik. Az ilyen viszkozitást növelő szerekre példaként szolgálnak a keményítők, például előzseiatinizáit keményítő, amely a nyál amilázának hatására szoiubilizálódik.
A viszkozitást növelő szerek beépítése, melyek alkalmasak enzimes lebomlásra egy, a lipofil gyógyszert tartalmazó massza ín situ képződését eredményezik, amely tulajdonságokkal rendelkezik a száj üregből és a nyelv alatti nyálkahártyából történő abszorpció optimalizálására. Ez azzal az előnnyel jár, hogy lehetővé válik a szilárd gélek gyors feloldódása (például percek alatt).
Sokféle hidrofil viszkozitást növelő szert alkalmaznak a gyógyszerkészítményekben és ismert, hogy ezen anyagok hidratálásával képződött gélek felületi elektromos töltéssel rendelkezhetnefc. A 2. táblázatban felsorolunk néhány szert (de a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül), amelyek ezzel a tulajdonsággal rendelkeznek és megjelöljük, azokat, amelyeket rendszerint alkalmaznak az orális beadásra szánt készítményekben. A táblázat bemutatja a felületi töltés jelét is, ahol az ismert.
Sgy előnyös kiviteli módban a készítmény legalább egy viszkozitást növelő szert tartalmazhat, amely amikor hidratálódik, egy pozitív felületi töltéssel rendelkező gélt képez és legalább egy viszkozitást növelő szert, amely amikor hidratálódik, egy negatív felületi töltéssel rendelkező gélt képez. A legelőnyösebb kiviteli módban a készítmény legalább egy olyan viszkozitást növelő szert tartalmazhat, amely amikor hidratálódik, egy pozitív felületi töltésű gélt képez, amely egy zselatin vagy giikö-zselatin és legalább egy olyan viszkozitást növelő szert, amely ami. kor hidratálódik, egy negatív felületi töltéssel rendelkező gélt képez, amely egy keményítő, pre-zseiatinízált keményítő, akácra vagy polidextröz.
Meglepő módon azt találtuk, hogy olyan anyagok szelektív hozzáadásával, amelyek ellentétes elektromos töltéssel rendelkező géleket hoznak létre, lehetséges- a kapott elegy oldhatósági tulajdonságait módosítani és ebből a készítményből a gyógyszer felszabadulás mértékét szabályozni, különösen legalább egy komponens- szolubíIizálásával a nyálban jelenlévő keményítőbontó (amilolítikus) enzim által.
Az is lehetséges, hogy a viszkozitást növelő szer összmennyiségénsk változtatásával és a pozitív é.s negatív felületi töltéssel rendelkező géleket képező anyagok arányának változtatásával a dözisforma fizikai tulajdonságait módo-sítsuk. Általában a pozitív töltésű viszkozitás növeld szer (pl. zselatin vagy gliko-zselatin) relatív mennyiségének növelése olyan hatással rendelkezik, hogy lassítja sz oldódást./diszperziót a szájban, ínig a negatív töltésű viszkozitást növelő szer {ρί. keményítő vagy pre-zseiatinízáló szer} relatív mennyiségének növelése úgy hat, hogy gyorsítja az oldódást/diszpergálést a szájban {id. 14. példa} . A készítménybe bele-fog.la.it pozitív és negatív töltésű viszkozitás-növelő szer aránya ezért változtatható egy olyan dózisforma előállításának céljából, amely a kívánt hat és n y a g1s a dá s i tulajdonéágokkal re n de1ke zik.
Szilárd dőzisformák esetében a készítménybe belefoglalt viszkozitást növelő szeriek} (beleértve bármely gélesítőszert} összmennyísége előnyösen nagyobb, mint 60 t/t%.
Gél-spray dózisformák esetében a készítménybe belefoglalt viszkozitást növelő szeriek} összmennyisége előnyösen nagyobb, mint 1 t/t%, legelőnyösebben nagyobb, mint 2 t/t%, Előnyős viszkozitást növelő szerekre a gél-spray készítményekhez példaként szolgál a ka rbο xi~meti1-ee11u16 z.
További kötőanyagok építhetők be a találmány szerinti készítménybe, amint megfelelő. Például a készítmény egy vagy több anti-oxidánst tartalmazhat. Előnyös antí-oxidánsok az o~ tofcofe-rol, aszkorbí 1-palmitát, butiláit-hidroxi-anízol (BHAj, stb. A készítmény egy vagy több színezőanyagot is tartalmazhat. Alkalmas színezőanyagok például a kurkumin vagy klorcfílek.
A kísérő példák bemutatják azon készítményeket, amelyek az erősen lípofii gyógyszerek száj nyálkahártyán és szublingvális hámsejtrétegen keresztüli abszorpcióját optimalizálják és a kívánt farmakokinetikai profilt eredményezik ez optimális terápiás hatáshoz. A készítmények legalább egy ön-emulgeáló komponenst tartalmaznak, amely a nyállal érintkezve egy viszkózus emulziót képez, amely reverzibilisen a nyálka-membránhoz tapad anélkül, hogy irritácíót vagy károsodást okozna vagy stimulálná az erős nyáifolyást. Amikor a dózisformát az alsó állkapcsí- vagy felső állcsonti-üregbe juttatjuk vagy a nyelv alá helyezzük, az hidratálódik és a nyálkahártyához tapad. Az így képződött hidratált, emuIgeált massza a foukkális és szublingváiis nyálkahártya kiterjedt területével kapcsolatban marad és a gyógyszert egy adott időtartam alatt leadja.
A készítmény szabályozott hatóanyagieadási tulajdonságai, azaz a szétesés! Idő, a készítménybe foglalt kötőanyagok relatív mennyiségének változtatásával módosíthatók, különösen az önemulgeálószerek és viszkozitást növelő szerekkel, ha jelen vannak. Ezért a szétesést tulajdonságok úgy változtathatók, hogy a készítményben lévő lipofil gyógyszer típusához megfelelőek legyenek, mivel megkívánt, hogy a készítmény a nyálkahártya felülettel olyan időtartamig kapcsolatban maradjon, amely elégséges ahhoz hogy az összes lipofil gyógyszer a nyálkahártya felületén keresztül abszorbeálodjon a szisztémás keringésbe. A lipofil gyógyszer abssorbciőjának mértéke nyilvánvalóan a gyógyszer természetétől függ. A kannabinoidok esetében, a bukkális vagy szublingváiis nyálkahártyán keresztül jelentős abszorpció érhető el körülbelül 10 perc időtartam alatt. Ezért szükséges, hogy a kannabinoidok szállítására szolgáló bármely készítmény legalább ennyi. Ideig ép maradjon és kapcsolatban álljon a nyálkahártya felülettel.
A találmány szerinti legelőnyösebb készítmények 0,1-60 pere, még előnyösebben 0,5-15 perc időtartam alatt teljesen szétesnek, de a találmány oltalmi körébe tartozó, előállított készítményekben a szétesési idő legalább 90 perc.
Az 1. táblázat olyan gyógyszereket sorol fel, amelyek a. találmány szerinti készítményekbe belefoglalhatok. A vegyületek osztályait megvastagított betűvel jelöljük. A vegyületekre megadott példák a találmány illusztrálására szolgálnak és semmilyen módon nem korlátozzák az oltalmi kört, A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a kevesebb, mint 10 mg egységdőzisű vegyületeket hagyományosan kis tabletták formájában adagolhatók, amint a 6. példában ismertetjük. Azon vegyületeket, amelyekben az egységdózis nagyobb, hagyományosan gél készítményekben adagoljuk, amelyek nagyobb egységdözisú gyógyszer befogadására alkalmasak.
1. táblasat
Gyógyszer osztálya Példa a gyógyszerre
Belladouna atropa alkaloid- gazdag extrák tussal Hyoscin Hyoscym.in Atropin
Gáliénthos épp. alkaloid-gazdag extráktornai
Ífarcisstís spp. alkaloid-gazdag ex tr ák túrna1
Ópium alkaloid-gazdag extráktornai Morfin Kodein Diamorfin
Pilocarpin alkaloid-gazdag ex- traktumai P11okarp1n-s za1leilát
Asztbma-ellenes szerek Terfoutsiin
Antibakteriális szerek
Gomba-ellenes szerek Fluoonazol
Gyulladás-csökkentő szerek Senzidamin Pyroxicam
Vírus-ellenes szerek Acyclovir lidovudin
Beclomethason
Canna&is sativa és Cannahís indioa kannabinoid-gazdag frakciói és ezekből származó kemovárok
Kannabinoidok &δ Tetrahidrocannsbinol (THC) Cannabidiol (CBO; Cannabiol (CSN)
Kannabinoid-gazdag frakciók melyek TCH-tól, CBS-töl vagy CBN-től eltérő kannabinoidokat tartalmaznak legábundánsább komponensként
&ardíovasskaláris szerek Nifedipln. Ditiaz-e® Verapamil
Centrálisán ható analgetikunok B utó rp he.no 1. Bup-r enorphi ne Fentanyl
Angina-elleni szerek Nitrátok
Fluticasone propionát
Poli(telítetlen zsírsav)~ trigliceridek n-3 és n~6 PUFA-k Acilglicerinek
Szimpakomimétikos aminek Salbutamol
Λ 2. táblázatban a készítménybe belefoglalható gyógyszerészetilsg elfogadható- kötőanyagokat és kötőanyag típusokat sorol* * juk fel (a találmány korlátozása nélkül), amelyek megfelelő mértékű. viszkozitást biztosítanak,· amikor a dózisegység a nyállal kapcsolatba kerül. A dózisformát ömlesztéssel vagy sajtolással formuiázhatónk egy öntő-sablonban, amely légmentesen lezárható a fény és levegő kizárására.
A 2. táblázatban olyan vegyület osztályokat és szereket sorolunk fel, amelyek az emalgeálásra, a nyálkahártya-adhéziőra és a viszkozitás növelésére alkalmazhatők. Az elsődleges (X°) vagy másodlagos (2°; emuIgeálőszer jelölés as egyeserőségét szolgálja. Számos szer önmagában vagy kombinációban alkalmazható az elsődleges vagy másodlagos emalgeáiőszer szerepének betöltéséhez.
2, táblázat
Wgyület osztály/ /példa Elchyös mennyiség fc/t % Felületi töltés (ahol ismert) Szabályos» imgsarfe'S ysanréest Maggegyzes
áxsnia negatív pozitív töltésű gélekkel, mint pl. zselatin, viszkózus koacsrvátumot képez
Alkoholok cetosztearii cetli 1 - 20 1 - 15 íj iá 2° srulgeálőszer :2C eraügeálószer
Aníonos ealigeálő viasz 3 - 30 M. 1* ön-ewlgeáiőszer
Cellulóz, hidroxiprepil 5-35 G, F, Μ, R 2° emulgeálósser, stabilizáló, viszkozitásnövelő szer
Dietanol-smin (DBA) 1 - 10 F, F, R 1° emuigeálőszer
Zselatin 40 - 70 pozitív F, M gélesítő szer
Gliceril-mtnxxleát 1 - 30 G, F, R 1° emulgeálőszer, szó- lubiiizáiö szer
♦-* »««.< «*»Χ .φ.» * · * * Φ *
Φ Μ· * Φ Φλ * Φ « Φ X Φ ♦ X ♦ ** X Μ» ♦♦
Giiceríl-monosztea- rát 2 - 20 G, d, F, R 1° emulgeáiöszer, szó- : lebilizáiószer, tabletta iubrikáns
lecitin 2-15 G, M, F, R 2 emulgeáiöszer
Tápközeg lánc Trigliceridek I - 10 G, R 2 ° emulgeáiöszer, oldószer
defcil-cellelöz 1-5 G, d, P, R 2° auaigeáiö, viszkozitás-növelő szer
febíonos. emulgeálő viasz 5-25 M, R 1* emnigeáló, viszkozitás-növelő szer
Foloxsmsr 2-10 d, P, R 2° emuigeáiö, viszkozitás-nevelő szer
Fbiidextrőz negatív viszkozitás-növelő
Pöliecoxilált rici- nusolaj 1 - 10 M, F, R l^önetuigeáló, szoltól- iizáiö, stabiiizálószer
Pofi (oxi-etilerO - -alkil-éterek 10 - 20 Μ, R 1* dz-emulgeálö, szoln- b' tizá^ö szer
Tasi {cxi-etilén) ·· éterek (Ffecrogoiokí 1-15 d, R Γ ön-etölgeáló, szoiubQ izál ö, nedvesítő szer
Poli (oxi-etilén) -zsírsav-észterek (poiiszorbátok; 0,5 - 10 G, M, F, R 1* cm-emaigeálbszer, szoinbiiizálőszer
Rali (oxi-etiién; - -sztearátok 0,5 - 10 d, P, R 2° ezuigeálószer, szoiubi's izéi őszét
Slőzselatinizáit kanényitö 11-20 negatív G, P, R koazervátumok zselatinnal, viszközitásnöwlő
Propiién-gl1 kel- -a.l cinét 1-5 G, d, F, R 2* emulgeáiöszer, visskozitás-növelőster
'^átrioi'rlaurd.I- Z.ixü. 1. ezt. 0,5 - 2,5 G, d, F, R 1° ön?-emzágeéiőszer
Szorbitán-észterek (szóróit án-zsírsavészterek} 0,1 - 15 Élelmiszer, d, F, R 1° on-esnlgeálöszer, szeécbilizálószer
Keményítő 2 - 15 negatív G, Μ, P, R viszkozitáSíiövelŐ, tabletta ru.giző, dezíntegráns
Trhiátriun-citrát 70,3 - 4 o, d, F, κ 2Ö emulgeáló, pH-módosító, elkülönítő szer
Μ - moriocráfia a fő gyógyszerkönyvekben
F - elfogadott az PDA Inactive Ingredients Guíde-ban *** **ΦΧ φφ «φ ♦*
F. - az UK-ban és Európában engedélyezett parenterális gyógyszerek tartalmazzák
G - általánosan biztonságosnak tekintett
A találmány egy másik szempontja szerint egy gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre egy 1 ipo.fiI gyógyszer nyálkahártya-fel ületen keresztüli beadásában történő felhasználásra, ahol a készítmény legalább egy iipofii gyógyszert, legalább egy oldószert, legalább egy ko-oldószert, amely előnyösen egy szolubilizálő szer is és legalább egy ön-emulgeálószert tartalmaz, ahol a hidratálás hatására a készítmény egy a Iipofii gyógyszert tartalmazó emulziót képez, amely képes a nyálkahártya-felülethez tapadni és lehetővé teszi a gyógyszer szabályozott leadását, azzal jellemezve, hogy a készítményben jelen lévő oldószer és ko-oldőszer összmennyisége nagyobb, mint 55 t/té a készítményre vonatköztatva.
Egy előnyös kiviteli módban ez a készítmény egy folyékony dózisforma lehet, például aeroszol, folyékony spray vagy csepp. Ezért egy Iipofii hatóanyag nyálkahártya-felülethez történő szállításának technikai alapéive egy on-emuigeálő készitményben, amely elégséges ideig a nyálkahártyához tapad, így lehetővé teszi a Iipofii gyógyszer abszorpcióját, egy folyékony dőzísformára is kiterjeszthető. Egy előnyös alkalmazási módban a folyékony készítményt egy pumpa-működésű spray-vel adagoljuk.
Egy pumpa-működésű spray különösen, előnyös, amikor feladata kannabinoidok szállítása. Korábban a kutatók a pumpa-működésű spray-ket gyógyszer szállításra alkalmatlannak gondolták és fi....
♦·« gyel.müket haj tógázt tartalmazó oldószer-rendszerekre összpontosiaorták.
Mivel felismerték, hogy ezeknek a rendszereknek hátrányaik vannak, beleértve a szállítás sebességét, a területen jártas szakemberek ezt úgy próbálták kiküszöbölni, hegy a hajtógázt a szórófej átalakításával lelassították. Mi. most azt találtuk, hegy a készítményeinkhez egy pumpa sprayt alkalmazva, lehetséges egy olyan spray előállítása, amelyben a részecskék átlag aerodinamikai részecskemérete 15-45 mikron, még előnyösebben 2-4-0 mikron és átlagosan 33 mikron. Ezzel szemben állnak a részecskék, amelyek átlag aerodinamikai részecskemérete 5-10 mikron közötti, amikor egy túlnyomásos rendszert alkalmazunk,
Az általunk kivitelezett összehasonlító tesztek kimutatták, hogy egy ilyen pumpa-működésű spray-rendszer azzal az előnnyel rendelkezik, hogy képes a hatóanyagot nagyobb felületű területre szállítani a célterületen belül. Ezt a 12. példával illusztráljuk.
A részecske-eloszlásban és spray-vei beszórt területben a változásokat közvetlen kísérletekkel mutatjuk be, A mellékelt
12. példában Ismertetett készítményt egy pumpa-mükodésü spray-be töltjük (Vaiois víal type VP7100 aktualizálva). Ugyanezt a készítményt egy aeroszol tartályba töltjük HFA 134 a túlnyomásos hajtógázzal.
Mindkét tartályt Sű mi távolságban egy vékony papírlaptól kiürítjük jobb szögben a kilövellés irányához képest. Mindkét esetben 100 ul kiürítésével kapott spray .mintázatot fénnyel.
s ** »>»« ΦΦ * ♦- * '* « *
szemben vizuaiizáijuk. Mindkét esetben a kiürítés mintázata körkörös volt és a mérések az alábbiak voltak;
Átlag átmérő (sas.) Átlag terület ínasj
Pumpa-működésű spray 23 425# 5
Túlnyomásos spray 16 201#;.
A. túlnyomásos spray a folyadék poolingját okozta a terület központjánál. A pumpa-működésű spray még Inkább pooling mintázatot adott és kevésbé „bounce back-et, Szígnifkánsan nagyobb volt az a terűiét, amelyet a pumpa-működésű spray befedett. A körülmények, melyek alatt ezt a tesztet 'kiviteleztük, lényegesek a készülék nem-praktikus használatához. A búkká1is nyálkahártya nagyobb területét lehetett elérni PA.S-sal Összehasonlítva a túlnyomásos spray-vel, ügy előnyös kiviteli módban a készítményben lévő oldószer és fco-oldőszer összmennyisége# hajtőgáz hiányában nagyobb# mint 70 t/t%,· még előnyösebben nagyobb# mint 75 t/t%, még előnyösebben nagyobb# mint 80 t/t%, még előnyösebben nagyobb# mint 85 t/t%. Legelőnyösebben a készítményben lévő oldószer és ko-oldószer összmennyisége 80-75 t/ti tartományba esik,
Ebben a készítményben alkalmazható előnyős oldószerek a klsszénatomos alkil-íCi-C^}-alkoholok, még előnyösebben az etanol ,
Ebben a készítményben alkalmazható előnyös ko-oidöszenek a propilén-giikol# glicerin# makrogoiok és olyan ko—oidószerek# amelyek egyben szolubílizálő szerek is, amelyekre példaként szolgál a poli-oxi-hidrogénezett rioinusoiaj. A találmány oltal-
' ''d **** *4»*·» ♦ * X· k»
« * * » 4* * * » ♦ V *. «*
mi körébe tartozik, hogy a készítményben lévő szolufoi11záló
szer és ön-emui geáiös zer ugyanaz a kémiai anyag,
Ebben a bejelentésben a szoiubiiizálö szer kifejezés egy
olyan anyagra vonatkozik, amely a készítményben a hatóanyag (azaz lipofii gyógyszer) oldhatóságát előnyösen növeli, a találmány második szempontja szerinti készítményben egy szoinbíiizáiü szert alkalmazhatunk azon probléma áthidalására, hogy a hatóanyag (lipofll gyógyszer) oldhatóságát növeljük korlátozott mennyiségű. etanolt tartalmazó készítményekben, Ezért egy szölubllizáló szer hozzáadásának hatására általában, a készítménybe beépíthető hatóanyag mennyisége nő, miközben a beteg toleranciája megmarad.
Egy ko-oldószer készítménybe történő bevonásának előnyét különösen jól illusztrálják azok a készítmények, ahol a lipofll gyógyszer egy vagy több kannabínoidot tartalmaz. & kannabinoiö általában számos oldószerben korlátozott oldhatósággal rendelkezik és es korlátot szab a gyógyászati készítménybe beépíthető kannabinoid mennyiségnek. Például· etanolt plusz egy bajtógázt tartalmazó aeroszol spray-k 0,1 mi folyékony készítményben csak 0,7 mg ?HC-t tudnak stabilizálni. Ebből következően ezeket a készítményeket többször kell adagolni a betegnek, hogy az aktív kannabinoid gyógyszerészetileg jelentős dózisát eléérjük, Egy ke—oldószer' hozzáadása, amely jobb szolubilízálő szer, mint a standard haitögázok, például propiién-glikoi, glicerin, egy makrogoi vagy egy poii-oxi-hidrogénszett ricinusolaj, lehetővé teszi a sokkal nagyobb mennyiségű aktív kannabinoid beépítését., amely azt jelenti, hogy a készítmény egyszeri alkalmazásával ► Jt ** « * A «
X» <4» gyógyszerészetileg lényeges dózlsú kannabinoiö adagolása lehetséges .
Egy előnyös kiviteli Riódban a készítmény oldószerként etanolt és ko-oldöszerként propílén-glikolt tartalmaz. Ebben a kiviteli módban a készítményben lévő etanol; propilén-glíkol aránya előnyösen 4:1-1:4 tartományba esik és legelőnyösebben 1:1.
Egy további előnyős kiviteli módban a készítmény oldószerként etanolt és ko-oldószerként/szolubilizáló szerként poli-oxihidrogénezett riolnuso.la gat (legelőnyösebben Cremophor RH40) tartalmaz. Ebben a kiviteli módban a készítményben lévő polioxi-bidrogénezett ricinnsolaj mennyisége előnyösen S-S5 t/t%, még előnyösebben 20-4 0 t/fc'% és legelőnyösebben 30 t/t% a készítményben lévő poli-oxi-hidrogénezett ricinnsolaj^ és etanol összmennyiségéhez viszonyítva. A poli-oxi-hidrogénezett ricinusolaj és etanol Osszmennyisége a készítmény legfeljebb 97 t/t%-a.
Ebbe a készítménybe bevonható alkalmas ön-emulgeélőszereket a 2. táblázatban soroltuk fel és a találmány első szempontjával összefüggésben fent ismertettük. A legelőnyösebb a glíeerllmonooleát és glicer.il-menesztearát (előnyösen ön-emuIgeáló fokú) .
Ebben a készítményben az ön-emuigeálőszer összmennyisége előnyösen nagyobb, mint 1 t/t.%.
Más kötőanyagokat, mint pl. anti-oxidánsok, ízesítőanyagok stb. is tartalmazhat a készítmény, amint fent megadjuk. Legelőnyösebben a készítmény nem tartalmaz hajtögázt, ügy mint egy hajtógázzal-hsjtott aeroszol készítményben gyakran jelen van.
* »
ί.
Egy előnyös kiviteli módban a találmány szerinti a folyadék és gél-sp.ray készítmények átalakíthatok a bukkális nyálkahártyán tör ténő alkalmazáshoz.
Közvetlen vizsgálatok eredményeként azt találták, hogy bizonyos körülmények között a gyógyszerek nyelv alatti nyálkahártyafelületen történő alkalmazhatóságának korlátái lehetnek, amelyek a szublingvális alkalmazás hasznosságát korlátozzák. Bizonyos nagy lipíd-oldékonyságú gyógyszerekből (beleértve a kannabinoidokat és kannabisz extraktumokatí csak úgy készíthető oldat, hogy (elsőként) egy nem-vizes oldószerben oldják azokat. Ezek az oldószerek, mint pl, propilén-giíkői, etanol (glíkólók hozzáadásával vagy nélkül) és szolubilizáló szerek gyögyszereszetileg elfogadhatóak, de amikor a szublingvális nyálkahártyára cseppentjük vagy szórjuk spray-val (és az etanol koncentrációjától függ), egy meleg csípős érzést kelthetnek. Az így keletkezett csípős érzés nyelés! reflexet okozhat. Ennek eredménye, hogy ezt követően a dózis egy része a nyelési reflex stimuláiásával lenyelésre kerül. A dózis változó részmennyiségei abszorbeálódnak a GIT-ből a szájgarat szintje alatt és különböző mértékű abszorpciónak vannak alávetve a first pass effektusra visszavezethetően. Ezek a faktorok a gyógyszerek különböző abszorpciójához vezetnek, amely a szublingvális beadási módot megkérdőjelezi.
Azt találtuk, hogy az oldatoknak vagy az emulzióikálhatő készítményeknek a bukkális felületre irányuló alkalmazása. csepp vagy előnyösebben pumpa-működésű spray formájában, megoldja a first pass problémát és számos más nem-várt előnnyel rendelkezik, amelyek az alábbiak:
«♦-♦«f :*W* ***♦ · » * * % 1« ··. f <* x ·. * &
v>
(1; amikor egy hagyományos túlnyomásos aeroszolt a szájgarat területén alkalmazunk, részecskefelhő látható, amely elhagyja a szálat, ami gyögyszerveszteségef jelez. Sz elkerülhető a bukkáiis felületre történő közvetlen spray-ezéssel, a nyelv alatti területtől távol, A probléma még teljesebben kiküszöbölhető pumpa hatás felhasználáséval egy manuálísan-müködtetett spray (SAS; alkalmazásával, Egy PÁS alacsonyabb nyomáson működik, nagyobb átlag aerodinamikai átmérővel rendelkező permet-e t állít elő (pl. 15-45 mikron közötti}, és inkább a száj bukkáiis, mint szublingvális területeire irányítható;
(2; az -el nem fogadható csípős érzés minimalizálásának kiküszöbölése (ebből a szempontból a bukkáiis nyálkahártya kevésbé érzékeny, mint a szublingvális terület};
(3} a gyógyszer dózisának lényeges immobilizálása a bukkáiis felülettel kapcsolatban lehetővé teszi az abszorpciót egy olyan helyről, amelyet nem zavar meg a normális nyál képződés. A beadás után a bukkáiis nyálkahártya visszatér a normális helyzetébe a felső állkapocs vagy alsó állkapocs külső gingvális felületéhez és egy hasakban tartja érintkezésben az abszorbeáló felületeskel;
14} a dózis lenyeléssel történő csökkenésének minimál!zálása. A nyelés! reflexet nem. stimulálja a bukkáiis alkalmazás és mivel a gyógyszer egy zárt térben van, a beteg számára lehetséges, hogy a normálisan termelt nyálat a bukkáiis hasak zavarása nélkül lenyelje;
(5} a kannabinoiöokra az abszorpciós görbe alatti terület (AUC) hasonló a szublingvális és bukkáiis készítmények esetében. A *<*f «$&»
V . 4 » * * 4 * . χ * -X » 5· ** tf ** *d bukkális adagolás után a kannabinoidok elsődleges (11-hidroxi)metabolitjának mennyiségében lényeges csökkenés van. Ez alátámasztja, hogy a kannabinoid/aktív nagyobb része abszorbeálódik a nyálkahártyán keresztöl, mint a szublingvális területről. Az alább ismertetett (ld, 12. példa) bukkális készítmények alkalmazását követően nagyobb fokú abszorpció történik a bukkális nyálkahártyáról, mint a szublingvális nyálkahártyáról.
A lipofil gyógyszerek természete
A példák illusztrálják az utat, amellyel szublingvális és bukkális készítmények előállíthatok nehezen kezelhető, lipofil gyógyszer-anyagokból, mint pl. kannabinoidok vagy glicerinttrinitrát ÍGTNj. Azonban a találmány hasznosíthatósága nem korlátozódik sz aktív összetevők ezen osztályára és sz 1. táblázatban felsoroltunk néhány aktív összetevőt referenciaként az osztályokra és különálló gyógyszereket, amelyek a jelen találmány szerint formula zhatok.
Ahol a gyógyszerek vízben oldódnak, eloszlathatjuk a gyógyszert a szájüreg és a szublingvális nyálkahártya hámsejtjein. Feltéve, hogy s gyógyszer molekula (ha ionizált) a megfelelő ionizációs állandóval rendelkezik, át fog jutni a hámszöveten ás a szisztémás keringésbe abszorbeálódik. A töltés nélküli lipid molekulák csak a szájgarat nyálkahártyához fognak eljutni és azon jutnak át, ha szoros kapcsolatba kerülnek a nyálkahártyával.
Amikor a gyógyszerek víz.oldhatatlano-k, az olajos anyagok diszperziója a száj vizes környezetében egyenlőtlen. Amikor. olajos gyógyszerek szoros kapcsolatba kerülnek a nyálkahártyával, ·*♦·:
lehetőség van a hámsejteken keresztüli abszorpcióra. Azonban az olajos anyagok általában kellemetlen ízzel rendelkeznek és szükséges úgy formalázní azokat, hogy ezt a problémát kiküszöböljük. Az emulziók által okozott szájamét a legtöbb beteg számára elfogadhatóbb, mint az olajé. Az együttműködés (azaz a nyeléstől történő átmeneti megtartóztatás} ezért jobb.
A kannabínoidok, a kannabisz aktív összetevője, erősen nempoláris oldószerekben olöékony (azaz olyan anyagokban, mint pl. kloroform, diklór-metán és nagy koncentrációjή alkohol}; ezeknek korlátozott oldékonyságnk van a giikolokban is. Ezen oldószerek némelyike gyógyszerészetileg elfogadható, és a gyógyszerészeti lég elfogadható oldószereket nagy koncentrációban kell alkalmazni olyan, oldatok előállítására, amelyek az orális nyálkahártyán alkalmazhatók. Ezen oldószerek némelyikében az oldhatóság határt szab a maximális dózisnak, amelyet a formulázás szokásos gyógyszerészeti eljárásait alkalmazva adagolhatunk,
Ahhoz, hogy a kannabinoid a szafoiíngvális/foukkáiís nyálkahártyáról abszorbeálödjon, elengedhetetlen, hogy a nyálkahártya sejtek felületével szoros kapcsolatba kerüljön. Ehhez a kiterjedéshez a készítménynek ^nedvesíthetőnek'' keli lennie. A tefrahidrokannabinol {THCj egy olajos folyadék szobahőmérsékleten; a kannabidiol egy olajban oldható szilárd anyag, Mindkettő nagyon alacsony oldhatósággal rendelkezik vizes kötőanyagokban.
Közvetlen kisér letekkel kimutattuk., hogy legalább egy önemulgeáló felületaktív szert tartalmazó kannabinoid készítmény, meglepően egy olaj a vízben (o/v} emulzió képződését eredményezi néhány másodpercen belül, azaz amint a termék a nyál által be-
nedvesedik. Viszkozitást növelő szerek, adott esetben adhéziós tulajdonságokkal, adhatók a készítményhez annak biztosítására, hogy az igy képződött emulzió a szájüreg epitéliáméhoz tapadjon. A szénhidrát-alapú viszkozitást növelő szerek a nyálban levő arcioiitikus enzimek által degradálódnak úgy, hogy a viszkozitás progresszívon csökken a tartózkodási idővel a száj üregben, vizenyős glikolok és cukoralkohoiok hatásának előnyeit ís ki lehet használni, amelyek a kannabinoídokat tartalmazó készítményeket segítik, például lehetővé teszik az etsnol-színt csökkentését. Cukrok, amelyek gyorsan oldhatok, gyorsítják a feloldódást. Ahol az szükséges, hogy nem-karíogén szolubílizáló szereket alkalmazzunk, ott a cukoralkoholokat részesítjük előnyben.
Ezért a találmány harmadik szempontja szerint gyógyászati készítményeket bocsát rendelkezésre egy lipofil gyógyszer nyálkahártya-felületen keresztüli beadásra történő alkalmazásához, mely készítmény legalább egy lipofil gyógyszert és legalább egy ön-emulgeáló szert tartalmaz., ahol hidratálás hatására a készítmény egy, a lipofil gyógyszert tartalmazd emulziót képez, amely képes a nyálkahártya-felülethez tapadni és lehetővé teszi a gyógyszer szabályozott felszabadulását, amelyben a lipofil gyógyszer legalább egy extraktum egy kannabisz növényből<
Egy növényi extraktum egy növényi anyagból nyert extraktumot jelent, amint az alábbi irodalmi helyen ismertetik: Guidance tor Industry Sotaníeal Drug Products Orsit Guidance, 2000 augusztus, US Department of Health and Humán Services, Food and Drug Admínistration Centre fór Drug Evalnation and Research.
A növényi anyagot úgy határozzuk meg, mint egy növény vagy növényi rész (pl, kéreg, fa, levél, szár, gyökér, virág, gyümölcs, mag, bogyó vagy ezek részei}, valamint gyanta.
A Cannabis (kender) növényiek} kifejezés magában foglalja a vad típusú Cannabis sativa-t és ezek variánsait, beleértve a kannabisz kemovárokát, amelyek az egyes kannabinoidokat természetesen különböző mennyiségben tartalmazzák, a Cannabis sárivá indica alfajait, beleértve az inálca variánsokat és kariristanioa variánst, Cannabis ináica-t és azokat a növényeket, amelyek genetikai keresztezések, on-kereszteződések eredményei vagy ezek hibridjei, A Cannabis növényi anyag kifejezést itt úgy értelmezzük, mint egy vagy több kender növényből származtatott növényi anyagot. A kétségek elkerülése végett itt azt •állítjuk, hogy a kender növényi anyag magában foglalja a száraz kender biomasszát,
Ennek a bejelentésnek az értelmében a kender extraktum vagy extraktum egy kender növényből, amelyek feioserélhetően alkalmazhatok, jelentése kender növényi anyagból szármázd Botanikai Gyógyszer Anyagok. A Botanikai Gyógyszer Anyagot a Guidance fór Industry Botanioai Drog Products öraft Guidance, 2000 augusztus, OS Department of Health and Humán Services, Eood and Drug Administration Centre fór Drog Evalaation and Research irodalmi helyen definiálják mint: Egy vagy több növényből, algából vagy makroszkópos gombából származó gyógyszer anyag (A drug substance derived főm one or more plánts, aigae or macroscopie fungi}, Ezt botanikai nyersanyagokból egy vagy több alábbi eljárással állítják elő: porítás, forralás, feltárás, vi27 »> · * zes extrahálás, etanoios extraháiás vagy más hasonló módszerek. Egy botanikai gyógyszer anyag asm foglal magába egy természetes forrásokból származtatott nagy tisztaságú vagy kémiailag módosított anyagot. Ezért a kender esetében a kender növényből származtatott ''botanikai gyógyszer anyagok nem foglalnak, magukba nagy tisztaságú, gyógyszerkönyvi tisztaságú kannabinoidokat.
A kender növényekből származó botanikai gyógyszer anyagok elsődleges extraktumokat foglalnak magukba olyan eljárásokkal, előállítva, mint például a maceráié®, perkolálás, oldószerekkel, mint pl. C1-C5 alkoholokkal (pl. etanol), borflurane-val (HFAlráa), HFA227~val és folyékony széndioxiddal történő extrakció nyomás alatt. Az. elsődleges extrak.tum tovább tisztítható például szuperkritikus vagy szubkritikus extrahálással, bepáriással vagy kromatográfiával, Amikor a fenti felsorolt oldószereket alkalmazzuk, a kapott sxtraktum nem-specifikus iipidoldhatő anyagokat tartalmaz. Ez különböző eljárásokkal eltávolít ható, beleértve a hirtelen lehűtést, amely magába foglalja a -IChC-ra történő lehűtést, majd szűrést a viaszos ballaszt anyag eltávolítására, folyékony szén-dioxiddal történő attrakciót és desztiiiácíét,
Előnyös kender extraktumok azok, amelyek megkaphatunk a specifikusan itt ismertetett, a kender növényi anyagból extraktumok előállítására szolgáló eljárások vagy módszerek alkalmazásával. Az extraktumok alapvetően viaszos és más nem-specifikus folyékony oldható anyagoktól mentesek, de előnyösen a növényben természetesen jelen levő összes kannabinoídot tartalmazzák, lég•előnyösebben ugyanolyan arányban, ahogy azok ép kender növényben előfordulnak,
A növényi gyógyszeranyagok ''növényi gyógyszer termékekké formulázhatók, amelyeket ar alábbi irodalmi helyen ismertetnek; Guidance fór Indust.ry Botanical Drog Products Draft Guidance, 2000 augusztus, QS Department of Health and Humán Services, Food and Drug Administráfion Centre fór Drug Evaluatíon and Research, mint egy növényi termék, amely gyógyszerként történő felhasználásra szánt; egy gyógyszer termék, amelyet egy növényi gyógyszer anyagból állítunk elő,
A találmány negyedik szempontja szerint egy gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre lipofil gyógyszerek nyálkahártyán, keresztüli beadásához történő felhasználásra, mely készítmény legalább egy lipofil gyógyszert és legalább egy önemuigeálőszert tartalmaz, ahol a hidratálás során a készítmény egy, a lipofil gyógyszert tartalmazó emulziót képez, amely képes a nyáikahártya-felületbez tapadni és lehetősé teszi a gyógyszer szabályozott fel szabadulását, amelyben a lipofil gyógyszer két vagy több természetes vagy szintetikus kannabinoíd kombinációját tartalmazza,
Ebben a kiviteli módban a kannabinoídok nagy tisztaságuak lehetnek, gyógyszerkönyvi tisztaságú anyagok és természetes forrásokból tisztítással vagy szintetikus módszerekkel állíthatók elő, A kannabinoídok magukba foglalják, de nem korlátozó jelleggel a tetrahidrokannabínoídokat, prekurzoraíkát, alkil (különösen propil) analógokat, kannabidioiokat, prekurzoraikat, alkil (különösen propil) analógokat és a kannabínolt.
Egy előnyös kiviteli módban a l.ipofli gyógyszer egy vagy több kannabinold bármely kombináció lát tartalmazza, amelyek a tetrahidrokannabi noI, A'!-tetrahidro kannabi női, ö*~tetrahidrokannabino1-propil-analóg, kannabidiói, kannabidiol-propil-analóg, kannabinol, kannabikörmén, kannabikormén-propil-analóg és kannafcigeroi közül kerülnek kiválasztásra.
A kender extraktumok és kannabinoidok beadásához alkalmas készítmények aiapelveí más gyógyszerekhez Is alkalmazhatók, mint pi, alkaloidok, bázisok és savak. A követelmények a kővetkezők, ha a gyógyszer nyálban oldhatatlan, szolubíIlzálni keli és/vagy a megfelelő nem-ionizáit formává kell alakítani puffer-sők hozzáadásával és a pH beállításával·.
A találmány szerinti készítmények a kender növény extraktumainak és egyedi kannabinoidok vagy ezek szintetikus analógjainak, akár kender növényből származnak akár nem és kannabinoidok kombinációinak szállítására használhatok. A ''kender növény magába foglalja a kannabisz kemovárt, amely a sajátos kannabinoidok különböző mennyiségeit tartalmazza. A találmány főként kender alapú gyógyszer extraktumokat (CBMS) bocsát rendelkezésre .
A kendert sok éve használják gyógyászati célra és a Viktoriánus időkben a felírt gyógyszerek széles körben alkalmazott komponense volt. Hipnotikus nyugtatóként alkalmazták a hisztéria, önkívület, epilepszia, idegi álmatlanság, migrén, fájdalom és fájdalmas menstruáció kezelésére. A kender alkalmazását a huszadik század közepéig folytatták és felírt gyógyszerként történő hasznosságát most újra felbecsülik. Specifikus kannabínoíd * ♦ ♦ *♦·*·♦ ον receptorok felfedezés© és a beadás uj módszerei, lehetővé tették a kender-alapú gyógyszerek kiterjesztését régóta ismert és új' indikációkban.
A kender szórakozás· céljából történő alkalmazásé sarkallta a törvényhozást, amely a kender használatának betiltását eredményezte. Történelmileg sok orvos egyedülállónak tekintette; mivel képes a.z opícdd anaigetikunok fájdalom rezisztenciáját ellensúlyozni olyan állapotokban, mint gerincagyi fájdalom és más neuropátíás fájdalmak,· beleértve a. szkleró-zis multiplex fájdalmát és görcseit.·
Áz Egyesült Államokban és a Karib-tenger térségében a .szórakozáshoz a termesztett kendert ágy szelektálták, hogy a kender nagymennyiségű tetrahidrcka.nnabino.lt (THC) tartalmaz más kannabinoidok rovására. A. Merck Indexben (X996) a kenderben előforduló más kannabinoidokat, mint pi. kannabidiol és kannábínol inaktív anyagoknak tekintették. Habár a kannabidiolt formálisan inaktív összetevőnek tekintették, bizonyíték van árra., hogy farmakológiái hatása van, amely a THC hatásától számos vonatkozásban különbözik. A kender terápiás hatásait kielégítően nem lehet .megmagyarázni ma sem egy vagy további akt ív összetevők kifejezésekkel.
Kimutatták, hogy a tetrahidrokannabinoi (THC) önmagában kisebb fokú fájdalomcsillapítást eredményez, mint azonos mennyiségű THC kender extraktumként adagolva. Ennek a jelenségnek farmakológiái alapjait vizsgálták. héhány esetben a THC és kannabidiol (CBG) ugyanabban a prekiiniksi tesztben ellentétes hatású és másokban azonos hatású farmakológiai tulajdonságokkal nem·* rendelkezik. Például néhány klinikai vizsgálatban és hivatalos közleményből az figyelhető meg, hogy a CBD módosítja a IRC pszi-choaktív hatásait. A két kannabinoid hatásának ezen spektruma segíthet a világ különböző területein termesztett kender terápiás előnyeinek a megmagyarázásában. Ez a THC és CBD kombinációjából származó hasznos hatásokra is rámutat. Ezt a bejelentésünkben vizsgáltuk. A 3. táblázat a két kannabinoid farmakológiái tulajdonságainak különbségeit mutatja.
3. -táblázat
Hatás TBC THCV CBDV Referencia
CB: (agyi, receptorok,·: 4-4 1 Psrtwee et al, 1998
CB;: (peritériás receptorok; 4 ...
CHS hatások Anfeikortvulzáns ** 4 < Carlíai et al, 19 3
tol ize i; rázol - - CR adat
Anti-eiektrosokk ... + + GR adat
1 ο o:cn r * 1 e z á a. s a a- Pétre, 1980
Ant1 nociceptÍv -m- 4- GR adat
Kataiepszía 4 4· .ί..:. GR adat
•Pszichoaktlv •H- - GR adat
A ot i p s z 1 o h o t1 k o. s - a a Zuatdí et al, 1991
Rsaroprotekeiv anti-os l dáns 4 a a daopson etal., 1958
aktivitás* a a -
Antiénál, ikus i- 4
Szedatív (csökkent spontán aktivitás) átvág y-s11ηα1á1ő 4 )' 44 2»«rdi et al, 1191
Etvagy-tzoppress aaló Anzíoiit i kai: - b 4 GR adat
Kardrovasakolárrs hatások. Bradycardía Sütiley et al, 197 6
Taohycardia + ...
í-i Xperteazid*** 4· ...
Bipotexizié·** * -Γ Adaos et al , 1977
Gyulladáscsökkentő 1 Braun, 1998
I smvnmodulátót / gyűlládáécsökkentő hatás
ííyers talp ödéma teszt - ; 4 4 GR a d a t
Cca 1 GR adat
Ccz 2 Thhcx antagonitoos a a : 44 a a GR adat
Giaakéví; 44 : 4'
«·* φφ φ
* A hatás « CS1 receptortól független ** TCH a pro-konzuiváns *** THC-nek bifázisú hatása van a vérnyomásra; a naív betegekben testhelyzeti hipotenziót okozhat, és azt is közölték., hogy prolongált adáskor hipertenziót eredményez.
GM 002/000159 számú belső közlemény.
Ezek a farmakológiai tulajdonságok és az általunk, végzett közvetlen vizsgálatok meglepő módon azt mutatták ki, hogy a TBC és CBD kombinációi különböző arányokban különösen hasznosak bizonyos terápiás állapotok kezelésében. Továbbá klinikailag azt találtuk, hogy a TBC és CBD elegyének toxicítása kisebb, mint a THC-é önmagában.
Ezek alapján a jelen találmány ötödik szempontjában kannabincidokat tartalmazó olyan gyógyászati készítményeket bocsát rendelkezésre, amelyek specifikus CBD és THC aránnyal rendelkeznek, és amelyekről azt találtuk, hogy klinikailag hasznosak bizonyos betegségek vagy egészségi állapotok kezelésében és me n ed zselésé ben.
A találmány egy további szempontjában egy gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre, amely a tetrahidrokannabinovarin (THCV) vagy kannabidivarin (CBDV) specifikus arányával rendelkezik. A THCv és CBDV í‘a TBC illetve a CBD propii-analögjai) ismert kannabincldok, amelyek különböző kender növény változatokban dominánsan expresszálódnak, és azt találtuk, hogy a THCV kvalitstíve előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a THC-vel illetve a CBD-vei összehasonlítva. THCV-t kapó alanyok azt közöl* *Φ Φ !
'X
ték, hogy a THCV által okozott hangulat növekedés kevéssé zavaró, mint a THC által okozott. Továbbá kevésbé súlyos másnaposságot okoz,
A találmány egy még további szempontjában egy gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre, amely THCV és THC specifikus arányával rendelkezik, Az ilyen készítményről azt találtuk, hogy különösen hasznos a fájdalomcsillapítás és étvágy növelés területén,
Egy előnyös kiviteli módban a találmány ötödik és ezt követő szempontja szerinti a készítmények például specifikus arányú ksnnabinoidokat tartalmazó készítmények a fent ismertetett Önemulgeáló készítmény összes szükséges jellemzőjével is rendelkezhetnek.
A találmány továbbá a fent megadott gyógyászati készítmények előállítására, valamint specifikus betegségek kezelésében és előállításában történő felhasználáséra vonatkozó eljárásokat bocsát rendelkezésre. A találmány szerinti készítmények előnyös kiviteli alakjait, a módszereket és alkalmazásokat a csatolt igénypontokban ismert etj ük.
Különösen megfigyeltük, hogy a specifikus kannabinoidok kombinációi még előnyösebbek, mint az egyes kannabinoidok bármelyike önmagában. Előnyösek azok a készítmények, amelyekben a CBü mennyisége tömegre vonatkoztatva nagyobb, mint a TBC mennyisége. Ezek a készítményeket úgy jelöljük, mint reverz-arányú készítmények, amelyek újak és nem szokványosak, mivel, a világszerte elérhető különböző fajtájú gyógyhatású és kábító kender növényben a CBD a minor kannabinoid komponens a TSC-val összehasonlótva. Más kiviteli módokban a THC és CSŐ vagy THCV és CB07 körülbelül egyenlő mennyiségben van jelen vagy a THC vagy THCV a fö komponens és az összkannabinoid legfeljebb 95,5%-a lehet.
Különösen előnyös kiviteli módokat és a megcélzott gyógyászati állapotokat, amelyekhez alkalmasak, a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. tábládat
Cél terápiás csoportok különböző arányú taraék csoport maaa
Azonos arány
Revorz/tóg arány
CBS
Magas Ott kanmab i nőiő.ok esetén
THC; CSC arány Cél terápiás terület >95:5 Rákos féjdsios·, roigrén, étvágy növelés
Sötöb Stklsrótis nsltip tex, geriroagyi Iá italom, perifériás aenropáfia más navzogén fájdalom <11:75 Rstmatcid artúritis, gyofradásos bélhetegségak <5:35 Pszichotikas rsndeiienességek (skizofrénia: , epilepszia & mozgási re-ndelisnességek, stroke, fejsérülés, betegség módosítás RA-fean és aiás oyniiadásos állapotokban, étvágy sznppresszáiés
A találmány kannabínoidokbói és kötőanyagokkal bér számára jól szerinti gyógyászati készítmények tiszta forrau1ázhatok gy cgyszerészetí hordozősnyagokka1 kombinálva, amelyek a területen jártas szakomismertek, HéIdául a CBD és THC beszerezhetek:
Sigma-Aidrich Company Ltd,, Fancy Road, Poole Dorset, 3H 12 4QH, ** * *
A C8DV és TBCV a kender növényből extraháihatók a területen 'jártas szakember számára jól Ismert technikák felhasználásával - A kender növényekkel és kannsbinoidekkal történő^ foglalkozás egy állami engedélyt követelhet meg néhány területen, de az állam ezeket az engedélyeket elérhetővé tette azok számára, akik a áyégyszerkutatás céljára és gyógyszerek kereskedelmi fejlesztéséhez alkalmazzák. Az ÜK-ban az engedély a belügyminisztériumtői szerezhető be.
A találmány előnyős kiviteli módjaiban a készítmények egy vagy több teljes Cannabis növény variánsának extraktumait tartalmazzák, különösen a Cannabis sativa, a Cannabis índica vagy olyan növények extraktusait, amelyek genetikai keresztezések. Ön-keresztezések vagy ezek hibridjeinek, eredményei, Bármely adott kender fajta pontos kannabínoid: tartalma a területen jártas szakemberek számára jól ismert módszerekkel kvalitatív és kvantitatív módon meghatározható, mint pl. TLC vagy HPLC. Ezért, egy extraktum előállítására olyan Cannabis fajtát kellene választani, amely a kívánt CBD-TBC vagy CBbV-THCV vagy THCV-THC arányt eredményezi. Vagylagosan két vagy több különböző fajtából származó extraktumok elegyíthetek vagy összekeverhetek egy előnyös kannabínoid aránnyal rendelkező anyag előállítására egy gyógyászati készítménybe történő formulázáshez..
Megfelelő arányú THC-- és CBD-tartaimü gyógyszerek előállítása lehetővé vált a kender specifikus kemovárjaknak termesztésével, Ezek a fcemovárok (növények, amelyek inkább a termeit kannabinoídok által különböztethetek meg, xaint a növény morfológiai tulajdonságai alapján; termeszthetők változatos növény térmészkő technikákkal# amelyek a területen jártas szakember számára ismertek. A növények szaporítása a termelt anyag .bemetszésével biztosítja# hogy a genotípus állandó maradjon és# hogy a. növények egyes termései lényegében azonos arányban tartalmazzák a kannabinoidokat.
Továbbá azt találtak, hogy egy kertészeti szelekciós eljárással más kemovárok, amelyek fő kannabínoid: tartalmát a tetrahidrokannabinovarín (THCV) vagy kannabidívarin (CBW) adja# szintén a lő á l 1.i fc h a t ő k.
Kertészetileg megfelelő a TüC# THCV# CBD és CBöv# mint domináns kannabínoid termelő kemovárok növesztése a metszésekből. Sz biztosítja, hogy a genotípus mindegyik terményben azonos és a kvalitatív készítmény (mindegyik kannabínoid aránya a biomasszában; azonos. Az elsődleges extaktumok előállítására alkalmas módszerek a maoerálás# perkolálás, oldószerekkel, mint pl. C<~C5~ alkoholok (etanol), horfiurane íHFAlSia), HFA227 és folyékony szén-dioxid# történő extrakcíó nyomás alatt. Az elsődleges e.xtraktum tovább tisztítható például szuperkritikus vagy szubkritikus extrakcióval# bepárlással vagy kromatográfiával. Amikor az oldószert# mint pl. a fent felsoroltakat alkaímazzuk# a kapott extrakrum nem-specifikus lipíd-oldhatö anyagokat tartalmaz. Ez különböző eljárással eltávolítható# beleértve a hirtelen lehűtést -2ö3C-ra, ezt követő szűrést a viasz-szerű ballaszt anyagok eltávolítására, folyékony szén-dioxlddai történő extakeiét és deszti Hátiét, Előnyös növény kulfcíváció és extráktűm előállítási módszereket a példákban ismertetőnk. A kapott extraktum alkalmas egy gyógyászati készítménybe történő beépltésre. A beadási módszerek szublingváiis cseppeket, szublingváiis tablettákon, géleken, és spray-ken, aeroszol inbarációkon, porlasztókon és más hagyományos gyógyszerészeti orális dóri szármákon, beöntéseken és rektális kúpokon alapulhatnak. Egyéb lehetséges formulákat a mellékelt igénypontokban adunk meg. Legelőnyösebben az extraktumok ön-emulgeáló készítményekké formulázhatők a jelen találmány első és második szempontja szerint ..
Ezen beadási módok mindegyikének vannak előnyei és hátrányai ís. Általában a légzési rendszer útján, az orális/nazális traktuson és disztáiis rekturaon keresztül adagolt készítmények kikerülik a 'hepatíkus first pass effektust. A lenyelt gyógyszerek a májon keresztüli first pass során alapvető métábólizmusnak vannak kitéve, és a keletkezett metabolitok mintázata a beadás módja szerint változhat.
Számos terápiás állapot van, amelyek a kannabisz által hatékonyan kezelhetők. Ezekben a készítményekben a különböző kannabinoidok mennyisége meghatározza a specifikus terápiás állapotot, amely a legjobban kezelhető és a jelen, találmány azokra a készítményekre vonatkozik, amelyek a legalkalmasabbak erre a célra. Amint fent említettük, a találmány tanítását specifikus arányú kannabinoídokat tartalmazó készítmények felhasználásával H, táblázat) és a továbbiakban a példákkal illusztráljuk.
Közvetlen vizsgálatokkal kimutattuk, hogy a CBD (vagy CBDV; adagolása a TBC beadása előtt módosítja a megfigyelt kognitív hatásokat, A THC psziehoaktív hatásai, csökkennek és az ezt követő szedáoió kitolódik és mérséklődik. Ezt a csökkenést nem figyeitük raeg, áruikor a THC-t a CBD előtt adagoltuk. Ezek szerint a találmány egyik előnyős kiviteli média egy tabletta bukkáiia vagy szublingválís beadásra, amely a CBD vagy CBDV gyorsan feloldódó rétegét és a THC vagy THCV kevésbé gyorsan feloldódó második rétegét vagy magját tartalmazza. A készítmény ezáltal gyógyszerek' felszabadítására szolgáló eszközt bocsát rendelkezésre ide sorrendben történő abszorpcióhoz. Valóban különböző készítmények formulázhatók módosított felszabadulási profillal, amelyek legalább két fázist tartalmaznak.
Továbbá megfigyeltük, hogy a CBD képes a gyógyászati készítmények gyógyszer stabilizátoraként hatni, és igy az élettartamot meghosszabbítani, ügy gondoljuk, hogy ez a CBD anti-oxidáns -tulajdonságainak köszönhető. Habár az anti-oxidáns tulajdonságairól Ismert, hogy hasznosak egy farmakológiai készítményben az élő anyag vonatkozásában, a gyógyszer stabilízátor hatásait korábban nem figyelték meg.
Egy további szempontja szerint a találmány a CBD alkalmazására vonatkozik egy gyógyszertermék élettartamának meghosszabbítására, amely legalább egy vagy több biológiailag aktív komponenst tartalmaz. Előnyös biológiailag aktív komponenseket .a mellékeit szabadalmi igénypontokban Ismertetjük és egy vagy több gyógyszer osztályt és specifikus gyógyszereket a fenti 1. táblázatban mutattunk be.
A találmányt a továbbiakban az alábbi példákkal és a mellékelt ábrákkal együtt közelebbről ismertetjük,
Ag. ábrák leírása
Az 1. ábra sematikusan ábrázolja egy találmány szerinti dózísforma csomagolását. (a) A-A Irányú keresztmetszet; (b) lezárt termék fólia csomagolásban; (.c) perforáció; td} nyitott csomagolás; (e) felhasználásra alkalmas termék.
A 2, ábra sematikusan ábrázolja a találmány szerinti dózisforma, alkalmazását a felső állcsont! üregben.
A 3. ábra. sematikusan ábrázolja a dózisformát behelyezve.
A 4. ábra sematikusan ábrázolja a nyálkahártya tipikus fes·fedését, amelyet a dózis forrna 1 porcig történő behelyezése után megfigyeltünk.
Az 5. ábra egy minta. HPLC-kromatogramja a CBD gyógynövénykivonatra .
A 6. ábra egy minta HűnC-kromatogramja a TKC gyógynövénykivonatra .
1. példa
Az olőre-géiesített keményítő (A komponens). 10% oldatát úgy állítjuk aló, hogy 1 rész porított siöre-gélesitett keményítőt 9 rész vízben diszpergálunk, géiesodésig melegítjük, majd lehűtjük, Az US National Formuiary-ban egy monográfiának az olőrogélesitett kukorica keményítő .a tárgya. Ezt a terméket az alábbi példákban megadott más készítményekben komponensként, alkalmazzuk es úgy hivatkozunk rá, mint keményítő gól, amely negatív felületi töltéssel rendelkezik.
2. példa φ φ
A következőkben leírjuk egy olyan találmány szerinti készítmény előállítását, amelyben komló extraktumot, amely egy olajos gyantás anyag, alkalmazunk helyettesítő hatóanyagként. Sz keserű ízű és lehetővé teszi, hogy a beteg azonnal észlelje, amikor az aktív összetevő az ízlelő bimbókat stimulálja és a nyálkahártyával közvetve egymásra hatnak. A készítmény diszperziója a bakkális és szublíngváiis nyálkahártyán a szín szétterjedésével válik láthatóvá. A beteg részéről a készítmény lenyelésére való vágy növekedése közvetlen megfigyeléssel is mérhető.
Ebben a példában egy készítményt úgy állítunk elő, hogy egy gélt (amely legalább egy negatív felületi töltéssel rendelkező aktív komponenst tartalmaz) egy ellentétes felületi töltéssel rendelkező géllel egyesítjük. Az ellentétes felületi töltéssel rendelkező gél adott esetben legalább egy, az ellentétes töltésű géllel azonos töltésű aktív komponenst vagy egy másik hatóanyagot tartalmazhat, te iker az ellentétes felületi töltésű, géleket egyesítjük koacerváoió lép fel, amely a viszkozitásban változást eredményez, habár a kapott gél továbbra is hőre lágyuló és öntőformába adagolható. A gél. lehűtésével rugalmas, de rideg gélhez jutunk.
A gliko-zselatint úgy állítjuk elő, hogy 18 rész szarvasmarha vagy sertés zselatint vagy hal zselatint (haienyv) és 2 rész glicerint vízfürdőn ionmentesített vízzel melegítünk, amely elégséges 100 rész végső tömeg előállításához. Az Így előállított gliko-zselatin tiszta, rideg gél, amely meglepően önmagában stabil. Mikrobiológiailag rezisztens és 60-70% relatív páratartalomban a levegővel egyensúlyban van.
« χ Φ * >
A készítményt «ζ -alábbi összetevőkből állítjuk elő:
Gliceríi-monosztearát íSE)
Szója lecitin
Klorofill (olaj ··· ο-1 dh- a t 6) & komponens rész rész rész rész <x-Tokofsro-l 30 0,1 rész
Komló extraktum 10 rész
Gllko~zselatin a 100 rész előállításához
Az elegyet keverés közben 9QaC~ra melegítjük, (vízfürdőt alkalmazva vagy mikrohullámú sütőben). Az elegyet alaposan elkeverjük és mialatt megolvad 2 g alikvotot egy alumínium-fólia öntőformába adagolunk, amelyet egy tapadásgátló treieasíng) szerrel kezelünk. Számos tapadásgátlö szer alkalmas erre a célra; szilikon vagy méhviasz normái hexánban készült oldatát a konkáv öntőformára permetezzük és az oldószert hagyjuk elpárologni. A befejezett termék tömege változó lehet, úgy hogy legfeljebb kb. 250: mg/darab kannabisz extraktum mennyiségének befogadására alkalmas legyen, amely körülbelül 150 mg THC vagy C'Bb tartalmat jelent.
Amikor lehűtjük egy fólia lemezt helyezünk az öntőformára ás hő felhasználásával lezárjuk, A végső lezárás előtt a levegőt evakuáljuk és nitrogénnel helyettesitjük, igy a befejezett dózisegységben a kicsi, maradék hely inért, nem-oxídáiödő atmoszféra .
Az így formalázotf termék egy lencse alakú tej ásdad gél, amely egy konvex felülettel és egy sima felülettel rendelkezik. A termék egy színezőanyagot tartalmaz, amely olaj-oldható és az emulzió szájüregben történő eloszlásának mintázatát jelöli. Klorofill beépítése feltáró szerként nem szükségszerű jellemző, ahol alkalmazzuk a bukkális nyálkahártya azon területeit jeleli, amelyen egy gyógyszert tartalmazó termék szintén elterjedne. A találmány ezen jellemzőit az 1-4. ábrán Illusztráljuk, A területen jártas szakember számára magától értetődő, begy az smulgeálőszerek és a. csomagolás fizikai alakjának és formájának változatai a taláimánv oltalmi körébe tartoznak.
A fent ismertetett készítmény egy olyan terméket képez, amely egy elasztikus (rugalmas), de rideg gél. Amikor a tabletta felét a felső állkapocs és a száj belsejének (felső állcsont! üreg) bármely oldala közé helyezzük, egy percen belül el kezd olvadni és két perc alatt egy emulgeált masszát képez, amely a bukkális nyálkahártyát befedi, A gél nem okoz észrevehető érzetet, amikor a maxiira (felső állcsont) és bukkális nyálkahártya közé helyezzük és a vizsgáit alanynak nem okom vágyat, hogy a készítményt lenyelje. A bevont bukkális nyálkahártya terület egy fotóval bemutatható, amelyet a dozirovás előtt, egy perccel, két perccel, öt perccel és 10 perccel vagy más alkalmas idő intervallumban a dozirczás után készítünk.
Ennek a készítménynek csekély klorofillre és komié sxtrakszer
O 1 ze van, emel y a gél in s itu behelyezése után
per csel erezhető és ezáltal a fe Iszabaduit gyógy—
réti igazolja a szá' jgaratbán ez ül U. dcszak alatt.
A szín. eloszlása (egy percen belül, és az íz legfeljebb 10 percig történő kitartása) azt mutatja, hogy ez a típusú készítmény alkalmas hordozó a nagy lipid oldékonyságú gyógyszerek, mint pl. kender extrakfcum vagy kannabinoidok adagolásához, Formulázva a klinikai vizsgálatokban ön~jelölő placebo készítményként alkalmazható, A mellékeit ábrák a szájba helyezett termék egyik felének eloszlását mutatják. A termék konfigurációját és a termék eloszlásának területét, amikor in situ emulgeáljuk, az 14, ábra mutatja. A 3. ábra azt a helyzetet matatja, amelyben az eszközt kezdetben behelyezzük. A bemutatás világossá tételéhez, az illusztrálás a száj egyik oldalára helyezett terméket mutatja. Azonban a termék szétosztható és a maximális eloszlás biztosítására kétoldalían is elhelyezhető. Vagylagosan különböző hatóanyagokat tartalmazó termékek egyidejűleg is behelyezhetők, de a száj külön oldalaira,
4. példa
Az 1. példában ismertetett eszközt két nylon háló közé befogjuk és a tabletta dezintegrácíős eszköz (BD design; kosarához rögzítjuk 35°C~on. A gél 1-2 percen belül díszpergálödík és egy finoman textúráit emulziót képez.
5. példa
Ez a példa a kender extraktumok elegyét tartalmazó dózisforma előállítására vonatkozik. A kender axtraktumokra ügy hivatkozunk, mint Cannabis hasad Medicina Extráét (CBME) a könnyebbség kedvéért. Egy sxtraktum a kender kemovárbói az ossz kannak! nc-id több, mint 90%-t kitermeli, mint kannabinoidol (CSC·) , és a szárított kender herba szuperkritikus folyadék extrakelőjavai előállítható. Erre ügy hivatkozunk, mint CBME-G5. Hasonlóképpen egy extrsktumra, amelyben as összes kannabinoid nagy része ttöbb, mint .95%) tetrahidrokanrabrnoi (TBCj , úgy hivatkozunk, mint CBME--G1. Ebben a példában a formula változtatható, hogy nagyobb vagy kevesebb kannabinoíd tartalommal (CBME) rendelkezzen, abból a célból, hogy a THC : GBO és más kannabinoídok kívánt arányát elérjük. A különböze arányú THC : C3D elegyeket tartalmazó termékek felhasználhatok specifikus terápiás állapotok kezelésére. Egy elegyet az alábbi összetevők Összeolvasztásával állítunk elő:
G1icer i1-monod eá t Szója lécétin 10 rész IQ rész
Kurkumin 0,1 rész
A komponens 20 rész
CBME-GS a CED-hez 1 rész
CBME-Gl a. THC-hez 2 rész
«-Tokoferol 0,1 rész
Aszkerbi.1-paimitát SF 0,1 rész
Glíko-zselatin a 10 rész előállításához
A komponenseket óvatos melegítés közben, vízfürdőn elegyítjük, keverjük és amíg meleg öntőformákba öntjük. A terméket az öntőformákban az 1. példában Ismertetett módon befejezzük és inért gáz atmoszférában lezárjuk.
Ebben a készítményben a kurkumin világitó sárga színt okoz, amely lehetővé teszi a szájban a termék eloszlás területének χ*♦♦ **<» <« * * φ * ♦ * * meghatározását. Az α-tokoferol és as-zkorbíl-paimitát antiozidánsok, amelyek a giiceril-monoolsáttal együtt egy hatékony anti-oxidáns rendszert képeznek.
Ezen dózisforma viszonylag nagy mérete {1-2' g) lehetővé teszi viszonylag nagy mennyiségű hatóanyag beépítését a dözisformába. A kannabidiol 9öö mg/nap dózisban adagolható és az ismertetett dózisforma megengedi, hogy ezt a dózist naponta 2-9 {előnyösen 2—4) osztott dózisban adagoljuk.
A tetrahádrokannabioi hatékonyabb t/t, mint a kannabidiol és ahol a THC kisebb egység dózisa szükséges, lehetséges ezt a dózist egy hagyományos méretű szublingvális tablettába belefoglalni. A 6. példa egy ilyen tabletta formulázását szemlélteti.
G1 ieeril-monosztearát (ön-emulgeálé foki :j 5 rész
Poliszorbát 80 ö,5 rész
Laktóz {közvetlenül préselhető) 79,3 rész
Oldható keményítő 10 rész
Tét r abi dro ka nnabinol 5 rész
A-s z koréi1-pálmát át 0,1 rész
o-Tokoferol Q,1 rész
Etanol (dehidratáit) BP 10 rész
A GbS-t, poliszorbátot, aszkorb.il-palmitátot, a~tokofero.lt és THC-t. alkoholban diszpergáljuk és: feloldjuk. Az. alkoholos oldatot a száraz, por összetevőre permetezzük, amelyet alaposan elkeverünk. Az etanolt hagyjuk elpárologni és a granulátumot 1% talkummal beszórjuk és hagyományos tsbiettapréssel 101 mg tömegű cél tablettákat préselünk. A 7-9 mm átmérőjű bl konvex bélyeg nagy felület/tőmeg arányú tablettákat eredményez. Ezek amikor a szobiingválís vagy búkkalis nyálkahártyával kapcsolatba kerülnek, abszorbeálják a vizet. A kioldódás aránya beállítható a nyomás fokának módosításával, Az '1-3 Newton nyomással nyomott tabletták 0,5-5 perc időtartam alatt diszpergálódnak. A szétesést a 4. példában ismertetett módszerrel határozzuk meg, amely ezen tabletták esetében kevesebb, mint 4 perc.
Egy őn-emulgeáló készítményből történő emulzió-képződés nem korlátozódik a szilárd dózisformákra. Az alábbi példákban három, szubii.ngvális felhasználásra alkalmas folyékony készítményt ismertetünk. Az oldatot az alábbi összetevők fa mennyiségeket tőmegrészben adjuk meg; összeolvasztásával (50°C~ot meg nem haladó hőmérsékleten) állítjuk elő:
Glíceríi-monooleát íön-emuigeálószer) 2
Közepes lánchosszúságú trígliceridek 5
Cremophor RH4 0 30
CBFS 10
CSMS-Gl a THC-hoz
CBMS-G5 a CBD-hez o-TokoferoI 0.1
Aszkorbil~palm.it át 0,1
Propilén-glikol összesen 100
6,5 lö
4
W0 100 ♦ *·*¥ ♦*** ·# «
.. * . ·.
Ezen összetevők elegyítésével képzett termékeket lö ml menynyiségben egy üveg ampullába juttatjuk és egy pumpa-működésű spray feltörhető záródugóval lezárjuk, Minden egyes 1 mi termék 100 mg THC'-t tartalmaz és a pumpa minden egyes működésbe hozása egy finom spray-t szállít, amely a nyálkahártya területre irányítható a nyelv alatt.
A CBME etanolban készült oldata általában nem alkalmas spray-ként történd alkalmazásra., A tiszta etanol, mint oldószer, agresszív természete tovább korlátozza azt a mennyiséget, amely a nyálkahártyán alkalmazható anélkül, hogy a betegnek kellemetlen érzést okozna. Meglepő módón, egy ön-emulgeáiö elsődleges felületaktív szer és egy szolod!!izéié szer hozzáadása lehetővé teszi, hogy a dőzísegység nagyobb mennyiségű kannabinoídot tartalmazzon, Kis mennyiségek permetezése a szublingválís vagy bukkálís nyálkahártyára, jelentős mennyiségű etanol elpárolgását eredményezi, és az így képződött emulzió nem irritáló és nem stimulálja a nyelés! reflexet. Ez az in situ képződött emulzió számára hosszabb tartózkodási időt eredményez, amely alatt a szublíngválís vagy bukkálís nyálkahártyával kapcsolatban lehet. Ezen készítmény sajátos jellemzője a közepes lánchosszúságű triglíoeridek járuiékos/kiegészítö oldószer aktivitása, amely szintén sgy másodlagos emulgeálőszerként hat.
A 8 készítmény, amint fent megadtuk, ÍOö-350 csntipoise viszkozitással rendelkezik.
A szilárd dőzisforma lágy zselatin kapszula lehet, amely a ¥··♦«* ***J *** * ***1
M X* gyógyszer felszabadításhoz.
és emulzió képzéshez összezúzható. Ezt követően a kapszula lenyelhető, hogy a dózis maradéka a gasztrointesztinális traktus hátralévő részében abszorbeálódjon. A lágy zselatin kapszula a gyógyszer emulgeált formáját bocsátja rendelkezésre, amely a CT traktus bármely részéből abszorbeálődhat. Egy kapszula béltartalma az alábbi összetevőkből készíthető:
Glimarii-monosztearát (ön-emuigeslőszer) 5 rész
Poliszorbát 80 1 rész
Méhviasz 5 rész
CBME-Gi a THC-hoz 10 rész
CBME-G5 a CBD-he rész űe-Tokof erői
Asz korból-pal mi. tát
Komló-olaj
0.1 rész ö,1 rész
10Ö tömegrész előállításához
9, példa
Egy bukkálís· felhasználáshoz alkalmas dözisforma, amely inkább növényi, mint állati géiesítő szereket alkalmaz, az alábbiak szerint állítható elő:
Szerbi t 35 rész
Arab mézga 20 rész
G1 i o e r i 1 - mo n .oo 1 e á t 10 r é s z
Tojás .lecitin rész
CBME-1 5 mg THC előállításához 5 rész
CBME-5 5 mg CBE előállításához ít y rész
Tokeféről
0,1 rész «· Φ ·» Λ V
Aszkorbi1-palmi tát 0,1 rész
Vanília 0,1 rés z
BET 0,01 rés
Glicerin 5,0 rész
Víz gs.
A zsírban oldódó összetevőket 70'‘C-on összeolvaszt juk. A szorbitot az arabmézgával elegyítjük, glicerinbe diszpergáljuk és más szilárd összetevőkhöz adjuk. Ehhez vizet adunk és a maszszét forró vízfürdőben. addig melegítjük, amíg teljesen diszpsrgálőáik./felőadódik. 60°C hőmérsékleten a masszát öntőformákba szétosztjuk (az 1. példában ismertetett módon}. A massza fóliába, előnyösen 2,5 mm vastag, is önthető vagy beroilnizhatő. 40 mm területű ovális vagy hexagonális darabokat vágunk és a darabokat nem-ragadó alátét fóliának alkalmazzuk, amely nagyobb, mint. a darab, és egy nem-tapadó védő membránnal bevonjuk. Az így képződött tapaszt ínért gáznyomás alatt lezárjuk, egy hőrezárodé fólia lemezből formált zsebbe burkoljuk. Az igy előállított termék alkalmas migrénben, izületi gyulladásban, epilepsziában, multiplex szélerózióban és más típusú neuropátiás és neurogén fájdalomban szenvedő betegek kezelésére, ahol az szükséges, hogy a gyógyszer órák alatt felszabaduljon. Ezen készítmény dezintegráción ideje hosszabb, mint 90 perc.
Az összetevők gyors felszabadulását és az összetevők hoszszabb idő alatt történő továbbá felszabadulását biztosító termék állítható elő egy kombinált dőzisegység előállításával. A 3.
*♦** **·'♦ -·'·*£ ** so - C ;»>u példában ismertetett készítményt alkalmazva, a nagy mennyiségű melegített masszát öntő-formába töltjük vagy egy filmbe öntjük és hagyjak megszilárdulni. Az 5. példában leírt anyag egy rétegét a
S. példában ismertetett gél felületére öntjük- Ezt követően az összetett gélt ebben a példában ismertetett módon csomagoljuk. A két rétegben a változó tömegarányok a dözísegység által létrehozott kinetikai profil módosítását eredményezik.
Bizonyos körülmények, között kívánatos lehet két gyógyszer időfüggő sorrendben történő adagolása. Ez akkor merülhet fel, amikor a gyógyszer párból az egyik védőhatást fejt ki a másik gyógyszerre. A iö. példa egy a korábbi példákban leírt típusú összetett gél készítményt ismertet. A II. példában ismertetett készítmény CBD-t tartalmaz, amely egy anti-oxidáns, és amelyről ismert, hogy a THC-ra. védőhatást fejt ki, és a őukkáiis/szublingválís nyálkahártyán keresztül lehetővé teszi az abszorpciót közvetlenül a THC-t megelőzően. A kannabiálol a gyors felszabadulású rétegben van és a THC a késleltetett felszabaduiásű rétegből. oldódik ki. A 11. példa különbőzé kioldódás! tulajdonságokkal rendelkező két réteget tartalmazó dózisegységet ismertet.
11. példa
Clleérii-monooleát ? rész
Szója ieoitin 7 rész
Arab mézga. 15 rész
Tetrahidro-kannabinol 10 rész
m~Tokoferoi 0,1 rész
Xilitol
5,1 rész
Glicerin rész
Tisztitett víz. a 100 rész előállításához
Az olvasztott masszát az előbbi példákban ismertetett módon állítjuk elő és az. alikvotokat öntőformákba vagy lemezként öntjük.
Bi
G'l i c er 11 -mon ο ο 1 e á t 15 rész
Szója lecitin LÖ rész
A komponens 20 rész
o-To keféről ö, 1 rés z
Kannabldiol 20 rész
Giiko-zselatin a 100 t rész
előállításához
A masszát a 2. példában ismertetett módon állítjuk elő, A masszát második rétegként egy öntőformába öntjük, amely az (a) készítmény al.ikvotiát tartalmazza. A határfelületen a két komponens enyhe olvadása és kötődése következik be és Így Összefüggő terméket képez. Ha a gélt egy konkáv öntőformába öntjük, a terméknek simább felülete lesz, amely - ha a nyálkahártyával érintkezésbe lép - elsőként őiszpergálődik, és ezáltal a komponenseket a. kívánt sorrendben mutatja be az abszorpcióhoz.
A ib) készítmény rétegét az fai készítmény lemez felületére önthetjük. A két készítmény ellentétes jelű koiloidális komponenseket tartalmaz, és az egyesülési zónában jó tapadás jón létre koacerváciö által. Ezt követően az összetett réteget az orális nyálkahártyán történő felhasználáshoz alkalmas formákra vágjuk, A terméket a 3. példában ismertetett módon csomagoljuk és levegőtől és fénytől védjük-
12, példa
Az alábbi példák a bukkális nyálkahártyán spray-ként; történő alkalmazásra szánt készítmények megkülönböztető jellemzőit, az alkalmazás módszerét, és a szublingvális beadással összehasonlítva a bukkális abszorpció hatására létrejött vér-szinteket illusztrálj ák.
Az alábbiak bukkális beadáshoz alkalmas folyékony készítményekre szolgáló példák, Eqy oldatot úgy állítunk elő, hogy az alábbi összetevőket (a mennyiségeket tömegarányban adjuk meg) feloldjuk (SO'bl-ot meg nem haladó hőmérsékleten) :
a b c d e
C1 i ce r i I ~m c no s z t e a r á t (ö n - emu 1 g eá 1 o s z e r) 7 - 2 ... 2
G11 c e r 11 - mó r; ο ο 1 e á t (ön -emu 1 g e á 1 6 s z e r) 2 - z: -
Cremophor RH4G 2B 30 30 20 30
CSME-G1 a THC-hoz 5 10 - - -
CBME-G5 a CBD-hez - - 5 IQ: -
CBME-Gl és Go a THE & CBD-hez - - - 10*
o:~To keféről Og 1 ű, 1 0,1 Q> 1 0,1
Aszkorból-palmitát 0,1 0, 1 0, 1 0^, 1 0,1
Etanol EB az előállításhoz lüö 100 10Q: 3.00 100
* mindegyik
A Cannabis Sased Medicine Extrást (CBME) a kender extraktuma, amely például az alábbi módszerekkel állítható elő:: folyékony szén-díoxiddal történő perkoiáiás, a ballaszt anyagok eltávolítása egy koncentrált etanolos oldat -CO^C-ra történő lehűtésével, és a kicsapódott inért növényi összetevők szűréssel vagy centrifugálással történő eltávolítása.
** *
Ezeknek az összetevőknek az elegyítésével formuiázott terméket 6 ml mennyiségben egy üveg ampullába adagoljuk és egy pumpaműködésű spray-vei lezárjuk. Alkalmazáskor a dózis egy feltörhető kupakon vagy hagyományos konstrukción keresztül szabadul ki. Szabadalmaztatott eszközök, amelyek alkalmasak erre a célra a Type VP7 (gyártó: Valois), de más gyártöktől is beszerezhetők hasonló konstrukciók. Az ampulla másodlagos csomagolásba is bezárható, amely lehetővé teszi, hogy a spray a bukkális nyálkahártya bizonyos területére irányuljon, Vagylagosan egy szabadalmaztatott záródugó egy meghosszabbítással alkalmazható a spray bukkális nyálkahártya előnyős területére történő irányításához.
A termék 1 ral-e SSű-löö mg A“~tefc.rahidrokannafoínolt (TfíCj és/vagy kannabldioit (CBD/ tartalmaz. A pumpa minden egyes működése egy permeket szállít, amely a bukkális nyálkahártyára Irányítható. A fenti készítményekben ismert kannabinoid erősségű CBME-ket alkalmazunk. A CBdE-Gl egy extraktum a nagy THC-hozamu kender törzsből és a CBMS-GH5 egy nagy CSD-hozamú változat, A területen jártas szakember számára magától értetődő, hogy a tisztított kannabinoidok és kannabinoídokat tartalmazó extraktumok a fent megadott módon formulázhatők mennyiségi beállítással.
Habár a CBME etanolban készült oldata spray-ként alkalmazható, a nagy koncentrációjú, tiszta etanol agresszív természete miatt a szállítható kannabinoid mennyisége korlátozott, Dz azt a mennyiséget korlátozza, amely a nyálkahártyán alkalmazható anélkül, hogy a betegnek kellemetlen érzést okozna. Amikor egy betegcsoport THC~t vagy C3D~t kapott a fent ismertetett típusú oldatban a sprayt a szublingváiis vagy a bukkális nyálkahártyára irányítva, a betegek egyöntetűen csípős érzetet tapasztaltak a szublíngváiis alkalmazáskor , de amikor ugyanezt az oldatot a bukkáiis nyálkahártyára permeteztük, enyhe vagy semmilyen kellemetlenséget nem. tapasztaltak. Továbbá meglepően azt találtuk, hogy egy ön-emulgeáló elsődleges felületaktív anyag szoiubilízáló szerként történő hozzáadása a készítményhez, a dózisegységbe nagyobb mennyiségű kannabinoid bevonását tette lehetővé. Ezen típusú készítmény kis mennyiségének bukkáiis nyálkahártyára történő permetezése észrevehetően nem. stimulálja a nyeiési reflexet. Sz az in situ képződött emulzió számára hosszabb tartózkodási időt biztosit, amely alatt a bukkáiis nyálkahártyával kapcsolatban maradhat.
A készítményeket 13 humán alanyból álló csoportnak adagoljuk úgy, hogy 4 mg THC-t, 4 mg CBD-t vagy piacéból {hordozóanyag önmagában) kapnak egy szublíngváiis tablettában, szubiingváiis pumpa-működésű spray-ben vagy bukkáiis úton,
A kannabinoidok és elsődleges metaboiitjalfc abszorpcióját [az abszorpciós görbe alatti terület (AUC;3 a dozirozás után vett vérmintákban határozzuk meg. Az alábbi 5. táblázat ezen értékeket, mint normalízált átlagértékek adja meg.
5, táblázat
Beadás módja
Arialit a plaaffiáfoan PÁS ssuHiincvális Sxübiingvs.li3 tabletta Saá jgarat
MFC MFC AUC
THC 2158,1 1648,4 1575,0
11 OH THC 3037,6 3560,5 2601,1
OSD 312,0: 886,1 8 58,0
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a szublingváiis és bukkáiis úton abszorbeálódott kannabinoid összmennyisége hasonló, de a szájgarat (bukkáiis} beadás után a '11 OH métából if. mennyiségében jelentős csökkenés (körülbelül 25%)· észlelhető. Ez a megfigyelés nem ellentmondó a bukkáiis készítmény csökkent lenyelés! (és ezt követő csökkent hepatikus)· met ahol izmusával.
Ismert, hogy a THC 11-hidroxi metabolitja pszichoafctívabb, mint a szülővegyüiet. Ezért szükséges ezen mefabol.it mennyiségének minimalizálása az adagolás alatt és ez valószínűleg elérhető egy olyan készítmény és alkalmazási eljárás felhasználásával, amely csökkenti a lenyelt bukkáiis vagy szublingváiis dózis mennyiségét. A pumpa—működésű spray úgy tűnik egy egyszerű eszközt biztosit a lenyelt és az intesztinális traktusból történő abszorpcióval metaboiizálődott anyagmennyiség csökkentésére a szájgarat szintje alá.
13. oéXda
Egy pumpa-működésű elosztó lehetővé teszí egy gél adott mennyiségeinek a kívánt precizitással és ismétlődően történő elosztását gyógyszerészeti alkalmazáshoz. Egy gélt az alábbi eszszétevőkből (tömegarány) állítunk ele:
N átr inm- k a r b ο x í ~me111-cellulóz 2
Glicerii-ménesztearát 10
Glicerin lö
CBME-G1 és GS a THC és CBD előállításához 5
Etanol 40
Aszkorbinsav
0,1
Tokoferol 0,1
Víz löű-hoz
A nem-vizes összetevőket legfeljebb 50°C hőmérsékleten őszszedvesztjük, amíg egyenletesen szuszpendáiődnak. Ezt követően vizet adunk hozzá egy viszkózus krémes gél előállítására, vigyázva arra, hogy az elegyítés alatt ne keverjünk bele levegőt. A terméket, amíg még meleg, tartályokba szétosztjuk és egy pumpa-elosztó fejjel lezárjuk (251/331 típus-gyártó; Valols). Ezen az eszközön a fej egy gélszalagot szállít és amikor a nyomást megszüntetjük, a gél elégségesen visszahúzódik, így biztosítva, hegy a gél részecskéi nem maradjanak szabadon. A gél mennyiség a hozzáférhető bukkális felszínre irányítható, ahol megtapad. Amikor a bukkális felszín visszatér normális helyzetébe, a gélmassza több vizet abszorbeál az elérhető nyálból és a gyógyszer kiszabadulását eredményezi.
A vizsgálatok bemutatják a különböző mennyiségű önamulgeáloszer és a negatív és pozitív töltésű viszkozitás-növelő szerek arányának kioidódási/szétesési (dezintegráolös) időre kifejtett hatását a szájban..
Az I, és 2. példában ismertetett szilárd gél készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az összetevőket mikrohullámúi sütőben történő melegítéssel feloldjuk, amíg egy egynemű, olvadt massza képződik. Az olvadt masszát Gilson-típusü pipettával újra hasznosított blíszterekbe, amelyeket 70%-os alkohollal kimosunk és
ΦφΦ X φ φ * φ
Χφ szárítunk, közvetlenül szétoszlatjuk. A dezintegrácíós időt egy BP típusú készülékben mérjük,
A hatásokat az alábbiakban ismertetjük:
A dezintegráoiós idő a tömeg növekedésével nevekszik:
Gööl/A (i) G'Jl;.L/A í. .·. Í ΐ: GO 01 (üli)
Tömeg (mg) 586 807 2140
léi;; (m,s) 920 1230 2110
A növekvő emulgeálőszer tartalom a T<aS“t növeli:
GÖ01A G001B
Emulzió % 10 20
i Si s 134 5 8730
Eiőre~gélesitett kukorica keményítő {PGM5} hozzáadása a készitményhez a Tdi$~t csökkenti:
GööO/A (11) GO 03
Tömeg (mg) 807 751
PGMS % 0 2
· öiíí 920 405
*♦**
15. példa: Orvosi kender termesztése
A növényeket, mint kiónokat csíráztatott magból növesztjük üveg alatt, 25ÖC i l,5*C'-on 3 héten át 24 órás nappali fényben; ez a növényeket vegetatív állapotban tartja. A virágzást úgy indukáljuk, hogy 8-9 héten keresztül 12 órás nap hosszúságnak tesszük ki a növényeket.
Mesterséges féregirtö szereket, gyomirtó- szereket, rovarirtó szereket vagy gomcaőio szereket nem alkalmazunk. A növényeket organikusan a rovar kártevők biológiai szabályozásával· növesztjük,
A mag növekményből történő szárított Medicinái Cannabis termelésének ezeket az alapvető lépéseit ez alábbiak szerint foglaljuk össze:
Mag növekmény
V'
G~Phar® csíráztatott ssagok (UK)
A kannafoinoid tartalon és életerő szerinti kiválasztás
Anyanövény
Dugványok (levágott darabok) gyökereztetése
14-21 nap tőzeg tömbben 25°C, 24 óra nap hosszúság ő
Moggyőkeresedett dugványok beültetése előre komposztált 5 literes cserepekbe ♦ λ V w * * '· * , V «
Fiatal növény kiónok létrehozása 3 hét, 2:4 óra nap hosszúság, 25 ’C
3. hét végén alacsonyabb ágak eltávolítása i dugványok új generációjának, ©lőállitás-áhos
Virágzás indukciója
Növények kihelyezése 12 éra nap hosszúságra a virágzás Megindításához l
Ψ
Virág képződés és érés
Setakaritás
A virágok és levelek Sö%~a elöregedett 4
Szári tas
Fény kizárásos körülmények között
ORVOSI KENDER és extrák tussok kannabinoid tartalmának meghatározása
Azonosítás TLC-vel s / zinyagok' ©s m oda r em e
Equípmsnt Application eszköz, amely képes az oldat pontosan szabályozott térfogatát szállítani azaz pl kapilláris pipetta vagy raifcrotifcer fecskendő
TLC kifejlesztő· kád fedéllel * * ·'··*' *-·*«· Φ φ.χ *
Λ ..*x <·\
Meleg levegő fúvóventiHátér
Szilikagél G TLC lemezek (SIL N-HR/UV254} # 200 nm réteg fluoreszcens indikátorral poliészter hordozón Merülő kád a vizualízáló reagensnek
Mozgó fázis 80% petrol-éter 60:80/20% dietil-éter
Vizualizáló reagens 0,1 t/tf% vizes Fást Blue B {100 mg 100 ml deionizált vízben) . Egy lehetséges módszer UV 254 ás 365 nm-en történő s z kennel esne z..
b) Minta előállítása
i) Gyógynövény nyersanyag
Körülbelül 2GQ: mg finoman őrölt# szántott kendert lö mi mérőiombíkba mérünk. Metanol:.kloroform (9:1) extrakciós oldószert alkalmazunk a térfogat kiegészítéséhez.
Ultrahanggal lő percig extraháíjuk. A felülúszöt dekantáljuk. és közvetlenül kromatográfiához alkalmazzuk, ii; Gyógynövény gyógyszer extraktum
Körülbelül SQ: mg extraktumot egy 2 5 mi~es mérőlombikba bemérünk. Metanol oldószert alkalmazva az adott térfogatra kiegészítjuk. Erőteljesen rázzuk a feloldáshoz, majd közvetlenül kromatográfiához alkalmazzuk.
H Standardok
0#1 mg/ml delta-9-THC metanolban,
0#l mg/ml CBD metanolban,
A standard oldatokat az alkalmazások között -2C>8C-on fagyasztva tároljuk és az elkészítés után legfeljebb 12 hónapig használjuk föl.
b,! Teszt oldatok és módszer
A pontokat különállónak tekintjük, legalább lö mm-nél.
i) 5 ul gyógynövény extraktam vagy 1 gl. gyógynövény extrakciös oldat, amint megfelelő ii) 10 pl 0,1 mg/mi delta-9-THC metanolban standard oldat Ili) lö pl 0,1 mg/ml CBD metanolban standard oldat.
A TLC lemezt 8 cm távolságban einláijnk, majd a lemezt eltávolítjuk. Az oldószert hagyjuk a lemezről elpárologni, majd egy másodpercnyi ideig megismételjük az elúclőt (kettős kifej les st és },
A lemezt Fást Blue S reagensbe merítjük, amíg a kannabinoidok jellemző re/narancs színe ei kezd kifejlődni.
A lemezt eltávolítjuk és a környezeti körülmények között hagyjuk megszáradni a sötétben.
Az eredmények állandó rögzítését vagy a kép egy digitális s-cannerrel történő reprodukálásával {előnyösebb .opció) , vagy a foltok helyzetének és színének egy pausz-papíron történő megjelölésével végezzük.
TBC, TBCA, CBD, CBDA és CBS assay HP&C-vei
a) Anyagok és módszerek
Eszköz: HP 1100 HPLC dióda array detektorral és antoszámlálóval. Az eszközt összeállítjuk és A házon belüli alkalmazási módszereknek megfelelően a 1 ka 1 m a. z z a k. í S OP1ab 0 3 7}
HPLC oszlop Discovery €8 5 pm, 15x0,46 cm és hingsorb 00S2 eiöoszlop 5 pm 3x0,46 cm.
Mozgó fázis acetonitril:metanol:0,25% vizes ecetsav (16:7:6 térfogat;
Oszlop működtetése hőmérséklet
Átfolyási sebesség
Injekció térfogat
Futtatási idő
Detektálás
Semleges és savas les ség 16 na) .
5 X
1,0 ml/perc ni perc kannabinoidok 220 nm isávszéPsferencia hullámhossz 400 nm./sávszélesseg 16 nm.
Fiiás 4 nm
A savas kannabinoidokat rutinszerűen 310 nm-en monitorozzuk (sávszélesség 16 nm) csak kvalitatív azonosítás és meghatározás céljára.
Adatbegyűjtés HP Chemistatlon Version A7.01 szoftverrel bj (Tinták előad.látása
Körülbelül 40 mg Cannabis Based Medicinái Extzact-umot (kender alapú orvosi extraktumot) 25 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot metanolban 1-10-re hígítjuk.. Ezt a hígítást alkalmazzuk kromatográfiához.
A pumpa-működésű szubiingválís spray egységben lévő betöltött oldatból 0,5 nl-t veszünk mintának üveg pipettával. Az oldatot 25 ml-es lombikba hígítjuk és metanollal megjelöljük. Ebből az oldatból 200 μΙ-t 800 ul metanollal hígítunk.
A gyógynövény vagy gyanta mintákat agy állítjuk elő, hogy 100 ny mintát veszünk és ezt 5 vagy 10 mi metanol/kloroform (9/1 tf/t) elegyével hígítjuk, A diszperziót egy lezárt csőben 10 percig ultrahanggal kezeljük, hagyjuk lehűlni és egy aiíkvotot * *' leoentrifegálunk és metanollal hígítjuk a krematografáiást megelőzően.
c) Standardok
Ehhez a módszerhez külső standardizálást alkalmazunk, A THC, CBD és CBN törzsoldat standardok metanolban vagy etanolban készült hígítását elkészítjük és Így körülbelül 0,1 mg/ml végső munka standardokat kapunk, A munka standardokat -20°C~on tároljuk és az előállítást követően legfeljebb 12 hónapig alkalmazzuk.
Mindegyik standard injekcióját három példányban állítjuk elő bármely teszt oldat beinjektáiasát megelőzően. Alkalmas intervallumokban a teszt oldat előállítása alatt, a standardok ismételt beinjektálást végezzük, Megbízható CBDA és THCA standardok hiányában, ezeket a vegyületeket analizáljuk a CBD és THC standard felelős faktorok felhasználásával, külön-külön.
Az elúciós sorrendet CBD, CBDA, CBN, TBC és THCA sorrendben állapítottuk meg. Más kannabinoídok ezen módszer felhasználásával detektálhatok és azonosíthatók és meghatározhatók, amint szükséges.
ő) Teszt oldatok
Hígított teszt oldatokat metanolban készítjük és anaiitokat kell tartalmazniok lineáris 0,02-0,2 mg/.mí hígításban. e) Kromatográfia elfogadási kritériumoké
Az alábbi elfogadási kritériumokat alkalmazzuk mindegyik szekvencia eredményeihez, mivel ezekről azt találtuk, hogy az összes analit megfelelő ieoidását eredményezik (beleértve a két legközelebb eluálődó analitot, a CBD~t és CSDA-t)
i) Retenciós idő ablakok az egyes anaHtokhoz:
CBD 5,4-5,9 perc
CBN 7,9-8,7 perc
THC 9,6-10,6 perc
11} Csúcs alakja (BP módszer szerinti szimmetria faktor)
CBD < 1,36
CBN < 1,25
THC < 1,35 iii) A standard módszerek számos: módosítását fejlesztettük ki azon mintákhoz, amelyek későn eluálődő tisztátalan csúcsokat tartalmaznak, pl. a CBD2A. módszer az átfolyási időt 50 percre hosszabbítja, Az összes oldatot centrifugáiással kell deríteni, mielőtt az automata rríntavételező ampullákba helyezzük, amelyek teflon dlafragma tömítéssel és kupakkal vannak lezárva.
ív) Az eiöoszlop kritikus a kromatográf la. mi nőségének szempontjából és: változtatni keli, amikor a vissznyomás 71 bar fölé emelkedik és/vagy a retenclós időre és felbontásra vonatkozó elfogadási kritérium a specifikus koriatokon kívül esik.
f.) Adat .feldolgozás
A kannabinoidok neutrális és savas kannabínoidokra oszthatók, a kvalitatív beazonosítás a DAD kettős hullámhossz modellel kivitelezhető. A savas kannabinoidok erősen abszorbeálódnak a
220 nm-310 nm-es régióban, A semleges kannabinoidok csak a 220 nm-es régióban abszorbeálödnak erősen.
φ*
Rutinosan csuk a 220 nm-nél rögzített adadtokat alkalmazzuk a kvantitatív analízishez.
A DAD mindegyik csúcs UV spektrum szkennelősére is alkalmazható, amelyek ezt követően spektrum könyvtárba sorolhatók és azonosítási célokhoz felhasználhatók.
A mennyiségi meghatározáshoz az adatfeldolgozás kötésfeldolgozó Hewlett Packard Chem.st.ation szoftvert hasznosít, gj Minta Aroma togrammok
A HPLC minta krcziatogrammok a THC és CSC Herbai Drog extráktumokhoz a mellékeit ábrákon láthatók.
A High-THC és Hígh-CS-D kemováxokból történő extraktum gyártási eljárásának folyamatábrája az alábbiakban látható:
Orvosi kender (High-THC vagy High-CBDj 4
2-3 mm nagyságú darabokra történő felaprítás 4
A kannabinoidok savas formájának dekarboxilezéséhez, semleges kannabinoidok előállításához megfelelő ideig 10-150*C~on melegítés
Folyékony szén-dioxíd specifikus térfogatéval történő extrakció
6-8 órán keresztül ♦ Λ « ♦ X X * *
A CO2 eltávolítása nyomásmentesitéssel a nyers extraktűm kinyeréséhez o
A nyers extrakfum eiökés2ítö~feloldása etanolban Pb. Sut., ezt követően az oldat hirtelen lehűtése (-20^2/48 óra) a nem-kívánt viaszok kícsapásshoz
A nem-kivánt viaszok eltávolítása hideg szűréssel I
A szűrletből az etanol eltávolítása vékony film bepárlással csökkentett nyomás alatt
18. példa
High THC kendert üveg alatt, 2.1+2’€ átlaghőmérsékleten, RB 50-60% növesztjük. A gyógynövényt begyűjt jük és környezeti szobahőmérsékleten, sötétben ÜK 48-45%-nél szárítjuk. Amikor száraz, a leveleket és virágfejeket lehúzzuk a szárról és erre a szárított biomasszára úgy hivatkozunk, mint orvosi kender.
Az orvosi kendert durva porrá aprítjuk (részecske 3 mm; mesh átmérőjű szitán átszitáljuk? és egy Szuperkritikus Folyékony Extrákkor kamrájába tesszük. A bepakóláéi sűrűség 0,3 és 600 bar nyomáson folyékony szén-dioxidot juttatunk át a masszán 35*C~on. A szuperkritikus; extrakciőt 4 órán át kivitelezzük és az extráktumot lépésenként! nyomáscsökkentéssei egy gyűjtő edénybe juttatjuk. A kapott zöldes-barna olajos gyantászerű extraktumot tovább tisztítjuk. Amikor etanol BF-ben (2-rész) feloldjuk és 24 órán át ~2íBc~nak. kitesszük egy zsir-oldhatő, viaszos anyagból álló üledék válik ki 32 oldatból, amelyet szűréssel eltávolítunk. Az oldószert alacsony nyomáson, egy rotációs bepárlóban távol is jut el, A kapott extraktum egy lágy extraktum, amely körülbelül 60% THC és körülbelül 6% kannablmoidot tartalmaz, amely 1-2% kannabldióit és a maradék kismennyiségű kannabiniod, beleértve a kannabinolt, A mennyiségi kitermelés í% t/t a száraz orvosi kender tömege alapján.
Egy high CBD kemovárt hasonlóan kezelünk és körülbelül 60% CBD-t, legfeljebb 4% tetrahádrokannahinollal, tartalmazó extraktumot kapunk, az egyéb kannabinoidok mennyisége 6% az összesen belül. Az extraktumokat THCV és CBDV felhasználásával a fent ismertetett általános eljárással állítjuk elő.
A területen jártas szakember méltányolni fogja, hogy más hőmérséklet és nyomás kombinációk í+i0°C~35oC és 60-600 bar) is alkalmazhatók az extrafctumok előállítására szuperkritikus és szubkritikus körülmények között.
Az US-ban és Karib területeken termesztett utcai kender (marihuána) összkannabinoid tartalmának jellemzően nagy százaléka THC; az európai (általában úgy ismertetik, mint Moroccan kender) körülbelül egyenlő mennyiségű THC-t és CBD-t tartalmaz. Ez számításba jöhet bizonyos klinikai vizsgálatokban a kender hatékonyságáról adott ellentétes közleményekben. A bejelentő úgy gondolja, hogy bevezeti az eljárásba a kannabinoidok precízen, kétféle módon meghatározott arányait; adott extraktumok elegyét alkalmazva és egy egyedülálló kemovárbői egy extraktum eldállifásával, amely a megfelelő arányú kannabinoídokat termeli. Kemovárokat, amelyek a kannabinoid tartalmukat túlnyomóan egy vegyületként expresszáliák, alkalmazunk a találmány szerinti készítmények előállítására, de a találmány tanítása alkalmazható szintetikusan előállított kannabinoidokhoz vagy a kender tisztításával kapott kannabíneidokhoz ís.
Bizonyos kemovárok körülbelül 50:50 THCy/CBD'v' arányt expresszálnsk. Ezért a legegyszerűbb egy egyszeri növény extraktum alkalmazása a kannabinoid arány létrehozására. Amikor a növények metszésekhez nőnek, a genotípus rögzített és a kannabinoidok aránya állandó, A teljes kitermelés változhat, de ezt az extraktum. mennyiséget faktorként bevonjuk, amelyet egy adott mennyiségű kannabinoid előállítására alkalmazunk. Egy a szklerózís multiplex kezelésére különösen alkalmas készítményt alábbi összetevőkből állítunk elő:
G10 kemovár CBME extraktum
5a 5b 5c tó i.-}V
Spray-száritott lakt;
□extrátok
Lecitin α-Tokoferei
Maonéz ium-s zteszát iv rész rész rész
16,5 rész rész *·♦ *
A C3ME-G10 extraktumot o~rész etanolban feloldjuk és ezt az oldatot alkalmazzuk a másik összetevőből történő massza készítéséhez. A masszát egy szitán átnyomjuk és a granulátumot alacsony hőmérsékleten szárítjuk. Amikor megszárad a granulátumot magnéziam-sztearáttai megszórjuk és 1,5 Newtonra préseljük és Így szklerőzis multiplexben, gerincagyi sérülésben, perifériás neuropátiában vagy más nsurogén fájdalomban szenvedő betegeknek szublingvális beadásra alkalmas tablettákat kapunk.
20. példa
Azért, hogy a kannabioiolt a THC-t megelőzően elérhetővé tegyük, egy többrétegű dózisformát fejlesztettünk ki. Ebben a példában a mag szintetikus vagy természetes forrásokból nyert THC-t tartalmaz. A természetes forrásból., mint pl. kender kemovár extra ktum vagy szintetikus anyagokból kapott CBD a külső bevonatban van jelen, amely elsőként oldódik fel, majd ezt követi a THC.
Egy kétrétegű tablettát az alábbi összetevőkből formulázzuk.
Belső mag:
CBME-G1 a THC-hoz
Közvetlen kompresszióhoz lakfőz E1őre-g é1e s í t e11 kémény1t ö o-Tokoferői
M a οne z i um-s z teará t rész
6fe,3 rész rész
Cg 1 rész rés z
A CBNE-t elégséges etanolban feloldjuk a másik száraz összetevőre történő permetezéshez. A port szobahőmérsékleten hagyjuk megszáradni és alaposan elegyítjük. A magnézium-sztearátot hozzá adjuk és a tablettákat δ Newton keménységűre nyomjuk. Ezek a ma** gok egyszerűen tablettává préseibetők 7 mm bikonvex matricával rendelkező tablettaprésben. Amikor BP-tlpusú dezintegráció? műszerben teszteljük, ezen mag tabletták. de.z.integrá.ciós· ideje 5-10 perc volt.
Külső réteg:
A tabletták külső rétegét az alábbi összetevőkből állítjuk elő:
C3ME-G5 8 rész
G1 i o e r in ~ mo η o s z t e a r á t 5 rész
Lecitin 5 rész
Közvetlen kompresszióhoz laktóz 55 rész
S1őre-gé1es í t e11 kéményitó 26,7 rés
o-?okoferei 0,2 rész
Borsmenta olaj 0,1 rész
A CBÍKE extraktum feloldásához elégséges etanol SP~t alkalmazunk, amelyet ezt követően a másik száraz összetevőre permetezünk. Az etanolt szobahőmérsékleten hagyjuk elpárologni és a száraz granulátumot alaposan elegyítjük és tabiettázzuk, úgy hogy a sarzs felét 9 mm tablettáző matricába tesszük. A sarzsot enyhén összenyomjuk (0,25 Newtont, egy magot adunk mindegyik matricához, amint fent ismertettük, és a tabletta granulátum maradékát a matricákba töltjük. A tablettákat 1,5 Newton keménységűre nyomjuk össze.
Az igy kapott tabletták lágy külső bevonattal rendelkeznek, amelyet megfelelően keményre préseljük, hogy ellenálljon a korlátozott kezelésnek és különállóan blíszterekbe (buborékcsomago-
lásj csomagoljuk a koptatás csökkentésére. Amikor a tablettát a nyelv alá helyezzük, a lágy külső mag gyorsan szétesik és egy enyhén géies masszát képez, amely CSD-t eredményez. Ennek a bevonatnak a dezintegráclős ideje, amikor egy BE modell dezintegrációs készülékben teszteljük 1-4 perc. A TKC-t tartalmazó keményebb mag ezt követően feloldódik és a THC-t kiszabadítja az abszorpcióhoz, miután a CBD már prezentáiödott a szublingváiis vagy bukkáiis nyálkahártyán. Egy két-rétegű tabletta alkalmazásával ilyen módon lehetséges a kannabínoidok bemutatási sorrendjét optimalizálni. Az elsőként ab s 2 őrbe a ló-dó- CBD in vitro és In vivő anti-oxídáns aktivitással rendelkezik, amely előnyös a THC stabilitásának és az abszorpciójának elősegítésben. Amikor az extraktum CBD komponensét alkalmazzuk a THC komponenshez, amely relatíve kis mennyiségű CBD-t tartalmaz, amely anti-oxldánsként hathat, további tokcferőit építünk ce, hogy kémiai antíoxídánsként hasson. Az igy előállított tabletták alkalmasak a szklerózis multiplex és más neurogén fájdalmak kezelésében.
Amikor ugyanezt a tabletta elegyet keményebbre (6 Newton) préseljük, reumatoíd arthritis -és más gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas tablettát kapunk, amikor lenyelésre szánt orális készítményként adagoljuk.
Habár azt közölték, hogy a kender stimulálja az étvágyat, meglepő módon közvetlen vizsgálatokkal kimutattuk, hogy a magas
CBD extraktumok csökkentik az egerek táplálék bevitelét és súlyát. A high CBD készítmény ezért feihasználhatá étvágy csökkentésére szolgáló eszközként emberben.
*♦
Λ.» *
21. példa
Egy specifikus kenő vár (G9-nek jelölt) két fő kennabinoidot termei, TKCV:THC 35:15 arányban. Ez a kemovár relatív kevés GBDt termel ás ezt szemlélteti, a kiemelkedően magas THCíCSD arany. A TH'CV sokkal, gyorsabb fájdalomcsillapítő· hatást hoz létre, mint a THC, a maradvány csökkent potenciáljával. Ebből az extraktumbői előállított gyógyászati készítmény ezért kívánatos az opíoid-rezisztens fajdalom kezelésére, ahol gyors hatás szükséges,. Egy szublingvális spray készítmény az alábbi összetétellel rendelkezik«
CBME-G9 sxtraktum,
Cí 3 í ti ír
Cremoohor BHio amely 85-rész THCV-s
-rész ΤΉϋ-t szó.
.h vy ~ .i. tt tó p f’ p· Pú*·' ρΓι'ΛΓ) ν'Λο·ν <\ v ú -ί; 7 Ί í *- <> η *··,-/>·. >?—·** Ά*. * >· ·· · -1»·· a -χ. ·<' \y 'b λ~ P.· tb .x. xt y. w .a. o ti b <1λ x Z, %
Az összetevőket etanolban oldjuk és 10 ml mennyiségben egy üveg ampullába szétosztjuk, egy pumpa-működésű spray feltörhető zárődugövai lezárjuk. A termék 1 ml-re 100 mg kannabinoídot tartalmaz és a pumpa minden egyes aktiválása 100 pl finom spray-t szállít, amely a nyelv alatti nyálkahártya területre irányithaEz a készítmény migrénben, rákos fájdalomban és multiplex szklerczisban szenvedő betegek kezelésének részeként alkalmasbaAz előbbi példában leírtak szerint készítünk egy készítményt a CBME-G5 (magas CBD) helyettesités:ével. Ezt a sprayt az elsődleges betegeknél alkalmazhat jak egy CSC- dózis adagolásával 5-10 perccel a magas TBC/TBCV készítmény beadása előtt.
Szabadalmaztatott két-reksszes/kettős nyomású fedelek és oldatot tartalmazó összetett csomagéiások, amint ebben és az előbbi példában ismertettük, beszerezhetők, A két szublingvális oldat alkalmas csomagolásban történő: beszerezhetősége lehetővé teszi a beteg számára mindegyik komponens dózisának titrálását a kívánt terápiás: hatás optimalizálására.
A CBB in vitro anti-oxidáns hatása az alábbi assay szintekkel demonstrálható 5±39C-orx történő tárolás után. Az adatokat a kezdeti assay érték százaiékeként közöljük.
6. táblását: A magas THC és magas CBD és CBD/THC arány, pumpaműködésű spray (PÁS) és szublingvális tabletta stabilitási adaMagas THC
Magas THC
Egyenlő arány THC:CBD
TBC
98,2 (95,6-100,4)
99, 5 (98,3-101,5) fai
ASSAY ÉRTÉK AZ ELTELT IDŐ ETÁR hónap (tartomány)
DBD
95,6 (93,7-98,5)
100, Ο· (:99,7-101,6)
101,2 100,4 (100,3-102,0) (99,3-102,80
SXJBLIRGVALXS TABLETTÁK 5°C~on TAROLVA
CBD
101,0 (98,3-103,6) 104,5 (193,5-106,5)
Magas THC (2 mg) Magas CBD (2 mg) Egyenlő arány vi Cv Cl ♦ fc *·*·.:« φΛ** φφφχ ·«** ♦ „ V
A fenti táblázatból látható, hogy ebben a készítményben a C3D jó stabilitással, mig a THC kisebb stabilitással rendelkezik. A terápiás koncentrációban CBD~t és THC-t egyaránt tartalmazó készítmény úgy tűnik vébe hatással rendelkezik és az egyenlő arányú spray és tabletta termék stabilitását növeli.
A fent megadott példák a találmányt szemléltetik és a területen. jártas szakember számára érthető, hogy a különböző készítmények alkotóelemei széleskörű készítmények előállításához adaptálhatók. Ezek alkalmasak számos terápiás indikáció kezelésére. Az alkotóelemek bármely fenti példából felhasználhatók egy specifikus készítmény előállítására a kívánt sebességű és időtartamú hatás elérésére az ismertetett korlátokon beiül,
23, példa
A kannabínoidokrö! ismert, hogy a gyulladásos bélbetegségek kezelésében hasznosak. Azonban a vékonybélbe jutó {örsztáiis íleum és vastagbél) kannabinoid mennyiség ismeretlen, A beöntések alkalmasak a gyulladt bélben történő helyi alkalmazásra. Az alábbi készítmény alapja egy habos beöntés és a kannabinoidok széles arányú kombinációját bocsátja rendelkezésre helyi alkalmazáshoz ,
CHME-G1 a THC-hez 4 mg
C3ME-G5 a CBD-hez 2 0 mg
H á t r í um-do ku z á t 100 mg
Gllcerol-monosztearát 2, 5 mg
Karboxi-metii-cellulóz 250 mg
V'iz 250 ml
*·**·* , *Λ
A CBM.E extraktumokat az összetevőkben feloldjuk és a fent jelölt sorrendben elegyítjük. 50 ml mennyiséget egy összenyomható műanyag tartályban szétoszlatunk, amelyet egy 150 ml-es beöntés osövéghez egy terminális üveggömbhöz illesztünk. Alkalmazás előtt a tartályt erőteljesen összerázzuk a habképzéshez, A habot a csövéggei injektáljuk és a képződött hab mennyiség jellemzően 1-2 materre a vékonybélbe jut. A bab összenyomható és a betegnek minimális kellemetlenséget okoz a nera-bsszenyomhatő beöntéssekkel Összehasonlítva. A kezelési eljárás szisztémásán vagy beöntésben adagolt szteroidokkal kombinálható a gyulladásos bélbetegségek kezelésére.
£ 4. példa
Amint a 10. példában leírtuk, egy termék, amikor a felső szájüregbe helyezzük az összetevőket a bukkáiis nyálkahártyába, de a szájban jelen lévő nyálba is juttatja. A gél konvex felületének olyan anyaggal történő bevonása, amely kevéssé oldható, mint a gél anyaga, csökkenteni fogja a nyárba jutó összetevők mennyiségét és ezért növeli a bukkáiis nyálkahártyával érintkező koncentrációt. A készítmények, amint a 10. példában ismertetjük, továbbá úgy ís módosíthatók, hogy egy olyan gél képződjön, ahol a gél konvex (proximáiis vagy befelé néző felület) felületén lévő bevonat egy tömöm részét képezi a terméknek. A hozzáadott réteg a gél feloldódását retsrdizslja, amelyre az egyszerűség kedvéért úgy hivatkozunk, mint egy vizoidhatatian réteg {water ínsolubie layer~W.IL) . A WIL egy hőre keményedő gél, amelyet 50S0vC közötti hőmérsékleten elsőként juttatunk az öntőformába.
x~
Amíg még meleg a 10. vagy 11. példában ismertetett. készítményeket a2 ott ismertetett módon és sorrendben oszlatjuk el, Az olvadt massza szétoszlatásának hatására, amíg még a WIL olvadt, a WIL a konkáv öntőtormában szétterjed és egy réteget eredményez, amely az öntött gél konvex oldalán van.
Amikor a 4. példában Ismertetett eljárásban teszteljük a gél disztális része feloldódik és a WIL feloldatlan marad..
A WIL. az alábbi korfipozíciéböl formulázhatö, amelyben a 11. példához képest az arab mézga koncentrációt növeljük és Így egy merevebb szerkezeti összetevőjét képezi a gélnek.
Giiceril-monooleát 5-rész
Szója lecitin 5-rész
Arab mézga 30-rész
Tetrahidrokannabinol 1ü-resz
o-tokoferol Ö, 1-rész
Zylitol 3-rész
Glioerin 3-rés z
Tisztított víz 100—rész előállításához
Az összetevőket a 11. példában ismertetett módon elegyítjük és feloldódásig melegítjük. Az aiikvotokat az öntőformákba vagy egy lapként szétosztjuk.
A WIL-ben a készítmény hasonlőságai a 11, példában Ismertetett réteggel a határfelületen enyhe mértékű elegyedést és a komponensek kötődését eredményezik, és igy egy koherens terméket kapunk.
Más példákban ismertetett kannabinoid típusok és kannahinoid arányok egy többrétegű termékbe bevezethetők, amint ebben a példában Ismertetjük.
A gélen egy vízoldhatatlan réteg például úgy is képezhető, hogy etil-cellulóz etanolban készült 5%-os oldatát az öntőforma belső felszínére permetezzük, mielőtt a 10., példában ismertetett első komponenst bejuttatjuk. Az alkoholos oldatot egy maszkon keresztül permetezzük, amely az öntőforma felületét megvédi, ahol a lezáró adherens filmrétegnek helyet keli hagyni. Az oldószert a gél bevezetése előtt hagyjuk elpárologni, amint a 10, példában ismertetjük. Sz az eljárás azzal a további előnnyel rendelkezik, amely szükséges lehet, hogy az öntőforma belső felszínén csökkenti bíoterhelést. Amikor a készítményt bevezetjük az öntőformába, az erősen tapad az etii-oeiiulözhoz és vizoidhatat lan réteget képez. Ahol a gyógyszert az anyag öntött rétegeivel képezzük egy sík felszínen, az etil-cellulóz 5%-os oldatát permetezzük a felszínre. Az oldószer elpárolgása után az összetett réteget ezen képezzük, amint a 10. példában ismertettük.
Refeyenexak
Adams d,D. et al.: A Cannabínoid with Cardiovascular Activity bút no Övért Eehavioural Efrects; Experisntia, 33, 1204-1205
01977 ) ,
Eurstein 3. és Ráz A.: Inhibition of prostagiandin £2 biosynthesis by &l~tetrahydrooann.abinol. Prostagiandlns 2, 36937 5 (19723 .
Ed. Brown D.T
207 Cannabis 'The Genus Cannabis' ♦♦♦
Cariinr B.A., Báltér J.R., Tannhaoser M, és Berardi A.C. :
Cannabidiol and Cannabis aativa Extráét Protect. Mice and Pats
Aga Inat Convulsive Agents; J. Pharm. Pharmacol. 25, 664-665 (1973).
Davis K. B. Jé., McDaniel 1. A. Jr, et al. : Somé Smoking Charaeterísties of Marijuana Cigaretta».
The Cannabi.no ids: Chemical, Pharmacologic and Therapeutíc
Aspects; Academic Press, Inc. (1984).
De Meijer E.P.M. és Keízer L.C.P.: Pa.tt.erns of divexsity ín Cannabis. Génétle Resources and Crop Svolution, 43, 41-52 (1996).
Guy G.W., dhíttls 3.A. és Grey M.J.; Dósa dispensing Apparátus;
GB Patent Application 25809.5, 2000 ckt. 20.
Guy G-d., Whittle B.A. és Grey M.J.: Secure díspansing of matériáié; GB Patent Application 25311.1, 2000 ckt. 20,
Hampson A. J., Grxmaldx M., Axeirod J. és Cink D. : Cannafoi-dlol and (-) - 9-Tetrahycfrocannabinol a re Beuroprotective Antioxidants;
Proc. Gat. Acad. Sói. 95, 8268-8273 (1998).
Hardy et al·.: Respiratcry Medicine 87, 461-465 (1993).
House of Lords Science and Technology S-ub Committee report.
The Developrnent of Prescríptíon Cannabis-Based Medicinen (2001 jan,}; i'n-house Report GPA 002/000159 - CBD Primary Screening Program (2000).
ivemen L.L.: The Science of Marijuana, Oxford University Press, 43-49 (2000). Mechouiaro R, ed, Cannafoinoids as Therapeutíc
Agents, CRC Press, Bocs Eaton, FE, New York (19761.
Merck index, 12th Edition, (1996) /1792.
Merck's Manual (1899)f Part 1, page 26.
Pata D. US Patent Application Number 087919317, 1997 aug. 28. Perfcwee. R.G.: Advances in Cannabinoid Receptor Pharmacology in
Cannabis
The Genus Cannabis (Ed. Broun DtT.) harwood Publishers, .125-174 (1998).
Pétre 3.C.: Marijuana as a Therapeutic Agent fór Muscle Spasm or Spasticity; Psychosomatícs 21(1), 81-85 (1980;.
Price M.A.p, és botcutt W.G.: Cannabis ín Pain Relief; In
Cannabis: The Genus Cannabis (Ed Brown D T) , Barwood Publishers,
223-246.
Rámán A.: The Cannabis Plánt: Cultivation and Processing fór Dse In Cannabis: the genus Cannabis, 29-54, Ed Broun D T.
Ram és Sett: Eeitschrift für Pflanzenphysiologie, 107 (1), 85--89 (1982).
Sámuelssón G. : Drugs of hatural Origón 155-160 Swedi.sh
Pharmaceutical· Press, Stockholm, Svédország.
Smiiey K.A., Karfoer R. és Turkanís S.A.: Effect of Cannabinoids on the Perfussed Rat heart; Reá. Comm. Chem. Pathoi. Pharmacol,
14, 659-073 (1976).
Tashkin D.P., Shapiro 3 . J. és Frank I.M.: Acute pulmonary and physioloqical effects of smoked marijuana and órai. delta-9-THC in heaithy young mén; 19. Eng. J. Med. 289, 336-341.
Touitou E. DS Patent 5,540,934 (1996 júl. 30).
Touitou S., Fabin B., Danny S. és Almog S,: Transdermal Delivery of Tetrahydroeannabínol; Int. út of Pharmaceutics 43, 9-15 (1983;.
» 4 4 4 4 '4 4 * 4 * 4
Whittle 8.Ά. és Guy G.W.: Formolations fór sublingual delivery; GB Patent Application 103638.3, 2001 feb, 14.
iOÍ >·ίΠ v' és Go ima rés F,S. :; Cannabidiol as an Anxiolytio and ; in Cannabis: The Medicina Plánt, McFarland s Co, .·> -< .· < .·

Claims (36)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Kannabisz-alapú., nyálkahártya felületen, keresztüli beadásban történő alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely kannabídiol (C3D) és tetrabídrokannabinol (THC) kannabinoídokat, vagy tetrahídrokannabínovarin (THCV) és kannábidivarin (CBDV) kannabinoidókat tartalmaz, kívánt esetben a készítmény további egy vagy több más kannabinoídot is tartalmazhat, ahol a készítmény folyékony dózis.formában tartalmazza a részecskéket, melyek átlagos aerodinamikai részecskemérete 15 és 45 mikron közötti.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a részecskeméret 20 és 40 mikron közötti.
  3. 3. Az 1. igénypont .szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a részecskeméret 33 mikron.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kannabídiol (CBD) és tetrabídrokannabinol (THC) .kannabinoidokat azonos mennyiségben tartalmazza a tömegre vonatkoztatva.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kannabídiol (CSD) és tetrahidrokannabinol (THC) kannabinoidokat tartalmaz, ahol a tömegre vonatkoztatva a THC nagyobb mennyiségben van jelen, mint a CBD.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kannabídiol (CBD) és tetrahídrokannabinol .(THC) kannabinoídókat tartalmaz, ahol a tömegre vonatkoztatva a. CBD nagyobb mennyiségben van jelen, mint a THC.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely lényegében mentes CBD-tÖl és TBC-töl eltérő kanuahinoidoktől.
  8. 8. As I. igénypont szerinti készítmény, mely lényegében mentes a Cannabis sp.-ben található más kannabinoidőktől.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a CBD és THC lényegében tiszta formában van jelen.
  10. 10. A 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a további egy vagy több kannabinoid tetrahídrokannabínovarin (THCV) és/vagy kannabidivarin (CBDV) lehet.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a CBD és THC legalább egy Cannabis növény legalább egy oxtraktuoáből származik, ahol a legalább egy extrák tűm az említett növényben természetesen előforduló összes kannabínoidot tartalmazza.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti, készítmény, amelyben, a Cannabis növény a Cannabis sativa, Cannabis índica, ezek egy genetikai kereszteződése, egy ön-keresztezödése és egy hibridje közöl választott .
  13. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben a Cannabis növény a Cannabis sativa., índica alfajok, és az indíoa fajták és karirístaníoa fajták közöl választott.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti, készítmény, amely két vagy több különböző Cannabis fajtából származó extraktumot tartalmaz.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti, készítmény, amelynél, az extráktűm száraz Cannabis növény szubkritikus vagy szuperkritikus folyékony extrakfumáből előállított extráktűm.
  16. 16. Eljárás Cannahis-alapú gyógyászati készítmény előállítására, amely CSD~t és T'HC-fc vagy CBDV-t és TBCV-t tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában:
    a) legalább egy szárított Cannabís növényt készítünk, mely CBD-t és THC-t. vagy CBDV-t és THCV-t tartalmaz;
    kívánt esetben a szárított Cannabís extrakeiőját megelőzően a hőmérsékletet 6öaC-rol 225°C-r& emeljük, előnyösen luO<5C-ról 150°C-ra, hogy az extraktumban jelenlévő bármely kannabínoíd sav-forrnáj át dekarboxilezzüfc;
    b) előállítjuk legalább egy fenti Cannabís növény extrakt urnát;
    c) a (b) lépésben készített extraktumból vagy extraktumokbői, egy anyagot formuiázunk? majd
    d) a (c) lépes termékét folyékony dózis formájú gyógyászati készítménnyé tovább formuláévá kapjuk a terméket, melyben a részecskék átlagos aerodinamikai részecskemérete 15-45 mikron.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés extrakturnát a következő eljárások legalább egyikével állítjuk elő; (í) .macerái ás, (ii.} parkoláIás, (iii.) oldóígy Ci~Cs alkoholokkal, norfluránnal vagy szeres extrakció,
    HFA227~tel. (Ív) szubkritíkus vagy szuperkritikus folyadékon tr akció .
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magában foglalja legalább egy Cannabís növény szuperkritikus vagy szubkritíkus Cö^ extrakeiőját.
  19. 19. A 19. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett szuperkritikus vagy s zubkr i. t i kus f ο 1 yadék- extrakció után a kapott extraktumot wínterízálásnak'’ vetjük alá a viaszok extraktumhól történő eltávolítására.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely legalább 1,0 mg kannabinoíd hatóanyagot tartalmaz 0,1 ml folyékony készítményben .
  21. 21. A 11. igénypont szerinti készítmény, amely egy növényből készült gyógyszer anyagból előállított növényi gyógyszer termék.
  22. 22. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol az extraktumok egy specifikus chemovar-ból származnak.
  23. 23. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a növényből készült gyógyszer anyag HPLC profiljában a THC, CBD és CBN retenciós ideje 9,6-10,6 perc, 5,4-5,9 perc illetve 7,9-8.
    pere.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti készítmény, amelyben az extraktum egy növényi CBD gyógyszer extraktum, mely 84% CBD~t és 6%
    TnC-t tartalmaz.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti készítmény, amelyben az extrákfőm egy növényi THC gyógyszer extraktum, mely 89% THC-t és 2%
    CBD-t tarta1 ma z.
  26. 26. Αζ 1, igénypont szerinti készitméxiv, amely kannabídivarint (C3DV) és tetrahidrokannabinövsrint (THCV) tartalmaz kannabincióként, melynél a készítmény tömegére vonatkoztatva a CBDV nagyobb mennyiségben van jelen mint a THCV,
  27. 27. A 26, igénypont szerinti készítmény, amely CBD-t és/vagy
    THC-t is tartalmaz.
  28. 28. A 26, igénypont szerinti készítmény, amely lényegében mentes a Cannabis sp.-ben található más kannabinoídoktól.
  29. 29. A 26. igénypont szerinti készítmény, amely a Cannabis növényből készült extraktum a CBDV és THCV mellett a növényben jelenlévő összes többi kannabinoídot is tartalmazza.
  30. 30. a 29, igénypont szerinti készítmény, amelynél a Cannabis növény a Cannabis sativa, Cannabis indíca, ezek egy genetikai kereszteződése, egy ön-kereszteződése és egy hibridje közül választott .
  31. 31. A 26. igénypont szerinti készítmény, amely folyékony készítmény 0,1 mi-e legalább 1,0 mg kannabinoid hatóanyagot tárta.:, más .
  32. 32. A 26, igénypont szerinti készítmény, amely egy növényből készült gyógyszer anyagból előállított növényi gyógyszer termék,
  33. 33. A 26. igénypont szerinti készítmény, ahol az extrakt tanok agy specifikus chemovar-hől származnak.
  34. 34. A 17. igénypont szerinti eljárással előállítható Cannabis alapú gyógyszerkészítmény,
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hajtőgázzal működtetett aeroszol vagy hajtőgázzal működtetett spray formától eltérő forrná jú.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely pumpával működtetett spray formájú.
HU0303182A 2001-02-14 2002-02-14 Mucoadhesive pharmaceutical formulation HU227452B1 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0103638A GB0103638D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Pharmaceutical formulations
US28004401P 2001-03-30 2001-03-30
US09/827,158 US6730330B2 (en) 2001-02-14 2001-04-05 Pharmaceutical formulations
GB0111597A GB2377633A (en) 2001-05-11 2001-05-11 Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
GB0121715A GB2381194A (en) 2001-09-07 2001-09-07 Pharmaceutical formulations
US09/951,022 US7025992B2 (en) 2001-02-14 2001-09-12 Pharmaceutical formulations
PCT/GB2002/000620 WO2002064109A2 (en) 2001-02-14 2002-02-14 Mucoadhesive pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0303182A2 HUP0303182A2 (hu) 2003-12-29
HU227452B1 true HU227452B1 (en) 2011-06-28

Family

ID=27546617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303182A HU227452B1 (en) 2001-02-14 2002-02-14 Mucoadhesive pharmaceutical formulation

Country Status (20)

Country Link
EP (5) EP2292211A3 (hu)
JP (1) JP4467883B2 (hu)
KR (1) KR100886668B1 (hu)
AU (1) AU2002231970B2 (hu)
CA (1) CA2438097C (hu)
CZ (1) CZ306277B6 (hu)
DE (1) DE10296335T5 (hu)
DK (1) DK1361864T3 (hu)
ES (1) ES2444641T3 (hu)
GB (1) GB2388543A (hu)
HK (1) HK1056509A1 (hu)
HU (1) HU227452B1 (hu)
IL (1) IL157130A0 (hu)
MX (1) MXPA03007215A (hu)
NO (1) NO334743B1 (hu)
NZ (1) NZ527289A (hu)
PT (1) PT1361864E (hu)
SI (1) SI1361864T1 (hu)
WO (1) WO2002064109A2 (hu)
ZA (1) ZA200306074B (hu)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB2377633A (en) * 2001-05-11 2003-01-22 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
GB2381194A (en) * 2001-09-07 2003-04-30 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
GB2381450B (en) * 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
US8034843B2 (en) 2002-02-01 2011-10-11 Gw Pharma Limited Compositions comprising cannabinoids for treatment of nausea, vomiting, emesis, motion sickness or like conditions
GB0202385D0 (en) * 2002-02-01 2002-03-20 Gw Pharma Ltd Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions
IL148244A0 (en) * 2002-02-19 2002-09-12 Yissum Res Dev Co Anti-nausea and anti-vomiting activity of cannabidiol compounds
DE10226494A1 (de) * 2002-06-14 2004-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen
KR101008609B1 (ko) 2002-08-14 2011-01-17 지더블유 파마 리미티드 점막투여용 칸나비노이드 액체 제형
US7344736B2 (en) 2002-08-14 2008-03-18 Gw Pharma Limited Extraction of pharmaceutically active components from plant materials
PL205945B1 (pl) * 2002-08-14 2010-06-30 Gw Pharma Ltd Sposób ekstrakcji kannabinoidów z materiałów roślinnych oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
GB2391865B (en) * 2002-08-14 2005-06-01 Gw Pharma Ltd Improvements in the extraction of pharmaceutically active components from plant materials
GB0222077D0 (en) 2002-09-23 2002-10-30 Gw Pharma Ltd Methods of preparing cannabinoids from plant material
GB2393182B (en) * 2002-09-23 2007-03-14 Gw Pharma Ltd Method of preparing cannabidiol from plant material
GB2394894B (en) * 2002-11-04 2005-08-31 G W Pharma Ltd New use for pharmaceutical composition
US8470874B2 (en) 2003-06-24 2013-06-25 Gw Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising cannabichromene type compounds
ES2235626B1 (es) * 2003-11-10 2006-11-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente.
GB2414933B (en) * 2004-06-08 2009-07-15 Gw Pharma Ltd Cannabinoid compositions for the treatment of disease and/or symptoms in arthritis
GB2418612A (en) * 2004-10-01 2006-04-05 Gw Pharma Ltd Inhibition of tumour cell migration with cannabinoids
CA2586358C (en) * 2004-11-16 2015-11-24 Gw Pharma Limited Use of tetrahydrocannabivarin (thcv) as neutral antagonist of the cb1 cannabinoid receptor
GB0425248D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
NZ555701A (en) 2004-12-09 2011-05-27 Insys Therapeutics Inc Room-temperature stable dronabinol formulations
GB2431105A (en) 2005-10-12 2007-04-18 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for the treatment of pulmonary disorders
GB2432312A (en) * 2005-11-01 2007-05-23 Gw Pharma Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
GB2434312B (en) 2006-01-18 2011-06-29 Gw Pharma Ltd Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents
GB2439393B (en) * 2006-06-23 2011-05-11 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
PL2061427T3 (pl) * 2006-09-15 2011-12-30 Echo Pharmaceuticals Bv Granulat zawierający substancję farmaceutycznie aktywną i emulgator oraz sposób jego wytwarzania
EP2063861B1 (en) 2006-09-15 2015-02-25 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
CN101516426A (zh) 2006-09-27 2009-08-26 尼克诺姆股份公司 定向用途
GB2448535A (en) * 2007-04-19 2008-10-22 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid-containing plant extracts
US9035130B2 (en) 2007-05-31 2015-05-19 Gw Pharma Limited Reference plant, a method for its production, extracts obtained therefrom and their use
GB2449691A (en) 2007-05-31 2008-12-03 Gw Pharma Ltd A reference plant lacking medicinal active compound expression
SG175160A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-28 Londonpharma Ltd Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil
EP2448567B1 (en) 2009-06-29 2013-03-13 Bender Analytical Holding B.V. Drug delivery system comprising polyoxazoline and a bioactive agent
GB2471523A (en) 2009-07-03 2011-01-05 Gw Pharma Ltd Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy
AT509000B1 (de) * 2009-10-23 2012-12-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
GB2479153B (en) * 2010-03-30 2014-03-19 Gw Pharma Ltd The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy
TWI583374B (zh) * 2010-03-30 2017-05-21 Ｇｗ伐瑪有限公司 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途
US8529914B2 (en) * 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
GB2491118B (en) * 2011-05-20 2015-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
GB201111261D0 (en) 2011-07-01 2011-08-17 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders
GB2514054A (en) 2011-09-29 2014-11-12 Gw Pharma Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
GB201117956D0 (en) * 2011-10-18 2011-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Phytocannabinoids for use in the treatment of breast cancer
GB2496688B (en) 2011-11-21 2016-06-29 Gw Pharma Ltd Tetrahydrocannabivarin for use in the treatment of intestinal inflammatory diseases
WO2013164824A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Magdent Ltd. Bone enhancement device and method
CA2872689C (en) 2012-05-07 2021-03-30 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing cannabinoid, method for its manufacture and oral dosage unit comprising such granulate
US9199960B2 (en) 2013-05-02 2015-12-01 Frederick R. Ferri Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the cannabis plant
US9333229B2 (en) * 2013-10-16 2016-05-10 William Bjorncrantz Winterized crude cannabis extracts and methods of preparation and use
US9943491B2 (en) 2013-10-29 2018-04-17 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing cannabidiol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment of psychosis or anxiety disorders
EP3001811B1 (en) 2013-10-29 2016-12-21 Echo Pharmaceuticals B.V. Compressed tablet containing delta 9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment
US11033493B2 (en) * 2013-12-02 2021-06-15 Intelgenx Corp. Film dosage form with extended release mucoadhesive particles
US9044390B1 (en) 2014-04-17 2015-06-02 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
US9186386B2 (en) 2014-04-17 2015-11-17 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
US11331279B2 (en) 2014-05-29 2022-05-17 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
US11911361B2 (en) 2014-05-29 2024-02-27 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
KR20170008311A (ko) 2014-05-29 2017-01-23 인시스 파마, 인코포레이티드 안정한 카나비노이드 제형
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
EP3171871A4 (en) * 2014-07-21 2018-02-28 Pharmaceutical Productions, Inc. Solid dosage form composition for buccal or sublingual administration of cannabinoids
EP3193862B1 (en) 2014-09-16 2023-10-18 Igc Pharma Ip, Llc Topical cannabinoid composition for treating arthritic pain
WO2016054268A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 MJAR Holdings, LLC Methods of growing cannabaceae plants using artificial lighting
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
BR122021018502B1 (pt) 2014-10-21 2022-05-03 United Cannabis Corp Formulação de canabinoide líquida
CA2974895A1 (en) 2015-01-25 2016-07-28 India Globalization Capital, Inc. Composition and method for treating seizure disorders
US20160220593A1 (en) * 2015-02-02 2016-08-04 Axim Biotechnologies, Inc. Cannabinoid and sugar alcohol complex, methods to make and use
EP3277260B1 (en) 2015-04-01 2021-05-12 The State of Israel, Ministry of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (ARO) (Volcani Center) Erodium crassifolium l'her plant extracts and uses thereof
ES2938560T3 (es) * 2015-05-28 2023-04-12 Radius Pharmaceuticals Inc Formulaciones de cannabinoides estables
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
WO2017027136A2 (en) * 2015-07-08 2017-02-16 Flavocure Biotech, Llc Therapeutic agents containing cannabis flavonoid derivatives for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders
US10456435B2 (en) 2015-07-15 2019-10-29 Christopher A. MCELVANY Topical antiviral formulations and methods of using the same
US10092855B2 (en) 2015-07-16 2018-10-09 Fritz Chess CO2 extraction and filtration system
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US10596159B2 (en) 2015-08-12 2020-03-24 India Globalization Capital, Inc. Method and composition for treating cachexia and eating disorders
US20180280464A1 (en) * 2015-10-15 2018-10-04 Preleve Therapeutics, Llc Compositions and Methods for Pain Relief
IL244278A0 (en) * 2016-02-24 2016-07-31 Cannabics Pharmaceuticals Inc An ingredient containing cannabinoids, methods for its preparation and its uses
ITUB20161247A1 (it) * 2016-03-02 2017-09-02 Labomar S R L Compressa orodispersibile contenente un principio attivo liposolubile
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
ES2946991T3 (es) 2016-04-18 2023-07-31 Gene Pool Tech Inc Aislamiento de extractos de plantas
CA3021660A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Receptor Life Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
EP3463287A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 MedCan Pharma A/S Powdered composition comprising a complex between a cannabinoid and a basic ion exchange resin
US20170348276A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Acerus Pharmaceutical Corporation Nasal cannabidiol compositions
CA3027862A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 India Globalization Capital, Inc. Method and composition for treating seizure disorders
US10765658B2 (en) 2016-06-22 2020-09-08 Mastix LLC Oral compositions delivering therapeutically effective amounts of cannabinoids
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
EP3487482A4 (en) * 2016-07-25 2020-03-04 Canopy Growth Corporation NEW CANNABIS TABLET FORMULAS.
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
EP3558297A1 (en) * 2016-12-20 2019-10-30 Tilray, Inc. Novel cannabinoid compositions and methods of treating pediatric epilepsy
AU2018210690B2 (en) * 2017-01-23 2020-12-03 CannTab Therapeutics Limited Immediate release cannabidiol formulations
WO2019036243A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 Molecular Infusions, Llc Formulations
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
WO2018163163A1 (en) 2017-03-05 2018-09-13 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (Aro) (Volcani Center) Compositions and methods for treating inflammatory diseases
US10596485B2 (en) 2017-04-03 2020-03-24 Fritz Chess Multi-functional distiller
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film
EP3644987A4 (en) * 2017-06-27 2021-04-07 Panaxia Pharmaceutical Industries Ltd. COMBINATION OF CANNABINOIDS AND AT LEAST ONE ADDITIONAL INGREDIENT TO IMPROVE THERAPEUTIC POTENTIAL
CA3079245A1 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc Supplement tablet and packaging
CA3076929A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-28 Canopy Health Innovations Compositions comprising cannabidiol, tetrahydrocannabinol, terpenes, and flavonoids and use thereof in the treatment of insomnia
US10220061B1 (en) 2017-09-26 2019-03-05 Cynthia Denapoli Method of reducing stress and anxiety in equines
US20200254041A1 (en) * 2017-10-05 2020-08-13 Receptor Holdings, Inc. Rapid onset and extended action plant-based and synthetic cannabinoid formulations
GB2567240B (en) 2017-10-09 2022-04-06 Senzer Ltd An inhaler particularly a cannabinoid inhaler and a method of assembling such an inhaler
EP3716955B1 (en) * 2017-12-01 2024-03-13 Healthy Option Consulting Inc. Soft dual chambered liquid-gel capsule and method to deliver sublingual and ingestible cannabis compositions
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
LU101385B1 (en) 2018-01-12 2020-01-30 Nutrae Llc Encapsulated Cannabinoid Formulations For Oral Delivery
WO2019159185A1 (en) 2018-02-19 2019-08-22 To Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for the treatment of protein energy wasting
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
SI25373A (sl) * 2018-05-08 2018-08-31 Danijela Marković Naravna orodisperzibilna tableta
GB201807801D0 (en) 2018-05-14 2018-06-27 Plantine Holdings Ltd Microparticles
EP3806845A4 (en) * 2018-06-15 2022-04-06 Cannpal Animal Therapeutics Limited CANNABINOID COMPOSITION AND METHODS OF TREATMENT USING THE SAME
CA3108112A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Glatt Gmbh Multiparticulate formulations of cannabinoids
EP3856218A4 (en) * 2018-09-26 2022-06-22 Hexo Operations Inc. CANNABINOID-CONTAINING CONCENTRATE FOR THE MANUFACTURE OF A PRODUCT FOR HUMAN CONSUMPTION WITH IMPROVED FLAVOR PROFILE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
CA3128712A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Canopy Growth Corporation Water-soluble formulations of cannabinoids or cannabis-derived compounds, methods of making and use
DE102019100483A1 (de) * 2019-01-10 2020-07-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oraler Dünnfilm
US11147805B2 (en) 2019-02-07 2021-10-19 Medipure Pharmaceuticals Inc. Cannabinoid receptor agonists and serine hydrolase enzyme inhibitor based anxiolytic therapeutic product
CA3040547C (en) * 2019-04-17 2021-12-07 Medcan Pharma A/S Cannabinoid lozenge formulation
WO2020232379A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Aegis Therapeutics, Llc Oil-soluble drug containing compositions and methods of use thereof
DE102019211195A1 (de) * 2019-07-26 2021-01-28 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats
BR112022002479A2 (pt) * 2019-08-12 2022-04-26 Tenshi Kaizen Private Ltd Composição farmacêutica e processo para preparar composição oral sólida de canabinóide em comprimidos liofilizados de desintegração rápida
BR112022003555A2 (pt) 2019-08-30 2022-05-24 Sakso Grânulos carregados, seu processo de produção e seus usos
CN110604195A (zh) * 2019-09-10 2019-12-24 普洱茶王茶业集团股份有限公司 一种普洱茶保健饮品及其制备方法
WO2021055777A1 (en) * 2019-09-20 2021-03-25 Mycotechnology, Inc. Methods for reduction of bitterness in cannabinoids using mycelial materials
EP3808341A1 (de) * 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
US20220387376A1 (en) * 2019-10-18 2022-12-08 Natural Extraction Systems, LLC Compositions Comprising Cannabinoid Molecules that are Dissolved in Water-Miscible Solvents
WO2021116826A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
WO2021116824A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
MX2022007013A (es) 2019-12-09 2022-09-07 Nicoventures Trading Ltd Producto oral que comprende un canabinoide.
EP4072518A1 (en) * 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
WO2021151212A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Hexo Operations Inc. System and method for quantifying, formulating and enhancing user experience profile of cannabis
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
EP4157260A1 (en) * 2020-06-01 2023-04-05 Technion Research & Development Foundation Limited Compositions and methods for treating headaches
GB2595692A (en) 2020-06-03 2021-12-08 Senzer Ltd A refill for an inhaler particularly a cannabinoid inhaler
MX2023001129A (es) 2020-07-28 2023-03-27 Impello Biosciences Inc Metodos y composiciones para alterar metabolitos secundarios en plantas.
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations
EP4233828A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Fuji Capsule Co., Ltd. Cannabidiol-containing seamless soft capsule
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
WO2022200635A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Anabio Technologies Limited Microparticles containing stabilized cbd oil, and methods for the production thereof
WO2023275864A1 (en) * 2021-06-27 2023-01-05 Roxx Labs Ltd. A process for the preparation of aqueous cannabinoid compositions
EP4134073A1 (en) 2021-08-11 2023-02-15 HM HerbaMedica GmbH Pharmaceutical compositions comprising dendritic nanocarriers and cannabis active agents
WO2023144340A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Vertanical GmbH Method for the production of a plant extract
US20240024253A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Pike Therapeutics Inc. Continuous Drug Delivery Systems and Methods

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3504384A (en) 1963-10-23 1970-04-07 Russell Research Ltd Toilet bowl cleaning and disinfecting device
US3560625A (en) * 1967-02-20 1971-02-02 Colgate Palmolive Co Method of,and formulations for,introducing alkoxybenzamides into the systemic circulatory system
GB1466560A (en) 1974-02-05 1977-03-09 Jeyes Group Ltd Bleach compositions
US4248827A (en) 1978-06-12 1981-02-03 The Procter & Gamble Company Method for sanitizing toilets
US4200606A (en) 1978-12-22 1980-04-29 The Procter & Gamble Company Method for sanitizing toilets
GB8325541D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Unilever Plc Liquid thickened bleaching composition
DE3419169A1 (de) 1984-05-23 1985-11-28 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Dosiervorrichtung
GB8603300D0 (en) 1986-02-11 1986-03-19 Unilever Plc Bleaching composition
US5034150A (en) 1989-05-03 1991-07-23 The Clorox Company Thickened hypochlorite bleach solution and method of use
US5166145A (en) * 1990-09-10 1992-11-24 Alza Corporation Antiemetic therapy
NL9101759A (nl) 1991-10-22 1993-05-17 Sara Lee De Nv Vloeibaar-reinigings- en/of verfrissingsmiddel voor een toiletpot.
GB2285921A (en) * 1994-01-31 1995-08-02 Leilani Lea Sublingual administration of medicaments
CA2185803C (en) * 1994-03-18 2006-07-11 Edward M. Rudnic Emulsified drug delivery systems
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
EP0775741A1 (en) 1995-11-22 1997-05-28 Sara Lee/DE N.V. Lavatory freshener/cleaner system
NL1001722C2 (nl) 1995-11-22 1997-05-23 Sara Lee De Nv Reinigings- en verfrissingseenheid bestemd om te worden opgehangen aan een toiletpotrand.
US5891465A (en) * 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US6113940A (en) * 1997-03-03 2000-09-05 Brooke; Lawrence L. Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery
GB9726916D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
WO1999053917A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
JP2002513750A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
GB2338495B (en) 1998-06-15 2000-08-09 Johnson & Son Inc S C A unit for dispensing a liquid from the rim of a lavatory bowl
EP1433905B2 (en) 1998-06-15 2015-03-11 S.C. Johnson & Son, Inc. Liquid dispensing unit
US6365416B1 (en) * 1998-10-26 2002-04-02 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
DE19912217C2 (de) 1999-01-12 2002-09-05 Jeyes Deutschland Gmbh Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen in das Spülwasser insbesondere in Toilettenbecken
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
BR0015427B1 (pt) 1999-11-02 2009-01-13 dispositivos de distribuiÇço de lÍquido.
WO2001066089A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Gw Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising cannabis
DE10051427C1 (de) * 2000-10-17 2002-06-13 Adam Mueller Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte
GB2368576A (en) 2000-11-02 2002-05-08 Brian Parry Slade Liquid delivery device having a layer of textile material
CH695661A5 (de) * 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
CA2453389A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Norton Healthcare Limited Aerosol formulations of .delta.8 tetrahydrocannabinol

Also Published As

Publication number Publication date
EP1361864A2 (en) 2003-11-19
GB2388543A (en) 2003-11-19
NO334743B1 (no) 2014-05-19
KR100886668B1 (ko) 2009-03-04
KR20030074835A (ko) 2003-09-19
EP2292211A3 (en) 2014-01-01
GB0319041D0 (en) 2003-09-17
WO2002064109A3 (en) 2003-02-20
EP2298284A3 (en) 2013-12-18
IL157130A0 (en) 2004-02-08
CZ20032458A3 (cs) 2003-11-12
CZ306277B6 (cs) 2016-11-09
HK1056509A1 (en) 2004-02-20
PT1361864E (pt) 2014-03-03
NO20033556D0 (no) 2003-08-11
EP2292211A2 (en) 2011-03-09
NZ527289A (en) 2005-05-27
EP2298283A2 (en) 2011-03-23
JP4467883B2 (ja) 2010-05-26
WO2002064109A2 (en) 2002-08-22
SI1361864T1 (sl) 2014-04-30
EP2298284A2 (en) 2011-03-23
EP2286793A2 (en) 2011-02-23
DK1361864T3 (en) 2014-03-03
EP1361864B9 (en) 2014-07-09
MXPA03007215A (es) 2003-12-04
ES2444641T3 (es) 2014-02-26
JP2005512943A (ja) 2005-05-12
EP1361864B1 (en) 2013-12-04
AU2002231970B2 (en) 2007-08-16
CA2438097C (en) 2006-04-25
CA2438097A1 (en) 2002-08-22
ZA200306074B (en) 2005-01-26
EP2286793A3 (en) 2014-01-08
DE10296335T5 (de) 2004-04-15
HUP0303182A2 (hu) 2003-12-29
NO20033556L (no) 2003-10-09
EP2298283A3 (en) 2012-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227452B1 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulation
US10004684B2 (en) Pharmaceutical formulations
US20030021752A1 (en) Pharmaceutical formulations
AU2009202434B2 (en) Cannabinoid liquid formulations for mucosal administration
AU2002231970A1 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulations
US9029423B2 (en) Pharmaceutical formulation
AU2007295179B2 (en) Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
US20160058866A1 (en) Alternative solutions for the administration of cannabis derived botanical products
US20180042842A1 (en) Pharmaceutical formulations
GB2381194A (en) Pharmaceutical formulations
GB2380129A (en) Self-emulsifying pharmaceutical compositions
CA2533400C (en) Cannabinoids pharmaceutical formulations
TWI222882B (en) Pharmaceutical formulations
PL216740B1 (pl) Preparat w postaci płynnego sprayu