CN101516426A - 定向用途 - Google Patents

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CN101516426A CNA2007800361099A CN200780036109A CN101516426A CN 101516426 A CN101516426 A CN 101516426A CN A2007800361099 A CNA2007800361099 A CN A2007800361099A CN 200780036109 A CN200780036109 A CN 200780036109A CN 101516426 A CN101516426 A CN 101516426A
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安德斯·阿克塞尔松
卡尔·欧洛夫·法格斯特伦
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Niconovum AB
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Abstract

本发明涉及向受试者口腔施用含有活性物质液体以改善吸收进入受试者血流的方法，包括下述步骤：提供递送装置，其包含液体并具有在递送期间以确定的方向引导液体的口嘴；引导该口嘴朝向受试者口腔中的局部区域，该局部区域相对于整个口腔的其它区域和/或整个口腔而言尤为适合活性物质摄入增加和更快发挥作用；和使用递送装置将计量的液体直接递送到该局部区域，并还涉及将活性物质施用到受试者口腔的喷雾装置，其包括：能够容纳含有活性物质的液体的容器，和被构造成将含有所述物质的液体以确定的方向分配并直接到达受试者口腔局部区域的口嘴，所述局部区域是口腔前庭。

Description

定向用途
技术领域
本发明涉及通过口腔施用活性物质的方法，该方法能够迅速发生作用并改善活性物质的摄取。活性物质以包含活性物质的液体组合物小滴的形式或者也可选以包含活性物质的气雾剂或雾化液体的形式施用。所述改善是通过将活性物质施用到相对限定的口腔部分，即口腔前庭，特别是唇前庭和/或颊前庭而获得的。
背景技术
口腔和颊腔多年来已经用于施用活性物质。这种给药途径在为了避免首过代谢或者例如为了使适合舌下应用的剂型达到快速摄入方面，特别有吸引力(例如，舌下施用硝酸甘油以减轻与心绞痛相关的症状)。
但是，在活性物质的快速摄入和利用度上仍需改进；参考下文中烟碱用作活性物质的非限制性例子。
发明概述
本发明涉及受试者经口施用含有活性物质的液体以改善吸收进入受试者血流的系统和方法。
本方法包括下述步骤：提供递送装置，其包含液体并具有在递送期间以确定的方向引导液体的口嘴(mouthpiece)；引导该口嘴朝向受试者口腔中相对于整个口腔的其它区域和/或整个口腔而言，尤为适合活性物质增加摄入和更快产生作用的局部区域；和使用递送装置将计量的液体直接递送到该局部区域。
本方法也用于在受试者的口腔内施加含有活性物质的小滴或雾化液体，以改进吸收进入受试者的血流，这包括下述步骤：将喷雾设施定位，该设施含有液体并具有用于将液体以确定的方向喷雾的口嘴；引导该口嘴朝向受试者口腔的口腔前庭；和将计量的所述液体喷雾到口腔前庭中。
将活性物质施用到受试者口腔的喷雾装置包括能够容纳含有活性物质的液体的容器，和被构造成将含有所述物质的液体以确定的方向分配并直接到达受试者口腔局部区域的口嘴，所述局部区域是口腔前庭。
该喷雾设施包括容纳含有活性物质的液体的罐，并且该罐配备有将液体喷入口腔前庭的口嘴。
前面所述相当宽泛地概括了本发明的特征和技术优势，以便可以更好地理解后文对本发明的具体说明。本发明的其它特征和优势将在后文描述，它们构成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员应当领会，所公开的概念和特定实施方案可以轻易地用作修改或设计执行本发明同样目的的其他结构的基础。本领域技术人员还应认识到，这样的等同构造并未背离本发明由权利要求书阐明的内涵和范围。当结合附图考虑时，被认为是本发明作为其机构和操作方法特点的新特征，以及进一步的目的和优势，将从下面的说明中得到更好的理解。但是，要清楚了解，所提供的每个图都只是为了例示和说明的目的，并非旨在作为本发明界限的定义。
附图说明
为了更深入理解本发明，现在结合附图参考下列说明，其中：
图1显示了罐形式的递送装置的示例性实施方案，所述罐带有适于递送喷雾形式的计量液体到口腔局部区域。该递送装置10包含液体容器20，和具有口嘴40的雾化喷雾机构30；
图2显示图1中递送装置的口嘴在两个交替的位置，折下靠在装置上40和展开供使用50；
图3显示图1和2的示例性递送装置用于本文公开方法的实施例中。将带有展开的口嘴40的递送装置10定位，以雾化喷雾60的形式向口腔前庭70递送含有活性物质(例如烟碱)的液体；
图4显示喷雾含有烟碱作为活性物质的液体之前以及之后的5、10、15、20、30、45和60分钟，从插管抽取的血样中的循环烟碱浓度。带有方块数据点的虚线代表直接喷雾到口腔中(朝着卵形小体)所得的循环烟碱浓度。实线和菱形数据点代表根据本文公开的方法定向喷雾到口腔前庭得到的循环烟碱浓度；
图5和6显示根据本文方法递送的液体烟碱组合物与
Figure A20078003610900081
口香糖或安慰剂锭的效力比较的临床试验结果，*表明根据本文描述的方法递送的烟碱液体组合物相对于用
Figure A20078003610900082
口香糖的相应结果之间有统计学显著性差异。该图中每个标准都显示为三个柱一组，从左到右代表：1)根据本方法递送的液体烟碱组合物，2)
Figure A20078003610900083
口香糖和3)安慰剂锭；
图7显示与插管抽取的血样中最大循环烟碱浓度相对应的测量值作为时间的函数。由本文所述的方法递送的烟碱液体组合物与
Figure A20078003610900084
口香糖相比较；
图8显示NicoNovum正在着手的烟碱血浆水平。
发明的具体说明
已有的烟碱替代产品全都产生显著低于吸烟或吸取湿鼻烟的烟碱血液水平。吸烟者用例如2mg烟碱口香糖将只能取代他吸烟时烟碱血液水平的约35％。这种水平对于完全消除脱瘾症状而言太低了，从而增加了复吸的风险。
NicoNovum AB开发了产生的烟碱血液水平与吸烟更为相当的产品。目的在于通过使血烟碱水平降低得不太剧烈而使得戒烟较为容易。
该开发项目的一个目标是为了能够在10分钟内达到烟碱血浆水平超过6ng/毫升。这样的产品将可能更有助于减轻戒断症状，特别是在严重的、更具依赖性的吸烟者中。
通过释出特性不同的烟碱口香糖对断绝吸烟的吸烟者中渴求症状的作用的研究结果表明，情况的确是这样；Niaura等发现，速释烟碱口香糖比常规烟碱口香糖更迅速降低渴求。已知降低渴求与戒烟的几率是正相关的。
因此，预期快速摄入产品将满足市场上重要的医用需求。
一种目的产品类别是口腔喷雾，因为这种给药形式有良好的投药灵活性。它也是消费者非常喜好的一类给药形式。
为此，本发明人发现口腔喷雾不仅适合减轻或治疗烟碱戒断症状相关的应用，而且如果在口腔特定位点施用，还观察到增加作用发挥以及改善烟碱摄入。本发明基于这些发现并提供了在受试者口腔内施加含有活性物质的小滴或雾化液体以改善吸收进入受试者血流的方法，本方法包括下述步骤：
i)将喷雾设施定位，所述设施包含液体并具有以确定的方向喷洒液体的口嘴；
ii)引导口嘴朝向受试者口腔的口腔前庭，和
iii)将计量的所述液体喷入口腔前庭。
从本文的实施例可见，将含烟碱的液体喷入口腔前庭中提高了作用的发挥，以及与将同样液体(相同量和相似条件下)喷到口腔中后得到的结果相比较，增加了血浆水平。因此，本发明人发现了特别适合通过口腔粘膜施用活性物质的位置。预期在这个位置给药，该位置即口腔前庭，更准确说是唇前庭和/或颊前庭，更为具体是颊沟，尤其是下颚颊沟，将引起增强作用发挥和/或提高血浆水平，不仅对于烟碱，也对于其他活性物质，例如治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。因此，在本发明的说明中使用烟碱只起到举例说明的目的，并非意在限制本发明。
根据上述，本发明提供了在受试者口中施加含有活性物质的小滴或雾化液体以改善吸收进入受试者血流的方法，所述方法包括下述步骤：
i)将喷雾设施定位，所述设施含有液体并具有以确定的方向喷洒液体的口嘴，
ii)引导口嘴朝向受试者口腔的口腔前庭，和
iii)将计量的所述液体喷入口腔前庭，并且
其中在所有其它条件相同时获得受试者血浆中活性物质峰浓度的时间(Tmax-口腔前庭)快于直接喷雾到口腔中获得的活性物质峰浓度的时间(Tmax-直接)。
在本文内容中，术语Tmax-直接是指将小滴或雾化液体直接喷雾到口腔中之后得到最大血浆浓度所花费的时间。术语Tmax-口腔前庭是指将小滴或雾化液体喷雾到口腔前庭中之后得到最大血浆浓度所花费的时间。术语“更快”意指Tmax(口腔前庭)小于约0.75Tmax(直接)，例如小于约0.7Tmax(直接)、小于约0.6Tmax(直接)、小于约0.55Tmax(直接)或约0.5Tmax(直接)或更低。
为了达到快速发挥作用，通常需要给药后血浆浓度迅速上升，并且该血浆浓度必需在所谓有效窗口内，即血浆浓度必需不能低到不能看到作用并且另一方面不能高到可能出现不利的作用。因此，Tmax减少表明作用的快速发挥。从本文的实施例可见，施加到口腔前庭后血浆水平的升高，比起直接喷雾到口腔中得到的血浆水平升高，要快得多。
对于施加到口腔前庭后观察到血浆水平增加而言，本文实施例明确显示的确如此。因此，本发明也提供了在受试者口中施加含有活性物质的小滴或雾化液体以改善吸收进入受试者血流的方法，所述方法包括下述步骤：
i)将喷雾设施定位，所述设施含有液体并具有以确定的方向喷洒液体的口嘴，
ii)引导所述口嘴朝向受试者口腔的口腔前庭，和
iii)将计量的所述液体喷入口腔前庭，并且
其中在所有其它条件相同时受试者血浆中活性物质的峰浓度(Cmax-口腔前庭)大于直接喷雾到口腔中获得的活性物质的峰浓度(Cmax-直接)。
在本文内容中，术语Cmax-直接是指将小滴或雾化液体直接喷雾到口腔中之后的最大血浆浓度。术语Cmax-口腔前庭是指将小滴或雾化液体喷雾到口腔前庭中之后的最大血浆浓度。术语“更高”意指Cmax(口腔前庭)高于约1.05Cmax(直接)，例如1.1Cmax(直接)以上。
前面所述相当宽泛地概括了本发明的特征和技术优势，以便可以更好地理解后文对本发明的具体说明。本发明的其它特征和优势将在后文描述，它们构成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员应当领会，所公开的概念和特定实施方案可以轻易地用作修改或设计执行本发明同样目的的其他结构的基础。本领域技术人员还应认识到，这样的等同构造并未背离本发明由权利要求书阐明的内涵和范围。当结合附图考虑时，被认为是本发明作为其机构和操作方法特点的新特征，以及进一步的目的和优势，将从下面的说明中得到更好的理解。但是，要清楚了解，所提供的每个图都只是为了例示和说明的目的，并非旨在作为本发明界限的定义。
为了与长期以来专利法惯例保持一致，单词“一个”和“一种”在用于本说明书、包括权利要求书时，相应于包含表示“一个或多个”的单词。用于本文的“另一个”可以指至少第二个或更多个。本发明的某些实施方案可以由或者主要由本发明的一个或多个要素、方法步骤和/或方法构成。至于本文描述的任何其他方法或组合物，预期本文描述的任何方法或组合物均能够实现。
如上所述，本发明的方法适合在活性物质是适用于要求快速发挥作用的位置的物质时运用。本文中，给出了众多实例，包括止痛剂、应急药物等。此外，众多药物物质被配制在设计用于口腔递送的喷雾剂或气雾剂中，并且预期所有这些药物物质适合用于本发明的方法。
在具体方面，活性物质是生物碱，包括其盐、溶剂化物和复合物，或其混合物。用于本发明方法的生物碱例子是含氮碱，例如，包括吗啡、可待因、氢吗啡、曲马多等的吗啡-生物碱，东茛菪碱，包括烟碱、洛贝林、美克洛嗪、苯海拉明、金雀花碱(cyterisine)的烟碱-生物碱及其类似物和衍生物，以及异丙嗪(promethazin)。
在优选的方面，活性物质是烟碱或其盐、溶剂化物或复合物，或其混合物。
在本文内容中，术语“烟碱”包涵烟碱或任何形式的烟碱衍生物，例如物理形式像无定形、结晶、多形性等，或化学形式像异构体和对映异构体等，及其任何盐、复合物、衍生物或溶剂化物。烟碱可以选自烟碱、盐酸烟碱、二盐酸烟碱、单酒石酸烟碱、二酒石酸烟碱、硫酸烟碱、烟碱锌氯化物如一水合烟碱锌氯化物和水杨酸烟碱，或者它可以选自烟碱树脂，如尼古丁树脂口嚼锭(nicotine polacrilex)或例如烟碱-纤维素或纤维素衍生物加合物，包括MCC-烟碱(例如，WO2004/056363中描述的吸附在微晶纤维素上的烟碱)。
尽管本发明主要提供了适合用于给药到口腔前庭的含烟碱的液体组合物并且该组合物是液体形式，但对于增加组合物中烟碱吸收的结果和/或相同方式的齿龈和脸颊之间的给药途径应用于施用其它活性物质进行了预期。但是，本发明特别感兴趣的组合物是适合口腔粘膜给药的形式和并处于被构造成将组合物递送到齿龈和脸颊之间或齿龈和嘴唇之间的施加位点的递送装置中。这样的组合物通常是液体形式，包括溶液、悬浮液、乳液、分散液等。
预期适当的烟碱形式也可以是烟碱-载体加合物或复合物例如这里将要描述的形式。因此，烟碱可以与纤维素材料或离子交换材料一起存在。
递送含有活性物质的液体的喷雾设施可以是任何合适设施。因此，虽然装置口嘴(或致动器)的构造的变体是有利的，以便确保将液体递送到正确位点，即口腔前庭，但通常应用的喷雾装置也能使用。适合的喷雾装置或设施包括适于容纳液体的喷雾瓶和包括适当口嘴或致动器的顶部。因此，喷雾瓶可以是任何已知类型，例如泵式喷雾或提供喷雾的任何其他工具。喷雾可以利用加压气体来提供。喷雾瓶可具有任何适当的形状并可由包括玻璃、塑料和铝在内的任何适当材料来制作。致动器可相对于喷雾瓶具有不同形状、长度和方向，并且可以由包括塑料在内的任何适当材料或本领域公知适合这种类型装置的任何其他材料制备。适合的致动器包含具有限定的轴和配备有一个或多个孔以产生喷雾的致动器头。在重要的实施方案中，喷雾模式是相对紧密的模式，即，所喷的大部分液体被施加到给药位点并且，即便有的话，也只有少量散播到周围组织。适合的装置和适合的致动器的例子在图1和2中给出，图3显示了如何使用喷雾装置。EP-A 1 409 049描述了适合的装置，其合并在此引为参考。口嘴包括一个或多个递送液体的孔。
包含活性物质的液体也可含有一种或多种可接受的赋形剂。
一种或多种可接受的赋形剂可以是药物领域中通常采用的载体、稀释剂等。合适的例子是，例如，溶剂，粘度调节剂，pH调节剂，包括甜味剂、掩味剂、防腐剂、吸收增强剂在内的添加剂，及其混合物。
合适的溶剂或分散介质是例如安全且基本不刺激口腔粘膜的溶剂。例子包括水，包括乙醇、丙醇和开丙醇在内的醇类，甘油，聚乙二醇等。
在某些实施方案中，液体的粘度可被调节，以便例如使液体更有粘性以易化液体喷雾到施加位点。在其它情形下，适合降低粘度，使得液体更稠厚或使得液体停留在给药位点的时间期限延长。可能的是采用已知增进生物粘附或已知本身具有生物粘附性的物质。
合适的粘度调节剂的例子是甘油，纤维素和纤维素衍生物，藻酸盐，果胶，树胶，植物提取物，角叉菜胶等。
通常，如果活性物质以溶解的形式存在于液体中，是有利的。在这种情况下，活性物质以立即可用于吸收到全身循环中的形式存在。但是，在某些情况下，活性物质的溶解基本不影响作用发挥，这种情况下，活性物质可以分散在液体中。因此，液体可以是溶液、分散液、乳液或悬浮液等。它也可含有纳米粒子、脂质体、微粒子等。
缓冲剂
已经确认，口腔吸收环境中的碱性pH影响烟碱的吸收。因此，获得碱性pH的一种途径是在液体中包含pH调节剂。
如上所述，已经普遍知道口腔中的轻度碱性反应(7和8之间)增强了烟碱吸收。因此，在组合物中掺入缓冲物质，从而提供轻度碱性反应，可能是有利的。
合适的缓冲剂典型选自乙酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐例如碱性金属的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐，及其混合物。
如果有的话，一种或多种缓冲剂的存在浓度为约0.5％w/w到约10％w/w，例如约0.5％w/w到约7.5％w/w、约0.5％w/w到约5％w/w、约0.75％w/w到约4％w/w、约0.75％w/w到约3％w/w或约1％w/w到约2％w/w。
甜味剂
为了增加本发明组合物的感官性质，可以加入一或多种甜味剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇和/或异麦芽酮糖醇，或者人造甜味剂例如阿斯巴甜、丁磺氨或糖精。
如果有的话，一种或多种甜味剂的浓度通常至少约0.05％，例如约0.075％w/w到约5％w/w或约5％到约35％w/w，例如约10％w/w到约35％w/w、约15％w/w到约35％w/w或约20％w/w到约30％w/w。
抗氧化剂
众所周知烟碱要经历氧化，因此，在本发明的组合物中掺入一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯和/或抗坏血酸钠，可能是有利的。
一种或多种抗氧化剂可以存在的浓度为约0.05％w/w到约0.3％w/w，例如约0.1％w/w到约0.25％w/w或约0.15％w/w到约0.2％w/w。
调味剂
为了改善本发明组合物的器官感觉性质，所述组合物可包含一种或多种调味剂，例如薄荷醇香料、桉树、薄荷香料和/或L-薄荷醇，通常的存在浓度(调味剂的总浓度)为约0.5％w/w到约12％w/w、约1％w/w到约10％w/w、约1.5％w/w到约9％w/w或约2％w/w到约8％w/w。
在一个实施方案中，用于本发明的液体包含：
i)活性物质，特别是烟碱或其盐、复合物、衍生物或溶剂化物，
ii)溶剂或分散介质，
iii)任选的增粘剂，
iv)任选的掩味剂，和
v)任选的甜味剂。
在更具体的实施方案中，液体包含：
i)烟碱或其盐、复合物、衍生物或溶剂化物，
ii)溶剂或分散介质，
iii)任选的增粘剂，
iv)任选的掩味剂，和
v)任选的甜味剂。
在具体实施方案中，可以包含任选成分的一种或多种或全部以及其它合适的成分。
活性物质、特别是烟碱或其盐、复合物、衍生物或溶剂化物在液体中的浓度通常为至少0.1％(w/v)并通常小于90％(w/v)。合适的浓度范围是约0.5％(w/v)到约85％(w/v)，例如约0.5％(w/v)到约75％(w/v)、约0.5％(w/v)到约60％(w/v)、约0.5％(w/v)到约50％(w/v)、约0.5％(w/v)到约40％(w/v)、约0.5％(w/v)到约30％(w/v)、约0.5％(w/v)到约25％(w/v)、约0.5％(w/v)到约20％(w/v)、约0.5％(w/v)到约15％(w/v)、约0.5％(w/v)到约10％(w/v)，是约0.5％(w/v)到约5％(w/v)，例如约0.5％(w/v)到约5％(w/v)，例如约0.7％(w/v)到约4％(w/v)、约0.9％(w/v)到约3％(w/v)、约1.1％(w/v)到约2％(w/v)、约1.3％(w/v)到约1.7％(w/v)。
在某些实施方案中，上面第ii)项提到的溶剂或分散介质可以是例如选自乙醇、丙醇、异丙醇的任何醇，优选乙醇。溶剂例如醇或水性介质或其混合物的浓度，通常是至少约5％(v/v)，典型至少约10％(v/v)、至少约20％(v/v)、至少约30(v/v)、至少约40(v/v)、至少约40％(v/v)或至少约50％(v/v)。因此，它可以从约60％(v/v)到约95％(v/v)，例如约70％(v/v)到约90％(v/v)、约75％(v/v)到约85％(v/v)。
上面第iii)项提到的增粘剂可以是任何适合用于流体组合物中的增粘剂。在优选的实施方案中，增粘剂是甘油。增粘剂例如甘油的浓度可以是至少约5％(w/v)，例如至少10％(w/v)、至少约15％(w/v)或至少约20％(w/v)，诸如约5％(w/v)到约50％(w/v)、约10％(w/v)到约40％(w/v)、约10％(w/v)到约30％(w/v)。
为了减轻本发明组合物任何可能的不快味觉，可任选包含掩味剂。这样的掩味剂可选自但不限于胡椒薄荷油、肉桂、甘草、柑橘和留兰香，优选胡椒薄荷油。掩味剂例如胡椒薄荷油的浓度可以从约1％(w/v)到约5％(w/v)，例如约2％(w/v)到约5％(w/v)、约3％(w/v)到约4％(w/v)、约3.5％(w/v)到约3.6％(w/v)。
后文给出了包含在本发明喷雾设施中的具体液体组合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供的组合物包含：
i)活性物质，特别是烟碱，浓度为约1％(w/v)到约20％(w/v)，
ii)一种或多种溶剂，特别是乙醇，浓度为约5％(v/v)到约50％(v/v)，任选带有被任选缓冲到pH＞7的、浓度为0％(w/v)到5％(w/v)的水性介质，
iii)增粘剂，特别是甘油，浓度为约5％(w/v)到约35％(w/v)，
iv)人造甜味剂，特别是糖精钠，浓度为约0.1％(w/v)到约2％(w/v)，特别是约1％(w/v)到约2％(w/v)，
v)任选的胡椒薄荷油，浓度为约2％(w/v)到约5％(w/v)，前提条件是总浓度为100％w/v。
在另一个具体实施方案中，本发明提供的组合物包含：
i)活性物质，特别是烟碱，浓度为约1％(w/v)到约10％(w/v)，特别是约1％(w/v)到约2％(w/v)，
ii)一种或多种溶剂，特别是乙醇，浓度为约15％(v/v)到约25％(v/v)，任选带有被任选缓冲到pH＞7的、浓度为30％(w/v)到60％(w/v)的水性介质，
iii)增粘剂，特别是甘油，浓度为约25％(w/v)到约35％(w/v)，
iv)人造甜味剂，特别是糖精钠，浓度为约0.1％(w/v)到约2％(w/v)，特别是约1％(w/v)到约2％(w/v)，
v)任选的胡椒薄荷油，浓度为约2％(w/v)到约5％(w/v)，前提条件是总浓度为100％w/v。
在另一个具体实施方案中，本发明提供的组合物包含：
i)烟碱，浓度为约1％(w/v)到约2％(w/v)，
ii)乙醇，浓度为约75％(v/v)到约90％(v/v)，
iii)甘油，浓度为约12％(w/v)到约18％(w/v)，
iv)糖精钠，浓度为约1％(w/v)到约2％(w/v)，
v)任选的胡椒薄荷油，浓度为约2％(w/v)到约5％(w/v)，前提条件是总浓度为100％w/v。
在另一个具体实施方案中，本发明提供的组合物包含：
i)糖精钠，浓度为约1.3％(w/v)到约1.7％(w/v)，
ii)烟碱，浓度为约1.3％(w/v)到约1.7％(w/v)，
iii)乙醇，浓度为约80％(v/v)到约85％(v/v)，
iv)甘油，浓度为约14％(w/v)到约16％(w/v)，
v)任选的胡椒薄荷油，浓度为约3％(w/v)到约4％(w/v)，前提条件是总浓度为100％w/v。
上述液体组合物适合在用于本发明方法的喷雾设施中使用。通常，适当的施加体积在约50μl到约150μl的范围内，例如约50μl到约100μl。在本文的实施例中，施加体积为70μl。
所施用烟碱的正常剂量在约1到约2.5mg范围内，通常为2mg，由2x 70μl提供。
推荐日剂量最多为2x 70μl，约30剂。
如上所述，本发明提供组合物，施用所述组合物改善了血流中的烟碱吸收速率。所提供的改善既涉及血流中的烟碱吸收速率，又涉及所得到的血流中烟碱最大血浆浓度。
烟碱载体
在某些实施方案中，本发明的组合物包含例如上述的烟碱载体。该载体可以是纤维素，例如微晶纤维素(“mcc”)。微晶纤维素可以是合成或半合成的纤维素，或者它可以从天然纤维素衍生得到。某些实施方案除了或包括mcc之外，还可以利用其它形式的载体，例如但不限于纤维性材料或碳水化合物包括纤维素(包括半纤维素，结晶性和结构不同(例如，变化的结构，包括固体纤维，并加上或包含各种结构例如网状结构和/或其它结构的纤维等)的纤维素，包括天然存在的纤维素，包括刚毛藻属(Cladophora sp.)藻类纤维素等)、右旋糖苷、琼脂糖、琼脂、果胶、藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括土豆淀粉，shoti淀粉)等或其混合物。虽然并不想受到理论的束缚，但在本专利申请中认为，烟碱通过吸附到载体中和/或吸附到载体上而可以与载体(例如，mcc或其他合适的载体，包括其他纤维素载体)相互作用。
微晶纤维素可以选自
Figure A20078003610900191
级PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，
Figure A20078003610900192
级101、102、12、20和
Figure A20078003610900193
级50M和90M等，及其混合物。
合适的载体也可以是WO 2004/064811中所公开的，该专利申请合并在此引为参考。
更具体而言，预期表面积相对高对于适合施用的载体可能是重要的。因此，合适载体的比表面积通常至少0.7m2/g，例如，1m2/g。在某些用途中，比表面积的范围可以在约0.7m2/g和至少约100m2/g之间和/或可以是该范围内的任何值和/或可以是该范围内大小的任何组合。例如，在某些实施方案中，表面积可以是约0.7m2/g，约1m2/g，约1.5m2/g，约2.0m2/g，约3.0m2/g，约5m2/g，约7m2/g，约10m2/g，约15m2/g，约20m2/g，约25m2/g，约35m2/g，约45m2/g，约50m2/g，约75m2/g，约100m2/g和超过约100m2/g，或其组合。具有所述合适的表面积的这类载体可以包括，但不限于，mcc、纤维性材料或碳水化合物包括纤维素(包括半纤维素，结晶性和结构不同(例如，变化的结构，包括固体纤维，并加上或包含各种结构例如网状结构和/或其它结构的纤维等)的纤维素，包括天然存在的纤维素，包括刚毛藻属(Cladophora sp.)藻类纤维素等)、右旋糖苷、琼脂糖、琼脂、果胶、藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括土豆淀粉，shoti淀粉)等或其混合物。
在具体实施方案中，烟碱吸附在微晶纤维素上。
通常，载体例如微晶纤维素的平均粒径并不太低也不太高，例如，最多约500μm、最多约450μm、最多约300μm或最多约200μm，或约5到约500μm、10到约500μm、15到约500μm、约20到约500μm、约30到约500μm、约40到约500μm、约10到约400μm、约20到约400μm、约30到约400μm、约40到约400μm、约30到约300μm、约40到约300μm、约50到约250μm、约50到约200μm或约75到约200μm。在具体实施方案中，所用的粒径为约100μm。在优选的方面，平均粒径在约15到约250μm的范围内，例如约20到约200μm。在本文的实施例中，平均粒径180μm的微晶纤维素的性质被证明非常适合本发明的目的。
在实施方案中，本发明的组合物含有作为烟碱-微晶纤维素载体复合物形式的烟碱，其中所述烟碱至少部分吸附在微晶纤维素上和/或至少部分吸附到载体中和/或至少部分吸附在载体(例如mcc)上，或其混合。这样的相互作用是完全或接近完全可逆的。
因此，在某些具体实施方案中，烟碱吸附在微晶纤维素上、吸附到mcc中和/或吸附在mcc上，和/或其组合。
本发明的实施方案中，载体(例如，但不限于mcc和/或其他天然存在的纤维素)是至少部分有孔的。该有孔性可以是由于，例如但不限于，载体的结构例如分支、纤维性或网状结构可以具有孔。孔径范围包括但不限于孔体积为约0.01cm3/g，并且包括但不必然限于孔体积范围从约0.003cm3/g以下到约0.025cm3/g、到约或大于0.60cm3/g。
通常，烟碱载体复合物或烟碱载体加合物在本发明组合物中的存在浓度为至少约2％ w/w，例如约2％ w/w到约98％ w/w、约2％到约96％ w/w、约2％ w/w到约95％ w/w、约3％ w/w到约90％ w/w、约4％ w/w到约85％ w/w、约5％ w/w到约80％ w/w、约5％ w/w到约75％w/w、约5％ w/w到约70％ w/w，或约7.5％ w/w到约65％ w/w。
在某些实施方案中，所吸附的烟碱量，例如吸附到载体中和/或吸附在载体上，能够高达组合物总重量的50％以上。本发明中吸附在载体上的烟碱量的范围在小于组合物总重量的约1％到大于组合物的约50％的范围内，包括该范围内的所有量。虽然申请人并不愿意本发明受到理论的束缚，但是在准备本申请时还是认为，能够吸附在载体上和/或载体中、从而影响量例如烟碱以总组合物重量计的百分比的最大烟碱量(例如最大百分比)，受到载体性质的影响，包括但不限于载体的结构、载体的孔隙率以及载体的表面积。
在某些实施方案中，本发明组合物中的烟碱载体复合物或烟碱载体加合物的存在浓度为例如约80％ w/w到约98％ w/w的浓度，例如约85％ w/w到约98％ w/w、约90％ w/w到约98％ w/w、约92％ w/w到约98％ w/w、约93％ w/w到约97％ w/w或约94％ w/w到约96％ w/w。
本发明的其它方面
本发明还涉及包括罐的喷雾设施，所述罐容纳含有活性物质的液体，该罐配备有将所述液体喷入口腔前庭的口嘴。该喷雾设施适合用于本发明的方法。
本发明还涉及含有活性物质的液体在制备用于本发明方法的喷雾设施中的用途。
此外，本发明还涉及试剂盒，包含：
i)含有活性物质的液体，
ii)包括罐的喷雾设施，所述罐配备有将液体喷入口腔前庭的口嘴，和
iii)针对其应用的任选说明书，或者
试剂盒，包含：
i)活性物质，
ii)液体，
iii)包括罐的喷雾设施，所述罐配备有将液体喷入口腔前庭的口嘴，和
iv)针对其应用的任选说明书。
该试剂盒适合用于本发明的方法。
在本发明的主要方面下描述的所有细节和具体内容涉及对本发明其它方面的必要细节变动。
所包含的下面的实施例是为了显示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当领会，下面实施例中公开的技术代表了发明人发现的技术，是为了良好实行本发明的实施，因此可以被视为构成了其实施的优选方式。但是，本领域技术人员应当体会，在本公开内容的启迪下，无需背离本发明的内涵和范围，就能够对所公开的具体实施方案做出许多改变而仍然获得相像或类似的结果。
实施例
实施例1
带有烟碱的喷雾组合物
组合物由下列成分制成：
烟碱                1.00g
甘油                21.02g
糖精钠              1.00g
胡椒薄荷香料        2.50g
乙醇99.5％          14.02g
缓冲液pH 8          30.5g(1M K2HPO4溶液)
总计                70.0g
除了烟碱之外的所有成分在烧杯中混合直至溶解。加入烟碱并继续再搅拌15分钟。
液体组合物装入图1和2所示的装置。
实施例2
施加实施例1的组合物
试验了两种治疗方案。在这两种治疗方案中，使用实施例1的组合物，但在一种方案中，该施加是通过喷雾装置递送组合物到口腔前庭，而在第二种方案中，该施加是通过通常的口腔喷雾直接将组合物递送到口腔中(见图3)。
四名吸烟者，一名男性和三名女性，平均年龄33岁，每天吸烟10-20支，同时参加这两种治疗条件。这两种治疗在禁食过夜后同天进行，第一次是在清早，另一次是在5小时后。不允许吸烟，直至进行完这两次治疗。治疗顺序是平衡的。
在牙齿和唇之间的条件中，一次喷雾只给到齿龈和唇之间的口底中的前齿左侧。第二次喷雾以相同方式但只施加到前齿的右侧。每次喷雾给予1mg的剂量。
在直接进入口腔的条件中，喷雾瓶的喷嘴/口嘴在其远端部分置于齿线处时，致动2次。喷雾大致导向口腔后面的卵形小体。
在喷雾之前和之后的5、10、15、20、30、45和60分钟，从插管抽取血样。
结果示于图4。
实施例3
组合物A
制备组合物A，使得70μl组合物含有：
  烟碱   1.00mg
  甘油   10.588mg
  糖精钠   1.00mg
  胡椒薄荷油   2.50mg
  乙醇99.5％(未变性乙醇)   55.931μl(44.30μg)
  水(纯水)   1.739μl(1.74μg)
实施例4
制备组合物A的方法
为了制备16升组合物A，将10190g乙醇99.5％、400g水、2440g甘油、230g糖精钠和570g胡椒薄荷油在不锈钢容器中混合和搅拌，直至完全溶解。
然后加入230g烟碱，将产生的溶液再搅拌15分钟。
将液体组合物装入类似于图1所示的装置。
实施例5
组合物B
制备组合物B，使得70μl组合物含有：
  烟碱   1.00mg
  甘油   11.088mg
  糖精钠   0.5mg
  胡椒薄荷油   2.50mg
  乙醇99.5％(未变性乙醇)   55.931μl(44.30μg)
  水(纯水)   1.739μl(1.74μg)
实施例6
制备组合物B的方法
为了制备16升组合物B，将10190g乙醇99.5％、400g水、2440g甘油、115g糖精钠和570g胡椒薄荷油在不锈钢容器中混合和搅拌，直至完全溶解。
然后加入230g烟碱，将产生的溶液再搅拌15分钟。
将液体组合物装入类似于图1所示的装置。
尽管本发明及其优势已经被详细描述，但是应当理解，不用背离所附权利要求所限定的本发明的内涵和范围，即可对此进行各种改变、取代和变换。另外，本申请的范围并不准备限于本说明书所描述的主题、手段、方法和步骤中的工艺、机器、制造、组成的具体实施方案。本领域技术人员从本发明的公开内容容易领会到，目前已有的或后续将被开发出来的、与这里所述的相应实施方案执行基本相同功能或得到基本相同结果的主题、手段、方法和步骤中的工艺、机器、制造、组成，可以根据本发明进行利用。因此，权利要求旨在将主题、手段、方法和步骤中的这类工艺、机器、制造、组成包括在其范围内。
实施例7
含烟碱的口腔喷雾
口腔喷雾产品具有下列组成：
14mg/ml烟碱口腔喷雾.
Figure A20078003610900271
组合物装入递送装置，该装置具有口嘴，以将液体引向口腔前庭特别是下颚颊沟中。
实施例8
本发明所用的递送装置的关键功效和药代动力学研究
将实施例7所述包含液体的递送装置进行III期单盲随机交叉试验，以研究新的烟碱替代疗法对减轻香烟戒断症状的作用和使用者满意度。研究中心是单中心，奥克兰大学群体健康学院的临床试验研究单位(Clinical Trials Research Unit，School of Population Health，TheUniversity of Auckland)。
研究目的是：
1a部分
比较每剂2x 1ml的Niconovum口腔喷雾与
Figure A20078003610900281
口香糖和安慰剂锭对减轻戒断的作用
a)比较Niconovum口腔喷雾与
Figure A20078003610900282
口香糖和安慰剂锭对通宵禁烟后的戒断不适和渴求的作用。
b)评估受试者的偏好和消费模式。
1b部分
比较Niconovum口腔喷雾、
Figure A20078003610900283
口香糖和安慰剂锭的烟碱血浆浓度以及与减轻戒断的相关性
a)评估产品的烟碱血浆吸收速率。
b)评估血浆烟碱浓度和减轻戒断之间的关系。
方法学：
受试者在研究开始之前进行筛查就诊。在这次就诊中，他们提供书面知情同意书，完成收集人口数据的简短调查表，进行医学筛查(医史，血压，心率，尿沉渣)。符合条件的受试者被要求参加为期3-5天(第1部分：3天；2a部分：4天；2b部分：5天)的研究，所述研究天数隔开3天的洗脱期。通知受试者从前晚8点开始戒烟，并尽力在研究日期间保持不吸烟。在每个研究日，受试者被随机分派研究药物。受试者和研究人员仅在喷雾剂和安慰剂的分配上是盲法的。受试者使用研究药物，然后评价他们的渴求和戒断水平超过60分钟。在第一和第二剂研究药物之后，对此立即再重复进行另外60分钟。然后受试者离开研究场所，并被指示全天使用研究药物。他们在同一天晚上返回研究场所，送回药物，报告研究药物的不良事件和满意度和有效性。在收集了这些标准之后，允许受试者抽烟。在研究日之间的3天期间，要求受试者与往常一样吸烟。
受试者数量(计划人数和分析人数)
计划人数：共计划52名受试者进入该研究。分析人数：在参加1b部分的至少一天的人中，共有47名受试者参加了至少一个第12研究日。
入选的诊断和主要标准
受试者有烟碱成瘾性。入选标准是：(1)年龄18-70岁；(2)近一年来每天吸烟≥15支；(3)醒来30分钟以内吸烟；(4)自评健康良好，并由简单的筛查体检确认；(5)在研究期间能够来到研究场所；(6)能够读写英语；和(7)受试者能够给出知情同意书。
试验产品，给药剂量和方式
所有研究药物以经颊途径递送，在每个研究日的早上给药两次，然后在研究日自己给药9小时。第1部分研究产品：Niconovum烟碱口腔喷雾，剂量2x1mg。该剂量通过便于给药到下颚颊沟的喷雾装置给药。
治疗期限：
每周1天，为期3、4或5研究天数。
参比疗法，给药剂量和方式
参比产品：Nicorette 4mg烟碱口香糖和安慰剂锭。
统计方法：
采用概要统计(曲线下面积)来分析主要结果(药物治疗之间每次就诊期间的自评渴求分值)。该方法计算重复的测量结果并致使信息不会丢失。该方法包括基线渴求分值(给药前5和15分钟时的平均渴求分值)，和时限，作为变量。上面概述的主要分析初级终点的同样方法也用于次级终点，次级终点收集了交叉测量结果。所有可用数据均被利用。运用混合模式的用途以确保所有随机患者均包括在该模式中。还使用描述统计学来展现在基线和每次研究就诊时采集的原始数据。
结果：
在60分钟期间，Nicorette口香糖组降低了26个单位，Niconovum口腔喷雾组降低了29个单位，安慰剂锭组降低了9个单位。Niconovum产品和安慰剂之间的差异是显著的(p＜0.001)。当在前30分钟期间，按5分钟时间点分析渴求变化时，Niconovum口腔喷雾在5、10和15分钟的降低渴求明显超过Nicorette口香糖和安慰剂锭。Nicorette口香糖在20分钟时比安慰剂更有效，而Niconovum产品在25和30分钟时间点仍保持优于安慰剂锭。当与安慰剂锭比较时，Nicorette口香糖和Niconovum口腔喷雾更有用。此外，评价Niconovum口腔喷雾比Nicorette口香糖更有用。结果示于图5-7。
前面的说明旨在示例而非限制。本发明由权利要求限定，权利要求旨在覆盖本发明的变化、修改和改变。

Claims (28)

1.向受试者口腔施用含有活性物质的液体以改善吸收进入受试者血流的方法，所述方法包括：
提供递送装置，其包含液体并具有在递送期间以确定的方向引导液体的口嘴；
引导该口嘴朝向受试者口腔中的局部区域，该局部区域相对于整个口腔的其它区域和/或整个口腔而言尤为适合活性物质摄入增加和更快发挥作用；和
使用递送装置将计量的液体直接递送到该局部区域。
2.将活性物质施用到受试者口腔的喷雾装置，所述喷雾装置包括：
容器，能够容纳含有活性物质的液体；和
口嘴，被构造成将含有所述物质的液体以确定的方向分配并直接到达受试者口腔的局部区域，所述局部区域是口腔前庭。
3.在受试者口腔内施加含有活性物质的液体小滴或雾化液体以改善吸收进入受试者血流的方法，所述方法包括下述步骤：
i)将喷雾设施定位，所述设施包含液体并具有以确定的方向喷洒液体的口嘴，
ii)引导口嘴朝向受试者口腔的口腔前庭，和
iii)将计量的所述液体喷入口腔前庭。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中口腔前庭是唇前庭和/或颊前庭。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中口腔前庭是颊沟。
6.根据权利要求5的方法，其中颊沟是下颚颊沟。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是适合在需要快速发生作用的情况下使用的物质。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是包括其盐、溶剂化物和复合物在内的生物碱，或其混合物。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是烟碱或其盐、溶剂化物或复合物，或其混合物。
11.根据权利要求10的方法，其中烟碱选自烟碱、盐酸烟碱、二盐酸烟碱、酒石酸烟碱、二酒石酸烟碱、硫酸烟碱、烟碱锌氯化物、水杨酸烟碱，及其混合物。
12.根据权利要求10或11的方法，其中烟碱与纤维素材料或离子交换材料一起存在。
13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述液体包含活性物质和一种或多种可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13的方法，其中一种或多种可接受的赋形剂选自溶剂，粘度调节剂，pH调节剂，包括甜味剂、掩味剂、防腐剂、吸收增强剂在内的添加剂，及其混合物。
15.根据权利要求14的方法，其中溶剂选自水，包括乙醇、丙醇和异丙醇在内的醇类，甘油，和聚乙二醇。
16.根据权利要求14的方法，其中粘度调节剂选自甘油，纤维素和纤维素衍生物，藻酸盐，果胶，树胶，植物提取物和角叉菜胶。
17.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述液体含有溶解形式的活性物质。
18.根据权利要求1-11任一项的方法，其中所述活性物质分散在所述液体中。
19.根据前述权利要求任一项的方法，其中在所有其它条件相同时获得受试者血浆中活性物质峰浓度的时间(Tmax-口腔前庭)快于直接喷雾到口腔中时获得的活性物质峰浓度的时间(Tmax-直接)。
20.根据权利要求19的方法，其中Tmax(口腔前庭)小于约0.75Tmax(直接)，例如小于约0.7Tmax(直接)、小于约0.6Tmax(直接)、小于约0.55Tmax(直接)或约0.5Tmax(直接)或更低。
21.根据前述权利要求任一项的方法，其中在所有其它条件相同时受试者血浆中活性物质的峰浓度(Cmax-口腔前庭)大于直接喷雾到口腔中时获得的活性物质的峰浓度(Cmax-直接)。
22.根据权利要求21的方法，其中Cmax(口腔前庭)大于约1.05Cmax(直接)，例如约1.1Cmax(直接)或更高。
23.喷雾设施，其包括罐，所述罐容纳含有活性物质的液体并配备有将所述液体喷入口腔前庭的口嘴。
24.根据权利要求23的喷雾设施，用于根据权利要求1-22任一项的方法中。
25.包含活性物质的液体在制备用于根据权利要求1-22任一项的方法的喷雾设施中的用途。
26.试剂盒，包含：
i)含有活性物质的液体，
ii)包括罐的喷雾设施，所述罐配备有将液体喷入口腔前庭的口嘴，和
iii)针对其应用的任选说明书。
27.试剂盒，包含：
i)活性物质，
ii)液体，
iii)包括罐的喷雾设施，所述罐配备有将液体喷入口腔前庭的口嘴，和
iv)针对其应用的任选说明书。
28.根据权利要求26或27的试剂盒在根据权利要求1-22任一项的方法中的应用。
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