IT202000027408A1 - Dispersioni solide di cannabidiolo - Google Patents

Dispersioni solide di cannabidiolo Download PDF

Info

Publication number
IT202000027408A1
IT202000027408A1 IT102020000027408A IT202000027408A IT202000027408A1 IT 202000027408 A1 IT202000027408 A1 IT 202000027408A1 IT 102020000027408 A IT102020000027408 A IT 102020000027408A IT 202000027408 A IT202000027408 A IT 202000027408A IT 202000027408 A1 IT202000027408 A1 IT 202000027408A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
excipient
cbd
solid
composition according
composition
Prior art date
Application number
IT102020000027408A
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Allegrini
Massimo Ronchi
Antonella Riva
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Priority to IT102020000027408A priority Critical patent/IT202000027408A1/it
Priority to EP21819578.2A priority patent/EP4243773A1/en
Priority to PCT/IB2021/060499 priority patent/WO2022101841A1/en
Priority to US18/252,067 priority patent/US20230398134A1/en
Priority to JP2023529023A priority patent/JP2023551415A/ja
Publication of IT202000027408A1 publication Critical patent/IT202000027408A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?DISPERSIONI SOLIDE DI CANNABIDIOLO?
Campo dell?invenzione
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente cannabidiolo ed almeno due eccipienti, e il processo di preparazione della composizione e formulazioni farmaceutiche o nutraceutiche che la contengono.
Sfondo dell'invenzione
Con il termine ?cannabinoidi? si definisce una famiglia di composti naturali, semisintetici o sintetici, accomunati dalla capacit? di legarsi a determinati recettori (definiti recettori dei cannabinoidi) accoppiati alla proteina G, la cui stimolazione inibisce l'enzima adenilato-ciclasi e quindi la produzione di AMP ciclico; tale famiglia di composti deriva il proprio nome da Cannabis sativa, specie botanica largamente utilizzata nelle medicine tradizionali di diversi Paesi.
Tra le centinaia di cannabinoidi naturali, definiti anche fitocannabinoidi, presenti nelle piante appartenenti alle varie specie di Cannabis spp., il ?<9>-tetraidrocannabinolo 1, il tetraidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-olo, d?ora in avanti definito anche come ?THC 1?, e il cannabidiolo 2, 2-[(1R,6R)-3-metil-6-(prop-1-en-2-il)-cicloes-2-enil]-5-pentilbenzen-1,3-diolo, d?ora in avanti definito anche come ?CBD 2?, rappresentano i due composti prioritari.
Approvato per il trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Lennox-Gastaut e alla sindrome di Dravet, il CBD 2 ha mostrato promettenti effetti terapeutici, tali da renderlo oggetto di studi clinici per l?utilizzo come antinfiammatorio, analgesico, antiemetico, neuroprotettivo, ansiolitico, ecc..
A dispetto dei promettenti effetti terapeutici, la scarsa biodisponibilit? del cannabidiolo 2, causata dalla sua natura lipofila, rappresenta la problematica principale nello sviluppo di formulazioni orali; infatti, all?interno dell?ambiente acquoso del tratto gastro intestinale, il cannabidiolo 2, a causa della bassa e disomogenea solubilizzazione, ? assorbito con difficolt?. Inoltre, per il metabolismo di primo passaggio o effetto di primo passaggio, l?assorbimento del cannabidiolo 2 ? ulteriormente ridotto, portando la sua biodisponibilit? orale ad un valore di circa 6% (Izgelov D. et al, Eur, J. Pharm. Biopharm.
2020 154 108).
Diversi approcci formulativi sono stati adottati per migliorare solubilit? e biodisponibilit? del cannabidiolo 2, tra i quali la preparazione di soluzioni contenenti CBD 2 in combinazione con eccipienti lipidici (surfattanti o trigliceridi), come descritto nella domanda di brevetto internazionale WO 2018/152334, o soluzioni contenenti CBD 2 incapsulato in vescicole fosfolipidiche, come descritto nella domanda di brevetto statunitense US 2020/0078427; in ulteriori esempi di formulazione, il CBD 2 ? presente in combinazione con fosfolipidi in formulazioni solide o semisolide, come descritto nella domanda di brevetto internazionale WO 2017/098502, preparate senza l?utilizzo di ulteriori grassi o solventi.
In tali formulazioni, grazie all?elevato contenuto lipidico, si assiste alla formazione di complessi supramolecolari di CBD 2 e fosfolipidi (ad esempio micelle, vescicole, ecc.); tali complessi, per interazione con i chilomicroni, sono trasportati nel sistema linfatico direttamente dall?intestino, evitando quindi di essere metabolizzati a livello epatico.
Sebbene l?assorbimento mediato da chilomicroni permetta di superare il metabolismo di primo passaggio, incrementando in parte la biodisponibilit? di CBD 2, i principali svantaggi associati all?assorbimento per via linfatica sono i seguenti: lunghi tempi di assorbimento e limitata distribuzione tissutale, principalmente tessuto muscolare e adiposo, di CBD 2.
Alla luce di queste considerazioni, risulta evidente la necessit? di sviluppare nuove formulazioni contenenti CBD 2 in cui, non solo la biodisponibilit?, ma anche la velocit? di assorbimento e la distribuzione tissutale vengano aumentate.
Descrizione dell?invenzione
La presente invenzione riguarda dispersioni solide comprendenti cannabidiolo 2 ed almeno due o pi? eccipienti, il relativo processo di preparazione e formulazioni farmaceutiche o nutraceutiche che le contengono.
In un primo aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione in forma di dispersione solida, tipicamente una dispersione solida in polvere, comprendente CBD 2 ed almeno due eccipienti, in cui almeno un eccipiente (?eccipiente L?) ? un eccipiente lipidico e in cui almeno un eccipiente (?eccipiente I?) ? un eccipiente idrofilo, dove l?eccipiente L ? presente in quantit? uguale o inferiore o al 20% rispetto al peso totale della composizione.
Per evitare fraintendimenti, il termine ?eccipiente L? identifica un eccipiente o una miscela di eccipienti lipidici; qualora l?eccipiente L nella composizione sia una miscela di eccipienti lipidici, essi possono essere presenti in quantit? uguale o diversa fra loro e in ogni caso il loro quantitativo totale ? uguale o inferiore al 20% rispetto al peso totale della composizione; il termine ?eccipiente I? identifica un eccipiente o una miscela di eccipienti idrofili; qualora l?eccipiente I nella composizione sia una miscela di eccipienti idrofili, essi possono essere presenti in quantit? uguale o diversa fra loro e in ogni caso il loro quantitativo totale ? uguale o superiore al 40% rispetto al peso totale della composizione. Inoltre, sempre ai fini della chiarezza, l?eccipiente L ? presente in quantit? diversa da 0 (zero), preferibilmente compresa negli intervalli 1%-20%, 5%-20%, 10-20% rispetto al peso totale della composizione; l?eccipiente I ? presente in quantit? diversa dal 100%, preferibilmente compresa negli intervalli 40%-98%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40%-60% rispetto al peso totale della composizione.
Nella presente invenzione con il termine ?dispersione solida? si definisce un sistema di due o pi? componenti, in cui un primo componente (nel caso particolare della presente invenzione il cannabidiolo 2) ? distribuito in modo omogeneo in un secondo componente o in una miscela di pi? componenti (nel caso particolare negli eccipienti L e I); nel sistema ottenuto, fisicamente uniforme, non si assiste alla formazione di complessi supramolecolari quali, ad esempio micelle, liposomi o microemulsioni.
La dispersione solida dell?invenzione pu? comprendere, oltre agli eccipienti L ed I ed al cannabidiolo 2, ulteriori eccipienti, tipicamente surfattanti e/o lubrificanti e/o glidanti; complessivamente la somma delle singole quantit? di cannabidiolo 2 e degli ulteriori eccipienti ? uguale o inferiore al 40% rispetto al peso totale della composizione.
In un aspetto preferito, la composizione dell?invenzione comprende CBD 2, eccipiente L, eccipiente I e inoltre un surfattante .
In un secondo aspetto, l?invenzione riguarda un processo di preparazione della dispersione solida in polvere di CBD 2 comprendente l?utilizzo di un solvente organico.
In particolare, il processo prevede l?iniziale miscelazione, in presenza di un solvente organico, di CBD 2, eccipiente L ed eccipiente I, seguita dall?ottenimento della dispersione solida per rimozione del solvente.
In un terzo aspetto preferito, l?invenzione riguarda formulazioni farmaceutiche o nutraceutiche orali contenenti le composizioni in forma di dispersione solida in polvere di CBD 2.
Tipicamente, l?eccipiente L ? scelto tra monogliceridi, digliceridi, trigliceridi, acidi grassi, lecitine e loro combinazioni.
Nella presente invenzione, con il termine ?lecitine? si identificano delle sostanze ottenute da soia, girasole, uova o da una qualunque altra fonte animale o vegetale comprendenti, come componenti principali, fosfolipidi quali fosfatidilcolina, fosfatidilcolina idrogenata, fosfatidilserina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilinositolo, fosfatidilglicerolo, acido fosfatidico, lisofosfatidilcolina, lisolecitina,, lisofosfatidilserina, lisofosfatidiletanolammina, lisofosfatidilglicerolo, acido lisofosfatidico, e loro combinazioni, in cui i gruppi acile possono essere uguali o diversi e possono derivare dagli acidi palmitico, stearico, oleico, linoleico o linolenico.
Preferibilmente, l?eccipiente L ? una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 25%; preferibilmente, l?eccipiente L ? una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 90%. Ad esempio, l?eccipiente L ? una lecitina di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 90% commercialmente disponibile come Epikuron<TM >200.
Tipicamente, l?eccipiente I ? scelto fra cellulosa, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, etilcellulosa, idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa, carbossimetiletilcellulosa, amido, pectine, maltodestrine, ciclodestrine, saccarosio, fruttosio, sorbitolo, mannitolo, maltitolo, xilitolo, destrosio, trealosio, inulina, carragenina, alginato, gomma arabica, gomma di guar; in un aspetto maggiormente preferito, l?eccipiente I ? idrossipropilmetilcellulosa o cellulosa microcristallina o una loro combinazioni.
In una realizzazione preferita, l?eccipiente I ? presente in quantit? uguale o superiore al 40% rispetto al peso totale della composizione.
Tipicamente, il surfattante ? scelto fra cetilalcoli, glicerol monostearati, polietilenglicol stearati, polisorbati, copolimero poliossietilenico - poliossipropilenico, d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato, polisorbati, Macrogol<TM >15-idrossistearato, PEG 40 olio di ricino idrogenato, esteri poligliceridi di acidi grassi e loro miscele; preferibilmente, il surfattante ? un polietilenglicol stearato.
In una realizzazione preferita, la dispersione solida dell?invenzione comprende CBD 2, una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 25% ed almeno due cellulose o derivati cellulosici e un surfattante.
In un?ulteriore realizzazione preferita, la dispersione solida dell?invenzione comprende CBD 2, una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 25%, almeno due cellulose o derivati cellulosici, un surfattante ed un lubrificante e/o glidante.
In una realizzazione maggiormente preferita, la dispersione solida dell?invenzione comprende CBD 2, una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 90%, almeno due cellulose o derivati cellulosici, un surfattante ed un lubrificante e/o glidante.
Passando al secondo aspetto dell?invenzione, il processo comprende preferibilmente i seguenti passaggi:
a) l?eccipiente L ? sospeso in un solvente organico a dare una sospensione (sospensione A);
b) la sospensione A ? riscaldata e mantenuta sotto agitazione fino dissoluzione dell?eccipiente L, a dare una soluzione (soluzione B);
c) alla soluzione B, riscaldata e mantenuta sotto agitazione, viene aggiunto CBD 2, a dare una soluzione (soluzione C);
d) alla soluzione C, riscaldata e mantenuta sotto agitazione, viene aggiunto l?eccipiente I, a dare la una sospensione (sospensione D);
e) il solvente della sospensione D ? rimosso, a dare un solido (solido E);
f) eventuale aggiunta di un lubrificante e/o glidante al solido E, a dare un solido (solido F);
g) eventuale macinazione del solido E o F a dare una polvere.
A seconda della formulazione farmaceutica o nutraceutica in cui la dispersione solida trover? impiego, sar? possibile utilizzare un processo comprendente i soli passaggi a)-e) o anche gli eventuali passaggi f)-g); infatti, un processo comprendente i passaggi a)-e) porta all?ottenimento di una dispersione solida in forma granulare, i cui granuli hanno dimensioni variabili e disomogenee; al contrario, un processo comprendente i passaggi a)-g) porta all?ottenimento di una dispersione solida in polvere con dimensione particellare omogenea, solitamente compresa tra 10-500 ?m.
In particolare, il rapporto tra CBD 2 e l?eccipiente L utilizzato al passaggio a) ? maggiore o uguale di 0,5 e minore di 10; in particolare, il rapporto tra CBD 2 e l?eccipiente L ? maggiore di 2 e minore di 5; preferibilmente, il rapporto tra cannabidiolo 2 e l?eccipiente L ? pari a 2,5.
Quando al passaggio d) si utilizza una miscela di eccipienti I, in particolare nel caso in cui si utilizzino due eccipienti I in quantit? diversa, l?eccipiente presente in quantit? maggiore costituisce almeno il 40% rispetto al peso totale della composizione, mentre quello in quantit? minore ? presente in quantit? non superiore al 20%, preferibilmente in quantit? non superiore al 10%.
Tipicamente, il rapporto tra cannabidiolo 2 e gli uno o pi? eccipienti I ? compreso nell?intervallo tra 0,1 e 10; in particolare, in caso di due o pi? eccipienti I, il rapporto tra cannabidiolo 2 e l?eccipiente I in quantit? maggiore ? compreso nell?intervallo tra 0,1-2, mentre il rapporto tra CBD 2 e gli uno o pi? eccipienti I in quantit? minore ? compreso nell?intervallo tra 2 e 8; preferibilmente, i rapporti preferiti tra CBD 2 e gli eccipienti I sono compresi tra 0,3-0,7 e tra 3,5 e 6, rispettivamente per eccipiente I presente in quantit? maggiore e quello presente in quantit? minore.
Al passaggio a) il solvente utilizzato ? scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, acetone, acetato d?etile, tetraidrofurano, diossano preferibilmente, il solvente utilizzato ? scelto tra etanolo e acetato d?etile.
Al passaggio a), oltre all?eccipiente L, nel solvente organico pu? essere eventualmente sospeso anche un surfattante; preferibilmente, il rapporto tra CBD 2 e l?eventuale surfattante ? compreso 0,5 e 10; pi? preferibilmente, tra 1,5 e 5.
Tipicamente, al passaggio b) la sospensione A ? mantenuta sotto agitazione e riscaldamento fino a dissoluzione parziale o completa dell?eccipiente di natura lipidica; preferibilmente fino a completa dissoluzione.
Ai passaggi b)-d) la temperatura ? mantenuta nell?intervallo compreso tra 25-130? C; in particolare la temperatura ? mantenuta nell?intervallo compreso tra 50-90?C; ancora pi? in particolare la temperatura ? mantenuta tra 60-70?C.
Al passaggio d) si utilizza per la rimozione del solvente una tecnica a scelta tra distillazione, distillazione a pressione ridotta, atomizzazione; preferibilmente, distillazione a pressione ridotta.
Al passaggio f) il lubrificante e/o glidante utilizzato ? scelto tra acido stearico, magnesio stearato, silice e talco; preferibilmente, silice.
In particolare, il lubrificante e/o glidante ? presente in quantit? non superiore al 5% rispetto al peso totale della composizione.
Al passaggio g) il solido F ? macinato fino all?ottenimento di una dimensione particellare compresa tra 10-500 ?m.
Nel processo dell?invenzione, in nessuno dei passaggi a)-g) ? previsto l?utilizzo di acqua, ad esempio per solubilizzazioni, diluzioni e sospensioni.
Inoltre, nella presente invenzione, in nessuno dei passaggi a)-g) ? prevista l?aggiunta di un veicolo oleoso quale un olio sintetico, semisintetico o naturale.
La solubilit? della dispersione solida in polvere di CBD 2, preparata come da Esempio 1, ? stata valutata in fluidi biologici simulati. In particolare, sono stati effettuati studi comparativi di solubilit? tra la dispersione solida in polvere di cannabidiolo 2, una miscela meccanica con composizione analoga alla dispersione solida in polvere di CBD 2 e CBD 2 non formulato in un fluido intestinale simulato in condizioni di digiuno a pH= 6.5 (d?ora in avanti FaSSIF) ed in un fluido intestinale simulato in condizioni di saziet? a pH= 5 (d?ora in avanti FeSSIF). Ai fini della presente descrizione, con il termine ?miscela meccanica? si intende un insieme di uno o pi? solidi amalgamati con tecniche di miscelazione che non prevedono l?utilizzo di alcun solvente.
Come ? possibile osservare dai risultati riportati in Tabella 2 all?Esempio 3, in FaSSIF, si osserva un aumento della solubilit? del CBD 2 nella dispersione solida in polvere pari al 161% rispetto al CBD 2 non formulato e pari al 124% rispetto al cannabidiolo 2 della miscela meccanica. In FeSSIF, si osserva un aumento della solubilit? del CBD 2 nella dispersione solida in polvere pari al 64% rispetto al CBD 2 non formulato e pari al 61% rispetto al cannabidiolo 2 della miscela meccanica.
I risultati degli studi di solubilit? evidenziano che la solubilit? del CBD 2 ? incrementata notevolmente non solo rispetto al CBD 2 non formulato, ma anche rispetto al CBD 2 contenuto nella miscela meccanica; tale sorprendente risultato dimostra che la mera miscelazione di CBD 2 ed eccipienti non ? sufficiente ad incrementarne significativamente la solubilit?, ma che ? critico ottenere una distribuzione omogenea del CBD 2, come avviene nella dispersione solida dell?invenzione.
Senza essere legati da alcun vincolo teorico, l?aumento di solubilit? del cannabidiolo 2 presente nella dispersione solida ? ascrivibile all?utilizzo di un solvente organico nel processo di preparazione: infatti, la solubilizzazione dei vari componenti della composizione condotta ai passa b)-d) permette ottenere una dispersione solida omogenea in cui cannabidiolo 2 ? presente in maniera uniforme all?interno della miscela disperdente.
Inoltre, il fatto che l?eccipiente L sia presente in quantit? uguale o inferiore o al 20% rispetto al peso totale della composizione permette di incrementare la solubilit? del cannabidiolo 2, di natura lipofila, per interazione eccipiente-cannabidiolo 2, senza tuttavia portare alla formazione di complessi supramolecolari quali ad esempio, micelle, microemulsioni, liposomi. La presenza di tali complessi ? svantaggiosa poich?, a causa della necessit? di ?liberare? gli attivi in essi contenuti, incide sulla velocit? di assorbimento. Alla luce di tali considerazioni, sono stati condotti esperimenti di confronto per verificare la possibilit? di ridurre ulteriormente la quantit? di eccipiente L, rispetto alla dispersione solida dell?Esempio 1, per diminuire la probabilit? di formazioni di tali complessi supramolecolari.
Come mostrato in Tabella 1, sia la dispersione dell?Esempio 4 che la dispersione dell?Esempio 5 contengono un quantitativo di eccipiente L inferiore alla dispersione dell?Esempio 1; inoltre, la dispersione dell?Esempio 5 contiene un ulteriore surfattante.
Tabella 1
La solubilit? delle dispersioni solide in polvere di cannabidiolo 2, preparata come da Esempi 4 e 5, ? stata valutata in FaSSIF; come ? possibile osservare dai risultati riportati in Tabella 3 all?Esempio 6, la solubilit? del cannabidiolo 2 nelle dispersioni solide dell?Esempio 4 e 5 ? incrementata, rispetto al cannabidiolo 2 non formulato, rispettivamente del 37% e del 452%. Si ipotizza che la differenza tra la solubilit? del cannabidiolo 2 della dispersione solida secondo l?Esempio 4 e quella del cannabidiolo 2 della dispersione solida secondo l?Esempio 5 sia attribuibile all?utilizzo di una lecitina contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 90% (Epikuron<TM >200) e alla presenza del surfattante.
La dispersione solida in polvere di cannabidiolo 2, preparata secondo l?Esempio 5, ? stata utilizzata in uno studio farmacocinetico in vivo volto a valutarne la velocit? e il meccanismo di assorbimento; lo studio ha interessato le seguenti formulazioni:
? Formulazione 1: Cannabidiolo 2 in soluzione di olio di sesamo e etanolo anidro;
? Formulazione 2: Cannabidiolo 2 in sospensione acquosa contenente sodio carbossimeticellulosa (1%) e polisorbato 80 (0.25%)
? Formulazione 3: Dispersione solida di cannabidiolo 2, secondo l?Esempio 5, in sospensione acquosa contenente sodio carbossimetilcellulosa (1%) La concentrazione di THC 1, CBD 2 e 7-idrossi-cannabidiolo 3, 2-[(1R,6R)-3-(idrossimetil)-6-(1-metiletenil)-2-cicloesen-1-il]-5-pentil- 1,3-benzenediolo, d?ora in avanti definito anche come ?7-OH-CBD 3?, ? stata analizzata nel plasma di ratti maschi Sprague Dawley, un giorno prima e 0.25, 0.50, 1, 2, 3, 6 e 24 ore dopo una somministrazione in dose singola, equivalente a 50 mg/kg di cannabidiolo 2, delle Formulazioni 1-3.
Come ? possibile osservare da i risultati dello studio farmacocinetico riportati in Tabella 4 dell?Esempio 8, per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche di CBD 2, sorprendentemente il picco di concentrazione massima (Cmax) ? raggiunto dopo circa 3 ore dalla somministrazione delle Formulazioni 2 e 3, mentre per la Formulazione 1 tale picco ? raggiunto a 6 ore dal trattamento.
Inoltre, ? possibile notare che la somministrazione della Formulazione 1 porta ad una concentrazione plasmatica di CBD 2 superiore a quella raggiunta per somministrazione della Formulazione 3, a sua volta superiore di quella ottenuta somministrando la Formulazione 2.
Senza essere vincolati a particolari teorie, le differenze in concentrazioni massime e nei tempi di raggiungimento delle stesse misurate nello studio di farmacocinetica in vivo per le tre differenti formulazioni sono ascrivibili al loro diverso contenuto di eccipiente L: infatti, la presenza di un eccipiente L non solo influisce sulla solubilit? di CBD 2, incrementandola e, in conseguenza, aumentandone la biodisponibilit? (come evidenziato dai risultati degli studi di solubilit? di cui sopra) ma, a seconda della quantit?, pu? influenzare il meccanismo di assorbimento di CBD 2. Ad esempio, la presenza di olio di sesamo nella Formulazione 1 causa un complessivo ritardo nell?assorbimento del CBD 2 provocando, a livello gastrico, un rallentamento del tempo di svuotamento dello stomaco e, a livello intestinale, l?instaurarsi di un processo di digestione lipidica, con conseguente assorbimento del CBD 2 via chilomicroni. Tale meccanismo di assorbimento, oltre ad essere lento, comporta anche un minor volume di distribuzione di CBD 2: se da un lato l?accesso diretto al sistema linfatico dall?intestino permette a CBD 2 di evitare di essere metabolizzato a livello epatico, dall?altro le grandi dimensioni dei chilomicroni limitano l?assorbimento a livello capillare, portando ad una disomogenea distribuzione tissutale del CBD 2, prediligendo tessuti quali adiposo e muscolare rispetto ad altri, ad esempio il tessuto nervoso.
La Formulazione 3, contenente la dispersione solida in polvere di CBD 2 oggetto della presente invenzione, mostra un meccanismo di assorbimento differente sia da quello della Formulazione 1, via chilomicroni, che da quello della Formulazione 2; difatti, la Tabella 6 dell?Esempio 8 mostra per il CBD 2 della Formulazione 3 due picchi di assorbimento, rilevati ad 1 ora e a 3 ore dalla somministrazione, corrispondenti a due finestre di assorbimento intestinale, la prima nell?intestino tenue e la seconda nella parte distale o nel cieco e/o nel colon prossimale. Sebbene parte del CBD 2, assorbito con questo meccanismo, venga metabolizzato dal fegato, come anche confermato dal confronto tra i rapporti delle concentrazioni di 7-OH-CBD 3/CBD 2 riportati in Tabella 6 Esempio 8, il restante viene assorbito pi? velocemente e distribuito in volumi maggiori ed in maniera pi? omeogena tra i vari tessuti, rispetto al CBD 2 delle Formulazioni 1 e 2.
Il rapido assorbimento della Formulazione 3 si rivela particolarmente vantaggioso: infatti, considerando i brevi tempi di assorbimento, la dispersione solida in polvere di cannabidiolo 2 potrebbe essere utilizzata, ad esempio, in preparazioni farmaceutiche di carattere analgesico, antiinfiammatorio, ansiolitico o pi? in generale il trattamento di condizioni che richiedo una rapida risposta terapeutica. Inoltre, considerando la maggiore distribuzione tissutale del CBD 2 nella Formulazione 3, come ad esempio nel tessuto nervoso, rispetto a formulazioni contenenti olii, come la Formulazione 1 ed il prodotto commerciale Epidiolex<TM>, ? possibile ipotizzare che CBD 2 mostri una risposta farmacologica differente a quella nota.
Con particolare riferimento al terzo aspetto dell?invenzione, esempi di formulazioni orali comprendono, senza limitazione, compresse masticabili, capsule, capsule di gelatina molle, capsule di gelatina dura, tavolette, tavolette masticabili, barrette, caramelle, cereali, rivestimenti di cereali e loro combinazioni. Le formulazioni possono essere preparate attraverso metodi e con ingredienti noti, ad esempio come descritto in Remington: ?The Science and Practice of Pharmacy? 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013.
Esempi di tali ingredienti comprendono, ma non sono limitati a, disintegranti, lubrificanti, leganti, agenti di rivestimento, coloranti, promotori di assorbimento, agenti solubilizzanti, stabilizzatori, aromi, edulcoranti, antisettici, conservanti, antiossidanti e cos? via.
Sezione Sperimentale
Materiali e metodi
I materiali utilizzati nella preparazione delle dispersioni solide secondo l?invenzione e citati nella seguente parte sperimentale agli Esempi 1-8 sono tutti commercialmente disponibili.
I risultati dello studio farmacocinetico riportati all?Esempio 8 sono stati ottenuti per analisi LC-MS dei campioni biologici utilizzando un sistema Exion LC 100 connesso ad uno spettrometro di massa a triplo quadrupolo API 4000 equipaggiato con un?interfase elettrospray TurboV.
Le separazioni cromatografiche sono state svolte utilizzando una colonna Agilent Zorbax<TM >SB-C18, con pre-colonna Agilent Zorbax<TM>, mantenuta a 40?C; nell?analisi cromatografica ? stata utilizzata una miscela eluente secondo il seguente gradiente: Minuti Fase A (ammonio acetato) Fase B (acetonitrile)
0-5 min. Da 70% a 10% Da 30% a 90%
5-10 min. 10% 90%
10-13 min. 70% 30%
Lo spettrometro di massa ? stato utilizzato in modalit? ioni negativo applicando un potenziale di ionizzazione pari a -4.5kV.
Esempi
Esempio 1 (secondo l?invenzione) - Dispersione solida in polvere di CBD 2 (tipo 1)
20 g di lecitina di girasole (Emulpur<TM>/SF) sono stati sospesi in EtOH (3000 mL); la sospensione ottenuta ? stata riscaldata a 70?C e mantenuta sotto agitazione per 30 min., per favorire la dissoluzione della lecitina. Alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti 10 g di cannabidiolo 2, 63 g di cellulosa microcristallina e 5 g di idrossipropilmetilcellulosa; dopo 30 min. sotto agitazione e riscaldamento, il solvente ? stato rimosso dalla sospensione per distillazione a pressione ridotta. Al solido ottenuto, 98 g, sono stati addizionati 2 g di silice. La miscela solida ottenuta ? stata macina fino al raggiungimento di una dimensione particellare compresa tra 10 e 500 ?m.
Esempio 2 (di confronto) - Miscela meccanica di CBD 2
10 g di cannabidiolo 2, 20 g di lecitina di girasole (Emulpur<TM>/SF), 63 g di cellulosa microcristallina, 5 g di idrossipropilmetilcellulosa e 2 g di silice sono stati miscelati fino al raggiungimento di una miscela omogena.
Esempio 3 - Studi di solubilit? in fluidi gastrici simulati [CBD, Dispersione solida in polvere di CBD 2, Miscela meccanica di CBD 2]
Gli studi di solubilit? in differenti mezzi biologicamente rilevanti della dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1 sono stati condotti per valutarne il comportamento nell?intestino in condizioni di saziet? o digiuno. Gli studi di solubilit? sono condotti in FaSSIF (pH 6.5), FeSSIF (pH 5).
10-20 mL FaSSIF e FeSSIF sono stati posti in vial di vetro da 40 mL. Una quantit? di dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1 e una quantit? di miscela meccanica preparata secondo l?Esempio 2, in eccesso rispetto alla solubilit? satura attesa, ? stata aggiunta ai vial; le miscele ottenute sono state mantenute sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Le miscele sono state filtrate su filtri a membrana PTFE 0,45 ?m. Le soluzioni filtrate sono state analizzate utilizzando la strumentazione HPLC.
In Tabella 2 sono riportati i confronti tra le concentrazione di cannabidiolo 2, della dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1 e della miscela meccanica preparata secondo l?Esempio 2 in FaSSIF e in FeSSIF.
Tabella 2
Esempio 4 (secondo l?invenzione) - Dispersione solida in polvere di CBD 2 15 g di lecitina di girasole sono stati sospesi in EtOH (3000 mL); la sospensione ottenuta ? stata riscaldata a 70?C e mantenuta sotto agitazione per 30 min., fino a completa dissoluzione della lecitina. Alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti 25 g di cannabidiolo 2, 53 g di cellulosa microcristallina e 5 g di idrossipropilmetilcellulosa; dopo 30 min. sotto agitazione e riscaldamento, il solvente ? stato rimosso dalla soluzione per distillazione a pressione ridotta. Al solido ottenuto, 98 g, sono stati addizionati 2 g di silice. La miscela solida ottenuta ? stata macina fino al raggiungimento di una dimensione particellare compresa tra 10 e 500 ?m.
Esempio 5 (secondo l?invenzione) - Dispersione solida in polvere di CBD 2 10 g di fosfatidilcolina di soia (Epikuron<TM >200) e 8 g di polietilenglicole stearato (Gelucire<TM >48/16) sono stati sospesi in EtOH (3000 mL); la sospensione ottenuta ? stata riscaldata a 70?C e mantenuta sotto agitazione per 30 min., fino a completa dissoluzione della lecitina e del polietilenglicole stearato. Alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti 25 g di cannabidiolo 2, 46 g di cellulosa microcristallina e 6 g di idrossipropilmetilcellulosa; dopo 30 min. sotto agitazione e riscaldamento, il solvente ? stato rimosso dalla soluzione per distillazione a pressione ridotta. Al solido ottenuto, 95 g, sono stati addizionati 5 g di silice. La miscela solida ottenuta ? stata macina fino al raggiungimento di una dimensione particellare compresa tra 10 e 500 ?m.
Esempio 6 - Studi di solubilit? in fluidi gastrici simulati [CBD, Dispersione solida in polvere di CBD 2, Dispersione solida in polvere di CBD 2]
Gli studi di solubilit? in FaSSIF (pH 6.5) delle dispersioni solide preparate secondo l?Esempio 4 e 5 sono stati condotti per valutarne il comportamento nell?intestino in condizioni di digiuno.
10-20 mL FaSSIF sono stati posti in vial di vetro da 40 mL. Una quantit? di dispersione solida preparata secondo l?Esempio 4 e 5, in eccesso rispetto alla solubilit? satura attesa, ? stata aggiunta ai vial; le miscele ottenute sono state mantenute sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Le miscele sono state filtrate su filtri a membrana PTFE 0.45 ?m. Le soluzioni filtrate sono state analizzate utilizzando la strumentazione HPLC.
Tabella 3
Esempio 7 - Formulazioni di CBD per studio farmacocinetico
Le formulazioni utilizzate nello studio farmacocinetico sono state preparate immediatamente prima della somministrazione secondo le seguenti metodiche:
? Formulazione 1: Cannabidiolo 2 ? stato sospeso in una miscela 9:1 di olio di sesamo ed etanolo anidro. La sospensione ? stata mantenuta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione di CBD 2. Concentrazione finale di CBD 2: 10 mg/mL.
? Formulazione 2: Cannabidiolo 2 ? stato sospeso in una soluzione acquosa di sodio carbossimetilcellulosa (1%) e polisorbato 80 (0,25%). Concentrazione finale di CBD 2: 10 mg/mL.
? Formulazione 3: Dispersione solida in polvere di cannabidiolo 2 secondo l?Esempio 5 ? stata sospesa in una soluzione acquosa di sodio carbossimetilcellulosa (1%). Concentrazione finale di CBD 2: 38,8 mg/mL.
Esempio 8 - Risultati studio farmacocinetico
18 ratti maschi Sprague Dawley (6 settimane di et?, peso corporeo compreso tra 189-229 g) sono stati tenuti in gabbie (due animali per gabbia) con cicli di 12-ore luce/buio ad una temperature di 21,5?C ? 1,5?C ed umidit? relative del 55% ? 15%. Un programma incluso nel pacchetto Pristima? ? stato utilizzato per divider in maniera casuale gli animali nei gruppi di trattamento. Gli animali sono stati tenuti a digiuno dalla notte prima fino a sei ore dopo il trattamento. Le formulazioni 1-3, preparate immediatamente prima del trattamento, sono state somministrate in dose singola utilizzando una sonda gastrica.
I campioni di sangue sono stati prelevati, dopo anestesia (sevoflurano), dal plesso retroorbitale prima e dopo 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, e 24 ore dal dosaggio.
I campioni di sangue, raccolti in tubi eparinizzati, sono stati posti immediatamente in ghiaccio e mantenuti al freddo fino a centrifugazione (3 minuti, 10000 g, 4 ?C). Almeno 150 ?L di plasma sono stati prelevati, divisi in due aliquote e conservati in freezer a -80?C fino all?analisi.
Tabella 4
Tabella 5
Tabella 6

Claims (14)

RIVENDICAZIONI
1. Una composizione in forma di dispersione solida comprendente 2-[(1R,6R)-3-metil-6-(prop-1-en-2-il)-cicloes-2-enil]-5-pentilbenzen-1,3-diolo (CBD 2) ed almeno due eccipienti, in cui almeno un eccipiente (?eccipiente L?) ? un eccipiente lipidico e in cui almeno un eccipiente (?eccipiente I?) ? un eccipiente idrofilo, dove l?eccipiente L ? presente in quantit? uguale o inferiore al 20% rispetto al peso totale della composizione.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l?eccipiente idrofilo ? presente in quantit? uguale o superiore al 40% rispetto al peso totale della composizione.
3. La composizione secondo la rivendicazione 1 e 2, in cui l?eccipiente lipidico ? scelto tra i seguenti: monogliceridi, digliceridi, trigliceridi, acidi grassi, lecitine e/o loro combinazioni.
4. La composizione secondo le rivendicazioni 1-3, in cui l?eccipiente lipidico ? una lecitina di girasole o di soia contenente fosfatidilcolina in quantit? non inferiore al 25%.
5. La composizione secondo le rivendicazioni 1-4, in cui l?eccipiente idrofilo ? scelto fra cellulosa, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, etilcellulosa, idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa, carbossimetiletilcellulosa, amido, pectine, maltodestrine, ciclodestrine, saccarosio, fruttosio, sorbitolo, mannitolo, maltitolo, xilitolo, destrosio, trealosio, inulina, carragenina, alginato, gomma arabica, gomma di guar e loro miscele.
6. Una composizione secondo le rivendicazione 1-5, comprendente inoltre un surfattante.
7. La composizione secondo la rivendicazione 6, in cui il surfattante ? scelto fra cetilalcoli, glicerol monostearati, polietilenglicol stearati, polisorbati, copolimero poliossietilenico - poliossipropilenico, d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato, polisorbati, PEG 40 olio di ricino idrogenato e loro miscele.
8. Una composizione secondo le rivendicazioni 1-7, in cui il rapporto ponderale tra CBD 2 e l?eccipiente lipidico ? maggiore o uguale di 0,5 e minore di 10.
9. Una composizione secondo le rivendicazioni 1-8, in cui il rapporto ponderale tra CBD 2 e l?eccipiente idrofilo ? compreso nell?intervallo tra 0,1 e 10.
10. Una composizione secondo le rivendicazioni 1-9, in cui il rapporto ponderale tra CBD 2 e ed il surfattante ? compreso tra 0,5 e 10.
11. Processo per la preparazione della composizione delle rivendicazioni 1-10 comprendente l?utilizzo di un solvente organico.
12. Il processo secondo la rivendicazione 11, comprendente i seguenti passaggi:
a) l?eccipiente lipidico ? sospeso in un solvente organico a dare una sospensione (sospensione A);
b) la sospensione A ? riscaldata e mantenuta sotto agitazione fino dissoluzione dell?eccipiente lipidico, a dare una soluzione (soluzione B);
c) alla soluzione B, riscaldata e mantenuta sotto agitazione, viene aggiunto CBD 2, a dare una soluzione (soluzione C);
d) alla soluzione C, riscaldata e mantenuta sotto agitazione, viene aggiunto l?eccipiente idrofilo, a dare la una sospensione (sospensione D); e) il solvente della sospensione D ? rimosso, a dare un solido (solido E); f) eventuale aggiunta di un lubrificante e/o glidante al solido E, a dare un solido (solido F);
g) eventuale macinazione del solido E o F a dare una polvere.
13. Il processo secondo le rivendicazioni 11 e 12, in cui al passaggio a) ? aggiunto un ulteriore surfattante.
14. Formulazioni farmaceutiche o nutraceutiche orali contenenti la composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10.
IT102020000027408A 2020-11-16 2020-11-16 Dispersioni solide di cannabidiolo IT202000027408A1 (it)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102020000027408A IT202000027408A1 (it) 2020-11-16 2020-11-16 Dispersioni solide di cannabidiolo
EP21819578.2A EP4243773A1 (en) 2020-11-16 2021-11-12 Solid dispersions of cannabidiol
PCT/IB2021/060499 WO2022101841A1 (en) 2020-11-16 2021-11-12 Solid dispersions of cannabidiol
US18/252,067 US20230398134A1 (en) 2020-11-16 2021-11-12 Solid dispersions of cannabidiol
JP2023529023A JP2023551415A (ja) 2020-11-16 2021-11-12 カンナビジオールの固体分散体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102020000027408A IT202000027408A1 (it) 2020-11-16 2020-11-16 Dispersioni solide di cannabidiolo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
IT202000027408A1 true IT202000027408A1 (it) 2022-05-16

Family

ID=74557021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT102020000027408A IT202000027408A1 (it) 2020-11-16 2020-11-16 Dispersioni solide di cannabidiolo

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230398134A1 (it)
EP (1) EP4243773A1 (it)
JP (1) JP2023551415A (it)
IT (1) IT202000027408A1 (it)
WO (1) WO2022101841A1 (it)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017098502A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Compositions of therapeutic substances, methods and uses thereof
WO2018152334A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Molecular Infusions, Llc Formulations
US20180250262A1 (en) * 2016-09-27 2018-09-06 CannTab Therapeutics Limited Sustained release cannabinoid formulations
US20200014776A1 (en) * 2013-07-18 2020-01-09 Open Text Holdings, Inc. Delivery pacing systems and methods
WO2020016653A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 Glatt Gmbh Extended release formulations of cannabinoids
US20200078427A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 NuVessl, Inc. Cannabis Sativa Derived Formulation for Transmucosal and Transdermal Delivery
CN111991444A (zh) * 2019-12-30 2020-11-27 云南汉盟制药有限公司 用于大麻油的增溶载体组合物和增溶的大麻油固体分散体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020014776A1 (en) * 2018-07-15 2020-01-23 Rapid Dose Therapeutics Corp. Cannabinoid oral dispersible film strip

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200014776A1 (en) * 2013-07-18 2020-01-09 Open Text Holdings, Inc. Delivery pacing systems and methods
WO2017098502A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Compositions of therapeutic substances, methods and uses thereof
US20180250262A1 (en) * 2016-09-27 2018-09-06 CannTab Therapeutics Limited Sustained release cannabinoid formulations
WO2018152334A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Molecular Infusions, Llc Formulations
WO2020016653A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 Glatt Gmbh Extended release formulations of cannabinoids
US20200078427A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 NuVessl, Inc. Cannabis Sativa Derived Formulation for Transmucosal and Transdermal Delivery
CN111991444A (zh) * 2019-12-30 2020-11-27 云南汉盟制药有限公司 用于大麻油的增溶载体组合物和增溶的大麻油固体分散体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IZGELOV D. ET AL., EUR, J. PHARM. BIOPHARM., vol. 154, 2020, pages 108
REMINGTON: "The Science and practice of Pharmacy", 2013, PHARMACEUTICAL PRESS

Also Published As

Publication number Publication date
US20230398134A1 (en) 2023-12-14
WO2022101841A1 (en) 2022-05-19
EP4243773A1 (en) 2023-09-20
JP2023551415A (ja) 2023-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111787910B (zh) 包含大麻素和泊洛沙姆的口服药物制剂
JP7404242B2 (ja) カンナビノイドを含む放出調節組成物
JP2019519556A (ja) カンナビノイド製剤
PT1901734E (pt) Composições que contêm trans-(+/-)-delta-9-tetra- hidrocanabinol cristalino
BR112020015706A2 (pt) Composições compreendendo berberina
JP2022530752A (ja) フラボノイドポリフェノール系薬剤の自己乳化組成物、その調製方法、医薬組成物および使用
IT202000027408A1 (it) Dispersioni solide di cannabidiolo
ES2943388T3 (es) Composiciones sólidas en polvo que comprenden flavonoides, procedimiento para su preparación, formulaciones y uso de las mismas
US11123394B2 (en) Process for the preparation of powder compositions
Gao et al. Preparation, characterization and evaluation of kaempferol phospholipid complex: Improvement of its solubility and biological effect
US20200197309A1 (en) Methods and compositions for the treatment of retinal, neurological and other related diseases