CN112770726B - 大麻素的缓释配方 - Google Patents

Abstract

用于延长释放一种或多种大麻素的组合物，其中所述组合物包含颗粒群。每个颗粒可包含一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂，和核。原料药可以是大麻素，例如大麻二酚或Δ9‑四氢大麻酚。核可以包括惰性材料。一种或多种大麻素可包含Δ9‑四氢大麻酚，大麻二酚，或其组合。

Description

大麻素的缓释配方

交叉引用

本申请要求于2018年7月18日提交的美国临时申请序列号62/700,107的权益，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及用于口服施用一种或多种大麻素的缓释的多颗粒药物递送平台。本发明的药物递送系统实现了目标药代动力学特征，并在胃肠道中提供了均匀的药物分布。为了方便施用和处理，本发明的递送系统可以以胶囊，片剂，散剂或棒状包装的形式施用。

技术背景

大麻素是大麻和大麻烟的植物属，具有许多药用和精神活性，据报道它们可减轻与严重医疗条件有关的多种症状，同时比大多数目前的处方药提供更安全和更少的严重副作用。例如，大麻已被用来对抗与癌症，厌食症，艾滋病，慢性疼痛，肌肉痉挛，青光眼，关节炎，偏头痛和许多其他疾病有关的症状。

大麻素是一类来自大麻植物的多种化学物质，它们作用于大麻素受体，可抑制大脑中神经递质的释放。Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)是大麻中发现的两种最突出的大麻素。迄今为止，尽管科学家在大麻中发现了100多种不同的大麻素，但CBD和THC却是迄今为止研究最广泛和了解最多的大麻素。CBD和THC都与人体的内源性大麻素系统相互作用，后者是负责调节多种功能的重要信号系统。

THC是一种源自大麻的精神药物，它作用于人体的大麻素受体上，类似于人体天然产生的化学物质。THC是一种精神活性物质，可激活CB1和CB2受体并影响知觉，情绪，意识，认知和行为。在医学应用中，THC具有止痛和食欲兴奋剂的特性。据报道，THC酚会产生放松和幸福的状态，诱发睡眠并引起欣快感。这些作用已用于治疗各种健康问题，例如疼痛，炎症，恶心，睡眠呼吸暂停和压力障碍。此外，THC已被证明可抵抗化学疗法，多发性硬化症，青光眼，艾滋病和脊柱损伤的副作用和症状。

当前，只有三种由食品和药物管理局(FDA)批准用于THC的药品： 和/>和/>都含有屈大麻酚，这是一种合成的THC，不溶于水，pKA为10.6。/>可作为剂量强度为2.5mg，5mg和10mg的软明胶胶囊而获得，可作为口服溶液(5mg/ml)而获得。/>和/>均适用于治疗与艾滋病患者与体重减轻相关的厌食症，以及治疗对常规止吐疗法没有充分反应的患者的与癌症化学疗法相关的恶心和呕吐。

含有萘比隆，萘比隆是一种化学上类似于THC的合成大麻素。萘比隆为原料，为白色至类白色多晶型结晶粉末。在水性介质中，萘丁酮的溶解度小于0.5mg/L，pH值为1.2至7.0。/>可以粉末填充的胶囊形式(1mg/胶囊)口服给药，适用于对常规止吐疗法没有充分反应的患者，用于治疗与癌症化学疗法有关的恶心和呕吐。然而，据报道，口服后的效果会持续一段可变且不可预测的时间；例如，停止治疗后，使用引起的不良精神病反应会持续48至72小时。

THC具有持续至2-4小时的作用持续时间，持续4-6小时的精神活性作用以及可在口服给药后持续长达24小时的食欲增加作用。由于作用时间短，口服THC产品反应较差或部分，需要患者每天多次给药。的最大建议剂量为每剂每天15毫克/平方米，每天4至6剂，/>的建议最大剂量为每剂每天12.6毫克/平方米，每天4至6剂。/>的最大建议每天剂量为6毫克，每天分3次服用。

CBD是另一种衍生自大麻的有效化学物质，其被患者广泛吸食大麻叶而被吸入。迄今为止，FDA仅批准了(一种含有植物来源的CBD的口服溶液(100mg/ml))用于治疗两岁及以上的与两种罕见和严重形式的癫痫病(Lennox-Gastaut syndrome综合征和Dravet syndrome综合征)相关的癫痫发作。CBD是白色至浅黄色的结晶固体。不溶于水，可溶于有机溶剂。CBD的主要医学应用是对抗严重和慢性疼痛，压力，抑郁，焦虑，癌症，癫痫病，精神分裂症，多发性硬化症，偏头痛，关节炎以及化学疗法的不利影响。/>的最大推荐维持剂量为每天两次10mg/kg。

如上所述，这些FDA批准的药物全部用于多剂量施用。因此，在本领域中仍然需要含有一种或多种大麻素的缓释药物。与某些速释药物相比，缓释药物制剂可用于减少给药频率，改善患者依从性，降低药物毒性(与高峰接触有关的局部或系统性)，减少血液中的药物水平波动，以更统一的药物水平稳定医疗状况，通过长期治疗减少药物积累，由于空间控制而提高某些药物的生物利用度并减少总药物使用量。

如果可以将缓释药物概况应用于THC和CBD的药物组合，则将获得进一步的好处。所有FDA批准的药物均包含合成的THC或CBD，而不是两者的组合。尽管尚无FDA批准的将THC和CBD结合使用的药物，但是对大麻植物配方提取物的口腔粘膜喷雾剂，该提取物包含主要的大麻素THC和CBD以及特定的次要大麻素和其他非大麻素成分。/>适用于治疗由于多发性硬化症(MS)而引起的中度至重度痉挛的成年患者，这些患者对其他抗痉挛药物没有足够的反应，并且在最初的治疗试验期间表现出与痉挛相关的症状的临床显着改善。在欧洲，加拿大，新西兰和以色列，可通过处方获得/>但是，/>还需要多剂量给药-每天最多12次喷雾，两次喷雾之间最少间隔15分钟。

CBD的存在可以平衡THC的激动活性。THC激活大脑中存在的大麻素受体CB1和CB2，这些物质负责THC的精神活性，而CBD通过充当大麻素激动剂的间接拮抗剂来抑制CB1和CB2受体。因此，CBD通过类似THC的大麻素抑制了CB1和CB2受体的激活，从而产生了平衡的效果。

THC和CBD组合使用时，具有抗炎，食欲刺激，止吐，抗惊厥，抗氧化剂，神经保护和抗肿瘤作用。THC和CBD也可用于抵抗癫痫，抑郁，焦虑，精神分裂症，多发性硬化症，偏头痛和关节炎，并减轻癌症，艾滋病和脊柱损伤的症状；所有这些改善了那些使人虚弱的患者的生活质量。

此外，THC和CBD优于其他目前的处方药，因为它们不习惯形成，安全且耐受性良好。目前，由于阿片类药物的养成习惯，约有200万美国人开始依赖或滥用处方止痛药。此外，阿片类药物与过量用药导致死亡的风险较高。在本领域中需要强壮的非习惯性止痛药以及耐受性良好且安全的止痛药，以防止过量服用引起的死亡。THC和CBD都是非习惯性强效止痛药，可替代阿片类药物治疗严重和慢性疼痛。

此外，医用大麻的最普遍的给药方式是吸烟。不幸的是，这种给药方式对肺有不利影响。大麻烟雾比烟草携带更多的焦油和其他微粒物质，并且可能是包括肺癌在内的肺部疾病的原因。吸烟也可能对大麻素的吸收产生负面影响。研究表明，随着参与者滴定THC剂量，吸入时间，保持时间和抽吸间隔时间应归因于受试者间血浆THC浓度的巨大差异，这归因于吸入深度的差异。此外，许多患者可能会发现吸烟无吸引力，而且总体上不健康。因此，对开发其他向患者施用大麻的手段引起了极大的兴趣。

因此，在本领域中，对于单独的或组合的THC和CBD的延长释放剂型，用于治疗多种临床病症仍然存在未满足的需求。如下所述的多颗粒，延长释放的剂型将允许精确的剂量，均匀的药物递送，靶向的药代动力学和方便的给药，所有这些目前尚不可用。

发明内容

本发明提供了包含一种或多种大麻素的多颗粒固体口服剂型。这些剂型可以以胶囊，片剂(常规片剂，口腔崩解片(ODT)，自崩解片剂，可咀嚼片剂)，小袋，散剂或棒状包装的形式给药于接受者，从而易于给药和处理。系统可包括直径范围可为约30μm至约150μm，或约50μm至约1000μm的颗粒(例如，任何形状的颗粒，颗粒团块，珠子或丸粒)并均匀加载。本发明的多颗粒固体口服剂型可以以提供长达24小时的缓释曲线的方式配制，从而提供每天一次的剂量方案，可以帮助实现更高的患者依从性。还可以配制本发明的剂型以实现靶向的药代动力学特征并提供在胃肠道中的均匀分布。

本发明的一个方面涉及用于缓释一种或更多种大麻素的组合物。在一些实施方案中，组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：一种或多种大麻素、一种或多种药物释放剂和核。在一些实施方案中，颗粒可包含一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂，核，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。缓释所述组合物可以在至少6小时的时期内或在约12-24小时的时期内释放一种或多种大麻素。一种或多种大麻素可以约1％至约90％w/w，或约5％至约50％w/w的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，一种或多种大麻素可包含THC，CBD或其组合。

在一些实施方案中，一种或多种药物释放剂可包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物(成孔剂)或其组合。

在一些实施方案中，核可包含选自微晶纤维素，纤维素，淀粉，糖类及其混合物的惰性材料。在一些实施方案中，核可包含包衣，该包衣包含一种或多种大麻素和一种或多种药物释放剂。在某些实施方案中，核可包含包衣，该包衣包含一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。

在一些实施方案中，一种或多种增溶剂可包含油，甘油酯，醇或其组合。油可以选自包括但不限于大麻油和芝麻油的油。

在一些实施方案中，用于缓释一种或多种大麻素的组合物可包含一群颗粒，其中每个颗粒包含：约1％至约20％w/w的一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂的约25％至约50％w/w，和核的约35％至约65％w/w。该组合物可以在至少6小时的时间内释放一种或多种大麻素。一种或多种药物释放剂可包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物或它们的组合。

在本发明的另一方面，用于缓释一种或多种大麻素的组合物的任何实施方案可用于在有此需要的受试者中治疗健康问题的方法，其中健康问题选自疼痛，恶心，睡眠呼吸暂停，压力障碍，炎症，抑郁，焦虑，癫痫，精神分裂症，偏头痛，关节炎，体重减轻，食欲不振及其组合。在一些实施方案中，组合物可以口服施用。在某些实施方案中，在施用之前，可以将组合物撒在固体，半固体或液体的食物或营养物上；入水；或放入其他类型的液体饮料中。

附图说明

为了更好地理解本发明，请参考以下对本发明实施例的描述以及附图，其中：

图1A和1B显示了如实施例1中所述的根据本发明的缓释实施例组合物A的溶出曲线(图1A)和实施方案的缓释的实施例组合物B的溶出曲线(图1B)。

图2显示了如实施例1中所述的根据本发明的实施方案的缓释的实施例组合物A的颗粒的SEM图像。

图3A和3B显示了如实施例2中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物A的溶出曲线(图3A)和缓释实施例组合物C的溶出曲线(图3B)。

图4A和4B显示了如实施例3中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物B的溶出曲线(图4A)和缓释实施例组合物D的溶出曲线(图4B)。

图5A和5B显示了如实施例4中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物C的溶出曲线(图5A)和缓释实施例组合物E的溶出曲线(图5B)。

图6A-6F示出了普通细胞在30倍(图6A)，120倍(图6B)和250倍(图6C)下的SEM图像；根据本发明实施方案的在芝麻油中装载了THC和CBD的细胞的放大倍数为50x(图6D)，120x(图6E)和450x(图6F)。

图7A-7F示出了在50x(图7A)，200x(图7B)和400x(图7C)的放大率下的普通40/45的SEM图像；根据本发明的实施方案，放大倍数为50x(图7D)，200x(图7E)和600x(图7F)的在芝麻油中装载了THC和CBD的/>40/45的SEM图像。

图8A和图8B示出了根据本发明的实施方式的普通细胞(图8A)和装载有CBD的细胞的粒度分布(图8B)。

图9A和9B示出了根据本发明的实施方式的在芝麻油中装载有THC和CBD的普通40/45(图9A)和/>40/45的粒度分布图(图9B)。

具体实施方式

根据本发明，提供了用于施用一种或更多种大麻素的多颗粒缓释剂型。一方面，一种或多种大麻素包含THC，CBD或其组合。在一些实施例中，一种或多种大麻素可以约1％至约90％w/w，或约5％至约50％w/w的量。在某些实施方案中，THC和CBD的最终组成，单独地或一起，可以在约1％至约20％w/w的范围内。

在本发明的实施方案中，组合物可包含一群颗粒，其中每个颗粒包含：一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂和核。在一些实施方案中，组合物可包含一群颗粒，其中每个颗粒包含：一种或多种大麻素，一种或多种药物释放剂，一种或多种增溶剂和核。在某些实施方案中，[一种或多种大麻素+一种或多种药物释放剂+一种或多种增溶剂]与核的重量比可以为约5：1至约1：5，或约3：1至约1：3，或约2：1至约1：1。在一些实施例中，超过约50％的颗粒的直径可在约30μm至约2000μm之间，或在约50μm至约1000μm之间。在另一实施例中，颗粒可以胶囊，片剂或小袋的形式提供。

在本发明的一方面，本发明的各种组合物的实施方案可以用于在有此需要的受试者中治疗健康问题的方法，其中所述健康问题选自疼痛，恶心，睡眠呼吸暂停，压力障碍，炎症，抑郁，焦虑，癫痫，精神分裂症，偏头痛，关节炎，体重减轻，食欲不振及其组合。在另一个实施方案中，在施用之前，可以将组合物撒在固体，半固体食物或营养物上；或撒入水中，或撒入其他类型的液体饮料中。

在某些实施例中，将一种或多种大麻素与一种或多种控制释放的聚合物和一种或多种促进释放的聚合物一起分散在乙醇/水混合物中，并在流化床处理机中施用于微晶纤维素小球或糖球的表面。

本发明的组合物

如本文所用，术语“缓释”的特征在于，在延长的时间段内，任选地大于约30分钟，一种或多种大麻素从组合物的颗粒中逐渐释放。在缓释的情况下，控制一种或多种大麻素从颗粒中的释放速率，以便在更长的时间内保持一种或多种大麻素的治疗活性。在本发明的一些实施方案中，组合物可以在约6小时或更长时间内释放大于约40％W/W的一种或多种脂溶性原料药(API)。在某些实施方案中，组合物可以在约12小时至约24小时的时间内释放一种或多种大麻素活性剂。

如本文所用，术语“增溶剂”是指增加大麻素的生物利用度的溶解度增强赋形剂。一种或多种增溶剂的目的是获得浓缩，均匀且稳定的溶液，以便以有效方式递送大麻素。用于本发明的一种或多种增溶剂可以包括但不限于油，甘油酯，醇或其组合。该油可以选自大麻油，琉璃苣油，椰子油，棉籽油，大豆油，红花油，向日葵油，蓖麻油，玉米油，橄榄油，棕榈油，花生油，杏仁油，芝麻油。油，菜籽油，薄荷油，罂粟籽油，低芥酸菜子油，棕榈仁油，氢化大豆油，氢化植物油及其组合。甘油酯可以选自由甘油单酸酯，甘油二酸酯，甘油三酸酯及其组合物。该醇可以是一元醇，例如乙醇，甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，一种或多种增溶剂可以是水醇混合物。

如本文所用，术语“药物释放剂”涉及控制药物递送以使大麻素以预先设计的方式释放的试剂。结果，药物释放剂有助于大麻素对人体的有效利用率和程度。

一方面，一种或多种药物释放剂可包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物，或它们的组合。一种或多种控制释放的聚合物可以选自，例如，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯共聚物，衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物(例如，L-30D，/>FS-30D)，基于聚丙烯酸的聚合物，聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸共聚物，聚乙酸乙烯酯(例如SR-30D)，聚乙烯醇,及其组合。一种或多种促进释放的聚合物可以选自水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮或纤维素衍生物。这些成分的早期溶解会在惰性基材上涂覆的涂层材料上和周围留下孔，通过扩散，一种或多种大麻素可通过这些孔释放出来。扩散定义为药物从高浓度区域转移到低浓度区域的过程。

根据本发明的实施方案，核可包含选自微晶纤维素，纤维素，淀粉和糖类的惰性材料；天然聚合物，包括但不限于壳聚糖，藻酸盐，和胶原蛋白/多肽；基于合成聚合物的材料，包括但不限于聚乳酸，聚己内酯，聚乙醇酸，和聚乳酸-共-乙醇酸；陶瓷，包括但不限于磷酸钙，羟基磷灰石，和β-磷酸三钙；玻璃包括但不限于硼酸盐基玻璃，硅酸盐基玻璃，和磷酸盐基玻璃；及其组合。

在一些实施方案中，核可包含包衣，该包衣包含一种或多种大麻素和一种或多种药物释放剂。

根据本发明，选择核以实现自由流动的多颗粒系统。

在本发明的实施方案中，在组合物中使用表面活性剂。表面活性剂促进自我乳化。当形成乳液时，在两相之间产生表面积扩大。乳液被表面活性剂分子稳定，该表面活性剂分子在内相液滴周围形成薄膜。在乳液形成中，过量的表面自由能取决于液滴尺寸和界面张力。如果使用表面活性剂无法稳定乳液，则两相将分开，从而降低界面张力和自由能。包括自微乳化药物输送系统(“SMDDS”)的自乳化药物输送系统(“SEDDS”)是天然或合成油，固体或液体表面活性剂或一种或多种亲水性溶剂和助溶剂的混合物能够在温和搅拌下形成水包油乳液的表面活性剂，然后在水性介质(如胃肠液)中稀释。胃和肠的消化运动为自身乳化提供了必要的搅动。

在一些实施方案中，本发明的组合物中的一种或多种表面活性剂可包含例如脱水山梨糖醇酯，乙氧基化山梨糖醇酯(80；Sigma Aldrich，美国)，乙氧基化线性醇，乙氧基化烷基酚，脂肪酸酯，胺和酰胺衍生物，烷基聚葡糖苷，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，多元醇和乙氧基化多元醇，硫醇(例如硫醇)和衍生物，泊洛沙姆，聚乙二醇脂肪酸酯，卵磷脂及其混合物。在某些实施方案中，表面活性剂可以选自聚山梨酯(/>80；SigmaAldrich，美国)和蓖麻油酸的聚乙二醇酯(/>RH40，/>EL；德国BASF)。

本发明的组合物可以进一步包含一种或多种稳定剂。稳定剂的实例包括但不限于生育酚，烷基没食子酸酯，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，抗坏血酸，异抗坏血酸，亚硫酸的钾盐(例如，焦亚硫酸氢钾)，亚硫酸的钠盐(例如，焦亚硫酸钠)，维生素E，卵磷脂，抗坏血酸棕榈酸酯，乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐(例如EDTA)或其组合。稳定剂可以按重量计约0.001％至约5％的量存在于组合物中，或适当地存在以达到稳定的组合物。

本发明的组合物可以呈各种剂型，例如在胶囊剂，片剂，小药囊，洒水剂或棒状包装中。为此，组合物可进一步包含常规的赋形剂，例如稀释剂，粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或湿润剂。

稀释剂的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如乳糖，蔗糖，异麦芽酮糖，纤维素，淀粉，环糊精，甘露醇，微晶纤维素和山梨糖醇；碳酸钙；纯或无水磷酸钙；磷酸氢钙；脱水二碱或三碱磷酸钙；碳酸镁；氧化镁；淀粉；氯化钠；及其组合。

粘合剂包括但不限于糖，例如蔗糖，乳糖，和葡萄糖；玉米糖浆；大豆多糖；明胶；聚维酮(例如)；支链淀粉；纤维素衍生物，例如微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素(例如/>)，羟丙基纤维素(例如/>)，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如/>)；聚乙烯基聚吡咯烷，聚乙二醇(/>)；药用釉；海藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；树胶，如合欢树(Acacia)，瓜尔胶,和阿拉伯树胶；黄蓍胶；糊精和麦芽糊精；乳衍生物，如乳清；淀粉，例如预糊化淀粉和淀粉糊；氢化植物油；硅酸铝镁；及其组合。

填充剂可以增加剂型的体积并且可以使剂型更易于处理。实施例性填充剂包括但不限于用于固体剂型例如片剂和胶囊剂的乳糖，右旋糖，甘露醇，纤维素，淀粉和磷酸钙，橄榄油和油酸乙酯用于软胶囊；用于液体剂型的水和植物油，例如混悬剂和乳剂。其他合适的填充剂包括但不限于蔗糖，糊精，糊精，麦芽糊精，微晶纤维素(例如PH102或PH200，)，超细纤维素，粉状纤维素，预胶化淀粉(例如Starch/>)，磷酸钙二水合物，大豆多糖(例如)，明胶，二氧化硅，硫酸钙，碳酸钙，碳酸镁，氧化镁，山梨糖醇，高岭土，聚甲基丙烯酸酯(例如/>)，氯化钾，氯化钠，滑石粉及其组合。剂型可以使用一种或多种填充剂。

崩解剂可包括但不限于交聚维酮，结晶纤维素，低取代度的羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧淀粉钠，羧甲基淀粉钠，马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉中的一种或多种淀粉，大米淀粉，部分预糊化的淀粉，羟丙基淀粉，微晶纤维素，藻酸盐，碳酸盐及其组合。

润滑剂的实例可包括轻质无水硅酸，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸铝，单硬脂酸铝，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇，硬脂富马酸钠，硬脂醇，滑石粉，氧化钛，含水二氧化硅，硅酸镁，合成硅酸铝，磷酸氢钙，硬化蓖麻油，硬化菜籽油，巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡和十二烷基硫酸钠。可以使用一种或两种或更多种润滑剂。

一种或多种亲水性聚合物可以以本发明的剂型使用。实例包括但不限于天然或部分或完全合成的亲水性树胶，例如阿拉伯胶，黄蓍胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶和卡拉胶。纤维素衍生物，例如甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；蛋白质物质，例如琼脂，果胶，角叉菜胶和藻酸盐；亲水性聚合物，例如羧基聚亚甲基；明胶；酪蛋白；玉米蛋白；膨润土；硅酸铝镁；多糖；改性淀粉衍生物；和本领域已知的其他亲水性聚合物。另外的例子是卡波姆，例如Carbopol 971P。

润湿剂可包括但不限于普鲁尼克尼克剂，聚乙二醇，脱水山梨糖醇酯，聚山梨酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，氚核，三羟甲基氨基甲烷，卵磷脂，胆固醇，替罗沙泊及其组合。

在一些实施方案中，组合物为包含包衣的片剂或胶囊剂形式。

另外，如本领域中已知的，所述组合物可以包含一种或多种天然和/或人造甜味剂和调味剂，或其组合。甜味剂/调味剂的实例可包括但不限于糖，右旋糖，果糖，阿斯巴甜，甘油，甘露醇，蔗糖，糖精钠，乙酰磺胺酸钾，右旋糖，液体葡萄糖，麦芽糖醇，糖精，糖精钙，糖精钠，甜蜜素，山梨糖醇，甜菊糖，糖浆，木糖醇及其组合。

在本发明的实施方案中，本发明的组合物可显示出具有缓释特征的溶出曲线。在一些实施方案中，当以水作为溶解介质时，本发明的组合物可显示一种或多种大麻素的在30分钟后释放重量百分比不大于约20％，或不大于约30％，或不大于40％，或不大于50％；60分钟后释放重量不大于约30％，或不大于约40％，或不大于约50％，或不大于约60％；120分钟后释放重量不大于约40％，或不大于约50％，或不大于约60％，或不大于约70％。

制备本发明组合物的方法

根据本发明的实施方案，可以通过将一种或多种大麻素与一种或多种药物制剂一起分散在一种或多种增溶剂(例如乙醇和水的混合物)中来制备包含一种或多种本发明的大麻素的组合物。释放剂(例如一种或多种控制释放的聚合物和/或一种或多种促进释放的聚合物)(和可选的一种或多种稳定剂)，然后将药物分散体施用于核心(例如微晶小丸或糖球)。根据这些实施方案，可以将一种或多种大麻素混合在一种或多种增溶剂中以形成均匀的分散体。将一种或多种药物释放剂(例如，一种或多种控制释放的聚合物和/或一种或多种促进释放的聚合物)(和任选地一种或多种稳定剂)与分散体混合。涡旋混合器，直到形成均匀的混合物。然后可以将混合物加载到核上。在一些实施方案中，可使用例如流化床处理器将混合物喷雾到核上。可以缩小/调整核的粒径和尺寸分布，以实现均匀的药物分布和目标递送曲线。

本发明的组合物可以使用常规方法制备为胶囊剂，片剂，小药囊，洒水剂，或棒状包装。

本发明的组合物的应用

本发明的一方面涉及在有需要的受试者中治疗健康问题的方法，其中所述方法包括施用本发明的缓释组合物。

本发明还涉及本发明的缓释组合物在需要治疗的受试者中治疗健康问题的用途。所述用途可包括将所述组合物施用于受试者。

本发明涉及的缓释组合物在制备用于治疗需要治疗的受试者健康问题的药物中的用途。

本发明还进一步涉及本发明的缓释组合物在需要治疗的受试者中治疗健康问题的用途。所述用途可包括将所述组合物施用于受试者。

健康问题可以选自疼痛，恶心，睡眠呼吸暂停，压力障碍，炎症，抑郁，焦虑，癫痫，精神分裂症，偏头痛，关节炎，体重减轻，食欲不振及其组合。

在一些实施方案中，可以口服施用组合物。

在一些实施方案中，在施用之前，可以将组合物撒在固体，半固体，或液体的食物或营养物上；水中；或放入其他类型的液体饮料中。

实施例

例子1

进行了研究以评估包含惰性核和具有以下物质的包衣的颗粒的两种不同的缓释组合物(实施例组合物A和B)：替代活性成分普罗布考；两种或多种控释聚合物；和促进释放的聚合物。表1总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备组合物，在玻璃烧杯中将普罗布考尔与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。控制释放的聚合物(实施例组合物A中的RS和/>E-10；实施例组合物B中的/>RS，/>RL和/>E-10)和促进释放的聚合物((/>K30)将其加入到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施加到/>(Glatt GmBH，德国)上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯水USP作为溶出介质，对实施例组合物A和B进行溶出试验，溶出体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表2以及图1A和1B提供了每种组合物的溶出曲线。实施例组合物A的溶出曲线显示在15分钟内药物释放约13％w/w和在120分钟药物释放约38％w/w(参见表2和图1A)。24小时释放的药物量达到66％w/w(参见表2，图1A)。图2是涂有普罗布考，控制释放的聚合物和促进释放的聚合物的细胞的SEM图。实施例组合物B的溶出曲线在2小时内显示出约25％w/w的药物释放，并且延长释放曲线维持了24小时(参见表2，图1B)。

另外，对实施例组合物A和B进行了测定。结果示于表3中。

表1.实施例组合物A和B的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表2.实施例组合物A和B的溶解曲线。

表3.实施例组合物A和B的测定。

组合物	试验
		实施例组合物A	71％w/w
实施例组合物B	73％w/w

这些结果表明，RS 30D和/>RL 30D可用作涂料中的控释聚合物，以提供延长的释放特性。

例子2

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(参考组合物A)和缓释组合物(实施例组合物C)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素THC的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物RS 30D和/>RL 30D。表4总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备速释参考组合物A，将THC与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备缓释实施例组合物C，将THC与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。将RS 30D和/>RL 30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施加到/>40/45上，干燥包衣的颗粒。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对速释参考组合物A和缓释实施例组合物C进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表5以及图3A和3B提供了每种组合物的溶出曲线。速释参考组合物A的溶出度在15分钟后显示将近70％w/w的THC释放，到120分钟时将释放95％w/w的THC(参见表5和图3A)。相反，缓释实施例组合物C的溶出曲线在15分钟后显示小于25％w/w的THC释放，在120分钟后释放约60％w/w的THC，并且在24小时后释放小于75％w/w的THC。(请参见表5和图3B)。

表4.速释参考组合物A和缓释实施例组合物C的组分及其量的汇总(％w/w)。

表5.速释参考组合物A和缓释实施例组合物C的溶出曲线。

这些结果表明，RS 30D和/>RL 30D可用作包衣中的控释聚合物，以延长THC的释放。

例子3

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(参考组合物B)和延长释放组合物(实施例组合物D)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素CBD的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物RS 30D和/>RL 30D。表6总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备速释参考组合物B，在玻璃烧杯中将CBD与乙醇混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备缓释实施例组合物D，在玻璃烧杯中将CBD与乙醇混合以形成均匀的分散体。将RS 30D和/>RL 30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施用到/>40/45上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对速释参考组合物B和缓释实施例组合物D进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表7以及图4A和4B提供了每种组合物的溶出曲线。速释参考组合物B的溶出曲线显示5分钟后释放了近80％w/w的CBD，到15分钟时释放了超过90％w/w的CBD(请参阅表7和图4A)。相反，缓释实施例组合物D的溶出曲线显示在60分钟内CBD释放小于20％w/w，而在240分钟后CBD释放小于40％w/w，尽管在24小时时释放约100％w/w。(请参阅表7和图4B)。

表6.速释参考组合物B和缓释实施例组合物D的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表7.速释参考组合物B和缓释实施例组合物D的溶出曲线。

这些结果表明，RS 30D和/>RL 30D可用包衣中的控释聚合物，以延长CBD的释放。

例子4

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(参考组合物C)和缓释组合物(实施例组合物E)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素THC和CBD的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物RS 30D和/>RL 30D。表8提供了这些组成的总结，包括每种成分的量。

为了制备速释参考组合物C，将THC和CBD在玻璃烧杯中与甲醇混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备缓释实施例组合物E，将THC和CBD在玻璃烧杯中与甲醇混合以形成均匀的分散体。将RS 30D和/>RL 30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施用到/>40/45上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯水USP作为溶出介质，对速释参考组合物C和缓释实施例组合物E进行溶出试验，溶出体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

列出了每种成分的溶解情况的表9(用于两种组合物的THC的释放)和表10(用于两种组合物的CBD的释放)和图5A(参考组合物C中THC和CBD的释放)和图5B(实施例组合物E中的THC和CBD释放)。对于THC和CBD而言，速释参考组合物C的溶出曲线显示15分钟内约70％w/w或更高的释放，到120分钟时约95％w/w释放(参见表9和表10，以及图5A)。相反，对于THC和CBD而言，缓释实施例组合物E的溶出曲线显示15分钟后释放量少于30％w/w，120分钟后释放量少于70％w/w(请参见表9和表10，和图5B)。

表8.速释参考组合物C和缓释实施例组合物E的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表9.速释参考组合物C和缓释实例组合物E的THC溶出曲线。

表10.速释参考组合物C和缓释实施例组合物E的CBD的溶出曲线。

这些结果表明，作为释放控制聚合物的RS 30D和/>RL 30D可用于包衣中以延长THC和CBD的释放。

例子5

进行了研究以检查通过SEM成像将THC和CBD加载到选自Cellets和40/45的惰性核上对物理特性的影响。

为了制备装载有THC和CBD的小细胞，将THC和CBD与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均质的分散体。然后将该分散体施加到烧杯中的Cellets上，并将涂覆的粒料干燥。

为了制备装载有THC和CBD的40/45，将THC和CBD与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到/>40/45上，将包衣的颗粒干燥。

图6A-6C和图6D-6E分别比较了普通Cellets和涂有THC和CBD的Cellets的物理外观。与普通Cellets相比，装有THC和CBD的Cellets具有涂层表面形态的外观。

图7A-7C和图7D-7E分别比较了涂有THC和CBD的纯(plain)40/45和40/45的物理外观。与纯的/>40/45相比，涂有THC和CBD的/>40/45具有涂层表面形态的外观。

实施例6

进行了研究以检查将CBD装载到选自Cellets和40/45的惰性核上对粒径分布的影响。

为了制备装载有CBD的小细胞，将CBD与乙醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将该分散体施加到烧杯中的Cellets上，并将涂覆的粒料干燥。

为了制备装载有CBD的40/45，将CBD与乙醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到/>40/45上，将包衣的颗粒干燥。

图8A和8B比较了普通Cellets和装载了CBD的Cellets的粒度分布。如这些图所示，普通小细胞和装载了CBD的小细胞之间的粒度分布没有显着差异。

图9A和9B比较了普通的40/45和装有CBD的/>40/45的粒径分布。如这些图所示，与涂覆有CBD的/>40/45相比，普通的/>40/45的粒径分布略宽。

实施例7

THC在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS和/>E-10以及促进释放的聚合物/>K30添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物施加至烧杯中/>上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒填充到2号胶囊中。

实施例8

CBD在玻璃烧杯中与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS和/>E-10与促进释放的聚合物/>K30一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在/>上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒制成片剂。

实施例9

将THC和CBD组合在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS和/>E-10与促进释放的聚合物/>K30一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在/>上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒装在小袋中。

实施例10

THC在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，/>RL和/>E-10以及促进释放的聚合物/>K30一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在/>上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒制成片剂。

实施例11

CBD在玻璃烧杯中与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，/>RL和/>E-10以及促进释放的聚合物/>K30一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在/>上，将包衣的小丸干燥。然后将所得的多颗粒提供在胶囊中，将其打开并在施用前与苹果酱混合。

实施例12

将THC和CBD组合在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，/>RL和/>E-10以及促进释放的聚合物K30一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在/>上，将包衣的小丸干燥。

*****

尽管这里已经公开了本发明的特定实施例，但是本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神的情况下对特定实施例进行改变。因此，本发明的范围不限于特定实施例。此外，意图是所附权利要求覆盖本发明范围内的任何和所有这样的应用，修改和实施例。

Claims (23)

1.一种用于延长释放一种或多种大麻素的组合物，该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含：

(a)一种或多种大麻素；

(b)一种或多种药物释放剂；和

(c)核，

其中所述组合物在至少6小时的时间内释放一种或多种大麻素；

其中所述核外设置有包衣，所述包衣包含一种或多种大麻素和一种或多种药物释放剂；

其中一种或多种药物释放剂包含一种或多种控制释放的聚合物，所述一种或多种控制释放的聚合物选自由乙基纤维素、基于聚乙酸乙烯酯的聚合物、基于聚乙酸乙烯酯的共聚物、基于聚丙烯酸的聚合物、基于聚丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇，及其组合物组成的组。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种大麻素包括Δ9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)，或其组合物。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述核包含的惰性材料选自纤维素，糖，或其混合物。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述核包含的惰性材料选自微晶纤维素、淀粉或其混合物。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述一种或多种药物释放剂进一步包含一种或多种促进释放的聚合物。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种促进释放的聚合物是聚维酮。

7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中每个颗粒进一步包含一种或多种增溶剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述一种或多种增溶剂包括油，甘油酯，醇，水醇混合物，或其组合物。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种包含油的增溶剂选自大麻油，琉璃苣油，椰子油，棉籽油，大豆油，红花油，向日葵油，蓖麻油，玉米油的油，橄榄油，棕榈油，花生油，杏仁油，芝麻油，菜籽油，薄荷油，罂粟籽油，低芥酸菜子油，棕榈仁油，氢化大豆油，氢化植物油，及其组合物。

10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种包含甘油酯的增溶剂选自甘油单酸酯，甘油二酸酯，甘油三酸酯，及其组合物。

11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种增溶剂选自一元醇或水醇混合物。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中一元醇是乙醇，甲醇，或异丙醇。

13.根据权利要求1或2所述的组合物，其中每个颗粒进一步包含一种或多种表面活性剂。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯，乙氧基化脱水山梨糖醇酯，脂肪酸酯，多元醇，乙氧基化多元醇，乙氧基化线性醇，乙氧基化烷基酚，胺，酰胺，烷基多糖苷，环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，硫醇，泊洛沙姆，聚乙二醇-脂肪酸酯，卵磷脂，及其混合物。

15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨酸酯和蓖麻油酸的聚乙二醇酯。

16.根据权利要求13所述的组合物，其中表面活性剂：药物释放剂的比例为1∶10至10∶1。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种大麻素的量为1％至90％w/w。

18.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述颗粒被配置为在6小时或更长时间内释放大于40％的一种或多种大麻素。

19.根据权利要求1或2所述的组合物，其中超过50％的颗粒的直径为30μm至2000μm。

20.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物在12-24小时内释放一种或多种大麻素。

21.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述颗粒以胶囊，片剂或小袋形式提供。

22.根据权利要求1所述的组合物，其中每个颗粒包含：

(a)1％至20％w/w的一种或多种大麻素；

(b)25％至50％的一种或多种药物释放剂；

(d)35％至65％的核；

其中所述组合物在至少6小时的时间内释放一种或多种大麻素。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种控制释放的聚合物选自乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯共聚物，及其组合物。