KR20030048410A - 경구투여용 조절방출배합물 - Google Patents

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라제에브 에스. 라구반시
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Abstract

본 발명은 유효량의 약물을 포함하는 경구용 조절방출 고형투여형태의 약학조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1일 1회 투여요법에 적당한 약학조성물에 관한 것이다.

Description

경구투여용 조절방출배합물{CONTROLLED RELEASE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION}
약물/약제를 투여하는 가장 통상적으로 사용되는 경로는 경구 섭취이다. 그러나, 경구배합물은 위장관을 통해 통과하는 중에 매우 변하기 쉬운 조건들에 직면하게 된다. 또한, 공지된 종래의 즉시방출제제형태에 의한 약물운반의 두드러진 측면은 각 투여간격내에 고농도와 저농도사이의 변동이다. 하루 당 다량의 투여를 자주 하고 투여 후 몇 분 동안에 일반적으로 전통적인 약물 형의 약물이 방출된다. 상기 투여는 처리 과정을 통해 혈청 농도에 광범위한 변위를 가져온다. 생체 내 알려진 특이한 농도의 약물을 유지하고, 약물 방출 시간을 조절하기 위한 접근은 다른 형태의 약물 치료에 많은 장점을 제공한다.
약제를 즉각 방출시키지 않고, 연장된 시간에 약물을 방출시키는 약물 운반 시스템을 이용한 장점은 약물의 이용을 장시간 동안 연장한다. 임상과 환자의 이점에 도움을 주는 치료 장점은 운반 시스템으로 부터의 약물의 방출 시간 동안 혈액 수준을 최상으로 조절하고, 또한 증상의 역효과를 줄인다는 것이다. 또한, 연장된 활성 약물 제조의 또 다른 장점은 편리하고 환자가 잘 추종해서 결과적으로 환자의 건망증에 의해 투여하지 않은 약의 양을 피할 수 있다는 것이다. 구강 조절 방출 운반 시스템은 이상적으로 융통성이 있어서 방출 비율과 수준은 생리학적이고 만성치료 설명과 일치할 수 있다.
최적의 구강 방출 시스템을 설계하기 위해, 위장 경로의 물리학적 및 생리학적 환경에 맞추는 것이 필수적이다. 위장내의 잔류 시간은 개인간의 차이가 매우 크며 개인의 영양 습관에 따라서도 매우 다르다. 높은 칼로리 수준의 식사, 특히 지방과 같은 식사는 위장을 비우는데 어려움이 있다. 그러나, 구강 투여는, 일반적으로 구강 배양물이 약 1-2시간 안에 위장을 통과한다. 상기의 비교적 짧은 위장 잔류 시간은 위장 경로의 위쪽에 "흡수 창(absorption window)"을 갖는 약물 자주 투여해야 한다. 당분야에서 알려진 조절 방출 배합물의 종래의 접근은 상기 종류의 약물에 응용할 수 없다. 상기 약물의 느린 방출 배합물은 배합물이 약물 흡수가 최대한 이루어 지고 결장을 통과한 후 약 4-5 시간동안만 효과를 가질 것이다. 위장 경료의 적당한 구역의 약물 배합물의 보유와 상기 구역에서의 상기 약물의 조절 방출은 오랫동안 목표물을 찾는다. 생이용력은 위장 경로의 국소 생리학에 따라서 현저히 달라지는 상기 약물의 하나의 예는 오플록사신(ofloxacin)이다. 오플록사신은 위장의 산성 환경에 쉽게 녹는다. 0.1N HCl 매체에서, 5.8% w/v의 용해력을 갖는 "수용성(soluble)"으로 분류된다. pH 4.5의 완충제에서, 오플록사신은 단지 약 0.9% w/v의 용해력을 갖는"약한 수용성(slightly soluble)"이다. 여전히 높은 pH(약 6.8)의 매체에서, 용해력은 심지어 급격하게 떨어진다. 상기의 pH는 위장 경로에서 흡수력의 강화와 약물의 분해에 역효과를 주는 용해력과 관련이 있다. 낮은 pH 매체에서의 오플락사신의 높은 용해력 때문에, 위장내에서 투여량 형태의 잔류시간을 연장시켜 완충 약물의 생이용력을 증가시킬 수 있다. pH가 일반적으로 4.0이상인 장에서, 약물의 흡수 율과 정도에 또한 영향을 줄수 있는 낮은 용해력때문에 약물의 방출에 역효과를 줄 수 있고, 따라서 높은 프라즈마 농도(Cmax)와 생이용력(굴곡 아래 영역, Area Under the Curve, AUC)에 영향을 준다. 위장에 보유되어 있고 장 기간동안에 약을 천천히 방출하는 조절 방출 배합물은 일반적으로 이러한 분류의 약물과 특히 오플락사신에 탁월하게 적합하다. 상기의 조절 방출 투여량 형은 본 발명에 의해 제공된다.
상기 문헌은 위장의 위쪽 부분에 약물을 운반하고 조절 방출 특성을 갖도록 설계된 치료 투여량 형을 위한 다양한 접근을 개시하고 있다.
선행 문헌에 언급된 하나의 상기 접근은 위장내에서 크게 팽창해서 결과적으로 유문을 통과할 수 없는 치료 시스템의 사용이다. 예를 들면, 미국 특허 제5,780,057호는 다층 구조를 갖은 치료 정제를 개시하고 있으며, 상기 치료 정제는 생물학적 수성 유동체의 존재하에 적어도 하나의 층이 현저하게 팽창하고 결과적으로 정제의 전체 부피의 적어도 50%가 증가하고 따라서 위장 및/또는 위장 경로의 위쪽 부분에 긴 잔류 시간을 나타낸다. 상기 층은, 생체조직과 잘 교합하고 친수성 폴리머와 높은 팽창력의 폴리머의 과립 혼합물이며, 장벽으로서 활동하고, 치료 투여량 형태로 부터 활성 성분을 느리게 방출하도록 조절한다. 연장된 투여량형은 유문 괄약근을 막거나 또는 위장에서 팽창된 투여 단위가 보유되어서 결과적으로 다량의 양을 역 조절하는 원인이 된다.
미국 특허 제5,651,985호는 락탐기와 위장의 수성 환경에 입체적 안정성과 높은 기계적 겔을 형성하기 위해 현저하게 팽창하는 겔 형성제로서 카르복실기를 갖는 폴리머를 갖는 성분 중량의 30-90%의 균질의 폴리머 혼합물을 포함하는 성분을 개시하고 있다. 상기 투여량 형에 필요한 팽창된 폴리머는 1일 투여량을 400-800㎎ 갖는 오플락사신과 같은 높은 투여량의 약물의 구강 투여를 위한 불편하고 매우 큰 운반 시스템을 만드는 매우 높은 농도이다.
위잔 잔류 시간을 증가시키기 위해 선행기술 문헌에서 기재하고 있는 다른 기술은 위장 유동체에 부유해서 결과적으로 매트릭스 배합물의 낮은 특이 중력을 만드는 부유 시스템이다. 미국 특허 제4,126,672호는 위장 유동체와 접촉할시에 유체역학적 균형을 잡고 1 미만의 벌크 밀도을 갖는 하이드로콜로이드의 혼합물 또는 하이드로콜로이드를 갖는 조합에 클로로다이아제포시드와 다이아제팜의 미세한 미립자, 균질의 혼합물을 포함하는 배합물을 개시하고 있다. 미국 특허 제4,167,558호는 유체역학적으로 균형을 가지고 그래서 위장 유동체에 접촉하면 1미만의 벌크 밀도를 갖고 따라서 위장 유동체에 부유하며 약물에서 방출되는 모든 약제를 위장에 오랫동안 보유시킬 수 있는 하이드로콜로이드을 갖는 아세틸살리신산의 균질의 혼합물을 갖는 배합물과 관련이 있다. 선행 문헌에서 예로 든 성분은 위장 유동체와 접촉하면 1 미만의 부드러운 젤라틴 형의 덩어리를 형성하기 위해 팽창하고 그 이후에 약물을 방출시키기 위해 느리게 용해되는 매우 높은 양의 폴리머(하이드로콜로이드)를 포함한다. 약물의 방출은 또한 표면에 활성이 여과되어 실행된다. 그러나 폴리머의 침식에 의해 조절되는 상기 약제의 바람직한 방출율을 수득하기 위해 상기 시스템의 응용을 유지하기는 어렵다는 것이 잘 알려져 있다. 또한, 소화 유동체, 특히 위장 쥬스의 특이한 중력은 1.004 내지 1.101이며 연장된 사간동안에 상기의 선행 문헌에 기술된 방출 성분을 보유하기 위한 낮은 특정 중력을 유지하기 어렵다는 배합물 발전분야의 당업에서 확인할 수 있다. 또한, 그것의 응용에 있어서, 발명의 성공적인 실행을 휘한, 이용된 하이드로콜로이드는 배합자를 위한 폴리머의 선별에 제한을 주는 산성 pH에서 수화시켜야 한다.
또한 다른 기술로는 미국특허 제5,007,790호에서 기술된 것과 위에서의 잔류시간을 증가시키기위한 다입자성 시스템의 사용에 관한 것이다. 상기 특허에서는 상기 시간에 대해서 위에서 유지를 촉진시키기위한 수준까지 입자크기를 증가시키기위해서 위액의 흡수팽윤에 있어서 팽창하도록 친수성의 물로 팽윤되는 중합체내에서 분산되는 고체-상태 약물의 다수의 고체입자를 함유하는 지연방출 경구용 약물 정제에 관한 것으로, 여과작용을 통해서 생성된 용액의 방출 및 분산된 약물가 용해되도록 한다. 상기 팽윤성 중합체는 약물이 위로 방출되는 동안 및 급속으로 용해된 후에 실제 기간동안 물리적 무결성을 유지한다는 것이다. 당분야의 통상의 지식을 가진자는 본 특허에서 기술된 바와같은 다입자성 시스템에서 물용해도가 높은 약물에 대한 목적하는 방출속도를 수득하는 것이 어렵다는 것을 알고 있으며, 먼저 상기 약물은 용해되고, 여과작용에 의해서 생성된 용액의 방출이 일어난다.
상기에서 언급한 바와같이, 몇가지 약학적 조성물이 참고문에 기술되어 있으며, 이는 조절방출 약물전달시스템에 관한 것이다. 그러나, 상기에서 언급된 이유와 같이, 종래에는 산업적 규모로 제조되는 것이 어려운 복잡한 장치 및 시스템, 또는 사용된 성분이 우호적이지 않은 시스템이 기술되어 있기때문에, 경구용의 조절된 약물전달시스템은 기술되어 있지만, 완전히 만족스럽지는 않았다.
미국특허 제6,261,601호에서는 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물이 기술되어 있으며, 상기 정제 또는 캡슐은 환자에 의해서 흡수되는 경우 약물전달의 공간적 및 시간적 조절의 조합된 형태를 제공하는 것이다. 상기 약학적 조성물은 경구용의 조절된 약물전달 시스템으로 구성되고, 약물, 기체발생성분, 팽윤제, 점성화제 및 선택적으로 겔형성 중합체를 포함한다. 상기 점성화제 및 겔형성 중합체는 기체를 포집하는 수화 겔 매트릭스를 형성하며, 위 및 소장의 상부에서 유지되도록 캡슐 및 정제로 이루어지고, 또한 약물에 대한 간접적인 분산경로를 발생시키고, 약물의 지연방출을 일으킨다(시간적 조절).
본 발명은 유효량의 약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 조절방출 고형제제형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 오플록사신 OD 800㎎ 정제 및 즉방형의 플로신(Floxin, 상표명) 정제 사이의 교차 비교 생물학적 이용성 연구의 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 오플록사신 OD 400㎎ 정제 및 즉방형의 플로신(상표명) 정제 사이의 교차 비교 생물학적 이용성 연구의 결과를 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 하기로 이루어진 경구용의 조절된 약물전달시스템을 제공하는 것이다:
a.알카리 환경에서 젤라틴화되는 카르복시비닐 중합체를 포함하고, 약물을 방출을 조절하며;
b.물에서 팽윤되도록 하는 친수성 중합체를 포함하고, 또한 약물의 조절된 방출을 제공하며;
c.상기 약물을 조절된 속도로 전달하고, 위장관의 흡수영역에서 수성매질로 방출속도의 재생산성을 나타내며, 및
d.종래의 즉방형 배합물의 1일 투여량에 상응하도록 더 큰 효율성을 제공한다.
본 발명의 목적은 약물의 최적의 방출속도를 이루고, 위액과 접촉하는 경우 물리적 무결성 및 치수안정성을 유지할 수 있는 경구용의 조절된 방출 고체 투여물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 높은 투여량의 약제가 목적하는 기여도에 손상을 주지않고 치료적 시스템에서 통합되는 될 수 있는 것이다. 상기 투여형태는 위액에서 잔류가 연장되도록 부유 특성을 바람직하게 포함할 수 있다.
상기 목적은 본 발명에 의해서 이루어지며, 연장된 시간동안 위부분 및 장의 상부에서 조절된 방식으로 약물을 선택적으로 방출시킬 수 있는 약물학적 투여형태에 관한 것이다.
특히 본 발명은 치료제의 조절된 방출을 위해서 사람에게서 경구용으로 투여되는 약물학적 조성물에 관한 것으로, 중합성 매트릭스과 조합된 유효량의 약물을 포함하며, 적어도 하나의 상기 중합체는 전체 중합체 함량의 적어도 30중량%로 구성된 카르복시비닐 중합체, 알카리 화합물 및 선택적으로 기타 약학적으로 허용가능한 보조 성분을 포함한다.
또한 셀룰로스 에테르, 바람직하게 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 약물학적 조성물에 첨가되는 경우에 본 발명의 또 다른 측면을 형성하는 시험관내에서 약 10시간 정도로 약물 방출 프로필을 연장한다. 또한, 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물은 더 잘 조절되고, 지연되는 약물 방출 프로필을 나타낸다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스는 천연적인 수화물이 친수성이여서 수성액에 노출되는 경우 겔층을 형성한다. 상기 약제의 유효방출은 상기 중합체의 느린 부식에 의해서 조절된다. 상기 부가적인 중합체와 결합되는 카르복시비닐 중합체 및 셀룰로스 에테르는 당분야에서 방출을 지연시키는 약학적 화합물로 알려져 있으며, 조절된 방출 매트릭스을 형성한다. 상기 약물은 상기 중합체 매트릭스안에서 포집된다. 상기 시스템으로부터 약물의 방출율은 물의 팽윤율, 매트릭스의 팽윤의 생성율, 약물 용해 및 매트릭스에서의 분산에 의존한다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 4시간 이내에 40% 이상의 오플록사신의 방출시키고, 8시간 이내에 60% 이상의 오플록사신을 방출시키는 오플록사신의 조절된 방출시스템에 있어서 사람에게 경구용으로 투여되는 약학적 조성물을 제공한다. 또한 4시간 이내에 40% 이상의 오플록사신의 방출시키고, 8시간 이내에 60% 이상의 오플록사신을 방출시키며, 실질적으로 모든 오플록사신이 약 8-10시간내에 방출되는 오플록사신의 1일 1회용의 방출시스템에 있어서 사람에게 경구용으로 투여되는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 비드, 펠렛, 과립, 정제 및 캡슐의 형태로 중합성 매트릭스내에 약물 및 선택적으로 팽윤제, 희석제 및 결합제와 같은 약물학적 보조제를 포함하는 치료 시스템으로 이해될 수 있다. 또한 약물학적 투여형태는 수용성 중합체 막 코트를 빠르게 용해되도록 선택적으로 피복될 수 있다.
바람직한 본 발명의 경구용의 1일 1회용의 전달 시스템은 약 20시간동안 최소 치료적 혈청 수준으로 전달되므로, 1일 1회로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 경구용의 조절된 방출 고체 투여형태는 종래의 즉방형 배합물의 1일 투여량에 상응하도록 제공되는 것 보다 더 큰 효율성을 제공한다.
본 발명의 다양한 성분은 하기에 상세히 설명할 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 전달 시스템은 적어도 하나의 치료제 또는 약물의 조절된 방출을 제공한다. 상기 약물은 약물학적 활성 자체일 수도 있고, 몸에서 생물전달에 의해서 활성된 형태로 전환될 수 있다. 상기 약물은 약물전달을 조절하고, 위에서의 유지시간을 연장하여 치료적으로 향상된 특정의 약물일 수 있다.
본 발명의 신규한 배합물을 사용하는 조절된 방출 요법으로 수정되는 약제 또는 약제의 조합물은 위의 산성 환경에서 쉽게 용해되고, 경구 투여에 적당한 것이다. 본 발명은 약제의 특정 부류에 제한되지 않고 설명될 것이다.
본 발명의 1일 1회용의 배합물은 특히 pH 의존 용해도를 갖는 약물로 위장관의 상부를 통해서 우세하게 흡수되는 액물의 투여를 수정할 수 있고, 위에서의 pH에서가 장에서의 pH와 비교하여 더 잘 용해되며, 상기 약물은 H-2 수용체 길항제, 산성, 안티무스타린성제제, 프로톤 펌프 저해제, 에이치 파이로리(H. pylori)에 대한 약물 작용제, 세포보호제 등을 포함하는 작용자리를 위로 한다.
넓게는 본 발명의 약물은 치료 카테고리로서, 항궤양제, 진통제, 항고혈압제, 항생제, 항정신병, 항암제, 항무스카린성제, 이뇨제, 항편두통, 항바이러스제, 항염제, 진정제, 항당뇨병제, 항우울제, 항히스타민제, 구충제, 항간질제, 액체수준저하제, 및 그의 혼합물에서 선택된다.
위장관의 상부에서 우선적으로 흡수되는 약물의 설명적인 예로는 시프로플록사신, 오플록사신, 시클로스포린, 프로스-마이드, 메토프롤올, 옥프레놀올, 바클로펜, 알로푸리놀, 스마트립탄, 벤아제프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 인돌라프릴, 올린다프릴, 레티나프릴, 스티라프릴, 클리라제-프릴라트, 리스이노프릴, 이미다프릴, 벤나제프릴라트, 킬라자프릴, 캅토프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 리벤자프릴, 펜토프릴, 페린도프릴, 알티오프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스티라프릴라트, 조펜노프릴 등을 포함하며, 이 모두는 본 발명의 사용에서 적당하다.
작용자리로서 위를 갖는 약물은 H-2 수용체 길항제로, 가령 라니티딘, 파노피딘, 니자티딘 비펜티딘, 에브로티딘, 니펜티딘, 록사티딘 및 크이메티딘 등; 프로톤 펌프 저해제로, 가령 오메프라졸, 란소프라졸, 펜토프라졸 등; 산성제로 가령 탄산마그네슘, 수산화 알루미늄, 산화마그네슘 및 시메티콘 등; 세포보호제로 가령 스크랄페이트, 카벤옥소론 나트륨 및 미소프로스톨 등; 항무스타린성 제제로 가령 피렌제핀, 테렌제핀 및 프로판텔렌 브로마이드 등; 에이치. 파이로니에 대한 약물활성제로 가령 비스무트염으로 가령 비스무트 서브살리실레이트, 트리포타슘 디시트라토비스무테이트, 라니티딘 비스무트 시트레이트 등; 항생제로 가령 클라리트로마이신, 암옥시실린 등을 포함하며, 상기 모두는 본 발명의 용도에서 적당하다.
본 발명에서 적당한 다른 약제는 산성 pH에서 용해되는 약물 또는 위장관의 상부에서 특성의 흡수자리를 갖는 것이며, 위장관 제1 통과 대사되는 것(몇개의 보고서에서 위에서의 흡수는 위장 제1 통과대사을 통과하는 것이 알려져 있다)은 항고혈압제로, 가령 베라파밀, 니페디핀, 프로파놀올, 니모디핀, 니카디핀, 암로디핀, 프라조신, 케탄세린, 구아나벤 아세테이트, 히드라라지드, 카르베딜올, 메틸도파, 레보도파, 카르비도파; 항바이러스제로, 가령 아시클로비르, 이노신, 프라노벡스, 지도부딘(AZT), 트리바비린, 비타라빈; 액체수준저하제(liquid lowering agent)로, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴 및 로바스타틴; 항정신병제로 셀라길린; 진정제로 미다졸람을 포함하며, 상기 모두는 본 발명의 용도에서 적당하다.
상기 약물 자체 또는 그의 약학적 활성염 또는 에스테르가 본 발명에서 사용될 수 있다. 또한 전형적으로 함께 투여될 수 있는 약물의 조합물은 약물 성분으로서 포함될 수 있다.
본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 상기 전달 시스템은 약물로서 오플록사신을 포함한다.
상기 약물의 정량은 주어진 시간동안 전형적으로 투여될 수 있는 것이다. 상기는 의학적 판단안에서 치료되는 조건을 긍정적으로 변화시키기에 충분한 양이어야 하지만 중대한 부작용을 일으키지 않을 만큼의 약물의 약학적 유효량을 포함한다. 바람직하게 상기 약물은 약학적 조성물의 전체량에서 약 30중량% 내지 90중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 중합성 매트릭스는 약물의 방출을 조절할 수 있는 다른 친수성 중합체와 결합하여 카르복시비닐 중합체를 포함한다. 상기 중합체는 조절된 방출로 수정함으로서 본 발명의 신규한 약물전달시스템은 경구 투여에 적당한 것을 포함한다. 본 발명에 따른 친수성 중합체 형성 매트릭스는 비독성의 중합체이고, 물에서 팽윤되며, 약물의 조절된 방출을 제공한다. 상기 중합체의 친수성도는 물이 진입하자마자 매트릭스를 함유하는 약물이 팽윤을 일으킨다. 상기 친수성의 수용성 중합체는 개별적으로 또는 조합되어서 사용될 수 있다. 본 발명에 적당한 중합체의 예로는 방출지연성에 있어서 약학적 분야에 잘 알려져 있는 중합체를 포함하며, 아크릴 중합체를 포함하는 그룹으로 가령 유드라기트(Eudragit) RS 30D, 유드라기트 RL 30D, 유드라기트 NE 30D, 유드라기트 RSPO: 천연검으로 가령 크산탄검, 카라야검, 로쿠스빈검, 구아검, 겔란검, 아라비아검, 트라가칸트, 카라기난, 펙틴, 아가, 알기닌산, 아기닌산 나트륨등을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.
상기 약물에 대해서 중합체의 양은 목적히는 방출속도, 중합체의 특성, 생리화학적 특성, 및 배합물의 전체부분으로 존재할 수 있는 다른 보조성분에 따라서 변화될 수 있다. 따라서, 상기 카르복시비닐 중합체는 상기 중합체의 전체 중합성 함량의 적어도 30중량%를 형성한다. 그러나 상기 중합체는 약학적 조성물의 전체 중량의 약 2중량% 내지 약 25중량%, 바람직하게 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따르면, 상기 중합성 매트릭스는 카르복시비닐 중합체 및 추가적으로 셀룰로스 에테르를 포함하며, 1일 투여량에 적당한 약물의 방출을 조절하는 다른 친수성 중합체가 결합될 수 있다. 셀룰로스 에테르는 다른 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 다른 등급의 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시 셀룰로스 등을 포함하는 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 조절된 방출 투여형태는 카르복시비닐 중합체의 젤라틴화를 도와주는 알카리 화합물을 포함한다. 따라서, 공지된 약학적으로 안전한 무기 및 유기 기제 화합물이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 무기 기제염의 예는 수산화암모늄, 알카리금속염, 알카리토금속염으로 가령 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화알루미늄, 알루미늄염, 칼슘염, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산산, 아황산, 인산 또는 시트레이트, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 등을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기 기제염의 예로는 알칸올아민으로 가령 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디부탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리부탄올아민, 아미노메틸프로판올, N-메틸 글루카민, 테트라히드록시프로필 에틸렌 디아민 등; 알킬아민으로 가령 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 이소프로필아민 등; 유기 pH 완충 물질로 가령 트리히드록시메틸아미노메탄 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 조절된 방출 투여형태는 기체 발생제제로 가령 카본산염, 중탄산염, 아황산염이 알카리 반응 화합물로서 포함한다. 산성액과 접촉하는 제제로는 수화된 매트릭스안에서 포집되는 기체를 포함하여, 위액에서 투여형태의 부양성을 증가시킨다.
이는 위장내 잔류를 연장시키며, 위장 및 소장상부내 방출을 연장시킨다. 즉, 상기 시스템은 모든 약물의 전체 또는 실질적으로 전체를 방출시키기 전에 약물에 대한 높은 용해도의 영역을 초과하여 수송되지 않으며, 최대의 생체효율이 그로부터 얻어진다. 그러므로, 포획된 가스의 존재와 그의 확장압력은 기질의 소공을 통해 유체의 유입에 영향을 미쳐서 유체역학적 및 방출조절효과 모두를 발휘한다.
가스발생제는 단독으로 사용되거나, 또는 커플로서 산 소스와 조합하여 사용된다. 가스발생제는 물과 접촉하거나 또는 위액과 간단히 접촉하여 유발된 산 소스와 상호작용하여 중합성 기질내에 포획된 이산화 탄소 또는 이산화 황을 발생시켜서 위장내 운반시스템의 잔류를 연장시킨다.
따라서, 투여형태는 식용 유기산, 식용 유기산의 염 또는 그의 혼합물을 포함하는 그룹에서 선택되는 산 소스를 함유한다. 본 발명에서 산 소스로 사용되는 유기산 염은 예를 들어, 1개 이상의 카르복시산 작용기를 갖는 유기산의 모노알칼리염, 2개 이상의 카르복시산 작용기를 갖는 유기 산의 이알칼리염 등을 포함한다. 본 발명에서 산 소스로 사용되는 유기 산의 예로는 시트르산 또는 그의 염, 가령 시트르산 나트륨 또는 시트르산 칼슘, 말산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 또는 그의 염, 아스코르브산 또는 그의 염, 가령 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르브산 칼슘, 글리신, 사르코신, 알라닌, 타우린, 글루탐산 등이 있다.
알칼리 화합물은 약학적 조성물의 전체중량기준부 약 5% 내지 약 50%, 바람직하게 약 7% 내지 약35% 및 보다 바람직하게 약 10% 내지 약 30%의 양으로 존재한다.
대안적으로, 팽윤제, 희석제 및 결합제와 같이 배합물 개발분야에 공지된 다른 종래의 약학적으로 허용가능한 보조성분들이 본 발명의 운반시스템에 혼입될 수도 있다. 그러나, 약물의 방출속도에 역효과를 미치는 종래의 약학적 보조첨가제가 여기에 사용하기에 적당하지 않는다는 점을 염두해야한다.
본 발명에 따른 투여형태는 다량의 유액을 흡수하고, 수화된 겔 기질을 상당히 팽윤시켜서 상당시간동안 오플록사신의 방출프로필을 조절하는데 도움을 주는 초분해제(superdisintegrants)로 통상 알려져 있는 화합물의 부류로부터의 팽윤제를 함유한다. 본 발명에 사용될 수 있는 팽윤제의 예로는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등이 있다. 팽윤제는 조성물의 전체중량기준부 약 5% 내지 약 30%, 바람직하게 약 7% 내지 약 25%, 및 보다 바람직하게 약 10% 내지 약 20%의 양으로 존재한다.
투여형태는 하나 이상의 수용성 및/또는 물 분산성 희석제를 함유한다. 본 발명에 사용가능한 수용성 희석제의 예로는 황산칼슘, 만니톨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 수크로스 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 물에 쉽게 분산하는 불용성 약학적 부형제를 의미하는 물 분산성 희석제는 셀룰로스계 부형제,가령 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 전분, 가령 콘 스타치, 예비젤라틴화 전분, 클레이 또는 클레이 미네랄, 가령 카올린, 벤토나이트, 애터펄자이트 등을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라, 투여형태는 또한 분말 덩어리에 대한 응집력을 제공하는 결합제를 또한 포함한다. 약학분야에 통상적으로 알려져 있는 결합제가 본 발명에 사용될 수 있다. 결합제의 예로는 예비젤라틴화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 전분 페이스트, 젤라틴, 크잔탄 검, 아카시아, 구아 검 등이 있다.
약학적 투여형태는 또한 약학용 등급과 같은 약학적 화합물 분야에서 운반시스템의 완전한 부분을 형성하는, 활택제로서 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 등, 접착방지제로서 탈크 등 및 윤활제로서 이산화규소 또는 수소화 식물성 오일 등으로 인식되는 다른 종래의 약학적 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 투여형태는 펠릿, 비드, 입자, 정제 또는 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
약학적 조성물이 캡슐 투여형태로 있는 본 발명의 구체예에서, 캡슐 쉘은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 타입이다. 그리고, 전분 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 제조된 캡슐도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형태는 급속히 용해하는 수용성 막코트에 의해 선택적으로 코팅될 수 있다. 수용성 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등이 있다. 본 발명에 따른 고형 단위 투여형태는 조성물의전체중량기준부 약 1% 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 1% 내지 약 4중량%의 양으로 코팅된다.
본 발명에 따라, 투여형태는 약물을 카르복시비닐 중합체, 셀룰로스 에테르 중합체, 친수성 중합체, 알칼리 화합물 및, 윤활제를 포함하는 선택적으로 첨가되는 보조성분과 혼합하여 제조된다. 상기 혼합물은 직접 정제로 압착되거나 또는 캡슐에 채워진다.
대안적으로, 투여형태는 상기 성분들을 일부 윤활제하고만 혼합하여 제조된다. 상기 혼합물은 롤압착되고, 그후 사이징되어 과립이 수득된다. 과립은 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 압착된다.
대안적으로, 투여형태는 셀룰로스 에테르 중합체 용액으로 알칼리 화합물의 위약 과립을 제조하여 배합된다. 상기 과립은 약물, 카르복시비닐 중합체, 친수성 중합체 및, 윤활제와 같이 선택적으로 첨가되는 보조성분들과 혼합된다. 상기 혼합물은 정제로 직접 압착되거나 또는 캡슐에 채워진다.
본 발명은 특히 바람직한 구체예로 개시된 이하의 실시예를 참고로 하여 설명된다. 그러나, 상기 구체예는 상술적이며, 어느 방법으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예 1
본 실시예는 유효성분이 오플록사신인 경우의 본 발명을 설명한다. 방출을 연장시키는 카르복시비닐 중합체의 젤라틴에 알칼린 미세환경이 미치는 효과를 개시하고 있다. 약학조성물은 표 1에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 66.56
알긴산 나트륨 0.66
크잔탄 검 1.99
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 3.73
가교된 폴리비닐피롤리돈 12.42
중탄산나트륨 13.25
콜로이드 이산화규소(Aerosil 200) 0.25
스테아르산 마그네슘 1.16
오플록사신, 알긴산 나트륨, 크잔탄 검, 카르복시비닐 중합체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 중탄산나트륨, 콜로이드 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘의 일부를 함께 혼합하고, 체 355㎛ 메쉬(British Standard Sieve(BSS) No.44)를 통해 체질하였다. 상기 혼합물을 롤-압축기위에서 압축시키고, 상기 압축물을 850㎛ 메쉬(British Standard Sieve(BSS) No.18)을 통해 사이징하여 입자를 수득하였다. 사이징된 입자를 정제로 압축하기 전에 남은 윤활제와 혼합하였다.
상기 정제는 0.1N 염산 및 pH 6.8 인산완충매질내에서 약물방출에 대해 시험하였다. 60rpm의 패들 속도를 갖는 USP 장치 2를 연구를 위해 사용하였다. 상기 패들을 용기의 바닥부와 1680㎛ 메쉬(British Standard Sieve(BSS) No.10)의 원통형 바스켓에서 4.5㎝ 떨어뜨려 고정시키고, 개방된 단부에서 캡화하고, 싱커로서 사용하였다. 매질 샘플을 주기적으로 배출시키고, 327㎚에서 오플록사신 함량에 대해 분광분석하였다. 표 2 및 표 3에 개시되어 있는 용해결과는 논의하에 배합물 및 중탄산나트륨을 갖지 않는 것 외에는 정상적으로 제조된 대조군 배합물의 프로필(표 1)을 개시하고 있다.
시간(Hrs.) 0.1N HCl 매질내 오플록사신 방출율
참고군 대조군
1 27.3 57.9
2 34.1 80.5
4 46.7 95.7
6 59.6 -
8 78.9 -
10 89.7 -
시간(Hrs.) pH 6.8 완충액내 오플록사신 방출율
참고군 대조군
1 16.5 15.6
2 19.1 43.6
4 25.1 72.6
6 32.1 88.9
실시예 2
본 실시예는 중탄산나트륨이 각각 과립화된 오플록사신의 조절방출정제를 설명하고 있다. 약학적 조성물은 표 4에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 64.09
알긴산 나트륨 0.64
크잔탄 검 1.93
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 3.21
가교된 폴리비닐피롤리돈 12.30
폴리비닐피롤리돈 1.93
중탄산나트륨 12.85
탈크 0.64
스테아르산 마그네슘 2.41
중탄산 나트륨을 폴리비닐피롤리돈의 부분정량(1.16%)과 혼합하고, 수중 남은 폴리비닐피롤리돈 페이스트와 함께 과립화하였다. 습식 덩어리를 건조시키고, 분쇄하고, 355㎛ 메쉬(British Standard Sieve(BSS) No.44)를 통해 체질하였다. 중탄산나트륨 과립물을 오플록사신, 알긴산 나트륨, 크잔탄 검, 카르복시비닐 중합체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 탈크 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하였다.
상기 정제는 실시예 1에 기술된 0.1N 염산 매질내 약물방출에 대해 특징화하고, 용해결과는 표 5에 기록하였다.
시간(HRS) 오플록사신 방출율
1 29.1
2 35.2
4 63.1
6 85.7
싱커를 사용하지 않고 시험된 경우 실질적으로 모든 약물이 방출될때까지 정제들이 용해매질 표면위에 부유하면서 남아있다는 것이 관찰되었다.
실시예 3
본 실시예는 고농도의 크잔탄 검이 방출 프로필을 조절하는데 사용된 오플록사신의 조절방출정제를 설명하고 있다. 약학적 조성물은 표 6에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 65.70
알긴산 나트륨 0.66
크잔탄 검 3.93
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 2.87
가교된 폴리비닐피롤리돈 12.33
중탄산 나트륨 13.11
콜로이드 이산화규소(Aerosil 200) 0.25
스테아르산 마그네슘 1.15
실시예 1에 기술된 바와 같이 정제를 제조하였다. 상기 정제는 실시예 1에 개시된 약물방출에 대해 특징화되었으며, 용해결과는 표 7에 요약되어 있다.
시간(HRS) 오플록사신 방출율
1 27.3
2 39.8
4 65.4
6 85.5
8 105.8
실시예 4
본 실시예는 저농도의 중탄산나트륨이 방출 프로필을 조절하기 위해 사용된 오플록사신의 조절방출정제를 설명하고 있다. 약학적 조성물은 표 8에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 72.07
알긴산 나트륨 0.72
크잔탄 검 2.16
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 2.70
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.45
가교된 폴리비닐피롤리돈 13.60
중탄산나트륨 7.21
콜로이드 이산화규소(Aerosil 200) 0.09
스테아르산 마그네슘 0.99
중탄산나트륨을 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 혼합하고, ㅈ어제수와 함께 과립화하였다. 건식 덩어리를 건조시키고, 분쇄하고, 355㎛ 메쉬(British Standard Sieve(BSS) No.44)를 통해 체질하였다. 중탄산 나트륨-HPMC 입자를 오플록사신, 알긴산 나트륨, 크잔탄 검, 카르복시비닐 중합체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하였다.
정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 0.1N 염산내 약물방출에 대해 특징화하고, 용해결과를 표 9에 기록하였다.
시간(HRS) 오플록사신 방출율
1 28
2 38
4 64
6 78
8 91
10 100
실시예 5
본 실시예는 셀룰로스 유도체가 중합체 기질의 완전한 부분을 형성하는 오플록사신의 조절방출정제를 설명하고 있다. 약학조성물은 표 10에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 70.59
알긴산 나트륨 0.71
크잔탄 검 2.12
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 2.65
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.59
가교된 폴리비닐피롤리돈 13.47
중탄산나트륨 8.82
콜로이드 이산화규소 0.118
스테아르산 마그네슘 0.94
실시예 4에 기술된 바와 같이 정제를 제조하였다. 상기 정제를 실시예 1에 개시된 바와 같이 약물방출에 대해 특징화하고, 용해결과를 표 11에 요약하였다.
시간(HRS) 오플록사신 방출율
1 34
2 52
4 62
6 75
8 91
10 101
실시예 6
본 실시예는 락토스가 희석제로서 사용된 오플록사신의 조절방출정제를 설명하고 있다. 약학조성물은 표 12에 개시되어 있다.
성분 %W/W
오플록사신 52.63
알긴산 나트륨 0.66
크잔탄 검 1.97
카르복시비닐 중합체(Carbopol 971P) 3.95
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.79
락토스 모노히드레이트 13.16
가교된 폴리비닐피롤리돈 12.76
중탄산나트륨 13.16
콜로이드 이산화규소(Aerosil 200) 0.07
스테아르산 마그네슘 0.86
실시예 4에 기술된 바와 같이 정제를 제조하였다. 상기 정제를 실시예 1에 개시된 바와 같이 약물방출에 대해 평가하고, 용해결과를 표 13에 기록하였다.
시간(HRS) 오플록사신 방출율
1 31
2 39
4 57
6 73
8 87
10 99
생체내에서 무작위로 2주기로 균형된 교차 생체적합연구에 대해 약물방출을 평가하였다. 본 연구는 18-45세 연령의 24명의 건강한 성인을 대상으로 진행하고, 이때 오플록사신 OD 정제의 단일투여(800㎎)를 고지방 조식후 20분후에 투여하였다. 이를 b.i.d. 식이요법으로 투여되는 오플록사신 즉방형 정제(Floxin(상표명) 400㎎, Ortho-McNeil Parmaceutical)과 비교하였다. 첫번째 경구 투여량은 고-지방 조식 20분이내에 제공하고, 두번째 투여량은 고-지방 식사(석식)후 12시간 후에 제공하였다. 연구결과는 도 1에 개시되어 있다. 이는 오플록사신 1일 1회 정제 800㎎의 혈액 프로필을 도시하고 있다.
본 발명에 따른 OD 배합물은 피크혈청농도(Cmax)가 오플록사신의 유사한 흡수율을 가리키는 즉방형 약물과 필적하다는 점에서 1일 1회 투여형태로 바람직한 혈청농도 시간프로필을 제공한다. 곡선아래영역[AUC(0-∽)]으로서 측정된 오플록사신의 전체 생체적합성은 1일 2회 제공되는 즉방형 제제와 또한 필적하며, 이는 모든약물이 배합물로부터 방출되어 위장관을 통해 통과중에 흡수된다는 것을 가리킨다.
오플록사신 OD에 대한 1㎍/㎖의 수준에서 최소 억제 농도(MIC) 위의 AUC는 즉방형 투여형태에 대해 필적하는 치료효능을 나타낸다. 그 결과는 표 14에 기록하였다.
연구대상 Cmax(㎍/㎖) AUC(0-∽)(㎍.h/㎖) AUC>MIC(1㎍/㎖)(㎍/h/㎖)
오플록사신 800㎎ OD 5.03 63.10 29.92
오플록사신 400㎎ BID(Floxin) 4.19 70.36 31.51
또한, 시험생성물에 대한 흡수정도는 참고생성물과 비교가능하며, 이는 참고로 시험하기 위해 비율로 나타냈다(T/R 비율). 1일 1회 정제 배합물은 98.19%의 생체적합율을 가졌다. 따라서, 본 발명에 개시된 1일 1회 투여형태의 치료적 효능은 1일 2회 요법으로 제공된 오플록사신의 시판되는 즉방형 투여형태(Floxin(상표명))와 비교가능하다.
유사하게, 1일 1회 배합물(400㎎ 정제)의 약동학적 및 약동력학적 변수들을 18-45세 연령의 18명의 건강한 성인을 대상으로 진행된 무작위로 2주기간, 균형 크로스오버 생체적합연구에서 연구하였다. 오플록사신 OD 정제 400㎎의 단일투여량을 b.i.d. 요법에 개시된 바와 같이 즉방형 정제(Ortho McNeil Pharmaceuticals제 Floxin(상표명) 200㎎)와 대조되는 조식후 20분후 투여하였다. 첫번째 경구 투여량은 조식 20분이내에 제공하고, 두번째 투여량은 식사(석식)후 12시간 후에 제공하였다. 연구결과는 도 2에 개시되어 있으며, 이는 투여형태의 시간에 대한 플라스마 농도를 도시하고 있다.
OD 배합물은 표 15에 개시된 바와 같이 Cmax, AUC 및 MIC 위의 AUC에 대해 필적하는 값을 나타냈다.
연구대상 Cmax(㎍/㎖) AUC(0-∽)(㎍.h/㎖) AUC>MIC(1㎍/㎖)(㎍/h/㎖)
오플록사신 400㎎ OD 1.86 24.80 3.45
오플록사신 200㎎ BID(Floxin) 1.56 25.38 2.57
또한, 시험생성물의 흡수정도는 참고생성물과 비교가능하며, 이는 T/R 비율로 나타내며, 본 발명의 배합물은 103.20%의 생체적합율을 가졌다. 따라서, 1일 1회 배합물의 치료효능의 중요한 측정치인 약동학적 및 약동력학적 변수들은 시판되는 즉방형 투여형태와 비교가능하다.
본 발명은 바람직한 구체예를 강조하면서 기술되는 반면, 본 발명의 바람직한 방법에서의 변형예가 사용될 수 있고, 본 명세서에 기술된 것과 달리 본 발명이 실시될 수 있다는 점은 당업자들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주내에 포함된 모든 변형예들을 포함한다.

Claims (61)

  1. 카르복시비닐 중합체(상기 카르복시비닐 중합체는 전체 중합체 함량의 적어도 30중량%을 형성함) 및 알칼리 조성물을 포함하는 중합체 매트릭스와 조합하여 약학적으로 유효한 양의 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물의 조절방출을 위해 사람에서의 구강 투여용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 항궤양, 아날제스, 항고혈압, 항생제, 항정신병, 항암제, 항무스카린성제, 이뇨제, 항편두통, 항바이러스제, 항염제, 진정제, 항당뇨병제, 항우울제, 항히스타민제, 구충제, 항간질제, 액체수준저하 약물, 및 그의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 오플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 조성물의 약 30중량% 내지 약 90중량%를 형성하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합성 매트릭스는 친수성 중합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체는 셀룰로스 에테르, 아크릴 중합체, 천연 검 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 셀룰로스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시셀룰로스 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 아크릴 중합체는 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트 공중합체 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 천연 검은 크잔탄 검, 카라야 검, 구주콩 검, 구아 검, 젤란 검, 검 아라빅, 트라가칸트, 카라기난, 펙틴, 아가, 알긴산, 알긴산 나트륨 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    전체 중합체 함량은 상기 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    전체 중합체 함량은 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 15중량%인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리 화합물은 무기 염기산 또는 유기 염기산인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 화합물은 가스발생제인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 가스발생제는 아황산염, 탄산염 또는 중탄산염인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 가스발생제는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨 글리신 중탄산염, 탄산칼슘, 중탄산암모늄, 황산나트륨, 이황산나트륨 및 메타이황산나트륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 가스발생제는 가스발생염 및 식용 유기산 또는 식용 유기산의 염을 포함하는 가스커플인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 식용 유기산은 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말산 및 그의 염, 글리신, 사르코신, 알라닌, 타우린 및 글루탐산으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리 화합물은 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 50중량%를 형성하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리 화합물은 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 30중량%를 형성하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합성 매트릭스는 팽윤제를 포함하여 약학적으로 허용가능한 보조성분들을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 초붕해제(superdisintegrant)를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 초붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 30중량%를 형성하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 20중량%를 형성하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  25. 제 20 항에 있어서,
    상기 투여형태는 희석제, 결합제, 활택제, 항-접착제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학적 조성물.
  26. 4시간 미만 이내에 오플록사신의 40% 이상을 방출하고, 8시간 미만 이내에 오플록사신의 60% 이상을 방출하는 오플록사신을 조절방출하기 위해 사람에 대해 경구투여하기 위한 약학조성물.
  27. 약 2-4시간 이내에 오플록사신의 40% 이상을 방출하고, 약 4-8시간 이내에 오플록사신의 60% 이상을 방출하는 오플록사신을 조절방출하기 위해 사람에 대해 경구투여하기 위한 약학조성물.
  28. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 투여형태는 펠릿, 비드, 과립, 정제 및 캡슐로 구성된 그룹에서 선택된 물리적 형태로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 캡슐 쉘은 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 전분으로 구성된 그룹에서 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학적 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 정제 투여형태는 수용성 중합체의 급속용해막에 의한 코팅을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학적 조성물.
  31. 약학적으로 유효한 양의 약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    중합성 매트릭스(적어도 1개의 중합체는 카르복시비닐 중합체이며, 카르복시비닐 중합체는 중합체 전체함량의 적어도 30중량%를 형성함);
    셀룰로스 에테르; 및
    알칼리 화합물을 포함하는 약물의 1일 1회 운반시스템을 위한 사람에서 경구 투여하기 위한 약학적 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 약물은 항궤양제, 진통제, 항고혈압제, 항생제, 항정신병, 항암제, 항무스카린성제, 이뇨제, 항편두통, 항바이러스제, 항염제, 진정제, 항당뇨병제, 항우울제, 항히스타민제, 구충제, 항간질제, 액체수준저하제 및 그의 혼합물에서 선택된 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    상기 약물은 오플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    상기 약물은 상기 조성물의 약 30중량% 내지 약 90중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 31 항에 있어서,
    상기 셀룰로스 에스테르는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 히드록시셀룰로수 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는조성물.
  36. 제 31 항에 있어서,
    상기 중합성 매트릭스는 친수성 중합체를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체는 아크릴 중합체, 천연검 및 그의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 아크릴 중합체가 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트 중합체 및 그의 혼합물로 구성돈 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 37 항에 있어서,
    상기 천연검은 크산탄검, 카라야검, 로쿠스빈검, 구아검, 겔란검, 아라비아검, 트라가칸트, 카라기난, 펙틴, 아가, 알기닌산, 아기닌산 나트륨, 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 31 항에 있어서,
    상기 전체 중합성 함량은 상기 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 31 항에 있어서,
    상기 전체 중합성 함량은 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 15중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 31 항에 있어서,
    상기 알카리 화합물은 무기 기제염 또는 유기 기제염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 화합물은 더 바람직하게 기체 발생제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 기체 발생제는 이황산염, 탄산염 또는 중탄산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 기체 발생제는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 글리신 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 중탄산암모늄, 아황산나트륨, 비설파이트나트륨 및 메타비설파이트나트륨으로 구성돈 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 43 항에 있어서,
    상기 기체방생제는 기체발생염 및 식용성 유기산 또는 식용성 유기산의 염으로 구성된 기체 결합제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 식용성 유기산은 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 말레산 또는 이들의 염, 글리신, 사코신, 알라닌, 타우린 및 글루탐산으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 31 항에 있어서,
    상기 알카리 화합물은 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 50중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 31 항에 있어서,
    상기 알카리 화합물은 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 30중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 31 항에 있어서,
    상기 중합성 매트릭스는 팽윤제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 보조 화합물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 초정제분해물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 초정제분해물질은 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 전분 글리콜레이트 나트륨 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 50 항에 있어서,
    팽창제는 상기 성분의 약 5중량% 내지 약 30중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 성분.
  54. 제 53 항에 있어서,
    팽창제는 상기 성분의 약 5중량% 내지 약 20중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 성분.
  55. 제 50 항에 있어서,
    투여 형태는 희석제, 결합제, 활탁제, 항-접착제, 휸활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 성분.
  56. 4 시간 미만에 40% 이상의 오플락사신을 방출하고, 8 시간 미만에 60% 이상의 오플락사신을 방출하며, 실제로 약 10시간 안에 모든 오플락사신이 방출되는 오플락사신의 1일 1회 운반을 위한 사람의 구강 투여용 약물학적 성분.
  57. 약 2-4 시간 안에 40% 이상의 오플락사신을 방출하고, 약 4-8 시간 안에 60% 이상의 오플락사신을 방출하며, 실제로 약 8-10시간 안에 모든 오플락사신이 방출되는 오플락사신의 1일 1회 운반을 위한 사람의 구강 투여용 약물학적 성분.
  58. 공급조건하에 사람에 경구투여되는 경우, 종래의 동등량의 즉시방출 오플록사신 투여형태의 세분화된 투여량과 관련하여 비교되는 경우 70% 이상의, 평균피크혈청농도, 최소억제농도이상의 혈청농도-시간 곡선아래의 영역 및 최소 억제혈청농도이상의 지속을 제공하는 것을 특징으로 하는 오플록사신의 1일 1회 투여형태.
  59. 제 31 항에 있어서,
    상기 투여 형태는 펠렛, 비드, 과립, 정제 및 갭슐로 구성된 그룹에서 선별되는 물리적 형태를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물학적 성분.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 캡슐 쉘(capsule shell)은 젤라틴, 하이드로프로필 메틸셀룰로스 또는 전분으로 만들어진 것을 특징으로 하는 약물학적 성분.
  61. 제 59 항에 있어서,
    상기 약제는 수용성 폴리머의 빠른 분해 막을 갖는 코팅을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물학적 성분.
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