JP4131471B2 - 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンの制御放出用医薬製剤 - Google Patents

4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンの制御放出用医薬製剤 Download PDF

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Description

本発明は、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を内含する、α−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の制御放出型経口医薬製剤に関する。
制御放出型経口医薬製剤は既知である。その目的は、患者の胃腸管内への薬物の恒常な放出速度を生み出すか又は患者の胃腸管内への薬物の放出を遅延させるべく薬物放出速度を変更することにある(「制御型薬物デリバリーに関する論文」、A. Kydoieus編、Dekker, New York, 1992中第6章Gupta及びRobinson、「経口制御放出デリバリー」を参照)。
Streudel et al.(制御放出ジャーナル、67(2000)p101−110)は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有機塩を含有する塩酸ベラパミルの錠剤について開示している。
数多くのα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物が記述されてきた。これらは高血圧、うっ血性心不全、良性前立腺過形成(BPH)及びレイノルズ症候群の治療において指示されてきている。プラゾシン及びアルフゾシンがα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の例であり、その制御放出型製剤が国際特許出願WO94/27582号中で開示されている。
BPHの治療は、特に問題となっており、α、アドレナリン作用性受容体、特にα1A亜型(従来α1C亜型として知られていたもの)について選択性のある拮抗物質を含有する製剤が特に有利である。かかる化合物は、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩である。
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩は、国際特許出願WO98/30560(特に、例19を参照)の中で開示されている。該化合物のメシラート塩は、WO01/64672号(例えば、例2参照)中で開示されている。WO98/30560及びWO01/64672号は共に、本書に援用する。
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン及びその薬学的に許容される塩は、良性前立腺過形成の治療において指示されている。遊離塩基は、以下の構造をもつ:
Figure 0004131471
α−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の経口投与で発生しうる問題は、化合物の胃腸管からの吸収が僅かであるか又は予測不能であることにある。発生しうるもう1つの問題は、特に薬物が胃腸管内に過度に急速に放出された場合に突発的な血圧降下を起こすことにある。WO94/27582では、第1の問題は、2相放出プロフィールを与えるべくα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物アルフゾシン及びプラゾシンを処方することによって対処されていた。2つの部分に分けた薬物の放出が好まれ、これら2つの部分の好ましい比率は、薬物の吸収が悪いことが判明した結腸内で高濃度を維持できるような形で3:7であった。
(公表されていない)出願人らによる4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の生物学的利用能テストは、結腸からの吸収が低くかつきわめて可変的であることがわかったという驚くべき結果を提供した。予期せぬことに、薬物の大部分を上部胃腸管にデリバリーした制御放出型剤形で4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、患者間変動を最小限におさえることができるということが発見された。驚くべきことに、血圧の受け入れ難いほどの突然の降下は見られず、それでもin vivoでの血中濃度は、一日一回の投薬を可能にするほど充分持続されていた。
従って、本発明によれば、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む経口投与用の制御放出型医薬製剤において、該製剤が、1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を有する米国薬局方24(2000年)、p1941〜1943内に記述された器具1内で6時間後に、少なくとも50重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする、制御放出型医薬製剤が提供されている。
上述の溶解用器具及び条件は、上部胃腸管内の条件をモデリングするものと考えられている。「上部胃腸管」というのは、口と回腸盲腸の間のその接合部を含めた胃腸管の部分を意味する。さらに、嚥下物が回腸盲腸接合部に達し下部胃腸管内へと通過するのにかかる時間は、約6時間であると考えられている(後にCapsugelライブラリの一部として公表されたCapsugelシンポジウムシリーズ「胃腸管へのターゲティングされた薬物デリバリーについての現状」の一部としてShort Hills (New Jersey, USA)で1993年4月22日に行われた「胃腸生理学及びそのターゲッティングされた薬物デリバリーとの関連性」という題のSidney Phillips教授による講演を参照のこと)。
従って、本発明は、代替的に、患者の上部胃腸管内で、少なくとも50重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んで成る経口投与用の制限放出型医薬製剤として記述することもできる。
好ましくは、少なくとも30重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が、溶解器具中で3時間後(つまり摂取から3時間後)に放出される。
好ましくは、少なくとも30重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が溶解用器具中で1時間後(つまり摂取から1時間後)に放出される。
好ましくは、本発明に係る製剤は、0.1mg〜20mg(例えば1〜15mg)の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を含有する。かかる製剤を一日一回ヒトの患者に投与することが好ましい。
本発明に係る製剤においては、前記剤形での4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が、
(a)拡散又は侵食によってそれを放出するマトリクスの中に包埋されている;
(b)多粒状コア内に存在する;
(c)不浸透性コーティング内に設けられたアパーチャを通って放出される;
(d)低水溶性のコーティングを通って放出される;
(e)半浸透性コーティングを通って放出される;
(f)イオン交換樹脂として存在するか;又は
(g)拍動性装置により胃腸管内の特異的箇所で放出される、
ことが好ましい。
マトリクス、ビーズ及び浸透圧型製剤が有利である。
各カテゴリーを順番に扱っていくと、
(a)マトリクス系では、活性化合物は、水性環境内への活性化合物の放出を遅延するのに役立つもう1つの材料のマトリクス内に包埋又は分散されている。適切なマトリクス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが内含される。本発明に従ったマトリクス製剤は好ましくは、高分子量(すなわち85,000〜95,000質量単位)のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んで成る。当業者にとっては、拡散及び侵食による放出が同時に起こり得るということは明らかであろう。
(b)多粒状コア内では、活性化合物は、アジュバント、希釈剤又は担体をも含有する一定数の粒子内に存在する。適切なアジュバント、希釈剤及び担体には、微結晶性セルロース(好ましくは50μmの公称平均粒度をもつ)及びラクトースが含まれる。標準的には、配合された成分は、湿潤質量の形に形成させられ、これは押出し加工され球状化されてビーズを形成し、その後このビーズは乾燥させられる。その後粒子を次にカプセル内に充てんすることができる。カプセル封入に先立ち、任意には、粒子を半浸透性又は低可溶性の膜でコーティングすることができる(以下の(d)及び(e)を参照のこと)。
(c)活性化合物を含有する錠剤には、不浸透性コーティングが塗布される。「不浸透性」というのは、製剤の意図された放出期間中コーティングを横断して活性化合物の有意な輸送が全く起こらないものの、水は通過できる、ということを意味している。適切な材料には、皮膜形成重合体及びろう(例えば、ポリ(エチレン−コビニルアセテート)、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース及び酢酸セルロース)が含まれ、コーティング厚みは、好ましくは100μmよりも大きい。アパーチャは、ドリル加工によって形成され得るが、コーティングされた製剤が円錐形である場合、先端を切断することで形成できる。
(d)低水溶性のコーティングには重合体が含まれる。かかる重合体の溶解度は、pH依存性であり得、例えば、pH<5では実質的に不溶性であり(従って胃の中で溶解は起こらない)、pH>5で水溶性を示す。好ましいpH感応性重合体としては、シェラック、フタレート誘導体(酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレートを含む)、ポリアクリル酸誘導体及び酢酸ビニル及びクロトン酸共重合体が含まれる。
(e)半浸透性膜コーティングは、膜を横断して又は膜内部の液体が満たされた孔を通って活性化合物が拡散できるようにする。適切なコーティング材料には、セルロースエステル又はエーテルといったような重合体及びアクリル重合体が含まれる。好ましい材料には、エチルセルロース、酢酸セルロース、及び酢酸酪酸セルロースが含まれる。
(f)活性成分の酸付加塩でアニオン性イオン交換樹脂ビーズ(例えば硫酸ポリスチレンナトリウム)で処理することにより樹脂酸塩を調製することができる。
(g)拍動装置は、胃腸管のさまざまな箇所で薬物を放出する能力をもつ。これらは、微生物分解又はpHの変化に起因する重合体材料の侵食又は放出(米国特許第3,952,741号参照)を開始させるのに浸透ポテンシャルに依存する可能性がある。適切な重合体材料としては、ペクチン〔Rubinstein et al, 1991、結腸デリバリー系としてのペクチン塩Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.〕、メタクリレート−ガラクトマンナン〔Lehman et al, 1991、結腸特異的薬物デリバリーのためのメタクリレート−ガラクトマンナン、同書〕、アゾ結合を含む物質〔Kopeckova et al, 1991、結腸特異的薬物デリバリーのための生物接着性重合体、同書〕、コンドロイチン〔Sintov et al, 1991、カニューレ挿入されたイヌのモデルにおける改質コンドロイチンを用いたインドメタシンの結腸投与、同書〕、デキストランヒドロゲル〔Bronsted et al, 1993、結腸への制御された薬物デリバリーのために設計された新規ヒドロゲル系、同書〕、メタクリル酸共重合体〔Siefke et al, 1993、欠腸特異的薬物デリバリー用のβ−シクロデキストリンマトリクスフィルム、同書〕及びアミラーゼ〔Milojevik et al、結腸特異的薬物デリバリーのためのアミロースコーティングされたペレットのin vitro及びin vivo評価、同書〕が含まれる。胃腸管の特異的箇所へのデリバリーは同様に、多層錠剤〔Gazzaniga et al, 1993、結腸特異的放出のための時間依存型経口デリバリー系、同書〕又はカプセル内のヒドロゲルプラグ〔Binns et al、拍動型薬物デリバリーを提供するためのpH非依存型のPEGベースのヒドロゲルの応用〕を用いても達成可能である。
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩がそれを拡散又は侵食によって放出するマトリクスの中に包埋されている製剤が、特に有利である。好ましくは、かかる製剤は、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩;単数又は複数の放出速度調節剤;単数又は複数の有機塩;及び単数又は複数の打錠賦形剤を含んで成る。
言及できる放出速度調節剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸コポリマーが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に有用である。
好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースは、次の特長のうちの1つ又は好ましくは複数のものを有する:
・ 約20,000〜約250,000、例えば20,000〜125,000、さらに特に25,000〜100,000(例えば27,000又は89,000)の範囲内の数平均分子量、
・ 19〜30%(例えば19〜24%)といった、約15%〜約35%の範囲内のメチル置換度、
・ 4〜12%(例えば7〜12%)といった、約2%〜約15%の範囲内のヒドロキシ置換度、
・ 2%の水溶液の公称粘度は、約50〜約150,000cps、例えば50〜100,000cps、さらに特に50〜15,000cps(例えば75〜5,000cps)の範囲内にある。
Methocel(商標)といった商標で数多くのヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体が市販されており、本発明に従った製剤内で使用するのに適したもののいくつかが下表に記されている:
Figure 0004131471
Methocel(商標)K100LV、なかでもK4Mは、特に有利な特性を有する。
当業者にとっては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが異なる鎖長の分子で構成され得るものの、平均鎖長が記述された範囲内の分子量を与える、ということは明らかであろう。
本発明に従った製剤中で使用するための打錠賦形剤には、ラクトース一水和物及び無水リン酸水素カルシウムといったような希釈剤及びステアリン酸マグネシウムといったような潤滑剤が含まれる可能性がある。
本発明に従った製剤において使用するための有機塩は、薬学的に許容される有機塩又はその混合物であり、単数又は複数のカルボン酸基を含有することができる。好ましくは、有機塩のうち単数又は複数のものは、約1.75〜約5.5、例えば3.25〜5.0、さらに特に4.0〜5.0(例えば4.1〜4.8)の範囲内のpKa(又はジ/マルチカルボン酸については、より低い/最も低いpKa)を有する。
好ましくは、存在する有機塩のうち単数又は複数のものは、有機酸のうちの単数又は複数のものが、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ソルビン酸、コハク酸及び酒石酸の中から選択されている。
より好ましくは、存在する有機塩のうちの単数又は複数のものは、アジピン酸、ソルビン酸及びコハク酸の中から選択される。
好ましくは、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩は、遊離塩基の形で表わして、製剤の約0.05重量%〜約25重量%例えば0.5〜20重量%(例えば1〜15重量%)を構成している。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、製剤の約10重量%〜約60重量%、例えば15〜50重量%、さらに特に20〜40重量%(例えば22.5〜30重量%)を構成する。
好ましくは、製剤の約5重量%〜約40重量%例えば10〜30重量%(例えば15〜25重量%)が有機塩で構成されている。
本発明に従ったマトリクス錠剤製剤は、カラーコーティングを受けていてよい。以上で示されている百分率は、いかなる任意のコーティングも施される前の錠剤中の割合に関する。
従って、特に好ましい態様において、本発明は、1〜15重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、15〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5〜15重量%のラクトース一水和物、15〜40重量%の無水リン酸水素カルシウム、10〜30重量%のアジピン酸及び0.5〜2重量%のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、制御放出型マトリクス錠剤製剤を提供する。さらに、マトリクス錠剤にはカラーコーティングが施されてよい(上述の百分率中では考慮されていない)。
本発明は同様に、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;単数又は複数の有機塩及び単数又は複数の打錠賦形剤を含む経口投与用の制限放出型医薬製剤をも提供する。
本発明に従った製剤、特に有機塩を含有するマトリクス製剤は、水性媒質中における4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン製剤からの放出速度が媒質のpHとは無関係であるという利点をもつ。このことは、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンが塩基性化合物であり、従って(胃腸管の下部部分内に見られるような)中性条件下よりも(胃の中で見られるような)酸性条件下でより溶解度が高い(ひいてはより迅速に放出される)と予想されることから、驚くべきことである。しかしながら、患者の体内では、薬物は胃の中で全て一度に解放されず、胃腸管の長さに沿ってデリバリーされる。これは、薬物の持続放出及び長時間作用を導く。それでも、製剤は非常に単純であり、従って、容易かつ比較的低コストで製造可能である。
従って、本発明はさらに、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩がそこから放出される速度が、周囲のpHとは実質的に無関係であることを特徴とするこのような製剤を提供する。
「周囲のpHと実質的に無関係である」というのは、製剤の放出プロフィールがpH2とpH7.5の間で測定された場合には、溶解試験の開始の後の或る時点(例えば6時間)における放出された薬物の百分率が、2つのpH条件下で約20%以上、例えば15%以上、好ましくは10%、例えば約5%以上異なっていないということを意味するものとして定義づけできる。
好ましくは、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンは、そのメシラート塩といったような薬学的に許容される塩として存在する。
本発明のもう1つの態様に従うと、医薬品が上述のとおりの制限放出型医薬製剤であることを特徴とする、良性前立腺過形成の治療のための医薬品の製造における4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の使用が提供されている。
上述のような制限放出型医薬製剤を、かかる治療の必要がある患者に対し投与する段階を含む、良性前立腺過形成の治療方法も同様に提供されている。
本発明はさらに、成分を混合しその後錠剤の形に圧縮加工するステップを含んで成る、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;単数又は複数の有機塩及び単数又は複数の打錠賦形剤を含有する医薬製剤の製造方法をも提供している。
P Artursson及びJ Karlssonは、「ヒトにおける経口薬物吸収とヒトの腸管上皮(Caco−2)細胞内の見かけの薬物浸透係数の間の相関関係」Biochemical and Biophysical Research Communications、第175巻(3)、p880〜885、1991の中で、腸管上皮組織を横断する薬物吸収のための見かけの浸透係数(Papp値)を生成するためのCaco−2細胞の単層の使用について記述した。
現在、15×10-6cm/秒未満のPapp値をもつα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩の吸収を、該化合物の大部分を上部胃腸管にデリバリーすることによって改善しより予測可能なものとすることができるということがわかっている。
かくして、より広い態様においては、本発明は、αアドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩;Caco−2細胞の単層を横断して15×10-6cm/秒未満のPapp値をもつ化合物;及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んで成る経口投与用の制限放出型医薬製剤において、該製剤が、1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を有する米国薬局方24(2000年)、p1941〜1943内に記述された器具1内で6時間後に、少なくとも50重量%のα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする制限放出型医薬製剤として記述することができる。
好ましくは、Papp値を測定する場合、ドナーチャンバー内のテスト化合物の初期濃度は、例えば25μMといった適切な治療用濃度にある。4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートがこの濃度でテストされ、11×10−6cm/秒のPapp値を有することがわかった。
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩以外に、シロドシン〔KMD−3213としても知られている;Drugs of the Future (2001), 26(6), 553-560を参照のこと〕が、有利なα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物である。
以下の略号を使用する可能性がある:
ATCC 米国標準培養収集機関
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
LC−MS 液体クロマトグラフィ質量分析
MEM 最小必須培地
Ph Eur 欧州薬局方
SRC 標準円形凸状
実施例1〜5
Methocel(商標)K4Mを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた1、3、6、9及び12mgの活性成分を含む5つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。
Figure 0004131471
方法
アジピン酸をまず最初に適切なスクリーン(例えば500ミクロン)を通してスクリーニングした。ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラート、スクリーニングしたアジピン酸及び無水リン酸水素カルシウムを次に適切な配合機(例えば回転式ミキサー)に加え配合した。配合物を適切なスクリーン(例えば500ミクロン)を通してスクリーニングし、再度配合した。約50%の潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム)をスクリーニングし、配合物に添加し、簡単に配合した。
配合物を適切なローラーコンパクタを通して締固めした。リボン状の配合物を次に、適切なスクリーン(例えば500ミクロン)を通してのスクリーニングにより粒状化し、再度配合した。残りの潤滑剤をスクリーニングし、配合物に添加し、簡単に配合した。
顆粒を次に、適当な6mmの冶具を用いて打錠し、刻印の全くない6mmの標準的な円形凸状白色錠剤を得、次にこれを除塵した。
実施例6〜8
Methocel(商標)K110LVを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた19、12及び1mgの活性成分を含む2つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。
Figure 0004131471
方法
実施例1〜5のものと類似した形で実施例6、7及び8の錠剤を調製した。しかしながら、例6及び7では、8mmの標準円形凸状白色錠剤を得るべく8mmの冶具を使用した。
実施例9
Methocel(商標)K100Mを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた3mgの活性成分を含む1つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。
Figure 0004131471
方法
実施例1〜5のものと類似した形で、実施例9の錠剤を調製した。
実施例10
異なるpHでの溶解研究
米国薬局方24(2000)、pp1941−1943、「器具1」(本書に参考として内含されている)に従った溶解試験を、公称容量500ml(内径150mm、高さ345mm)の被覆された容器を用いて実施した。例2に従って調製した製剤をpH2の水性緩衝液(組成:0.01MのHCl及び0.12MのNaCl)中及びpH7.5の水性緩衝液(組成:0.06MのKCl、0.03MのNaCl、0.006MのKH2PO4及び0.005MのNaOH)中で溶解させた。溶解流体体積は3000mlであり、温度は37℃であり、バスケットの回転速度は100rpmであり、放出された薬物化合物を246nmの波長でのUV分光法によって検出した。放出された活性成分の百分率と時間の関係が図1に示されている。
pH2での放出プロフィール及びpH7.5での放出プロフィールがほぼ同一であることが分かり、これは、患者に対し経口投与された場合に、製剤が胃腸管の長さに沿って薬物をデリバリーし、持続放出及び長時間薬物作用を導くということを表わしている。
比較のため、例2のものと類似しているもののアジピン酸を全く含まない製剤を調製した。この製剤の放出プロフィールを上述のとおりpH2とpH7.5で測定し、図2には、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係が示されている。pH2における放出プロフィール及びpH7.5における放出プロフィールがかなり異なることがわかる。従って、この製剤は、患者に対し経口投与された場合に胃腸管の長さに沿って薬物をデリバリーし、ひいては持続放出及び長時間薬物作用を提供する確率の低いものである。
実施例11
修正放出型ビーズ(又は多粒状)製剤は、硬いゼラチンカプセルシェル内に充てんされた、放出速度修正用膜でコーティングされたビーズコアで構成されている。ビーズコアの組成は表1に詳述されており、最終剤形は、表2で詳述されている。
Figure 0004131471
Figure 0004131471
製造プロセス
ビーズコアは、押出し加工及び球状化により製造された。表1に列挙された成分をまず最初に、配合−スクリーニング−配合プロセスを用いて配合した。配合物を次に、Peerless EG2ミキサーを用いて湿式粒状化した。結果として得られた湿潤質量を次にNica(商標)140押出し機(アパーチャサイズ1.0mm)を通して押出し加工し、その後Caleva(商標)球状化装置の中で球状化した。結果として得たコアを、22時間40℃でオーブン内でトレイ乾燥した。
その後、ビーズコア上(サイズは850μm〜1.40mmの間)に重合体分散をコーティングした。分散は、Eudragit(商標)RS30DとEudragit(商標)RL30D重合体、タルク及びクエン酸トリエテルを混合することにより調製した。同様に水も添加して約14%の固体含有率を得た。40℃の入口空気温度、0.8バール(8×104N/m2)の噴霧用気体圧力、4という流動化用空気設定値、内径0.093″×壁厚0.062″(2.3mm×1.6mm)のチュービングサイズ及び1mmのノズルサイズで、約6g/分の速度で、Wursterカラムを所定の位置に置いた状態で、流動床Streaコーターを用いて、コーティング−工程を実施した。コーティングの後、コーティング済みコアを5%のタルクと混合し、31時間40℃で硬化させた。硬化後、タルクを、ふるい分けにより除去した。その後、コーティングしたビーズコアをカプセル内に充填した(カプセル1個あたり130.600mg)。
実施例12
浸透圧錠剤製剤
薬物放出を可能にするオリフィスを中に有する不浸透性コート(上述の通り)を伴う、2層錠コアから成る修正放出型浸透圧製剤を、以下の表3(錠剤コア組成)及び表4(最終剤形)を用いて調製した。
Figure 0004131471
Figure 0004131471
製造方法
2層錠コアを、2つの乾燥粉末配合物の圧縮を介して製造した。まず第1に、層1の賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)を4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンと配合し、次に適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。層2の賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)も合わせて配合し、その後、適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。その後、各々の配合物の中に潤滑剤ステアリン酸マグネシウムを混合した。各々の配合物を次に、適切な打錠機を用いて共に圧縮して2層錠を形成させた。
錠剤コア上に重合体溶液を噴霧することによって、錠剤にフィルムコートを塗布した。溶液は、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール、水及びアセトンを混合することによって調製した。適切なパンコーターを用いて、コーティング工程を実施した。コーティングの後、錠剤の薬物面上に皮膜を通して900μmの穴を5個ドリル加工した。
実施例13
溶解試験
以上の例からの一定数の製剤を、(相反する指示のないかぎり)1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を用いて、米国薬局方24(2000)p1941〜1943「器具1」に従った溶解試験においてテストした。放出された薬物化合物の百分率を、246nmの波長でUV分光法により検出し、これは下表に示されている。
結果
Figure 0004131471
実施例14
in vivo研究
ヒトの対象に対し、以上の例からの一定数の製剤を投与した。さまざまな時点で血液標本を採取し、HPLCとそれに続く蛍光検出を用いて血漿中の医薬品の濃度を測定した。その後、吸収された薬物の累積率を、基準として溶液用量を用いて、データの逆重量により見積った。結果は、下表の中に示されている。
Figure 0004131471
結果は、本発明の製剤が優れた生物学的利用能をもち、かつ一日一回の投薬に適した平滑な持続放出プロフィールを有することを示している。
実施例15
Papp値の測定
ヒトの結腸癌に由来するCaco−2細胞をATCC(HTB−37)から得、これを継代数24〜44の間で使用した。CO25%、相対湿度90%の雰囲気内で37℃で2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1%(v/v)のMEM可欠アミノ酸(Gibco)及び20%のウシ胎児血清(Sigma)を含有するアール塩を伴うMEM中に、細胞を維持した。ファルコン24ウェルフィルターインサート(Becton Dickinson)に1ウェルあたり4×104個の細胞を播種した。培地を2−3日毎に交換した。細胞は、15日後、集密して分化した細胞単層を形成し、これを15〜25日目の間で輸送研究のために使用した。
Caco−2細胞をフィルタ支持体上で成長させて、明確で発達した密な接合部を伴う単層を生成した。全ての実験において、単層の無欠性を監視するためにマンニトールを使用し、1×10-6cm/秒未満のマンニトール流束速度をもつ単層だけをこれらの研究の中で使用した。
輸送研究は、HBSS(Gibco)中25μM以下の薬物濃度を用いてトリプリケーとのウェルの中で実施した。25マイクロモルの溶液としてテスト化合物を調製し、バソラテラルチャンバにHBSSを1ml添加する一方でアピカルチャンバに250μlのアリコートを添加した。Denley Willmixxプレート振とう機上でウェルを37℃でインキュベートし、2時間後アピカル及びバソラテラルの両方のチャンバから標本を取出し、LC−MSを用いて薬物含有率について検定した。
Caco−2細胞単層を横断しての輸送データは、Papp値として表現されている。Papp値は、以下のようなArtursson及びKarlssonにより開示された等式に従って計算される。
Papp=(dQ/dt)(1/ACo)
なお式中、dQ/dtは、浸透率、Coはドナーチャンバ内の初期濃度、Aは単層の表面積である。
出発濃度が25μmである場合、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートは、11×10-6cm/秒のPapp値を有することがわかった。
図1は、2つの異なるpH条件下での標準溶解試験における実施例2に従って調製された製剤からの、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係を示す。 図2は、いかなるアジピン酸も含有しない実施例2に従って調製されたものに類似した製剤からの、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係を示す。

Claims (12)

  1. 1〜15重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、15〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5〜15重量%のラクトース1水和物、15〜40重量%の無水リン酸水素カルシウム、10〜30重量%のアジピン酸及び0.5〜2重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を有する米国薬局方24(2000年)、p1941〜1943内に記述された器具1内で6時間後に、少なくとも50重量%の、かつ、1時間後に30重量%未満の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように改作されていることを特徴とする、前記製剤。
  2. 3時間後に、少なくとも30重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が放出される、請求項1に記載の製剤。
  3. 1〜15重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、15〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5〜15重量%のラクトース1水和物、15〜40重量%の無水リン酸水素カルシウム、10〜30重量%のアジピン酸及び0.5〜2重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、1時間後に30重量%未満の放出であるが、患者の上部胃腸管内では、少なくとも50重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されている製剤。
  4. 0.1mg〜20mgの4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
  5. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが20,000〜250,000の範囲内の数平均分子量を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
  6. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが15%〜35%の範囲内のメチル置換度を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
  7. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが2%〜15%の範囲内のヒドロキシ置換度を有する、請求項1〜6のいずれか1項のいずれか1項に記載の製剤。
  8. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの2%水溶液の公称粘度が50〜150,000cpsの範囲内にある、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
  9. 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の放出される速度が、周囲のpHとは実質的に無関係であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
  10. 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンがそのメシラート塩として存在する、請求項1〜のいずれか1項に記載の製剤。
  11. 良性前立腺過形成の治療用医薬品の製造における4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬品が請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤であることを特徴とする前記使用。
  12. 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩ヒドロキシプロピルメチルセルロースアジピン酸;ラクトース1水和物;無水リン酸水素カルシウム;及びステアリン酸マグネシウムを混合し、その後錠剤の形にプレス加工するステップを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤の製造方法。
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