JP4131471B2

JP4131471B2 - ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの制御放出用医薬製剤

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Publication number: JP4131471B2
Application number: JP2003535760A
Authority: JP
Inventors: ダグラスデイビス，ジョン; ジョンハンフリー，マイケル; ジェイムズマクリー，ロス; サラスミス，ジャネット
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2001-10-11
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2008-08-13
Anticipated expiration: 2022-09-30
Also published as: EA200400431A1; PL369666A1; ES2246017T3; IS7179A; DE60205925D1; BR0213196A; CO5560534A2; CA2461168A1; NO20041520L; MXPA04003293A; SV2004001279A; EP1434570B1; PE20030551A1; EA006168B1; UY27477A1; AP2004003001A0; IL160969A0; AR036782A1; OA12709A; DE60205925T2

Description

本発明は、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を内含する、α−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の制御放出型経口医薬製剤に関する。

制御放出型経口医薬製剤は既知である。その目的は、患者の胃腸管内への薬物の恒常な放出速度を生み出すか又は患者の胃腸管内への薬物の放出を遅延させるべく薬物放出速度を変更することにある（「制御型薬物デリバリーに関する論文」、A. Kydoieus編、Dekker, New York, 1992中第６章Gupta及びRobinson、「経口制御放出デリバリー」を参照）。

Streudel et al.（制御放出ジャーナル、６７（２０００）ｐ１０１−１１０）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有機塩を含有する塩酸ベラパミルの錠剤について開示している。

数多くのα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物が記述されてきた。これらは高血圧、うっ血性心不全、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）及びレイノルズ症候群の治療において指示されてきている。プラゾシン及びアルフゾシンがα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の例であり、その制御放出型製剤が国際特許出願ＷＯ９４／２７５８２号中で開示されている。

ＢＰＨの治療は、特に問題となっており、α、アドレナリン作用性受容体、特にα_1A亜型（従来α_1C亜型として知られていたもの）について選択性のある拮抗物質を含有する製剤が特に有利である。かかる化合物は、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩である。

４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩は、国際特許出願ＷＯ９８／３０５６０（特に、例１９を参照）の中で開示されている。該化合物のメシラート塩は、ＷＯ０１／６４６７２号（例えば、例２参照）中で開示されている。ＷＯ９８／３０５６０及びＷＯ０１／６４６７２号は共に、本書に援用する。

４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン及びその薬学的に許容される塩は、良性前立腺過形成の治療において指示されている。遊離塩基は、以下の構造をもつ：

α−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物の経口投与で発生しうる問題は、化合物の胃腸管からの吸収が僅かであるか又は予測不能であることにある。発生しうるもう１つの問題は、特に薬物が胃腸管内に過度に急速に放出された場合に突発的な血圧降下を起こすことにある。ＷＯ９４／２７５８２では、第１の問題は、２相放出プロフィールを与えるべくα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物アルフゾシン及びプラゾシンを処方することによって対処されていた。２つの部分に分けた薬物の放出が好まれ、これら２つの部分の好ましい比率は、薬物の吸収が悪いことが判明した結腸内で高濃度を維持できるような形で３：７であった。

（公表されていない）出願人らによる４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の生物学的利用能テストは、結腸からの吸収が低くかつきわめて可変的であることがわかったという驚くべき結果を提供した。予期せぬことに、薬物の大部分を上部胃腸管にデリバリーした制御放出型剤形で４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、患者間変動を最小限におさえることができるということが発見された。驚くべきことに、血圧の受け入れ難いほどの突然の降下は見られず、それでもin vivoでの血中濃度は、一日一回の投薬を可能にするほど充分持続されていた。

従って、本発明によれば、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む経口投与用の制御放出型医薬製剤において、該製剤が、１リットル入り容器、４０メッシュ（０．４ｍｍのアパーチャ）のバスケット、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．７％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含有する０．０１Ｍの塩酸９００ｍｌから成る溶解媒質を有する米国薬局方２４（２０００年）、ｐ１９４１〜１９４３内に記述された器具１内で６時間後に、少なくとも５０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする、制御放出型医薬製剤が提供されている。

上述の溶解用器具及び条件は、上部胃腸管内の条件をモデリングするものと考えられている。「上部胃腸管」というのは、口と回腸盲腸の間のその接合部を含めた胃腸管の部分を意味する。さらに、嚥下物が回腸盲腸接合部に達し下部胃腸管内へと通過するのにかかる時間は、約６時間であると考えられている（後にCapsugelライブラリの一部として公表されたCapsugelシンポジウムシリーズ「胃腸管へのターゲティングされた薬物デリバリーについての現状」の一部としてShort Hills (New Jersey, USA)で１９９３年４月２２日に行われた「胃腸生理学及びそのターゲッティングされた薬物デリバリーとの関連性」という題のSidney Phillips教授による講演を参照のこと）。

従って、本発明は、代替的に、患者の上部胃腸管内で、少なくとも５０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んで成る経口投与用の制限放出型医薬製剤として記述することもできる。

好ましくは、少なくとも３０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が、溶解器具中で３時間後（つまり摂取から３時間後）に放出される。

好ましくは、少なくとも３０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が溶解用器具中で１時間後（つまり摂取から１時間後）に放出される。

好ましくは、本発明に係る製剤は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１〜１５ｍｇ）の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を含有する。かかる製剤を一日一回ヒトの患者に投与することが好ましい。

本発明に係る製剤においては、前記剤形での４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が、
（ａ）拡散又は侵食によってそれを放出するマトリクスの中に包埋されている；
（ｂ）多粒状コア内に存在する；
（ｃ）不浸透性コーティング内に設けられたアパーチャを通って放出される；
（ｄ）低水溶性のコーティングを通って放出される；
（ｅ）半浸透性コーティングを通って放出される；
（ｆ）イオン交換樹脂として存在するか；又は
（ｇ）拍動性装置により胃腸管内の特異的箇所で放出される、
ことが好ましい。

マトリクス、ビーズ及び浸透圧型製剤が有利である。
各カテゴリーを順番に扱っていくと、

（ａ）マトリクス系では、活性化合物は、水性環境内への活性化合物の放出を遅延するのに役立つもう１つの材料のマトリクス内に包埋又は分散されている。適切なマトリクス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが内含される。本発明に従ったマトリクス製剤は好ましくは、高分子量（すなわち８５，０００〜９５，０００質量単位）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んで成る。当業者にとっては、拡散及び侵食による放出が同時に起こり得るということは明らかであろう。

（ｂ）多粒状コア内では、活性化合物は、アジュバント、希釈剤又は担体をも含有する一定数の粒子内に存在する。適切なアジュバント、希釈剤及び担体には、微結晶性セルロース（好ましくは５０μｍの公称平均粒度をもつ）及びラクトースが含まれる。標準的には、配合された成分は、湿潤質量の形に形成させられ、これは押出し加工され球状化されてビーズを形成し、その後このビーズは乾燥させられる。その後粒子を次にカプセル内に充てんすることができる。カプセル封入に先立ち、任意には、粒子を半浸透性又は低可溶性の膜でコーティングすることができる（以下の（ｄ）及び（ｅ）を参照のこと）。

（ｃ）活性化合物を含有する錠剤には、不浸透性コーティングが塗布される。「不浸透性」というのは、製剤の意図された放出期間中コーティングを横断して活性化合物の有意な輸送が全く起こらないものの、水は通過できる、ということを意味している。適切な材料には、皮膜形成重合体及びろう（例えば、ポリ（エチレン−コビニルアセテート）、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース及び酢酸セルロース）が含まれ、コーティング厚みは、好ましくは１００μｍよりも大きい。アパーチャは、ドリル加工によって形成され得るが、コーティングされた製剤が円錐形である場合、先端を切断することで形成できる。

（ｄ）低水溶性のコーティングには重合体が含まれる。かかる重合体の溶解度は、ｐＨ依存性であり得、例えば、ｐＨ＜５では実質的に不溶性であり（従って胃の中で溶解は起こらない）、ｐＨ＞５で水溶性を示す。好ましいｐＨ感応性重合体としては、シェラック、フタレート誘導体（酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレートを含む）、ポリアクリル酸誘導体及び酢酸ビニル及びクロトン酸共重合体が含まれる。

（ｅ）半浸透性膜コーティングは、膜を横断して又は膜内部の液体が満たされた孔を通って活性化合物が拡散できるようにする。適切なコーティング材料には、セルロースエステル又はエーテルといったような重合体及びアクリル重合体が含まれる。好ましい材料には、エチルセルロース、酢酸セルロース、及び酢酸酪酸セルロースが含まれる。

（ｆ）活性成分の酸付加塩でアニオン性イオン交換樹脂ビーズ（例えば硫酸ポリスチレンナトリウム）で処理することにより樹脂酸塩を調製することができる。

（ｇ）拍動装置は、胃腸管のさまざまな箇所で薬物を放出する能力をもつ。これらは、微生物分解又はｐＨの変化に起因する重合体材料の侵食又は放出（米国特許第３，９５２，７４１号参照）を開始させるのに浸透ポテンシャルに依存する可能性がある。適切な重合体材料としては、ペクチン〔Rubinstein et al, 1991、結腸デリバリー系としてのペクチン塩Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.〕、メタクリレート−ガラクトマンナン〔Lehman et al, 1991、結腸特異的薬物デリバリーのためのメタクリレート−ガラクトマンナン、同書〕、アゾ結合を含む物質〔Kopeckova et al, 1991、結腸特異的薬物デリバリーのための生物接着性重合体、同書〕、コンドロイチン〔Sintov et al, 1991、カニューレ挿入されたイヌのモデルにおける改質コンドロイチンを用いたインドメタシンの結腸投与、同書〕、デキストランヒドロゲル〔Bronsted et al, 1993、結腸への制御された薬物デリバリーのために設計された新規ヒドロゲル系、同書〕、メタクリル酸共重合体〔Siefke et al, 1993、欠腸特異的薬物デリバリー用のβ−シクロデキストリンマトリクスフィルム、同書〕及びアミラーゼ〔Milojevik et al、結腸特異的薬物デリバリーのためのアミロースコーティングされたペレットのin vitro及びin vivo評価、同書〕が含まれる。胃腸管の特異的箇所へのデリバリーは同様に、多層錠剤〔Gazzaniga et al, 1993、結腸特異的放出のための時間依存型経口デリバリー系、同書〕又はカプセル内のヒドロゲルプラグ〔Binns et al、拍動型薬物デリバリーを提供するためのｐＨ非依存型のＰＥＧベースのヒドロゲルの応用〕を用いても達成可能である。

４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩がそれを拡散又は侵食によって放出するマトリクスの中に包埋されている製剤が、特に有利である。好ましくは、かかる製剤は、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩；単数又は複数の放出速度調節剤；単数又は複数の有機塩；及び単数又は複数の打錠賦形剤を含んで成る。

言及できる放出速度調節剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸コポリマーが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に有用である。

好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースは、次の特長のうちの１つ又は好ましくは複数のものを有する：

・約２０，０００〜約２５０，０００、例えば２０，０００〜１２５，０００、さらに特に２５，０００〜１００，０００（例えば２７，０００又は８９，０００）の範囲内の数平均分子量、

・１９〜３０％（例えば１９〜２４％）といった、約１５％〜約３５％の範囲内のメチル置換度、

・４〜１２％（例えば７〜１２％）といった、約２％〜約１５％の範囲内のヒドロキシ置換度、

・２％の水溶液の公称粘度は、約５０〜約１５０，０００ｃｐｓ、例えば５０〜１００，０００ｃｐｓ、さらに特に５０〜１５，０００ｃｐｓ（例えば７５〜５，０００ｃｐｓ）の範囲内にある。

Methocel（商標）といった商標で数多くのヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体が市販されており、本発明に従った製剤内で使用するのに適したもののいくつかが下表に記されている：

Methocel（商標）Ｋ１００ＬＶ、なかでもＫ４Ｍは、特に有利な特性を有する。

当業者にとっては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが異なる鎖長の分子で構成され得るものの、平均鎖長が記述された範囲内の分子量を与える、ということは明らかであろう。

本発明に従った製剤中で使用するための打錠賦形剤には、ラクトース一水和物及び無水リン酸水素カルシウムといったような希釈剤及びステアリン酸マグネシウムといったような潤滑剤が含まれる可能性がある。

本発明に従った製剤において使用するための有機塩は、薬学的に許容される有機塩又はその混合物であり、単数又は複数のカルボン酸基を含有することができる。好ましくは、有機塩のうち単数又は複数のものは、約１．７５〜約５．５、例えば３．２５〜５．０、さらに特に４．０〜５．０（例えば４．１〜４．８）の範囲内のｐＫａ（又はジ／マルチカルボン酸については、より低い／最も低いｐＫａ）を有する。

好ましくは、存在する有機塩のうち単数又は複数のものは、有機酸のうちの単数又は複数のものが、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ソルビン酸、コハク酸及び酒石酸の中から選択されている。

より好ましくは、存在する有機塩のうちの単数又は複数のものは、アジピン酸、ソルビン酸及びコハク酸の中から選択される。
好ましくは、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩は、遊離塩基の形で表わして、製剤の約０．０５重量％〜約２５重量％例えば０．５〜２０重量％（例えば１〜１５重量％）を構成している。

好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、製剤の約１０重量％〜約６０重量％、例えば１５〜５０重量％、さらに特に２０〜４０重量％（例えば２２．５〜３０重量％）を構成する。

好ましくは、製剤の約５重量％〜約４０重量％例えば１０〜３０重量％（例えば１５〜２５重量％）が有機塩で構成されている。
本発明に従ったマトリクス錠剤製剤は、カラーコーティングを受けていてよい。以上で示されている百分率は、いかなる任意のコーティングも施される前の錠剤中の割合に関する。

従って、特に好ましい態様において、本発明は、１〜１５重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、１５〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、５〜１５重量％のラクトース一水和物、１５〜４０重量％の無水リン酸水素カルシウム、１０〜３０重量％のアジピン酸及び０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、制御放出型マトリクス錠剤製剤を提供する。さらに、マトリクス錠剤にはカラーコーティングが施されてよい（上述の百分率中では考慮されていない）。

本発明は同様に、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；単数又は複数の有機塩及び単数又は複数の打錠賦形剤を含む経口投与用の制限放出型医薬製剤をも提供する。

本発明に従った製剤、特に有機塩を含有するマトリクス製剤は、水性媒質中における４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン製剤からの放出速度が媒質のｐＨとは無関係であるという利点をもつ。このことは、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンが塩基性化合物であり、従って（胃腸管の下部部分内に見られるような）中性条件下よりも（胃の中で見られるような）酸性条件下でより溶解度が高い（ひいてはより迅速に放出される）と予想されることから、驚くべきことである。しかしながら、患者の体内では、薬物は胃の中で全て一度に解放されず、胃腸管の長さに沿ってデリバリーされる。これは、薬物の持続放出及び長時間作用を導く。それでも、製剤は非常に単純であり、従って、容易かつ比較的低コストで製造可能である。

従って、本発明はさらに、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩がそこから放出される速度が、周囲のｐＨとは実質的に無関係であることを特徴とするこのような製剤を提供する。

「周囲のｐＨと実質的に無関係である」というのは、製剤の放出プロフィールがｐＨ２とｐＨ７．５の間で測定された場合には、溶解試験の開始の後の或る時点（例えば６時間）における放出された薬物の百分率が、２つのｐＨ条件下で約２０％以上、例えば１５％以上、好ましくは１０％、例えば約５％以上異なっていないということを意味するものとして定義づけできる。

好ましくは、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンは、そのメシラート塩といったような薬学的に許容される塩として存在する。

本発明のもう１つの態様に従うと、医薬品が上述のとおりの制限放出型医薬製剤であることを特徴とする、良性前立腺過形成の治療のための医薬品の製造における４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の使用が提供されている。

上述のような制限放出型医薬製剤を、かかる治療の必要がある患者に対し投与する段階を含む、良性前立腺過形成の治療方法も同様に提供されている。

本発明はさらに、成分を混合しその後錠剤の形に圧縮加工するステップを含んで成る、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；単数又は複数の有機塩及び単数又は複数の打錠賦形剤を含有する医薬製剤の製造方法をも提供している。

P Artursson及びJ Karlssonは、「ヒトにおける経口薬物吸収とヒトの腸管上皮（Ｃａｃｏ−２）細胞内の見かけの薬物浸透係数の間の相関関係」Biochemical and Biophysical Research Communications、第１７５巻（３）、ｐ８８０〜８８５、１９９１の中で、腸管上皮組織を横断する薬物吸収のための見かけの浸透係数（Ｐａｐｐ値）を生成するためのＣａｃｏ−２細胞の単層の使用について記述した。

現在、１５×１０^-6ｃｍ／秒未満のＰａｐｐ値をもつα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩の吸収を、該化合物の大部分を上部胃腸管にデリバリーすることによって改善しより予測可能なものとすることができるということがわかっている。

かくして、より広い態様においては、本発明は、αアドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩；Ｃａｃｏ−２細胞の単層を横断して１５×１０^-6ｃｍ／秒未満のＰａｐｐ値をもつ化合物；及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んで成る経口投与用の制限放出型医薬製剤において、該製剤が、１リットル入り容器、４０メッシュ（０．４ｍｍのアパーチャ）のバスケット、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．７％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含有する０．０１Ｍの塩酸９００ｍｌから成る溶解媒質を有する米国薬局方２４（２０００年）、ｐ１９４１〜１９４３内に記述された器具１内で６時間後に、少なくとも５０重量％のα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていることを特徴とする制限放出型医薬製剤として記述することができる。

好ましくは、Ｐａｐｐ値を測定する場合、ドナーチャンバー内のテスト化合物の初期濃度は、例えば２５μＭといった適切な治療用濃度にある。４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートがこの濃度でテストされ、１１×１０−６ｃｍ／秒のＰａｐｐ値を有することがわかった。

４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩以外に、シロドシン〔ＫＭＤ−３２１３としても知られている；Drugs of the Future (2001), 26(6), 553-560を参照のこと〕が、有利なα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物である。

以下の略号を使用する可能性がある：
ＡＴＣＣ米国標準培養収集機関
ＨＢＳＳハンクス平衡塩類溶液
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィ
ＨＰＭＣヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＥＭ最小必須培地
ＰｈＥｕｒ欧州薬局方
ＳＲＣ標準円形凸状

実施例１〜５
Methocel（商標）Ｋ４Ｍを含有する４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートの錠剤製剤

以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた１、３、６、９及び１２ｍｇの活性成分を含む５つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。

方法
アジピン酸をまず最初に適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通してスクリーニングした。ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラート、スクリーニングしたアジピン酸及び無水リン酸水素カルシウムを次に適切な配合機（例えば回転式ミキサー）に加え配合した。配合物を適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通してスクリーニングし、再度配合した。約５０％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）をスクリーニングし、配合物に添加し、簡単に配合した。

配合物を適切なローラーコンパクタを通して締固めした。リボン状の配合物を次に、適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通してのスクリーニングにより粒状化し、再度配合した。残りの潤滑剤をスクリーニングし、配合物に添加し、簡単に配合した。

顆粒を次に、適当な６ｍｍの冶具を用いて打錠し、刻印の全くない６ｍｍの標準的な円形凸状白色錠剤を得、次にこれを除塵した。

実施例６〜８
Methocel（商標）Ｋ１１０ＬＶを含有する４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートの錠剤製剤

以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた１９、１２及び１ｍｇの活性成分を含む２つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。

方法
実施例１〜５のものと類似した形で実施例６、７及び８の錠剤を調製した。しかしながら、例６及び７では、８ｍｍの標準円形凸状白色錠剤を得るべく８ｍｍの冶具を使用した。

実施例９
Methocel（商標）Ｋ１００Ｍを含有する４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートの錠剤製剤

以下の表は、それぞれ遊離塩基として表わされた３ｍｇの活性成分を含む１つの錠剤製剤を調製するための成分を示す。

方法
実施例１〜５のものと類似した形で、実施例９の錠剤を調製した。
実施例１０
異なるｐＨでの溶解研究
米国薬局方２４（２０００）、ｐｐ１９４１−１９４３、「器具１」（本書に参考として内含されている）に従った溶解試験を、公称容量５００ｍｌ（内径１５０ｍｍ、高さ３４５ｍｍ）の被覆された容器を用いて実施した。例２に従って調製した製剤をｐＨ２の水性緩衝液（組成：０．０１ＭのＨＣｌ及び０．１２ＭのＮａＣｌ）中及びｐＨ７．５の水性緩衝液（組成：０．０６ＭのＫＣｌ、０．０３ＭのＮａＣｌ、０．００６ＭのＫＨ₂ＰＯ₄及び０．００５ＭのＮａＯＨ）中で溶解させた。溶解流体体積は３０００ｍｌであり、温度は３７℃であり、バスケットの回転速度は１００ｒｐｍであり、放出された薬物化合物を２４６ｎｍの波長でのＵＶ分光法によって検出した。放出された活性成分の百分率と時間の関係が図１に示されている。

ｐＨ２での放出プロフィール及びｐＨ７．５での放出プロフィールがほぼ同一であることが分かり、これは、患者に対し経口投与された場合に、製剤が胃腸管の長さに沿って薬物をデリバリーし、持続放出及び長時間薬物作用を導くということを表わしている。

比較のため、例２のものと類似しているもののアジピン酸を全く含まない製剤を調製した。この製剤の放出プロフィールを上述のとおりｐＨ２とｐＨ７．５で測定し、図２には、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係が示されている。ｐＨ２における放出プロフィール及びｐＨ７．５における放出プロフィールがかなり異なることがわかる。従って、この製剤は、患者に対し経口投与された場合に胃腸管の長さに沿って薬物をデリバリーし、ひいては持続放出及び長時間薬物作用を提供する確率の低いものである。

実施例１１
修正放出型ビーズ（又は多粒状）製剤は、硬いゼラチンカプセルシェル内に充てんされた、放出速度修正用膜でコーティングされたビーズコアで構成されている。ビーズコアの組成は表１に詳述されており、最終剤形は、表２で詳述されている。

製造プロセス
ビーズコアは、押出し加工及び球状化により製造された。表１に列挙された成分をまず最初に、配合−スクリーニング−配合プロセスを用いて配合した。配合物を次に、Peerless ＥＧ２ミキサーを用いて湿式粒状化した。結果として得られた湿潤質量を次にＮｉｃａ（商標）１４０押出し機（アパーチャサイズ１．０ｍｍ）を通して押出し加工し、その後Caleva（商標）球状化装置の中で球状化した。結果として得たコアを、２２時間４０℃でオーブン内でトレイ乾燥した。

その後、ビーズコア上（サイズは８５０μｍ〜１．４０ｍｍの間）に重合体分散をコーティングした。分散は、Eudragit（商標）ＲＳ３０ＤとEudragit（商標）ＲＬ３０Ｄ重合体、タルク及びクエン酸トリエテルを混合することにより調製した。同様に水も添加して約１４％の固体含有率を得た。４０℃の入口空気温度、０．８バール（８×１０⁴Ｎ／ｍ²）の噴霧用気体圧力、４という流動化用空気設定値、内径０．０９３″×壁厚０．０６２″（２．３ｍｍ×１．６ｍｍ）のチュービングサイズ及び１ｍｍのノズルサイズで、約６ｇ／分の速度で、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを所定の位置に置いた状態で、流動床Ｓｔｒｅａコーターを用いて、コーティング−工程を実施した。コーティングの後、コーティング済みコアを５％のタルクと混合し、３１時間４０℃で硬化させた。硬化後、タルクを、ふるい分けにより除去した。その後、コーティングしたビーズコアをカプセル内に充填した（カプセル１個あたり１３０．６００ｍｇ）。

実施例１２
浸透圧錠剤製剤
薬物放出を可能にするオリフィスを中に有する不浸透性コート（上述の通り）を伴う、２層錠コアから成る修正放出型浸透圧製剤を、以下の表３（錠剤コア組成）及び表４（最終剤形）を用いて調製した。

製造方法
２層錠コアを、２つの乾燥粉末配合物の圧縮を介して製造した。まず第１に、層１の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）を４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンと配合し、次に適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。層２の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）も合わせて配合し、その後、適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。その後、各々の配合物の中に潤滑剤ステアリン酸マグネシウムを混合した。各々の配合物を次に、適切な打錠機を用いて共に圧縮して２層錠を形成させた。

錠剤コア上に重合体溶液を噴霧することによって、錠剤にフィルムコートを塗布した。溶液は、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール、水及びアセトンを混合することによって調製した。適切なパンコーターを用いて、コーティング工程を実施した。コーティングの後、錠剤の薬物面上に皮膜を通して９００μｍの穴を５個ドリル加工した。

実施例１３
溶解試験
以上の例からの一定数の製剤を、（相反する指示のないかぎり）１リットル入り容器、４０メッシュ（０．４ｍｍのアパーチャ）のバスケット、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．７％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含有する０．０１Ｍの塩酸９００ｍｌから成る溶解媒質を用いて、米国薬局方２４（２０００）ｐ１９４１〜１９４３「器具１」に従った溶解試験においてテストした。放出された薬物化合物の百分率を、２４６ｎｍの波長でＵＶ分光法により検出し、これは下表に示されている。

結果

実施例１４
in vivo研究
ヒトの対象に対し、以上の例からの一定数の製剤を投与した。さまざまな時点で血液標本を採取し、ＨＰＬＣとそれに続く蛍光検出を用いて血漿中の医薬品の濃度を測定した。その後、吸収された薬物の累積率を、基準として溶液用量を用いて、データの逆重量により見積った。結果は、下表の中に示されている。

結果は、本発明の製剤が優れた生物学的利用能をもち、かつ一日一回の投薬に適した平滑な持続放出プロフィールを有することを示している。

実施例１５
Ｐａｐｐ値の測定
ヒトの結腸癌に由来するＣａｃｏ−２細胞をＡＴＣＣ（ＨＴＢ−３７）から得、これを継代数２４〜４４の間で使用した。ＣＯ₂５％、相対湿度９０％の雰囲気内で３７℃で２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）のＭＥＭ可欠アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）及び２０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を含有するアール塩を伴うＭＥＭ中に、細胞を維持した。ファルコン２４ウェルフィルターインサート（Becton Dickinson）に１ウェルあたり４×１０⁴個の細胞を播種した。培地を２−３日毎に交換した。細胞は、１５日後、集密して分化した細胞単層を形成し、これを１５〜２５日目の間で輸送研究のために使用した。

Ｃａｃｏ−２細胞をフィルタ支持体上で成長させて、明確で発達した密な接合部を伴う単層を生成した。全ての実験において、単層の無欠性を監視するためにマンニトールを使用し、１×１０^-6ｃｍ／秒未満のマンニトール流束速度をもつ単層だけをこれらの研究の中で使用した。

輸送研究は、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ）中２５μＭ以下の薬物濃度を用いてトリプリケーとのウェルの中で実施した。２５マイクロモルの溶液としてテスト化合物を調製し、バソラテラルチャンバにＨＢＳＳを１ｍｌ添加する一方でアピカルチャンバに２５０μｌのアリコートを添加した。Denley Willmixxプレート振とう機上でウェルを３７℃でインキュベートし、２時間後アピカル及びバソラテラルの両方のチャンバから標本を取出し、ＬＣ−ＭＳを用いて薬物含有率について検定した。

Ｃａｃｏ−２細胞単層を横断しての輸送データは、Ｐａｐｐ値として表現されている。Ｐａｐｐ値は、以下のようなArtursson及びKarlssonにより開示された等式に従って計算される。

Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）（１／ＡＣｏ）

なお式中、ｄＱ／ｄｔは、浸透率、Ｃｏはドナーチャンバ内の初期濃度、Ａは単層の表面積である。

出発濃度が２５μｍである場合、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートは、１１×１０^-6ｃｍ／秒のＰａｐｐ値を有することがわかった。

図１は、２つの異なるｐＨ条件下での標準溶解試験における実施例２に従って調製された製剤からの、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係を示す。図２は、いかなるアジピン酸も含有しない実施例２に従って調製されたものに類似した製剤からの、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係を示す。

Claims

１〜１５重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、１５〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、５〜１５重量％のラクトース１水和物、１５〜４０重量％の無水リン酸水素カルシウム、１０〜３０重量％のアジピン酸及び０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、１リットル入り容器、４０メッシュ（０．４ｍｍのアパーチャ）のバスケット、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．７％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含有する０．０１Ｍの塩酸９００ｍｌから成る溶解媒質を有する米国薬局方２４（２０００年）、ｐ１９４１〜１９４３内に記述された器具１内で６時間後に、少なくとも５０重量％の、かつ、１時間後に３０重量％未満の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように改作されていることを特徴とする、前記製剤。
３時間後に、少なくとも３０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が放出される、請求項１に記載の製剤。
１〜１５重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、１５〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、５〜１５重量％のラクトース１水和物、１５〜４０重量％の無水リン酸水素カルシウム、１０〜３０重量％のアジピン酸及び０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、１時間後に３０重量％未満の放出であるが、患者の上部胃腸管内では、少なくとも５０重量％の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されている製剤。
０．１ｍｇ〜２０ｍｇの４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２０，０００〜２５０，０００の範囲内の数平均分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１５％〜３５％の範囲内のメチル置換度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２％〜１５％の範囲内のヒドロキシ置換度を有する、請求項１〜６のいずれか１項のいずれか１項に記載の製剤。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２％水溶液の公称粘度が５０〜１５０，０００ｃｐｓの範囲内にある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の放出される速度が、周囲のｐＨとは実質的に無関係であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンがそのメシラート塩として存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
良性前立腺過形成の治療用医薬品の製造における４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬品が請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤であることを特徴とする前記使用。
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン又はその薬学的に許容される塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アジピン酸；ラクトース１水和物；無水リン酸水素カルシウム；及びステアリン酸マグネシウムを混合し、その後錠剤の形にプレス加工するステップを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤の製造方法。