JP4131471B2 - 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンの制御放出用医薬製剤 - Google Patents
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンの制御放出用医薬製剤 Download PDFInfo
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Description
(a)拡散又は侵食によってそれを放出するマトリクスの中に包埋されている;
(b)多粒状コア内に存在する;
(c)不浸透性コーティング内に設けられたアパーチャを通って放出される;
(d)低水溶性のコーティングを通って放出される;
(e)半浸透性コーティングを通って放出される;
(f)イオン交換樹脂として存在するか;又は
(g)拍動性装置により胃腸管内の特異的箇所で放出される、
ことが好ましい。
各カテゴリーを順番に扱っていくと、
好ましくは、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩は、遊離塩基の形で表わして、製剤の約0.05重量%〜約25重量%例えば0.5〜20重量%(例えば1〜15重量%)を構成している。
本発明に従ったマトリクス錠剤製剤は、カラーコーティングを受けていてよい。以上で示されている百分率は、いかなる任意のコーティングも施される前の錠剤中の割合に関する。
ATCC 米国標準培養収集機関
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
LC−MS 液体クロマトグラフィ質量分析
MEM 最小必須培地
Ph Eur 欧州薬局方
SRC 標準円形凸状
Methocel(商標)K4Mを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
アジピン酸をまず最初に適切なスクリーン(例えば500ミクロン)を通してスクリーニングした。ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラート、スクリーニングしたアジピン酸及び無水リン酸水素カルシウムを次に適切な配合機(例えば回転式ミキサー)に加え配合した。配合物を適切なスクリーン(例えば500ミクロン)を通してスクリーニングし、再度配合した。約50%の潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム)をスクリーニングし、配合物に添加し、簡単に配合した。
Methocel(商標)K110LVを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
実施例1〜5のものと類似した形で実施例6、7及び8の錠剤を調製した。しかしながら、例6及び7では、8mmの標準円形凸状白色錠剤を得るべく8mmの冶具を使用した。
Methocel(商標)K100Mを含有する4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートの錠剤製剤
実施例1〜5のものと類似した形で、実施例9の錠剤を調製した。
実施例10
異なるpHでの溶解研究
米国薬局方24(2000)、pp1941−1943、「器具1」(本書に参考として内含されている)に従った溶解試験を、公称容量500ml(内径150mm、高さ345mm)の被覆された容器を用いて実施した。例2に従って調製した製剤をpH2の水性緩衝液(組成:0.01MのHCl及び0.12MのNaCl)中及びpH7.5の水性緩衝液(組成:0.06MのKCl、0.03MのNaCl、0.006MのKH2PO4及び0.005MのNaOH)中で溶解させた。溶解流体体積は3000mlであり、温度は37℃であり、バスケットの回転速度は100rpmであり、放出された薬物化合物を246nmの波長でのUV分光法によって検出した。放出された活性成分の百分率と時間の関係が図1に示されている。
修正放出型ビーズ(又は多粒状)製剤は、硬いゼラチンカプセルシェル内に充てんされた、放出速度修正用膜でコーティングされたビーズコアで構成されている。ビーズコアの組成は表1に詳述されており、最終剤形は、表2で詳述されている。
ビーズコアは、押出し加工及び球状化により製造された。表1に列挙された成分をまず最初に、配合−スクリーニング−配合プロセスを用いて配合した。配合物を次に、Peerless EG2ミキサーを用いて湿式粒状化した。結果として得られた湿潤質量を次にNica(商標)140押出し機(アパーチャサイズ1.0mm)を通して押出し加工し、その後Caleva(商標)球状化装置の中で球状化した。結果として得たコアを、22時間40℃でオーブン内でトレイ乾燥した。
浸透圧錠剤製剤
薬物放出を可能にするオリフィスを中に有する不浸透性コート(上述の通り)を伴う、2層錠コアから成る修正放出型浸透圧製剤を、以下の表3(錠剤コア組成)及び表4(最終剤形)を用いて調製した。
2層錠コアを、2つの乾燥粉末配合物の圧縮を介して製造した。まず第1に、層1の賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)を4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンと配合し、次に適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。層2の賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)も合わせて配合し、その後、適切なふるいを通してスクリーニングし、再び配合した。その後、各々の配合物の中に潤滑剤ステアリン酸マグネシウムを混合した。各々の配合物を次に、適切な打錠機を用いて共に圧縮して2層錠を形成させた。
溶解試験
以上の例からの一定数の製剤を、(相反する指示のないかぎり)1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を用いて、米国薬局方24(2000)p1941〜1943「器具1」に従った溶解試験においてテストした。放出された薬物化合物の百分率を、246nmの波長でUV分光法により検出し、これは下表に示されている。
in vivo研究
ヒトの対象に対し、以上の例からの一定数の製剤を投与した。さまざまな時点で血液標本を採取し、HPLCとそれに続く蛍光検出を用いて血漿中の医薬品の濃度を測定した。その後、吸収された薬物の累積率を、基準として溶液用量を用いて、データの逆重量により見積った。結果は、下表の中に示されている。
Papp値の測定
ヒトの結腸癌に由来するCaco−2細胞をATCC(HTB−37)から得、これを継代数24〜44の間で使用した。CO25%、相対湿度90%の雰囲気内で37℃で2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1%(v/v)のMEM可欠アミノ酸(Gibco)及び20%のウシ胎児血清(Sigma)を含有するアール塩を伴うMEM中に、細胞を維持した。ファルコン24ウェルフィルターインサート(Becton Dickinson)に1ウェルあたり4×104個の細胞を播種した。培地を2−3日毎に交換した。細胞は、15日後、集密して分化した細胞単層を形成し、これを15〜25日目の間で輸送研究のために使用した。
Claims (12)
- 1〜15重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、15〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5〜15重量%のラクトース1水和物、15〜40重量%の無水リン酸水素カルシウム、10〜30重量%のアジピン酸及び0.5〜2重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、1リットル入り容器、40メッシュ(0.4mmのアパーチャ)のバスケット、100rpmの回転速度及び37℃で0.7%w/vの塩化ナトリウムを含有する0.01Mの塩酸900mlから成る溶解媒質を有する米国薬局方24(2000年)、p1941〜1943内に記述された器具1内で6時間後に、少なくとも50重量%の、かつ、1時間後に30重量%未満の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように改作されていることを特徴とする、前記製剤。
- 3時間後に、少なくとも30重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩が放出される、請求項1に記載の製剤。
- 1〜15重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩、15〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5〜15重量%のラクトース1水和物、15〜40重量%の無水リン酸水素カルシウム、10〜30重量%のアジピン酸及び0.5〜2重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与用の制御放出型マトリクス錠剤製剤であって、該製剤が、1時間後に30重量%未満の放出であるが、患者の上部胃腸管内では、少なくとも50重量%の4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように適合されている製剤。
- 0.1mg〜20mgの4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが20,000〜250,000の範囲内の数平均分子量を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが15%〜35%の範囲内のメチル置換度を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが2%〜15%の範囲内のヒドロキシ置換度を有する、請求項1〜6のいずれか1項のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの2%水溶液の公称粘度が50〜150,000cpsの範囲内にある、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の放出される速度が、周囲のpHとは実質的に無関係であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンがそのメシラート塩として存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- 良性前立腺過形成の治療用医薬品の製造における4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬品が請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤であることを特徴とする前記使用。
- 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン又はその薬学的に許容される塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;アジピン酸;ラクトース1水和物;無水リン酸水素カルシウム;及びステアリン酸マグネシウムを混合し、その後錠剤の形にプレス加工するステップを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤の製造方法。
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