BR112021001323A2 - formulações de liberação prolongada de canabinoides - Google Patents
formulações de liberação prolongada de canabinoides Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021001323A2 BR112021001323A2 BR112021001323-7A BR112021001323A BR112021001323A2 BR 112021001323 A2 BR112021001323 A2 BR 112021001323A2 BR 112021001323 A BR112021001323 A BR 112021001323A BR 112021001323 A2 BR112021001323 A2 BR 112021001323A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- composition
- oil
- cannabinoids
- release
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 285
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 79
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 65
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 57
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 55
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims abstract description 54
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 61
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 51
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 40
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 37
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 32
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 28
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 28
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 15
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000005802 health problem Effects 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 2
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 claims 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 51
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 42
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 34
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 22
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 16
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 5
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 5
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098799 1-glyceryl monooleate Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical class [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N (1r,3r,3as,3br,7ar,8as,8bs,8cs,10as)-1-acetyl-5-chloro-3-hydroxy-8b,10a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,7,7a,8,8a,8b,8c,9,10,10a-tetradecahydrocyclopenta[a]cyclopropa[g]phenanthren-1-yl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYTUFQOTJYLPX-UHFFFAOYSA-N C1=CC=[Si]C=C1 Chemical compound C1=CC=[Si]C=C1 LOYTUFQOTJYLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100166239 Caenorhabditis elegans cbd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composições para a liberação prolongada de um ou mais canabinoides, em que as composições compreendem uma população de partículas. Cada partícula pode compreender um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, um ou mais tensoativos e um núcleo. O núcleo pode compreender uma esfera porosa. O um ou mais canabinoides podem compreender ¿9-tetra-hidrocanabinol, canabidiol ou uma combinação dos mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE CANABINOIDES".
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisó- rio dos Estados Unidos Nº de série 62/700.107, depositado em 18 de julho de 2018, a totalidade do qual é incorporada ao presente docu- mento a título de referência.
[0002] A presente invenção refere-se a uma plataforma de distribui- ção de fármaco em múltiplas partículas de liberação prolongada para a administração oral de um ou mais canabinoides. O sistema de distribui- ção de fármaco da presente invenção atinge um perfil farmacocinético direcionado e fornece uma distribuição uniforme de fármaco no trato gastrintestinal. O sistema de distribuição da presente invenção pode ser administrado como cápsulas, comprimidos, borrifos ou uma embalagem de bastão para conveniência na administração e manuseio.
[0003] A Cannabis, o gênero de planta que inclui o cânhamo e a maconha, possui muitas propriedades medicinais e psicoativas que su- postamente aliviam uma ampla variedade de sintomas experimentados em relação a condições médicas graves, ao mesmo tempo em que for- nece efeitos colaterais mais seguros e menos graves do que a maioria dos medicamentos prescritos atuais. Por exemplo, a Cannabis tem sido usada para combater os sintomas associados ao câncer, anorexia, AIDS, dor crônica, espasticidade muscular, glaucoma, artrite, enxa- queca e muitas outras doenças.
[0004] Os canabinoides são uma classe de diversos compostos quí- micos originários da planta Cannabis que atuam nos receptores de ca- nabinoides, os quais reprimem a liberação de neurotransmissores no cérebro. O Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) são os dois canabinoides mais proeminentes encontrados na Cannabis. Em- bora existam mais de 100 canabinoides diferentes até agora identifica- dos na Cannabis pelos cientistas, o CBD e o THC são de longe os mais amplamente estudados e melhor compreendidos. O CBD e o THC inte- ragem com o sistema endocanabinoide do corpo, um sistema de sinali- zação vital responsável por regular uma ampla variedade de funções.
[0005] O THC é uma substância química psicotrópica derivada da maconha que atua sobre os receptores canabinoides do corpo e se as- semelha às substâncias químicas produzidas naturalmente pelo corpo. O THC é um psicoativo que ativa os receptores CB1 e CB2 e afeta a percepção, o humor, a consciência, a cognição e o comportamento. Na aplicação medicinal, o THC tem propriedades de analgésico e estimu- lante do apetite. Também foi relatado que o THC cria um estado de re- laxamento e bem-estar, induz ao sono e causa um estado de euforia. Estes efeitos têm sido usados para tratar uma variedade de problemas de saúde, tais como dor, inflamação, náusea, apneia do sono e trans- tornos de estresse. Além disso, foi demonstrado que o THC combate os efeitos colaterais e sintomas da quimioterapia, esclerose múltipla, glau- coma, AIDS e lesões na coluna vertebral.
[0006] Atualmente, há apenas três medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o THC: Marinol, Syndros e Cesamet. O Marinol e o Syndros contêm dronabinol, um THC sintético que é insolúvel em água e tem um pKA de 10,6. O Marinol está disponível como cápsulas de gelatina mole em dosagens de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e o Syndros está disponível como solução oral (5 mg/ml). Tanto o Marinol quanto o Syndros são indicados para o tra- tamento da anorexia associada à perda de peso em pacientes com AIDS e para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimiote- rapia do câncer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamentos antieméticos convencionais.
[0007] O Cesamet contém nabilona, um canabinoide sintético que é quimicamente similar ao THC. Como matéria-prima, a nabilona é um pó cristalino polimórfico branco a esbranquiçado. Em meio aquoso, a solubilidade da nabilona é menos de 0,5 mg/L, com valores de pH que variam a partir de 1,2 a 7,0. O Cesamet está disponível como uma cápsula em pó (1 mg/cápsula) para administração oral e é indicado para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimioterapia do cân- cer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamen- tos antieméticos convencionais. No entanto, foi relatado que os efeitos do Cesamet persistem por um período de tempo variável e imprevisí- vel após sua administração oral; por exemplo, as reações psiquiátricas adversas do uso do Cesamet podem persistir por 48 a 72 horas após a interrupção do tratamento.
[0008] O THC tem uma duração de ação de até 2-4 horas, uma ação psicoativa de 4-6 horas e uma ação de aumento do apetite que pode durar até 24 horas após administração oral. Em virtude desta curta du- ração de ação, os produtos de THC administrados por via oral têm uma resposta fraca ou parcial, exigindo que o paciente confie em um regime de dosagem diária múltipla. A dosagem máxima recomendada do Mari- nol é de 15 mg/m2 por dose para 4 a 6 doses por dia e o Syndros tem uma dosagem máxima recomendada de 12,6 mg/m2 por dose para 4 a 6 doses por dia. A dose diária máxima recomendada do Cesamet é de 6 mg administrados em doses divididas 3 vezes ao dia.
[0009] O CBD é outra substância química potente derivada da ma- conha que é amplamente inalado por pacientes ao fumar folhas de câ- nhamo. Até o momento, o FDA aprovou apenas o Epidiolex, uma so- lução oral (100 mg/ml) que contém CBD derivado de plantas para o tra- tamento de convulsões associadas a duas formas raras e graves de epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet, em paci- entes dois anos de idade e mais velhos. O CBD é um sólido cristalino branco a amarelo pálido. Ele é insolúvel em água e é solúvel em solven- tes orgânicos. As principais aplicações médicas do CBD são no com- bate à dor severa e crônica, estresse, depressão, ansiedade, câncer, epilepsia, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca, artrite e os efei- tos adversos da quimioterapia. O Epidiolex tem uma dosagem de ma- nutenção máxima recomendada de 10 mg/kg duas vezes ao dia.
[0010] Conforme descrito acima, estes medicamentos aprovados pelo FDA são todos para administração de doses múltiplas. Assim, per- manece a necessidade na técnica de um fármaco de liberação prolon- gada que contenha um ou mais canabinoides. As formulações medica- mentosas de liberação prolongada podem ser úteis para reduzir a fre- quência de administração de medicamentos, melhorar a adesão do pa- ciente, reduzir a toxicidade do fármaco (local ou sistemática associada aos picos de exposição), reduzir a flutuação do nível de fármaco no san- gue, estabilizar as condições médicas com níveis de fármaco mais uni- formes, reduzir o acúmulo de medicamentos com terapia crônica, me- lhorar a biodisponibilidade de alguns medicamentos em virtude do con- trole espacial e reduzir o uso total do medicamento quando comparado com alguns medicamentos de liberação imediata.
[0011] Outro benefício seria alcançado se um perfil de liberação prolongada de fármaco pudesse ser aplicado a uma combinação medi- camentosa de THC e CBD. Todos os medicamentos aprovados pelo FDA contêm THC sintético ou CBD, não uma combinação de ambos. Embora não existam medicamentos aprovados pelo FDA que usem THC e CBD em combinação, o Sativex é um spray oromucosal de um extrato formulado da planta Cannabis sativa que contém os principais canabinoides THC e CBD, bem como canabinoides menores específi- cos e outros não canabinoides componentes. O Sativex é indicado para o tratamento de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave em virtude de esclerose múltipla (MS) que não responderam ade- quadamente a outro medicamento antiespasticidade e que demonstra- ram melhora clinicamente significativa nos sintomas relacionados à es- pasticidade durante um ensaio inicial de terapia. O Sativex está dispo- nível por prescrição na Europa, Canadá, Nova Zelândia e Israel. No en- tanto, o Sativex também requer administração de múltiplas doses - até um máximo de 12 pulverizações por dia, com um mínimo de 15 minutos entre as pulverizações.
[0012] A presença de CBD pode equilibrar a atividade agonística do THC. O THC ativa os receptores canabinoides CB1 e CB2 que estão presentes no cérebro e são responsáveis pelos efeitos psicoativos do THC, enquanto que o CBD suprime os receptores CB1 e CB2 ao funci- onar como um antagonista indireto dos agonistas canabinoides. Por- tanto, o CBD suprime a ativação dos receptores CB1 e CB2 por um ca- nabinoide tal como o THC, criando um efeito equilibrado.
[0013] Quando usados em combinação, o THC e o CBD têm ações anti-inflamatórias, estimulantes do apetite, antieméticas, anticonvulsi- vantes, antioxidantes, neuroprotetoras e antitumorais. O THC e o CBD também podem ser usados para combater a epilepsia, depressão, ansi- edade, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca e artrite; e para ali- viar os sintomas de câncer, AIDS e lesões na coluna; tudo isto melhora a qualidade de vida dos pacientes que sofrem destas condições debili- tantes.
[0014] Além disso, o THC e o CBD são vantajosos em relação a outros medicamentos de prescrição atuais porque eles não viciam, são seguros e bem tolerados. Atualmente, cerca de 2 milhões de America- nos se tornaram dependentes ou abusaram de analgésicos prescritos em virtude da natureza viciante dos opioides. Além disso, os opioides estão associados a um maior risco de overdose, levando à morte. Há uma necessidade na técnica de um analgésico forte que não cause de- pendência, bem como de um analgésico bem tolerado e seguro para prevenir a morte por overdose. Tanto o THC quanto o CBD são analgé- sicos fortes, não viciantes, que podem substituir os opioides no trata- mento de dores fortes e crônicas.
[0015] Além disso, o modo mais prevalente de administração de Cannabis medicinal é fumando. Infelizmente, este modo de administra- ção tem efeitos adversos nos pulmões. A fumaça da Cannabis carrega mais alcatrão e outras partículas do que o tabaco e pode ser uma causa de doenças pulmonares, incluindo câncer de pulmão. Fumar também pode impactar negativamente a absorção de canabinoides. Estudos mostram que a duração da inalação, o tempo de espera e o tempo entre as inalações atribuíram grandes diferenças entre os indivíduos nas con- centrações plasmáticas de THC em virtude das diferenças na profundi- dade da inalação, à medida que os participantes titulavam sua dose de THC. Além disso, muitos pacientes podem achar o ato de fumar desa- gradável, bem como geralmente prejudicial à saúde. Consequente- mente, há um interesse significativo no desenvolvimento de outros meios para administrar Cannabis aos pacientes.
[0016] Assim, permanece uma necessidade não atendida na téc- nica de uma forma de dosagem de liberação prolongada THC e CBD, individualmente ou combinados, para o tratamento de múltiplas condi- ções clínicas. Uma forma de dosagem em múltiplas partículas de libe- ração prolongada, conforme descrito abaixo, permitiria uma dosagem precisa, distribuição uniforme do medicamento, farmacocinética direcio- nada e conveniência na administração, todos os quais estão atualmente indisponíveis.
[0017] A presente invenção fornece formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas que compreendem um ou mais canabinoides.
Estas formas de dosagem podem ser administradas como cápsulas, comprimidos (comprimidos regulares, comprimidos de desintegração oral (ODT), comprimidos autodesintegrados, comprimidos mastigáveis), sachês, borrifos ou embalagem em bastão para os recipientes, que for- necem uma facilidade de administração e manuseio. O sistema pode compreender partículas (por exemplo, grânulos, aglomerados de partí- culas de qualquer formato, grânulos ou pelotas) que têm um tamanho que pode variar a partir de cerca de 30 μm a cerca de 1500 μm ou cerca de 50 μm a cerca de 1000 μm de diâmetro e com carregamento uni- forme. As formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas da presente invenção podem ser formuladas de maneira a permitir um perfil de liberação prolongada de até 24 horas, deste modo, fornecendo um regime de dosagem de uma vez ao dia que pode ajudar a alcançar maior adesão do paciente. As formas de dosagem da presente invenção tam- bém podem ser formuladas para atingir um perfil farmacocinético direci- onado e fornecer distribuição uniforme no trato gastrintestinal.
[0018] Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composi- ção para a liberação prolongada de um ou mais canabinoides. Em algu- mas modalidades, a composição pode compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende: um ou mais canabinoi- des, um ou mais agentes de liberação de fármaco e um núcleo. Em al- gumas modalidades, as partículas podem compreender um ou mais ca- nabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, um núcleo, um ou mais solubilizantes e um ou mais tensoativos. A composição pode liberar o um ou mais canabinoides ao longo de um período de pelo menos 6 horas ou ao longo de um período de cerca de 12-24 horas. O um ou mais canabinoides podem estar presentes na composição em uma quantidade a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p ou cerca de 5 % a cerca de 50 %.
[0019] Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides po- dem compreender THC, CBD ou uma combinação dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes de libera- ção de fármaco podem compreender um ou mais agentes formadores de gel. O um ou mais agentes formadores de gel podem ser seleciona- dos a partir de mono-oleato de glicerila, monoestearato de glicerol, óleo de soja, monopalmitostearato de propileno glicol, agentes formadores de gel com base em celulose, carboxipolimetilenos, hidroxipropilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, quitosana, gomas naturais, tal como acácia, alginatos, carragena, goma de guar ou uma combinação dos mesmos.
[0021] Em algumas modalidades, a proporção de um ou mais agen- tes formadores de gel para o um ou mais tensoativos pode ser cerca de 10:1 a cerca de 1:10 ou cerca de 8:1 a cerca de 1:8 ou cerca de 5:1 a cerca de 1:5 em peso.
[0022] Em algumas modalidades, o um ou mais solubilizantes po- dem compreender um óleo, glicerídeo, um álcool ou uma combinação dos mesmos. O óleo pode ser selecionado a partir de óleos que incluem, porém sem limitações, óleo de Cannabis e óleo de gergelim.
[0023] Em algumas modalidades, o núcleo pode compreender um grânulo poroso, tal como um grânulo de sílica mesoporosa ou um grâ- nulo de vidro biodegradável poroso. A proporção de volume de poros para tamanho de partícula pode variar a partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,8. Em algumas modalidades, os poros podem conter o um ou mais canabinoides e o um ou mais agentes de liberação de fármaco. Em de- terminadas modalidades, os poros podem conter o um ou mais canabi- noides, o um ou mais solubilizantes, o um ou mais tensoativos e o um ou mais agentes de liberação de fármaco.
[0024] Em ainda outras modalidades, a composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides pode compreender uma popu- lação de partículas, em que cada partícula compreende: cerca de 1 % a cerca de 20 % p/p de um ou mais canabinoides, cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de um ou mais solubilizantes, cerca de 15 % a cerca de 35 % p/p de um ou mais agentes de liberação de fármaco, cerca de 20 % a cerca de 45 % p/p de um núcleo e cerca de 15 % a cerca de 35 % p/p de um ou mais tensoativos. A composição pode liberar o um ou mais canabinoides durante um período de pelo menos 6 horas.
[0025] Em outro aspecto da presente invenção, qualquer uma das modalidades da composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides pode ser usada em um método de tratamento de um pro- blema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o pro- blema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depres- são, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, a composição pode ser administrada por via oral. Em deter- minadas modalidades, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou lí- quido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
[0026] Para uma melhor compreensão da presente invenção, refe- rência é feita à descrição a seguir de uma modalidade exemplificativa da mesma e aos desenhos que a acompanham, em que:
[0027] As Figuras 1A e 1B mostram a distribuição de tamanho de partícula usando a técnica de dispersão dinâmica de luz (Malvern Ins- truments, EUA) para: esferas regulares de Neusilin US2 (Figura 1A) e esferas Neusilin US2 carregadas com probucol em óleo de gergelim e tensoativo (Figura 1B).
[0028] As Figuras 2A e 2B mostram imagens de microscopia de var- redura eletrônica (SEM) de esferas Neusilin US2 regulares (Figura 2A) e esferas Neusilin US2 carregadas com probucol em óleo de gergelim e tensoativo (Figura 2B).
[0029] As Figuras 3A e 3B mostram os perfis de dissolução das Composições de Referência de Liberação Imediata A-C (Figura 3A) e o perfil de dissolução das Composições Exemplificativas de Liberação Prolongada A-C de acordo com as modalidades da invenção (Figura 3B), conforme descrito no Exemplo 1.
[0030] A Figura 4 mostra os perfis de dissolução das Composições Exemplificativas de Liberação Prolongada D-H de acordo com as mo- dalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 2.
[0031] As Figuras 5A e 5B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata D (Figura 5A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada I de acordo com as modalidades da invenção (Figura 5B), conforme des- crito no Exemplo 3.
[0032] As Figuras 6A e 6B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata E (Figura 6A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada J de acordo com modalidades da invenção (Figura 6B), conforme descrito no Exemplo 4.
[0033] As Figuras 7A e 7B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata F (Figura 7A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada K de acordo com modalidades da invenção (Figura 7B), conforme descrito no Exemplo 5.
[0034] As Figuras 8A-8F mostram imagens de SEM de esferas re- gulares de Neusilin US2 com ampliações de 220X (Figura 8A), 1000X (Figura 8B) e 1600X (Figura 8C); e de esferas Neusilin US2 carregadas com THC e CBD em óleo de gergelim de acordo com modalidades da invenção em ampliações de 190X (Figura 8D), 1600X (Figura 8E) e 2200X (Figura 8F).
[0035] As Figuras 9A e 9B mostram perfis de distribuição de tama- nho de partículas de uma composição de esferas Neusilin US2 regula- res (Figura 9A) e uma composição de esferas Neusilin US2 carregadas com THC e CBD em óleo de gergelim de acordo com modalidades da invenção (Figura 9B).
[0036] De acordo com a presente invenção, formas de dosagem em múltiplas partículas de liberação prolongada são fornecidas para a ad- ministração de um ou mais canabinoides. Em um aspecto, o um ou mais canabinoides compreendem THC, CBD ou uma combinação dos mes- mos. Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides podem es- tar em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p ou cerca de 5 % a cerca de 50 %. Em determinadas modalidades, uma composi- ção final de THC e CBD, individualmente ou em conjunto, pode variar a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p.
[0037] Em modalidades da invenção, as composições podem com- preender uma população de partículas, em que cada partícula compre- ende um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco e um núcleo. Em algumas modalidades, as composições po- dem compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de libera- ção de fármaco, um ou mais solubilizantes, um ou mais tensoativos e um núcleo. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de [um ou mais canabinoides + um ou mais agentes de liberação de fármaco + um ou mais solubilizantes + um ou mais tensoativo] para o núcleo pode ser cerca de 5:1 a cerca de 1:5 ou cerca de 3:1 a cerca de 1:3 ou cerca de 2:1 a cerca de 1:1. Em outro aspecto, mais de cerca de 50 % das partículas podem ter entre cerca de 30 µm e cerca de 2000 µm ou entre cerca de 50 µm e cerca de 1000 µm de diâmetro. Em ainda outro as- pecto, as partículas podem ser fornecidas em uma cápsula, comprimido ou sachê.
[0038] Em um aspecto da invenção, as modalidades das várias composições da presente invenção podem ser usadas em um método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada por via oral. Em outra modalidade, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou lí- quido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
[0039] Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides são solubilizados em óleo de gergelim e carregados em grânulos de sílica mesoporosa. O fármaco é carregado nos poros dos grânulos pela ação capilar. Em algumas modalidades, o fármaco é carregado nos poros dos grânulos seguido por um tensoativo e um excipiente lipídico formador de gel para controlar a liberação de fármaco. Composições da Presente Invenção
[0040] Conforme usado no presente documento, o termo "liberação prolongada" é caracterizado pela liberação gradual de um ou mais ca- nabinoides das partículas da composição ao longo de um período de tempo prolongado, opcionalmente maior do que cerca de 30 minutos. Com a liberação prolongada, a taxa de liberação de um ou mais cana- binoides das partículas é controlada para manter a atividade terapêutica de um ou mais canabinoides durante um período de tempo mais longo. Em algumas modalidades da presente invenção, a composição pode liberar mais de cerca de 40 % de um ou mais canabinoides durante um período de cerca de 6 horas ou mais. Em determinadas modalidades, a composição pode liberar um ou mais canabinoides ao longo de um pe- ríodo de cerca de 12 horas a cerca de 24 horas.
[0041] Conforme usado no presente documento, o termo "solubili- zante" refere-se a um excipiente que aumenta a solubilidade, aumen- tando a biodisponibilidade dos canabinoides. O objetivo do um ou mais solubilizantes é alcançar uma solução concentrada, homogênea e está- vel, a fim de fornecer os canabinoides de uma maneira eficiente. O um ou mais solubilizantes para uso na presente invenção podem incluir, po- rém sem limitações, óleo, glicerídeo, um álcool ou uma combinação dos mesmos. O óleo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de hortelã-pi- menta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos. O glicerídeo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combi- nação dos mesmos. O álcool pode ser um álcool monoídrico, por exem- plo, etanol, metanol ou álcool isopropílico. Em algumas modalidades, o um ou mais solubilizantes pode ser uma mistura hidroalcoólica.
[0042] Conforme usado no presente documento, o termo "agentes de liberação de fármaco" refere-se a agentes que controlam a distribui- ção de fármaco de modo que os canabinoides sejam liberados de uma maneira predefinida. Como um resultado, os agentes de liberação de fármaco contribuem para a taxa e extensão da disponibilidade ativa dos canabinoides para o corpo.
[0043] Em um aspecto, o um ou mais agentes de liberação de fár- maco podem compreender um ou mais agentes formadores de gel com base em lipídios. O agente formador de gel pode ser adicionado para formar uma fase cristalina líquida viscosa que pode controlar a liberação do fármaco da composição. Os agentes formadores de gel prolongam a liberação do fármaco ao formar diferentes viscosidades da barreira de gel entre a fonte e o meio circundante, o que pode ser otimizado ao ajustar a quantidade de agente formador de gel presente na composição e/ou, em algumas modalidades, ajustar a quantidade de agente forma- dor de gel em relação à quantidade de um tensoativo na composição.
[0044] O um ou mais agentes formadores de gel podem ser seleci- onados a partir de mono-oleato de glicerila (por exemplo, Capmul GMO- 50; Abitec Corp., EUA), monoestearato de glicerol (por exemplo, Gele- olTM Mono and Diglycerides; Gattefosse, EUA), diestearato de glicerila, dioleato de poliglicerila-3 (Geloil; Gattefosse, EUA), óleo de soja, mo- nopalmitostearato de propileno glicol (por exemplo, MonosteolTM; Gatte- fosse, EUA), agentes formadores de gel com base em celulose, carbo- xipolimetilenos (por exemplo, Carbopol ou Carbomer), hidroxipropil- metilcelulose, celulose, carboximetilcelulose, quitosana, gomas naturais (por exemplo, acácia, alginatos, carragenina, goma guar) e uma combi- nação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o um ou mais agentes formadores de gel podem compreender mono-oleato de glice- rol.
[0045] Em modalidades nas quais a composição compreende um ou mais agentes formadores de gel e um ou mais tensoativos, a propor- ção em peso do um ou mais agentes formadores de gel para o um ou mais tensoativos pode ser de cerca de 10:1 a cerca de 1:10 ou cerca de 8:1 a cerca de 1:8 ou cerca de 5:1 a cerca de 1:5. De acordo com de- terminadas modalidades, a proporção em peso de um ou mais agentes formadores de gel para um ou mais tensoativos pode ser de cerca de
1:1. Em determinadas modalidades, os agentes formadores de gel com base em celulose e com base em goma podem ser adicionados com ou sem tensoativos.
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo "núcleo" pode referir-se a um carreador no qual um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, etc., podem ser carregados e a partir do qual estes componentes podem ser liberados. Em modalidades da presente invenção, o núcleo pode compreender um grânulo de sílica, um grânulo de vidro biodegradável ou qualquer outro grânulo feito de quaisquer materiais compatíveis conhecidos na técnica como adequa- dos para administração oral (por exemplo, cerâmica porosa, partículas porosas de carbonato de cálcio, partículas porosas de zeólito, etc.)
[0047] O núcleo também pode compreender um ou mais poros que se estendem a partir da superfície do núcleo. O núcleo pode conter um ou mais canabinoides e um ou mais agentes de liberação de fármaco e, em algumas modalidades, um ou mais solubilizantes e/ou um ou mais tensoativos. De acordo com algumas modalidades, a proporção de vo- lume de poros para tamanho de partícula do núcleo pode estar entre cerca de 0,001 a cerca de 0,8. Dentro desta faixa, os poros podem ser configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fár- maco estejam localizados nos poros mais próximos da superfície do nú- cleo do que o um ou mais canabinoides. Em modalidades nas quais o um ou mais solubilizantes e o um ou mais tensoativos estão na compo- sição, os poros podem ser configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fármaco estejam localizados nos poros mais próximos da superfície do núcleo do que o um ou mais canabinoides, o um ou mais solubilizantes e o um ou mais tensoativos.
[0048] De acordo com a presente invenção, o núcleo é selecionado levando em conta a capacidade de carregamento e sua capacidade de obter um sistema em múltiplas partículas de fluxo livre. De acordo com algumas modalidades, o núcleo compreende sílica mesoporosa (por exemplo, Syloid XDP 3150 (Grace, EUA), Davisil LC150A (Grace, EUA), Neusilin US2 (Fuji Chemicals, Japão)). O tamanho de partícula, o volume de poros e a área de superfície específica para os grânulos de sílica são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Propriedades físicas dos grânulos de sílica Syloid® XDP Davisil® Neusilin® Propriedades físicas 3150 LC150A US2 Distribuição de tamanho de partícula (µm) 120-170 315-500 44-177 Área de superfície específica (m 2/g) 320 340 300 Volume de poros (ml/g) 1,7 1,23 1,2 Proporção de volume de poros para tama- 0,014 0,003 0,020 nho de partícula Capacidade de adsorção de óleo (g/100 g) 300 - 270 - 340 Ângulo de repouso (°) 36 36 30
[0049] A proporção de volume de poros para tamanho de partícula foi determinada usando a técnica de dispersão dinâmica de luz e foi mais alta para os grânulos Neusilin US2. A distribuição de tamanho de partícula para os grânulos Neusilin US2 é mostrada na Figura 1A que tem d90 como 108 μm e uma distribuição bimodal. Após o carregamento da proporção de 2:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto), óleo de gergelim, tensoativo e excipiente lipídico formador de gel para sílica, a distribuição do tamanho de partícula dos grânulos Neusilin US2 foi alterada para d90 de 182 µm que tem uma curva de distribuição uni- modal, conforme mostrado na Figura 1B. Imagens de microscopia de varredura eletrônica para os grânulos Neusilin US2 regular e carregados são ilustradas na Figura 2A e 2B. Em particular, a Figura 2A representa grânulos Neusilin US2 regulares e a Figura 2B representa grânulos Neu- silin US2 carregados com probucol (como um ingrediente ativo substi- tuto) em óleo de gergelim e um tensoativo.
[0050] A seleção de grânulos de sílica considerou sua fluidez após o carregamento máximo de fármaco. As proporções em peso de 2:1, 3:1 e 4:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto) em óleo de gergelim e tensoativo para sílica foram avaliadas quanto à capacidade máxima de carregamento de fármaco, ao mesmo tempo em que man- tém a capacidade de fluxo livre dos grânulos de sílica. O ângulo de re- pouso dos grânulos Syloid XDP 3150 e grânulos Davisil LC150A está entre 35-40°, representando uma fluidez aceitável, conforme mos- trado na Tabela 1. No entanto, o ângulo de repouso dos grânulos Neu- silin US2 é de 30°, mostrado na Tabela 1, o qual representa melhor fluidez comparado com os grânulos Syloid XDP 3150 e os grânulos Davisil LC150A. Após o carregamento máximo de fármaco, os grânu- los Syloid XDP 3150 e os grânulos Davisil LC150A exibiram uma perda em sua fluidez quando carregados com a proporção em peso de 2:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto) em óleo de ger- gelim, tensoativo e excipiente formador de gel para sílica. Os grânulos Neusilin US2 mantiveram suas propriedades de fluxo livre na propor- ção em peso de probucol de 2:1 e 3:1 (como um ingrediente ativo subs- tituto) em óleo de gergelim, tensoativo e excipiente formador de gel para sílica. No entanto, na proporção de 4:1, a fluidez dos grânulos Neusilin US2 pareceu ser reduzida. Portanto, com base na avaliação, os grânu- los Neusilin US2 foram identificados como um substrato carreador com carga de fármaco otimizada na proporção em peso de 2:1 e 3:1 de probucol (como ingrediente ativo substituto) em óleo de gergelim, ten- soativo e excipiente formador de gel para sílica. No entanto, os substra- tos carreadores Syloid XDP 3150 e Davisil LC150A apresentam pro- priedades que são conducentes ao uso como o núcleo nas composições da presente invenção.
[0051] Em modalidades da invenção, um ou mais tensoativos são usados na composição. Os tensoativos promovem a autoemulsificação. Quando uma emulsão ou suspensão é formada, expansão da área de superfície é criada entre as duas fases. A emulsão ou suspensão é es- tabilizada pelas moléculas do agente tensoativo/emulsificante que for- mam um filme ao redor da gotícula da fase interna. Quando de formação da emulsão ou suspensão, o excesso de energia livre de superfície de- pende do tamanho da gotícula e da tensão interfacial. Se a emulsão ou suspensão não for estabilizada com tensoativos/agentes emulsificantes, as duas fases se separarão, reduzindo a tensão interfacial e a energia livre. Os sistemas de distribuição de fármaco autoemulsificantes (Self- Emulsifying Drug Delivery System, "SEDDS"), incluindo sistemas de dis- tribuição de fármaco auto-micro-emulsificantes (Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery System, "SMDDS") são misturas de óleos naturais ou sin- téticos, tensoativos sólidos ou líquidos ou, alternativamente, um ou mais solventes hidrofílicos e cossolventes/tensoativos que têm a capacidade de formar emulsões ou suspensões óleo-em-água após agitação suave, seguido de diluição em meio aquoso, tais como fluidos gastrintestinais. A motilidade digestiva do estômago e do intestino fornece a agitação necessária para a autoemulsificação.
[0052] Na presente invenção, tensoativos podem ser incluídos para maximizar a liberação completa de um ou mais canabinoides dos poros dos núcleos. Os canabinoides podem ser hidrofóbicos e sua liberação após dissolução em meio aquoso do trato gastrintestinal é determinada por vários fatores intrínsecos, tais como volume de fluido, movimento peristáltico, gradiente de concentração, efeito alimentar, sais biliares e tempo de trânsito. Uma vez que o carregamento de um ou mais canabi- noides em núcleos porosos é obtido pela ação capilar e levando em conta a maior afinidade dos canabinoides hidrofóbicos para os núcleos, a liberação de um ou mais canabinoides dos poros assegura uma ação de emulsificação.
[0053] Em algumas modalidades, o um ou mais tensoativos nas composições da presente invenção podem compreender, por exemplo,
ésteres de sorbitano, ésteres de sorbitano etoxilados (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA), álcoois lineares etoxilados, alquil fenóis etoxila- dos, ésteres de ácidos graxos, amina e derivados de amida, alquilpoli- glicosídeos, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, poliál- coois e poliálcoois etoxilados, tióis (por exemplo, mercaptanos) e deri- vados, poloxâmeros, polietileno glicol-ésteres de ácidos graxos, leciti- nas e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o tensoa- tivo pode ser selecionado a partir de polissorbatos (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA) e ésteres de polietileno glicol de ácido ricinoleico (Kol- liphor RH40, Kolliphor EL; BASF, Alemanha).
[0054] As composições da presente invenção podem compreender ainda um ou mais agentes estabilizantes. Exemplos de agentes estabi- lizantes incluem, porém sem limitações, tocoferóis, galatos de alquila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, sal de potássio de ácido sulfuroso (por exemplo, metabis- sulfito de potássio), sal de sódio de ácido sulfuroso (por exemplo, meta- bissulfito de sódio), vitamina E, lecitina, palmitato de ascorbila, ácido edético, sal de edetato (por exemplo, EDTA) ou uma combinação dos mesmos. Os agentes estabilizantes podem estar presentes na compo- sição em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % a cerca de 5 % em peso, ou conforme adequado, a fim de obter uma composição esta- bilizada.
[0055] A composição da presente invenção pode estar em várias formas de dosagem, por exemplo, em cápsulas, comprimidos, sachês, granulados ou uma embalagem de bastão. Para esta finalidade, a com- posição pode ainda compreender excipientes convencionais, tais como diluentes, aglutinantes, materiais de enchimento, lubrificantes, desinte- grantes ou agentes umectantes.
[0056] Exemplos de diluentes incluem, porém sem limitações, deri- vados de celulose, tais como lactose, sacarose, isomalte, celulose,
amido, ciclodextrina, manitol, celulose microcristalina e sorbitol; carbo- nato de cálcio; fosfato de cálcio simples ou anidro; hidrogenofosfato de cálcio desidratado; fosfato de cálcio di- ou tri-básico; carbonato de mag- nésio; óxido de magnésio; amido; cloreto de sódio; e uma combinação dos mesmos.
[0057] Aglutinantes incluem, porém sem limitações, açúcares, tais como sacarose, lactose e glicose; xarope de milho; polissacarídeo de soja; gelatina; povidona (por exemplo, Kollidon, Plasdone); Pululana; derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, hidroxipropil- metilcelulose (por exemplo, Methocel), hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel), etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica e metilcelulose; copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico; car- bômero (por exemplo, Carbopol); polivinilpolipirrolidina, polietileno gli- col (Carbowax); esmalte farmacêutico; alginatos, tais como ácido algí- nico e alginato de sódio; gomas, tais como goma de acácia, goma de guar e goma arábica; tragacanto; dextrina e maltodextrina; derivados do leite, tal como soro de leite; amidos, tais como amido pré-gelatinizado e pasta de amido; óleo vegetal hidrogenado; silicato de magnésio e alu- mínio; e uma combinação dos mesmos.
[0058] Os materiais de enchimento podem aumentar o volume de uma forma de dosagem e podem tornar a forma de dosagem mais fácil de manusear. Materiais de enchimento exemplificativos podem incluir, porém sem limitações, lactose, dextrose, manitol, celulose, amido e fos- fato de cálcio para formas de dosagem sólidas, , por exemplo, compri- midos e cápsulas; azeite e oleato de etila para cápsulas macias; água e óleo vegetal para formas de dosagem líquidas, por exemplo, suspen- sões e emulsões. Materiais de enchimento adicionais adequados in- cluem, porém sem limitações, sacarose, dextratos, dextrina, maltodex- trina, celulose microcristalina (por exemplo, PH102 ou PH200, Avicel),
celulose microfina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado (por exem- plo, Starch 1500), fosfato de cálcio di-hidratado, polissacarídeo de soja (por exemplo, Emcosoy), gelatina, dióxido de silício, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sorbitol, caulim, polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit), cloreto de potássio, cloreto de sódio, talco e combinações dos mesmos. Um ou mais materiais de enchimento podem ser usados na forma de dosagem.
[0059] Os desintegrantes podem incluir, porém sem limitações, um ou mais de crospovidona, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose com um baixo grau de substituição, croscarmelose de sódio, carmelose de cálcio, carboxiamido de sódio, carboximetil amido de sódio, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz, amido parcial- mente pré-gelatinizado, hidroxipropilamido, celulose microcristalina, al- ginatos, carbonatos e uma combinação dos mesmos.
[0060] Exemplos de um lubrificante podem incluir ácido silícico ani- dro leve, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de alumínio, monoestearato de alumínio, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, fumarato de estearila sódico, álcool estearílico, talco, óxido de titânio, dióxido de silício hidratado, silicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrogenofosfato de cálcio, óleo de rícino endurecido, óleo de colza endurecido, cera de carnaúba, cera de abelha, cera microcristalina e lauril sulfato de sódio. Um ou dois ou mais lubrificantes podem ser usados.
[0061] Um ou mais polímeros hidrofílicos podem ser usados em uma forma de dosagem da invenção. Exemplos incluem, porém sem limitações, gomas hidrofílicas naturais ou parcial ou totalmente sintéti- cas, tais como acácia, goma de tragacanto, goma de alfarroba, goma de guar e goma de karaya; derivados de celulose, tais como metilcelu- lose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelu- lose, hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose; substâncias proteicas,
tais como ágar, pectina, carragenina e alginatos; polímeros hidrofílicos, tal como carboxipolimetileno; gelatina; caseína; zeína; bentonita; silicato de magnésio e alumínio; polissacarídeos; derivados de amido modifi- cado; e outros polímeros hidrofílicos conhecidos na técnica. Um exem- plo de adição é um carbômero, tal como Carbopol 971P.
[0062] Agentes umectantes podem incluir, porém sem limitações, Pluronics, polietileno glicol, ésteres de sorbitano, polissorbatos, tais como polissorbato 20 e polissorbato 80, Triton, trometamina, lecitina, colesterol, Tiloxapal e combinações dos mesmos.
[0063] Em algumas modalidades, a composição está na forma de comprimidos ou cápsulas que compreendem um revestimento.
[0064] Além disso, a composição pode compreender um ou mais adoçantes naturais e/ou artificiais e agentes flavorizantes, ou combina- ções dos mesmos, conforme conhecido na técnica. Exemplos de agen- tes adoçantes/flavorizantes podem incluir, porém sem limitações, açú- car, dextrose, frutose, aspartame, glicerina, manitol, sacarose, sacarina sódica, acessulfame de potássio, dextratos, glicose líquida, maltitol, sa- carina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, ciclamato de sódio, sorbi- tol, estévia, xarope, xilitol e combinações dos mesmos.
[0065] Em modalidades da presente invenção, a composição da presente invenção pode exibir um perfil de dissolução que é caracterís- tico de liberação prolongada. Em algumas modalidades, quando sub- metida à água como meio de dissolução, a composição da presente in- venção pode exibir uma liberação percentual de um ou mais canabinoi- des de não mais do que cerca de 20 %, ou não mais do que cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 % em peso após 30 minutos; ou não mais do que cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 60 % em peso após 60 minutos; ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 60 %, ou não mais do que cerca de 70 % em peso após 120 minutos. Métodos de Preparação das Composições da Invenção
[0066] De acordo com as modalidades da presente invenção, as composições que compreendem um ou mais canabinoides de acordo com a presente invenção podem ser preparadas ao misturar um ou mais canabinoides em um ou mais solubilizantes juntamente com um ou mais agentes formadores de gel (e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos e, opcionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) e car- regar a mistura em um núcleo poroso. As composições de acordo com estas modalidades podem ser produzidas ao misturar um ou mais ca- nabinoides e um ou mais agentes formadores de gel (e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos e, opcionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) em um ou mais solubilizantes usando, por exem- plo, um sonicador e/ou um misturador de vórtice. Estes componentes podem ser misturados em um ou mais solubilizantes em qualquer ordem (por exemplo, primeiro misturar um ou mais canabinoides em um ou mais solubilizantes e, em seguida, adicionar um ou mais agentes forma- dores de gel e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos, ou misturar primeiro um ou mais tensoativos em um ou mais solubilizantes e, em seguida, adicionar um ou mais canabinoides e um ou mais agen- tes formadores de gel, ou adicionar e misturar cada componente simul- taneamente, etc.). Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoi- des e o um ou mais solubilizantes podem ser misturados com um soni- cador até ficarem uniformes e, em seguida, um ou mais tensoativos (em algumas modalidades) e um ou mais agentes formadores de gel (e, op- cionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) podem ser adiciona- dos e misturados usando um misturador de vórtice. A mistura pode, en- tão, ser carregada nos núcleos porosos ao misturar a mistura com os núcleos. Em determinadas modalidades, um granulador de cisalha- mento elevado pode ser usado para misturar o um ou mais canabinoi- des/um ou mais agentes formadores de gel/mistura de outros compo- nentes com os núcleos porosos. Depois disso, é formada uma compo- sição de acordo com a presente invenção.
[0067] As composições da invenção podem ser preparadas como cápsulas, comprimidos, sachês, polvilhados ou uma embalagem de bastão usando metodologias convencionais. Métodos de Uso da Composição da Invenção
[0068] Um aspecto da invenção refere-se a métodos de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que os métodos compreendem administrar uma composição de libera- ção prolongada da invenção.
[0069] A presente invenção refere-se também ao uso de uma com- posição de liberação prolongada da invenção para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0070] A presente invenção refere-se ao uso de uma composição de liberação prolongada da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que pre- cisa do mesmo.
[0071] A presente invenção refere-se ainda a uma composição de liberação prolongada da invenção para uso no tratamento de um pro- blema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0072] O problema de saúde pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos.
[0073] Em algumas modalidades, a composição pode ser adminis- trada por via oral.
[0074] Em algumas modalidades, antes da administração, a com- posição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0075] Um estudo foi realizado para avaliar as composições de libe- ração imediata (Composições de Referência A-C) e composições de li- beração prolongada (Composições Exemplificativas A-C) que compre- endem diferentes tensoativos. Este estudo examinou o perfil de disso- lução das composições a fim de avaliar a capacidade de emulsificação de cada tensoativo e avaliar o agente de liberação de fármaco nas com- posições de liberação prolongada.
[0076] As composições de liberação imediata são partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; e um tensoativo selecionado a partir de Tween 80 (Composição de Referência A), Kolliphor RH40 (Composição de Referência B) ou Kolliphor EL (Composição de Referência C). A Ta- bela 2 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quanti- dade de cada componente. A proporção em peso de óleo de gergelim para tensoativo era de 1:5 em cada composição de liberação imediata. Para preparar as composições, o Probucol foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo foi adicionado à mistura e um mis- turador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mis- tura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados com fármaco uniformes. Tabela 2. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das
Composições de Referência A-C Composição de Referên- Composição de Refe- Composição de Refe- Componente cia A rência B rência C Probucol 1,25 % 1,25 % 1,25 % Óleo de gergelim 11,25 % 11,25 % 11,25 %
62.5 % 62.5 % 62.5 % Tensoativo (Tween 80) (Kolliphor RH 40) (Kolliphor EL) Grânulos de Neusilin 25 % 25 % 25 % US2 TOTAL 100 % 100 % 100 %
[0077] As composições de liberação prolongada são partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; mono-oleato de glicerila como agente formador de gel; e um tensoativo selecionado a partir de Tween 80 em uma pro- porção em peso de 1:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa A), Kolliphor RH40 em uma proporção em peso de 11,5:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa B) e Kolliphor EL em uma proporção em peso de cerca de 5,25:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa C). A Tabela 3 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente. Para preparar as composições, o Probucol foi adici- onado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carre- gada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um gra- nulador de cisalhamento elevado. Tabela 3. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das Composições Exemplificativas A-C
Composição Exemplifica- Composição Exemplifi- Composição Exemplifi- Componente tiva A cativa B cativa C Probucol 1,3% 1,25% 1,25% Óleo de gergelim 12% 11,25% 11,25% Mono-oleato de gli- 26,7% 5% 10% cerila 26,7% 57,5% 52,5% Tensoativo (Tween 80) (Kolliphor RH 40) (Kolliphor EL) Grânulos Neusilin
33.3% 25% 25% US2 TOTAL 100 % 100 % 100 %
[0078] Um teste de dissolução foi realizado nas composições usando água purificada, USP, como meio de dissolução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37°C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0079] Os perfis de dissolução de cada Composição de Referência de liberação imediata A-C são fornecidos na Tabela 4 e na Figura 3A. O tensoativo Tween 80 foi capaz de facilitar uma liberação de mais de 80 % de Probucol do Neusilin no meio de dissolução em 15 minutos, conforme mostrado na Tabela 4. Os tensoativos Kolliphor RH 40 e Kolliphor EL foram ambos capazes de facilitar uma liberação de mais de 80 % p/p de Probucol em óleo de gergelim dos poros da sílica Neu- silin no meio de dissolução dentro de 5 minutos, conforme mostrado na Tabela 4. Tabela 4. Perfil de dissolução das Composições de Referência A-C Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição de Refe- 79 81 82 83 83 84 84 86 88 rência A Composição de Refe- 82 84 85 85 85 85 85 85 85 rência B Composição de Refe- 100 99 98 98 98 98 99 99 100 rência C
[0080] A Figura 3A ilustra que todos os tensoativos avaliados atri- buíram uma liberação de fármaco de mais de 80 % p/p no meio de dis- solução. Foi demonstrado que o Kolliphor EL tem a maior capacidade de emulsificação, produzindo uma liberação após 24 horas de 100 % p/p de fármaco dos poros da sílica comparado com 85 % p/p com Kol- liphor RH40 e 88 % p/p com Tween 80.
[0081] Os perfis de dissolução de cada Composição Exemplificativa A-C de liberação prolongada são fornecidos na Tabela 5 e na Figura 3B. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa A, na qual Tween 80 foi usado como o tensoativo, mostrou que a liberação de fármaco foi prolongada pelas primeiras 6 horas para atingir 50 % p/p de liberação de fármaco - e, portanto, liberação de ordem zero - por até 24 horas (consulte Tabela 5 e Figura 3B).
[0082] O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa B, na qual Kolliphor RH40 foi usado como o tensoativo, mostrou uma libera- ção de mais de 80 % p/p do fármaco em 5 minutos (consulte Tabela 5 e Figura 3B). Da mesma forma, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa C, a qual usou Kolliphor EL como o tensoativo, mos- trou uma liberação de 79 % p/p de fármaco em 5 minutos e uma libera- ção de mais de 80 % p/p de fármaco em 15 minutos (consulte Tabela 5 e Figura 3B). Tabela 5. Perfil de dissolução das Composições Exemplificativas A-C Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição Exemplifi- 11 15 19 27 33 42 48 50 50 cativa A Composição Exemplifi- 84 87 87 88 89 89 90 90 90 cativa B Composição Exemplifi- 79 84 85 87 87 88 88 89 89 cativa C
[0083] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila,
como um agente formador de gel, é capaz de fornecer um perfil de libe- ração prolongada. Além disso, acredita-se que a hidrofilicidade do mono-oleato de glicerila possa ter aumentado a ação de emulsificação dos grânulos, levando a uma maior liberação do fármaco no meio de dissolução. Exemplo 2
[0084] Um estudo foi realizado para avaliar cinco composições de liberação prolongada (Composições Exemplificativas D-H) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; mono-oleato de glicerila como agente forma- dor de gel; e um tensoativo Kolliphor EL em proporções variáveis com o mono-oleato de glicerila. A Tabela 6 fornece um resumo destas com- posições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0085] Para preparar as composições, o Probucol foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. Kolliphor EL e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos po- ros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de ci- salhamento elevado.
[0086] Um teste de dissolução foi conduzido nas Composições Exemplificativas D-H usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0087] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 7 e na Figura 4. Os perfis de dissolução das Composições Exemplificativas D-F mostraram uma liberação de 90 % p/p ou maior de fármaco em 5 minutos, o que indica que nenhuma liberação prolongada foi alcançada. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa G exibiu uma liberação de 70 % p/p do fármaco em 5 minutos, porém, a liberação permaneceu abaixo de 80 % p/p durante 24 horas. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa H mostrou uma liberação de 50 % p/p do fármaco em 5 minutos, a qual subiu para 80 % p/p em 120 minutos. Tabela 6. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das Composições Exemplificativas D-H Composição Composição Composição Composição Composição Componentes Exemplificativa Exemplificativa Exemplifica- Exemplificativa Exemplificativa D E tiva F G H Probucol 1,2 % 1,1 % 1,1 % 1% 1% Óleo de gerge- 10,7 % 10 % 9,7 % 9,4 % 9% lim Mono-oleato 4,7 % 9% 13 % 16,7 % 20 % de glicerila Kolliphor EL 59,5 % 56,8 % 54,3 % 52,1 % 50 % Grânulos Neu- 23,8 % 22,7 % 25 % 20,1 % 20 % silin US2 TOTAL 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % Tabela 7. Perfil de dissolução das Composições Exemplificativas D-H Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição Exemplifi- 95 91 91 91 91 91 91 91 93 cativa D Composição Exemplifi- 91 91 91 91 92 92 93 93 94 cativa E Composição Exemplifi- 90 92 92 93 94 93 94 94 94 cativa F Composição Exemplifi- 70 76 77 77 77 78 78 78 79 cativa G Composição Exemplifi- 50 66 72 78 80 79 79 81 81 cativa H
[0088] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de fornecer um perfil de libe- ração prolongada. Exemplo 3
[0089] Um estudo foi realizado para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência D) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa I) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoide THC; e tensoativo Tween 80. As partículas da composição de libera- ção prolongada compreendem adicionalmente mono-oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 8 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0090] Para preparar a Composição de Referência de liberação imediata D, o THC foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O ten- soativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0091] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada I, o THC foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0092] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência D de liberação imediata e na Composição Exemplificativa de liberação prolongada I usando água purificada, USP, como o meio de dissolução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0093] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 9 e nas Figuras 5A e 5B. O perfil de dissolução da Composi- ção de Referência de liberação imediata D mostrou uma liberação de
80 % p/p de THC após 5 minutos e uma liberação de cerca de 100 % p/p de THC em 12 horas (consulte Tabela 9 e Figura 5A). Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa I de liberação pro- longada mostrou uma liberação de menos de 20 % p/p de THC após 5 minutos e uma liberação de menos de 60 % p/p de fármaco após 12 horas (consulte Tabela 9 e Figura 5B). Tabela 8. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência D de liberação imediata e Composição Exemplificativa I de liberação prolongada Composição de Referência D de Composição Exemplificativa I de Libera- Componente Liberação Imediata ção Prolongada THC 1,4 % 1,4 % Óleo de gergelim 12,6 % 12,6 % Tensoativo Tween 80 53 % 26,5 % Capmul GMO-50 — 26,5 % (mono-oleato de glicerila) Grânulos Neusilin US2 33 % 33 % TOTAL 100 % 100 % Tabela 9. Perfil de dissolução da Composição de Referência D de libe- ração imediata e Composição Exemplificativa I de liberação prolongada Liberação % de Fármaco THC Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 min min min min min min min min Composição de Referência 80 92 93,5 95,5 96,5 98 97,5 100
D Composição Exemplifica- 17,5 22,5 26,5 32 41 49,5 55,5 56 tiva I
[0094] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de THC. Exemplo 4
[0095] Um estudo foi realizado para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência E) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa J) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoide CBD; e tensoativo Tween 80. As partículas da composição de libera- ção prolongada compreendem adicionalmente mono-oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 10 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0096] Para preparar a Composição de Referência E de liberação imediata, o CBD foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O ten- soativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0097] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada J, o CBD foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0098] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência de liberação imediata E e a Composição Exemplificativa J de liberação prolongada usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0099] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 11 e nas Figuras 6A e 6B. O perfil de dissolução da Compo- sição de Referência E de liberação imediata mostrou uma liberação de mais de 70 % p/p de CBD após 5 minutos e uma liberação de mais de 90 % p/p de CBD em 15 minutos (consulte Tabela 11 e Figura 6A). Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa J de li- beração prolongada mostrou uma liberação de menos de 25 % p/p de
CBD após 5 minutos e uma liberação de menos de 70 % p/p de CBD após 12 horas (consulte Tabela 11 e Figura 6B). Tabela 10. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência E de liberação imediata e Composição Exemplificativa J de liberação prolongada Composição de Referência E de Libe- Composição Exemplificativa J de Libera- Componente ração Imediata ção Prolongada CBD 1,4 % 1,4 % Óleo de gergelim 12,6 % 12,6 % Tensoativo Tween 53 % 26,5 % 80 Capmul GMO-50 (mono-oleato de gli- — 26,5 % cerila) Grânulos Neusilin 33 % 33 % US2 TOTAL 100 % 100 % Tabela 11. Perfil de dissolução da Composição de Referência E de li- beração imediata e da Composição Exemplificativa J de liberação pro- longada Liberação % de Fármaco CBD Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência E 78 94,5 96,5 97,5 98,5 99 100 101 Composição Exemplificativa J 21,5 29,5 36 44 52,5 56,5 60 64
[0100] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de CBD. Exemplo 5
[0101] Foi realizado um estudo para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência F) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa K) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoides THC e CBD; e tensoativo Tween 80 em uma cápsula. As partículas da com- posição de liberação prolongada compreendem adicionalmente mono- oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 12 fornece um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada com- ponente.
[0102] Para preparar a Composição de Referência F de liberação imediata, o THC e o CBD foram adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uni- forme. O tensoativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um mistura- dor de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado e as partículas resul- tantes foram colocadas em uma cápsula.
[0103] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada K, o THC e o CBD foram adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalha- mento elevado e as partículas resultantes foram colocadas em uma cáp- sula.
[0104] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência F de liberação imediata e na Composição Exemplificativa K de liberação prolongada usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0105] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 13 (para liberação de THC de ambas as composições) e Ta- bela 14 (para liberação de CBD de ambas as composições) e na Figura
7A (liberação de THC e CBD na Composição de Referência F de libera- ção imediata) e Figura 7B (liberação de THC e CBD na Composição Exemplificativa K de liberação prolongada). O perfil de dissolução da Composição de Referência F de liberação imediata mostrou, para THC e CBD, uma liberação de mais de 60 % p/p em 30 minutos e uma libe- ração de mais de 90 % p/p em 12 horas (consulte Tabelas 13 e 14 e Figura 7A) . Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exem- plificativa K de liberação prolongada mostrou, para THC e CBD, uma liberação de menos de 5 % p/p após 30 minutos e uma liberação de menos de 60 % p/p de liberação após 12 horas (consulte Tabelas 13 e 14 e Figura 7B). Tabela 12. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Composição de Referência F Composição Exemplificativa K de Libe- Componente de Liberação Imediata ração Prolongada THC em óleo de gergelim 14 % 14 % CBD 1,4 % 1,4 % Tensoativo Tween 80 53 % 26,5 % Capmul GMO-50 — 26,5 % (mono-oleato de glicerila) Grânulos Neusilin US2 33 % 33 % TOTAL 100 % 100 %
Tabela 13. Perfil de dissolução de THC da Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Liberação % de Fármaco THC Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência F 12 54,5 72,5 76,5 78,5 81 82 92 Composição Exemplificativa K 0,35 1,5 4 9,5 14,5 53,5
Tabela 14. Perfil de dissolução de CBD de Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Liberação % de Fármaco CBD Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência F 14,5 59 75,5 78,5 80,5 83,5 84 95 Composição Exemplificativa K 0,3 1,5 4 9,5 52
[0106] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de THC e CBD.
[0107] Uma análise também foi realizada para examinar o impacto sobre as características físicas da carga de THC e CBD nos grânulos de sílica. As Figuras 8A-8C e as Figuras 8D-8E comparam a aparência física de grânulos de sílica Neusilin US2 regulares e das partículas da Composição de Referência F de liberação imediata, respectivamente. As partículas carregadas com THC e CBD têm uma superfície mais tex- turizada comparado com os grânulos de sílica Neusilin US2 regulares.
[0108] Além disso, uma comparação da distribuição do tamanho de partícula dos grânulos de sílica Neusilin US2 regulares e as partículas da Composição de Referência F de liberação imediata é mostrada nas Figuras 9A e 9B. Os grânulos de sílica Neusilin US2 regulares exibiram uma distribuição mais ampla de tamanhos de partícula e menos partí- culas que têm um diâmetro de cerca de 40 mm ou maior comparado com as partículas da Composição de Referência F de liberação imediata (consulte Figura 9A comparado com a Figura 9B). Exemplo 6
[0109] THC é adicionado em óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vór- tice. A mistura é carregada em poros de grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. As de múl- tiplas partículas resultantes são carregadas em uma cápsula. Exemplo 7
[0110] CBD é adicionado em óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vór- tice. A mistura é carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. A compo- sição de múltiplas partículas resultante é prensada em um comprimido. Exemplo 8
[0111] THC e CBD, em combinação, são adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vórtice. A mistura é carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalha- mento elevado para obter grânulos carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. As múltiplas partículas resultantes que contêm CBD e THC são colocadas em cápsulas. *****
[0112] Embora modalidades específicas da presente invenção te- nham sido descritas no presente documento, aqueles versados na téc- nica entenderão que podem ser feitas alterações nas modalidades es- pecíficas sem se afastar do espírito da invenção. O escopo da invenção não deve ser restrito, portanto, às modalidades específicas. Além disso, pretende-se que as reivindicações em anexo cubram todas e quaisquer aplicações, modificações e modalidades dentro do escopo da presente invenção.
Claims (31)
1. Composição para liberação prolongada de um ou mais ca- nabinoides, a composição compreendendo uma população de partícu- las, em que cada partícula compreende: (a) um ou mais canabinoides; (b) um ou mais agentes de liberação de fármaco; (c) um núcleo; e (d) um ou mais tensoativos; caracterizada pelo fato de que a composição libera um ou mais canabi- noides ao longo de um período de pelo menos 6 horas.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9- tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizada pelo fato de que o um ou mais agentes de liberação de fár- maco compreendem um ou mais agentes formadores de gel com base em lipídios.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes forma- dores de gel são selecionados a partir de mono-oleato de glicerila, mo- noestearato de glicerol, óleo de soja, monopalmitostearato de propileno glicol, carboxipolimetileno, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, carboximetilcelulose, quitosana, goma de acácia, alginatos, carra- gena e guar.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada pelo fato de que o um ou mais agentes formadores de gel compre- endem mono-oleato de glicerol.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um grânulo de sílica ou grânulo de vidro biodegradável poroso.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um ou mais poros que se estendem a partir da superfície do núcleo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zada pelo fato de que a proporção de volume de poros:tamanho de par- tícula do núcleo é cerca de 0,001-0,8.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zada pelo fato de que a proporção de volume de poros:tamanho de par- tícula do núcleo é cerca de 0,02.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que o um ou mais poros contêm um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fárma- cos e um ou mais tensoativos.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracte- rizada pelo fato de que os poros são configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fármacos estejam localizados nos po- ros mais próximos da superfície do núcleo do que o um ou mais cana- binoides e o um ou mais tensoativos.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em ésteres de sorbitano, ésteres de sor- bitano etoxilados, ésteres de ácidos graxos, poliálcoois, poliálcoois eto- xilados, álcoois lineares etoxilados, alquil fenóis etoxilados, derivados de amina, derivados de amida, alquilpoliglucosídeos, copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, tióis ou derivados dos mesmos, po- loxâmeros, polietileno glicol-ésteres de ácidos graxos, lecitinas e mistu- ras dos mesmos.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado a partir de polissor- batos e ésteres de polietileno glicol de ácido ricinoleico.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a proporção de tensoa- tivo:agente de liberação de fármaco é a partir de cerca de 1:10 a cerca de 10:1.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracte- rizada pelo fato de que a proporção de tensoativo:agente formador de gel é cerca de 1:1.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que cada partícula compre- ende ainda um ou mais solubilizantes.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um óleo, glicerídeo, um álcool, uma mistura hidroalcoólica ou uma combi- nação dos mesmos.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um óleo selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um glicerídeo selecionado a partir do grupo que consiste em um monoglice- rídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combinação dos mesmos.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um álcool mono-hídrico ou uma mistura hidroalcoólica.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracte- rizada pelo fato de que o álcool mono-hídrico é etanol, metanol ou álcool isopropílico.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des estão presentes em uma quantidade a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p.
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que as partículas são configu- radas para liberar mais de cerca de 40 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 6 horas ou mais.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que mais de 50 % das partí- culas têm entre cerca de 30 µm e cerca de 2000 µm de diâmetro.
25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a composição libera um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 12-24 horas.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizada pelo fato de que a proporção de (um ou mais canabinoides + um ou mais agentes de liberação de fármaco + um ou mais tensoativos + um ou mais solubilizantes) para o núcleo é a partir de cerca de 2:1 a cerca de 3:1.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que as partículas são forneci- das em uma cápsula, comprimido ou sachê.
28. Composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides, a composição compreendendo uma população de partí- culas, em que cada partícula compreende: (a) cerca de 1 % a cerca de 20 % p/p de um ou mais canabinoides; (b) cerca de 5 % a cerca de 15 % de um ou mais solubilizantes; (c) cerca de 15 % a cerca de 35 % de um ou mais agentes de liberação de fármaco; (d) cerca de 20 % a cerca de 45 % de um núcleo; e (e) cerca de 15 % a cerca de 35 % de pelo menos um tensoativo, caracterizada pelo fato de que a composição libera o um ou mais cana- binoides ao longo de um período de pelo menos 6 horas.
29. Método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar a composição como definida em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 28, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaquecas, artrite, perda de peso, falta de apetite e combinações dos mesmos.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada por via oral.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que, antes de administração, a composição pode ser borri- fada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862700107P | 2018-07-18 | 2018-07-18 | |
US62/700,107 | 2018-07-18 | ||
PCT/IB2019/000847 WO2020016656A2 (en) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | Extended release formulations of cannabinoids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112021001323A2 true BR112021001323A2 (pt) | 2021-04-20 |
Family
ID=68344901
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112021001323-7A BR112021001323A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações de liberação prolongada de canabinoides |
BR112021001350-4A BR112021001350A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações de liberação imediata de canabinoides |
BR112021001345-8A BR112021001345A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações multiparticuladas de canabinoides |
BR112021001326-1A BR112021001326A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações de liberação prolongada de canabinoides |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112021001350-4A BR112021001350A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações de liberação imediata de canabinoides |
BR112021001345-8A BR112021001345A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações multiparticuladas de canabinoides |
BR112021001326-1A BR112021001326A2 (pt) | 2018-07-18 | 2019-07-16 | formulações de liberação prolongada de canabinoides |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US11439595B2 (pt) |
EP (4) | EP3823596A2 (pt) |
CN (6) | CN112770726B (pt) |
AU (4) | AU2019306787A1 (pt) |
BR (4) | BR112021001323A2 (pt) |
CA (4) | CA3108216A1 (pt) |
WO (4) | WO2020016658A2 (pt) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020016658A2 (en) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Glatt Gmbh | Immediate release formulations of cannabinoids |
WO2020092352A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Kelsie Biotech, Llc | Tablets, formulations and methods for low melting point active ingredients |
US20220096398A1 (en) * | 2019-01-31 | 2022-03-31 | Macquarie University | Complexes and compositions comprising probucol and uses thereof |
CA3040547C (en) * | 2019-04-17 | 2021-12-07 | Medcan Pharma A/S | Cannabinoid lozenge formulation |
US20210290564A1 (en) * | 2020-03-17 | 2021-09-23 | Tauriga Sciences Inc. | Medicated cannabinoid compositions, methods of manufacturing, and methods of treatment |
WO2021228366A1 (en) * | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Uses and formulations of cannabinoids |
AU2021270970A1 (en) * | 2020-05-11 | 2022-12-15 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Uses and formulations of cannabinoids |
US11752185B2 (en) | 2020-05-29 | 2023-09-12 | Hemp Corporation | Powderized cannabis oil |
EP4164613A1 (en) * | 2020-06-20 | 2023-04-19 | Chavan, Neha | Compositions for solubilizing water-insoluble active ingredients |
WO2021263132A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapidly-orodispersible tablets having an interior cavity |
CN111804166B (zh) * | 2020-08-19 | 2021-05-04 | 浙江新维士生物科技有限公司 | 一种混悬软胶囊防渗漏低温配料生产工艺 |
IT202000027408A1 (it) * | 2020-11-16 | 2022-05-16 | Indena Spa | Dispersioni solide di cannabidiolo |
WO2022148672A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Société des Produits Nestlé S.A. | Oral solid cannabinoid oil composition for treating central nervous system disorders |
WO2023002200A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Nicoventures Trading Limited | Constituent, derivative or extract of cannabis in amorphous form |
CA3224624A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Steven Alderman | Composition comprising a constituent, derivative or extract of cannabis |
WO2023002195A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Nicoventures Trading Limited | Methods of preparing compositions comprising a constituent, derivative or extract of cannabis |
EP4373302A1 (en) * | 2021-07-22 | 2024-05-29 | Nicoventures Trading Limited | Constituent, derivative or extract of cannabis in a water soluble matrix |
WO2023166409A1 (en) * | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Buzzelet Development And Technologies Ltd. | Compositions comprising at least one of a terpene and a cannabinoid and uses thereof |
GB2618322A (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-08 | 113 Botanicals Ltd | Compositions and methods |
WO2024033521A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | GW Research Limited | Oral solid dosage forms comprising cannabinoids |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
WO2000018500A1 (de) | 1998-09-24 | 2000-04-06 | Glatt Systemtechnik Dresden Gmbh | Einrichtung zur herstellung eines schüttfähigen produktes und verfahren zur anwendung der einrichtung |
US6328992B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-12-11 | Lawrence L. Brooke | Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery |
US5891496A (en) | 1997-08-06 | 1999-04-06 | Hannah; Scott C. | Fat-free chopped and formed potato products and process |
GB9726916D0 (en) | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
AU3697200A (en) | 1999-02-04 | 2000-08-25 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route |
DE10004939C1 (de) | 2000-02-05 | 2001-08-23 | Lothar Moerl | Steuerbare Gasanströmeinrichtung für Strahlschichtapparate |
NZ527289A (en) | 2001-02-14 | 2005-05-27 | Gw Pharma Ltd | Lipophilic medicaments and their administration via mucosal surfaces |
GB0103638D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE10162781A1 (de) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Glatt Ingtech Gmbh | Strahlschichtapparat zur chargenweisen oder kontinuierlichen Prozessführung und Verfahren zum Betreiben eines Strahlschichtapparates |
US6946150B2 (en) | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
CN1747822A (zh) | 2002-12-10 | 2006-03-15 | Cps奥罗瑟尔有限责任公司 | 制备生物活性制剂的方法 |
DE10322062A1 (de) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Glatt Ingenieurtechnik Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von Flüssigkeiten in eine Feststoffströmung eines Strahlschichtapparates |
TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
DE102005037630A1 (de) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Glatt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung |
WO2008021394A2 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Theraquest Biosciences, Llc | Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use |
WO2008027442A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use |
WO2009007768A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Gumlink A/S | Compressed tablet comprising polyol |
EP2135601A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Capsulution Nanoscience AG | Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices |
WO2011063164A2 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Steady Sleep Rx Co., Inc. | Sustained release cannabinoid medicaments |
US20180264013A1 (en) * | 2010-07-08 | 2018-09-20 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Composition and methods for treating sleep disorders |
WO2012048045A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Jb Therapeutics, Inc. | Compositions, dosages, and methods of using tetrahydrocannabinol derivatives |
US20120231083A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-09-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sustained release cannabinoid medicaments |
US20140186491A1 (en) * | 2011-07-05 | 2014-07-03 | Kraft Foods R & D, Inc. | Bitterness masking |
CN104363890B (zh) * | 2012-05-07 | 2018-01-26 | 回音制药公司 | 含有大麻素的颗粒物及其制备方法和含有该颗粒物的口服给药单元 |
GB201304662D0 (en) * | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
WO2015040212A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Tillotts Pharma Ag | Delayed release pharmaceutical formulation |
US20160022627A2 (en) | 2014-04-18 | 2016-01-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid patch |
US20160030345A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Core Compositions |
MX2017003561A (es) | 2014-08-22 | 2017-08-28 | Medipath Inc | Composiciones y metodos para revestimientos cannabinoides para su uso en la administracion de farmacos. |
CA3089686A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Nanosphere Health Sciences, Llc | A nanoparticle drug delivery comprising liquid lipids and cannabinoids encapsulated in a single layer of essential phospholipids |
WO2016205923A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Compressed Perforated Puck Technologies Inc. | Ingestible plant source pill and method |
EP4279071A3 (en) * | 2015-10-26 | 2024-01-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Novel cannabinoid formulations |
US10179109B2 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates |
EP3463287A1 (en) * | 2016-05-27 | 2019-04-10 | MedCan Pharma A/S | Powdered composition comprising a complex between a cannabinoid and a basic ion exchange resin |
US20190201350A1 (en) * | 2016-08-15 | 2019-07-04 | Corr-Jensen Inc. | Time release of fat-soluble actives |
CA3036585A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | CannTab Therapeutics Limited | Sustained release cannabinoid formulations |
JP2019530717A (ja) | 2016-10-12 | 2019-10-24 | コロンビア ケア エルエルシー | 抽出されたカンナビノイドの経口組成物およびその使用の方法 |
WO2018132893A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | CannTab Therapeutics Limited | Immediate release cannabidiol formulations |
WO2019159174A1 (en) * | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Icdpharma Ltd. | Colonic delivery of cannabinoids in solid solution compositions |
WO2020016658A2 (en) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Glatt Gmbh | Immediate release formulations of cannabinoids |
-
2019
- 2019-07-16 WO PCT/IB2019/000857 patent/WO2020016658A2/en unknown
- 2019-07-16 EP EP19795311.0A patent/EP3823596A2/en active Pending
- 2019-07-16 AU AU2019306787A patent/AU2019306787A1/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN201980060778.2A patent/CN112770726B/zh active Active
- 2019-07-16 EP EP19798700.1A patent/EP3823598A2/en active Pending
- 2019-07-16 US US16/513,154 patent/US11439595B2/en active Active
- 2019-07-16 CA CA3108216A patent/CA3108216A1/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN202410185468.6A patent/CN118105350A/zh active Pending
- 2019-07-16 WO PCT/IB2019/000860 patent/WO2020016659A2/en unknown
- 2019-07-16 WO PCT/IB2019/000847 patent/WO2020016656A2/en unknown
- 2019-07-16 CA CA3108214A patent/CA3108214A1/en active Pending
- 2019-07-16 US US16/512,967 patent/US20200046787A1/en active Pending
- 2019-07-16 EP EP19795312.8A patent/EP3823597A2/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN201980062168.6A patent/CN112888429A/zh active Pending
- 2019-07-16 US US16/513,238 patent/US20200046642A1/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN202410185193.6A patent/CN118340729A/zh active Pending
- 2019-07-16 AU AU2019304570A patent/AU2019304570A1/en active Pending
- 2019-07-16 BR BR112021001323-7A patent/BR112021001323A2/pt unknown
- 2019-07-16 AU AU2019307847A patent/AU2019307847A1/en active Pending
- 2019-07-16 BR BR112021001350-4A patent/BR112021001350A2/pt unknown
- 2019-07-16 EP EP19794629.6A patent/EP3823595A1/en active Pending
- 2019-07-16 BR BR112021001345-8A patent/BR112021001345A2/pt unknown
- 2019-07-16 CA CA3108112A patent/CA3108112A1/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN201980060903.XA patent/CN112739328B/zh active Active
- 2019-07-16 US US16/513,068 patent/US20200046643A1/en active Pending
- 2019-07-16 CN CN201980060980.5A patent/CN112770727B/zh active Active
- 2019-07-16 AU AU2019307846A patent/AU2019307846A1/en active Pending
- 2019-07-16 WO PCT/IB2019/000840 patent/WO2020016653A1/en active Application Filing
- 2019-07-16 BR BR112021001326-1A patent/BR112021001326A2/pt unknown
- 2019-07-16 CA CA3108215A patent/CA3108215A1/en active Pending
-
2020
- 2020-10-27 US US17/081,189 patent/US20210038520A1/en active Pending
- 2020-10-27 US US17/081,170 patent/US20210052500A1/en active Pending
-
2021
- 2021-04-01 US US17/220,467 patent/US11918690B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-03 US US17/880,420 patent/US20220378703A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112021001323A2 (pt) | formulações de liberação prolongada de canabinoides | |
JP5792298B2 (ja) | 侵害受容性疼痛の治療のための6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 | |
AU2019329905B2 (en) | Vitamin D pediatric dosage forms, methods of making and using | |
BR112019014712A2 (pt) | Tratamento médio que compreende a administração entérica de edaravona | |
WO2023100138A1 (en) | Oral cannabinoid compositions and methods for treating neurological diseases and disorders | |
BR102018016507A2 (pt) | Composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina | |
EA041231B1 (ru) | Состав цистеамина и производных цистеамина для перорального введения | |
UA123838C2 (uk) | Лікарські форми цистеаміну та похідних цистеаміну |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |