BR112021001323A2 - formulações de liberação prolongada de canabinoides - Google Patents

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Abstract

Composições para a liberação prolongada de um ou mais canabinoides, em que as composições compreendem uma população de partículas. Cada partícula pode compreender um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, um ou mais tensoativos e um núcleo. O núcleo pode compreender uma esfera porosa. O um ou mais canabinoides podem compreender ¿9-tetra-hidrocanabinol, canabidiol ou uma combinação dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE CANABINOIDES".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisó- rio dos Estados Unidos Nº de série 62/700.107, depositado em 18 de julho de 2018, a totalidade do qual é incorporada ao presente docu- mento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a uma plataforma de distribui- ção de fármaco em múltiplas partículas de liberação prolongada para a administração oral de um ou mais canabinoides. O sistema de distribui- ção de fármaco da presente invenção atinge um perfil farmacocinético direcionado e fornece uma distribuição uniforme de fármaco no trato gastrintestinal. O sistema de distribuição da presente invenção pode ser administrado como cápsulas, comprimidos, borrifos ou uma embalagem de bastão para conveniência na administração e manuseio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A Cannabis, o gênero de planta que inclui o cânhamo e a maconha, possui muitas propriedades medicinais e psicoativas que su- postamente aliviam uma ampla variedade de sintomas experimentados em relação a condições médicas graves, ao mesmo tempo em que for- nece efeitos colaterais mais seguros e menos graves do que a maioria dos medicamentos prescritos atuais. Por exemplo, a Cannabis tem sido usada para combater os sintomas associados ao câncer, anorexia, AIDS, dor crônica, espasticidade muscular, glaucoma, artrite, enxa- queca e muitas outras doenças.
[0004] Os canabinoides são uma classe de diversos compostos quí- micos originários da planta Cannabis que atuam nos receptores de ca- nabinoides, os quais reprimem a liberação de neurotransmissores no cérebro. O Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) são os dois canabinoides mais proeminentes encontrados na Cannabis. Em- bora existam mais de 100 canabinoides diferentes até agora identifica- dos na Cannabis pelos cientistas, o CBD e o THC são de longe os mais amplamente estudados e melhor compreendidos. O CBD e o THC inte- ragem com o sistema endocanabinoide do corpo, um sistema de sinali- zação vital responsável por regular uma ampla variedade de funções.
[0005] O THC é uma substância química psicotrópica derivada da maconha que atua sobre os receptores canabinoides do corpo e se as- semelha às substâncias químicas produzidas naturalmente pelo corpo. O THC é um psicoativo que ativa os receptores CB1 e CB2 e afeta a percepção, o humor, a consciência, a cognição e o comportamento. Na aplicação medicinal, o THC tem propriedades de analgésico e estimu- lante do apetite. Também foi relatado que o THC cria um estado de re- laxamento e bem-estar, induz ao sono e causa um estado de euforia. Estes efeitos têm sido usados para tratar uma variedade de problemas de saúde, tais como dor, inflamação, náusea, apneia do sono e trans- tornos de estresse. Além disso, foi demonstrado que o THC combate os efeitos colaterais e sintomas da quimioterapia, esclerose múltipla, glau- coma, AIDS e lesões na coluna vertebral.
[0006] Atualmente, há apenas três medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o THC: Marinol, Syndros e Cesamet. O Marinol e o Syndros contêm dronabinol, um THC sintético que é insolúvel em água e tem um pKA de 10,6. O Marinol está disponível como cápsulas de gelatina mole em dosagens de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e o Syndros está disponível como solução oral (5 mg/ml). Tanto o Marinol quanto o Syndros são indicados para o tra- tamento da anorexia associada à perda de peso em pacientes com AIDS e para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimiote- rapia do câncer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamentos antieméticos convencionais.
[0007] O Cesamet contém nabilona, um canabinoide sintético que é quimicamente similar ao THC. Como matéria-prima, a nabilona é um pó cristalino polimórfico branco a esbranquiçado. Em meio aquoso, a solubilidade da nabilona é menos de 0,5 mg/L, com valores de pH que variam a partir de 1,2 a 7,0. O Cesamet está disponível como uma cápsula em pó (1 mg/cápsula) para administração oral e é indicado para o tratamento de náuseas e vômitos associados à quimioterapia do cân- cer em pacientes que não responderam adequadamente aos tratamen- tos antieméticos convencionais. No entanto, foi relatado que os efeitos do Cesamet persistem por um período de tempo variável e imprevisí- vel após sua administração oral; por exemplo, as reações psiquiátricas adversas do uso do Cesamet podem persistir por 48 a 72 horas após a interrupção do tratamento.
[0008] O THC tem uma duração de ação de até 2-4 horas, uma ação psicoativa de 4-6 horas e uma ação de aumento do apetite que pode durar até 24 horas após administração oral. Em virtude desta curta du- ração de ação, os produtos de THC administrados por via oral têm uma resposta fraca ou parcial, exigindo que o paciente confie em um regime de dosagem diária múltipla. A dosagem máxima recomendada do Mari- nol é de 15 mg/m2 por dose para 4 a 6 doses por dia e o Syndros tem uma dosagem máxima recomendada de 12,6 mg/m2 por dose para 4 a 6 doses por dia. A dose diária máxima recomendada do Cesamet é de 6 mg administrados em doses divididas 3 vezes ao dia.
[0009] O CBD é outra substância química potente derivada da ma- conha que é amplamente inalado por pacientes ao fumar folhas de câ- nhamo. Até o momento, o FDA aprovou apenas o Epidiolex, uma so- lução oral (100 mg/ml) que contém CBD derivado de plantas para o tra- tamento de convulsões associadas a duas formas raras e graves de epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet, em paci- entes dois anos de idade e mais velhos. O CBD é um sólido cristalino branco a amarelo pálido. Ele é insolúvel em água e é solúvel em solven- tes orgânicos. As principais aplicações médicas do CBD são no com- bate à dor severa e crônica, estresse, depressão, ansiedade, câncer, epilepsia, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca, artrite e os efei- tos adversos da quimioterapia. O Epidiolex tem uma dosagem de ma- nutenção máxima recomendada de 10 mg/kg duas vezes ao dia.
[0010] Conforme descrito acima, estes medicamentos aprovados pelo FDA são todos para administração de doses múltiplas. Assim, per- manece a necessidade na técnica de um fármaco de liberação prolon- gada que contenha um ou mais canabinoides. As formulações medica- mentosas de liberação prolongada podem ser úteis para reduzir a fre- quência de administração de medicamentos, melhorar a adesão do pa- ciente, reduzir a toxicidade do fármaco (local ou sistemática associada aos picos de exposição), reduzir a flutuação do nível de fármaco no san- gue, estabilizar as condições médicas com níveis de fármaco mais uni- formes, reduzir o acúmulo de medicamentos com terapia crônica, me- lhorar a biodisponibilidade de alguns medicamentos em virtude do con- trole espacial e reduzir o uso total do medicamento quando comparado com alguns medicamentos de liberação imediata.
[0011] Outro benefício seria alcançado se um perfil de liberação prolongada de fármaco pudesse ser aplicado a uma combinação medi- camentosa de THC e CBD. Todos os medicamentos aprovados pelo FDA contêm THC sintético ou CBD, não uma combinação de ambos. Embora não existam medicamentos aprovados pelo FDA que usem THC e CBD em combinação, o Sativex é um spray oromucosal de um extrato formulado da planta Cannabis sativa que contém os principais canabinoides THC e CBD, bem como canabinoides menores específi- cos e outros não canabinoides componentes. O Sativex é indicado para o tratamento de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave em virtude de esclerose múltipla (MS) que não responderam ade- quadamente a outro medicamento antiespasticidade e que demonstra- ram melhora clinicamente significativa nos sintomas relacionados à es- pasticidade durante um ensaio inicial de terapia. O Sativex está dispo- nível por prescrição na Europa, Canadá, Nova Zelândia e Israel. No en- tanto, o Sativex também requer administração de múltiplas doses - até um máximo de 12 pulverizações por dia, com um mínimo de 15 minutos entre as pulverizações.
[0012] A presença de CBD pode equilibrar a atividade agonística do THC. O THC ativa os receptores canabinoides CB1 e CB2 que estão presentes no cérebro e são responsáveis pelos efeitos psicoativos do THC, enquanto que o CBD suprime os receptores CB1 e CB2 ao funci- onar como um antagonista indireto dos agonistas canabinoides. Por- tanto, o CBD suprime a ativação dos receptores CB1 e CB2 por um ca- nabinoide tal como o THC, criando um efeito equilibrado.
[0013] Quando usados em combinação, o THC e o CBD têm ações anti-inflamatórias, estimulantes do apetite, antieméticas, anticonvulsi- vantes, antioxidantes, neuroprotetoras e antitumorais. O THC e o CBD também podem ser usados para combater a epilepsia, depressão, ansi- edade, esquizofrenia, esclerose múltipla, enxaqueca e artrite; e para ali- viar os sintomas de câncer, AIDS e lesões na coluna; tudo isto melhora a qualidade de vida dos pacientes que sofrem destas condições debili- tantes.
[0014] Além disso, o THC e o CBD são vantajosos em relação a outros medicamentos de prescrição atuais porque eles não viciam, são seguros e bem tolerados. Atualmente, cerca de 2 milhões de America- nos se tornaram dependentes ou abusaram de analgésicos prescritos em virtude da natureza viciante dos opioides. Além disso, os opioides estão associados a um maior risco de overdose, levando à morte. Há uma necessidade na técnica de um analgésico forte que não cause de- pendência, bem como de um analgésico bem tolerado e seguro para prevenir a morte por overdose. Tanto o THC quanto o CBD são analgé- sicos fortes, não viciantes, que podem substituir os opioides no trata- mento de dores fortes e crônicas.
[0015] Além disso, o modo mais prevalente de administração de Cannabis medicinal é fumando. Infelizmente, este modo de administra- ção tem efeitos adversos nos pulmões. A fumaça da Cannabis carrega mais alcatrão e outras partículas do que o tabaco e pode ser uma causa de doenças pulmonares, incluindo câncer de pulmão. Fumar também pode impactar negativamente a absorção de canabinoides. Estudos mostram que a duração da inalação, o tempo de espera e o tempo entre as inalações atribuíram grandes diferenças entre os indivíduos nas con- centrações plasmáticas de THC em virtude das diferenças na profundi- dade da inalação, à medida que os participantes titulavam sua dose de THC. Além disso, muitos pacientes podem achar o ato de fumar desa- gradável, bem como geralmente prejudicial à saúde. Consequente- mente, há um interesse significativo no desenvolvimento de outros meios para administrar Cannabis aos pacientes.
[0016] Assim, permanece uma necessidade não atendida na téc- nica de uma forma de dosagem de liberação prolongada THC e CBD, individualmente ou combinados, para o tratamento de múltiplas condi- ções clínicas. Uma forma de dosagem em múltiplas partículas de libe- ração prolongada, conforme descrito abaixo, permitiria uma dosagem precisa, distribuição uniforme do medicamento, farmacocinética direcio- nada e conveniência na administração, todos os quais estão atualmente indisponíveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017] A presente invenção fornece formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas que compreendem um ou mais canabinoides.
Estas formas de dosagem podem ser administradas como cápsulas, comprimidos (comprimidos regulares, comprimidos de desintegração oral (ODT), comprimidos autodesintegrados, comprimidos mastigáveis), sachês, borrifos ou embalagem em bastão para os recipientes, que for- necem uma facilidade de administração e manuseio. O sistema pode compreender partículas (por exemplo, grânulos, aglomerados de partí- culas de qualquer formato, grânulos ou pelotas) que têm um tamanho que pode variar a partir de cerca de 30 μm a cerca de 1500 μm ou cerca de 50 μm a cerca de 1000 μm de diâmetro e com carregamento uni- forme. As formas de dosagem oral sólidas em múltiplas partículas da presente invenção podem ser formuladas de maneira a permitir um perfil de liberação prolongada de até 24 horas, deste modo, fornecendo um regime de dosagem de uma vez ao dia que pode ajudar a alcançar maior adesão do paciente. As formas de dosagem da presente invenção tam- bém podem ser formuladas para atingir um perfil farmacocinético direci- onado e fornecer distribuição uniforme no trato gastrintestinal.
[0018] Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composi- ção para a liberação prolongada de um ou mais canabinoides. Em algu- mas modalidades, a composição pode compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende: um ou mais canabinoi- des, um ou mais agentes de liberação de fármaco e um núcleo. Em al- gumas modalidades, as partículas podem compreender um ou mais ca- nabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, um núcleo, um ou mais solubilizantes e um ou mais tensoativos. A composição pode liberar o um ou mais canabinoides ao longo de um período de pelo menos 6 horas ou ao longo de um período de cerca de 12-24 horas. O um ou mais canabinoides podem estar presentes na composição em uma quantidade a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p ou cerca de 5 % a cerca de 50 %.
[0019] Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides po- dem compreender THC, CBD ou uma combinação dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes de libera- ção de fármaco podem compreender um ou mais agentes formadores de gel. O um ou mais agentes formadores de gel podem ser seleciona- dos a partir de mono-oleato de glicerila, monoestearato de glicerol, óleo de soja, monopalmitostearato de propileno glicol, agentes formadores de gel com base em celulose, carboxipolimetilenos, hidroxipropilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, quitosana, gomas naturais, tal como acácia, alginatos, carragena, goma de guar ou uma combinação dos mesmos.
[0021] Em algumas modalidades, a proporção de um ou mais agen- tes formadores de gel para o um ou mais tensoativos pode ser cerca de 10:1 a cerca de 1:10 ou cerca de 8:1 a cerca de 1:8 ou cerca de 5:1 a cerca de 1:5 em peso.
[0022] Em algumas modalidades, o um ou mais solubilizantes po- dem compreender um óleo, glicerídeo, um álcool ou uma combinação dos mesmos. O óleo pode ser selecionado a partir de óleos que incluem, porém sem limitações, óleo de Cannabis e óleo de gergelim.
[0023] Em algumas modalidades, o núcleo pode compreender um grânulo poroso, tal como um grânulo de sílica mesoporosa ou um grâ- nulo de vidro biodegradável poroso. A proporção de volume de poros para tamanho de partícula pode variar a partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,8. Em algumas modalidades, os poros podem conter o um ou mais canabinoides e o um ou mais agentes de liberação de fármaco. Em de- terminadas modalidades, os poros podem conter o um ou mais canabi- noides, o um ou mais solubilizantes, o um ou mais tensoativos e o um ou mais agentes de liberação de fármaco.
[0024] Em ainda outras modalidades, a composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides pode compreender uma popu- lação de partículas, em que cada partícula compreende: cerca de 1 % a cerca de 20 % p/p de um ou mais canabinoides, cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de um ou mais solubilizantes, cerca de 15 % a cerca de 35 % p/p de um ou mais agentes de liberação de fármaco, cerca de 20 % a cerca de 45 % p/p de um núcleo e cerca de 15 % a cerca de 35 % p/p de um ou mais tensoativos. A composição pode liberar o um ou mais canabinoides durante um período de pelo menos 6 horas.
[0025] Em outro aspecto da presente invenção, qualquer uma das modalidades da composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides pode ser usada em um método de tratamento de um pro- blema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o pro- blema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depres- são, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, a composição pode ser administrada por via oral. Em deter- minadas modalidades, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou lí- quido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0026] Para uma melhor compreensão da presente invenção, refe- rência é feita à descrição a seguir de uma modalidade exemplificativa da mesma e aos desenhos que a acompanham, em que:
[0027] As Figuras 1A e 1B mostram a distribuição de tamanho de partícula usando a técnica de dispersão dinâmica de luz (Malvern Ins- truments, EUA) para: esferas regulares de Neusilin US2 (Figura 1A) e esferas Neusilin US2 carregadas com probucol em óleo de gergelim e tensoativo (Figura 1B).
[0028] As Figuras 2A e 2B mostram imagens de microscopia de var- redura eletrônica (SEM) de esferas Neusilin US2 regulares (Figura 2A) e esferas Neusilin US2 carregadas com probucol em óleo de gergelim e tensoativo (Figura 2B).
[0029] As Figuras 3A e 3B mostram os perfis de dissolução das Composições de Referência de Liberação Imediata A-C (Figura 3A) e o perfil de dissolução das Composições Exemplificativas de Liberação Prolongada A-C de acordo com as modalidades da invenção (Figura 3B), conforme descrito no Exemplo 1.
[0030] A Figura 4 mostra os perfis de dissolução das Composições Exemplificativas de Liberação Prolongada D-H de acordo com as mo- dalidades da invenção, conforme descrito no Exemplo 2.
[0031] As Figuras 5A e 5B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata D (Figura 5A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada I de acordo com as modalidades da invenção (Figura 5B), conforme des- crito no Exemplo 3.
[0032] As Figuras 6A e 6B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata E (Figura 6A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada J de acordo com modalidades da invenção (Figura 6B), conforme descrito no Exemplo 4.
[0033] As Figuras 7A e 7B mostram o perfil de dissolução da Com- posição de Referência de Liberação Imediata F (Figura 7A) e o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa de Liberação Prolongada K de acordo com modalidades da invenção (Figura 7B), conforme descrito no Exemplo 5.
[0034] As Figuras 8A-8F mostram imagens de SEM de esferas re- gulares de Neusilin US2 com ampliações de 220X (Figura 8A), 1000X (Figura 8B) e 1600X (Figura 8C); e de esferas Neusilin US2 carregadas com THC e CBD em óleo de gergelim de acordo com modalidades da invenção em ampliações de 190X (Figura 8D), 1600X (Figura 8E) e 2200X (Figura 8F).
[0035] As Figuras 9A e 9B mostram perfis de distribuição de tama- nho de partículas de uma composição de esferas Neusilin US2 regula- res (Figura 9A) e uma composição de esferas Neusilin US2 carregadas com THC e CBD em óleo de gergelim de acordo com modalidades da invenção (Figura 9B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0036] De acordo com a presente invenção, formas de dosagem em múltiplas partículas de liberação prolongada são fornecidas para a ad- ministração de um ou mais canabinoides. Em um aspecto, o um ou mais canabinoides compreendem THC, CBD ou uma combinação dos mes- mos. Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides podem es- tar em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p ou cerca de 5 % a cerca de 50 %. Em determinadas modalidades, uma composi- ção final de THC e CBD, individualmente ou em conjunto, pode variar a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p.
[0037] Em modalidades da invenção, as composições podem com- preender uma população de partículas, em que cada partícula compre- ende um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco e um núcleo. Em algumas modalidades, as composições po- dem compreender uma população de partículas, em que cada partícula compreende um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de libera- ção de fármaco, um ou mais solubilizantes, um ou mais tensoativos e um núcleo. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de [um ou mais canabinoides + um ou mais agentes de liberação de fármaco + um ou mais solubilizantes + um ou mais tensoativo] para o núcleo pode ser cerca de 5:1 a cerca de 1:5 ou cerca de 3:1 a cerca de 1:3 ou cerca de 2:1 a cerca de 1:1. Em outro aspecto, mais de cerca de 50 % das partículas podem ter entre cerca de 30 µm e cerca de 2000 µm ou entre cerca de 50 µm e cerca de 1000 µm de diâmetro. Em ainda outro as- pecto, as partículas podem ser fornecidas em uma cápsula, comprimido ou sachê.
[0038] Em um aspecto da invenção, as modalidades das várias composições da presente invenção podem ser usadas em um método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada por via oral. Em outra modalidade, antes da administração, a composição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou lí- quido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
[0039] Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoides são solubilizados em óleo de gergelim e carregados em grânulos de sílica mesoporosa. O fármaco é carregado nos poros dos grânulos pela ação capilar. Em algumas modalidades, o fármaco é carregado nos poros dos grânulos seguido por um tensoativo e um excipiente lipídico formador de gel para controlar a liberação de fármaco. Composições da Presente Invenção
[0040] Conforme usado no presente documento, o termo "liberação prolongada" é caracterizado pela liberação gradual de um ou mais ca- nabinoides das partículas da composição ao longo de um período de tempo prolongado, opcionalmente maior do que cerca de 30 minutos. Com a liberação prolongada, a taxa de liberação de um ou mais cana- binoides das partículas é controlada para manter a atividade terapêutica de um ou mais canabinoides durante um período de tempo mais longo. Em algumas modalidades da presente invenção, a composição pode liberar mais de cerca de 40 % de um ou mais canabinoides durante um período de cerca de 6 horas ou mais. Em determinadas modalidades, a composição pode liberar um ou mais canabinoides ao longo de um pe- ríodo de cerca de 12 horas a cerca de 24 horas.
[0041] Conforme usado no presente documento, o termo "solubili- zante" refere-se a um excipiente que aumenta a solubilidade, aumen- tando a biodisponibilidade dos canabinoides. O objetivo do um ou mais solubilizantes é alcançar uma solução concentrada, homogênea e está- vel, a fim de fornecer os canabinoides de uma maneira eficiente. O um ou mais solubilizantes para uso na presente invenção podem incluir, po- rém sem limitações, óleo, glicerídeo, um álcool ou uma combinação dos mesmos. O óleo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de hortelã-pi- menta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos. O glicerídeo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um monoglicerídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combi- nação dos mesmos. O álcool pode ser um álcool monoídrico, por exem- plo, etanol, metanol ou álcool isopropílico. Em algumas modalidades, o um ou mais solubilizantes pode ser uma mistura hidroalcoólica.
[0042] Conforme usado no presente documento, o termo "agentes de liberação de fármaco" refere-se a agentes que controlam a distribui- ção de fármaco de modo que os canabinoides sejam liberados de uma maneira predefinida. Como um resultado, os agentes de liberação de fármaco contribuem para a taxa e extensão da disponibilidade ativa dos canabinoides para o corpo.
[0043] Em um aspecto, o um ou mais agentes de liberação de fár- maco podem compreender um ou mais agentes formadores de gel com base em lipídios. O agente formador de gel pode ser adicionado para formar uma fase cristalina líquida viscosa que pode controlar a liberação do fármaco da composição. Os agentes formadores de gel prolongam a liberação do fármaco ao formar diferentes viscosidades da barreira de gel entre a fonte e o meio circundante, o que pode ser otimizado ao ajustar a quantidade de agente formador de gel presente na composição e/ou, em algumas modalidades, ajustar a quantidade de agente forma- dor de gel em relação à quantidade de um tensoativo na composição.
[0044] O um ou mais agentes formadores de gel podem ser seleci- onados a partir de mono-oleato de glicerila (por exemplo, Capmul GMO- 50; Abitec Corp., EUA), monoestearato de glicerol (por exemplo, Gele- olTM Mono and Diglycerides; Gattefosse, EUA), diestearato de glicerila, dioleato de poliglicerila-3 (Geloil; Gattefosse, EUA), óleo de soja, mo- nopalmitostearato de propileno glicol (por exemplo, MonosteolTM; Gatte- fosse, EUA), agentes formadores de gel com base em celulose, carbo- xipolimetilenos (por exemplo, Carbopol ou Carbomer), hidroxipropil- metilcelulose, celulose, carboximetilcelulose, quitosana, gomas naturais (por exemplo, acácia, alginatos, carragenina, goma guar) e uma combi- nação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o um ou mais agentes formadores de gel podem compreender mono-oleato de glice- rol.
[0045] Em modalidades nas quais a composição compreende um ou mais agentes formadores de gel e um ou mais tensoativos, a propor- ção em peso do um ou mais agentes formadores de gel para o um ou mais tensoativos pode ser de cerca de 10:1 a cerca de 1:10 ou cerca de 8:1 a cerca de 1:8 ou cerca de 5:1 a cerca de 1:5. De acordo com de- terminadas modalidades, a proporção em peso de um ou mais agentes formadores de gel para um ou mais tensoativos pode ser de cerca de
1:1. Em determinadas modalidades, os agentes formadores de gel com base em celulose e com base em goma podem ser adicionados com ou sem tensoativos.
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo "núcleo" pode referir-se a um carreador no qual um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fármaco, etc., podem ser carregados e a partir do qual estes componentes podem ser liberados. Em modalidades da presente invenção, o núcleo pode compreender um grânulo de sílica, um grânulo de vidro biodegradável ou qualquer outro grânulo feito de quaisquer materiais compatíveis conhecidos na técnica como adequa- dos para administração oral (por exemplo, cerâmica porosa, partículas porosas de carbonato de cálcio, partículas porosas de zeólito, etc.)
[0047] O núcleo também pode compreender um ou mais poros que se estendem a partir da superfície do núcleo. O núcleo pode conter um ou mais canabinoides e um ou mais agentes de liberação de fármaco e, em algumas modalidades, um ou mais solubilizantes e/ou um ou mais tensoativos. De acordo com algumas modalidades, a proporção de vo- lume de poros para tamanho de partícula do núcleo pode estar entre cerca de 0,001 a cerca de 0,8. Dentro desta faixa, os poros podem ser configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fár- maco estejam localizados nos poros mais próximos da superfície do nú- cleo do que o um ou mais canabinoides. Em modalidades nas quais o um ou mais solubilizantes e o um ou mais tensoativos estão na compo- sição, os poros podem ser configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fármaco estejam localizados nos poros mais próximos da superfície do núcleo do que o um ou mais canabinoides, o um ou mais solubilizantes e o um ou mais tensoativos.
[0048] De acordo com a presente invenção, o núcleo é selecionado levando em conta a capacidade de carregamento e sua capacidade de obter um sistema em múltiplas partículas de fluxo livre. De acordo com algumas modalidades, o núcleo compreende sílica mesoporosa (por exemplo, Syloid XDP 3150 (Grace, EUA), Davisil LC150A (Grace, EUA), Neusilin US2 (Fuji Chemicals, Japão)). O tamanho de partícula, o volume de poros e a área de superfície específica para os grânulos de sílica são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Propriedades físicas dos grânulos de sílica Syloid® XDP Davisil® Neusilin® Propriedades físicas 3150 LC150A US2 Distribuição de tamanho de partícula (µm) 120-170 315-500 44-177 Área de superfície específica (m 2/g) 320 340 300 Volume de poros (ml/g) 1,7 1,23 1,2 Proporção de volume de poros para tama- 0,014 0,003 0,020 nho de partícula Capacidade de adsorção de óleo (g/100 g) 300 - 270 - 340 Ângulo de repouso (°) 36 36 30
[0049] A proporção de volume de poros para tamanho de partícula foi determinada usando a técnica de dispersão dinâmica de luz e foi mais alta para os grânulos Neusilin US2. A distribuição de tamanho de partícula para os grânulos Neusilin US2 é mostrada na Figura 1A que tem d90 como 108 μm e uma distribuição bimodal. Após o carregamento da proporção de 2:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto), óleo de gergelim, tensoativo e excipiente lipídico formador de gel para sílica, a distribuição do tamanho de partícula dos grânulos Neusilin US2 foi alterada para d90 de 182 µm que tem uma curva de distribuição uni- modal, conforme mostrado na Figura 1B. Imagens de microscopia de varredura eletrônica para os grânulos Neusilin US2 regular e carregados são ilustradas na Figura 2A e 2B. Em particular, a Figura 2A representa grânulos Neusilin US2 regulares e a Figura 2B representa grânulos Neu- silin US2 carregados com probucol (como um ingrediente ativo substi- tuto) em óleo de gergelim e um tensoativo.
[0050] A seleção de grânulos de sílica considerou sua fluidez após o carregamento máximo de fármaco. As proporções em peso de 2:1, 3:1 e 4:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto) em óleo de gergelim e tensoativo para sílica foram avaliadas quanto à capacidade máxima de carregamento de fármaco, ao mesmo tempo em que man- tém a capacidade de fluxo livre dos grânulos de sílica. O ângulo de re- pouso dos grânulos Syloid XDP 3150 e grânulos Davisil LC150A está entre 35-40°, representando uma fluidez aceitável, conforme mos- trado na Tabela 1. No entanto, o ângulo de repouso dos grânulos Neu- silin US2 é de 30°, mostrado na Tabela 1, o qual representa melhor fluidez comparado com os grânulos Syloid XDP 3150 e os grânulos Davisil LC150A. Após o carregamento máximo de fármaco, os grânu- los Syloid XDP 3150 e os grânulos Davisil LC150A exibiram uma perda em sua fluidez quando carregados com a proporção em peso de 2:1 de probucol (como um ingrediente ativo substituto) em óleo de ger- gelim, tensoativo e excipiente formador de gel para sílica. Os grânulos Neusilin US2 mantiveram suas propriedades de fluxo livre na propor- ção em peso de probucol de 2:1 e 3:1 (como um ingrediente ativo subs- tituto) em óleo de gergelim, tensoativo e excipiente formador de gel para sílica. No entanto, na proporção de 4:1, a fluidez dos grânulos Neusilin US2 pareceu ser reduzida. Portanto, com base na avaliação, os grânu- los Neusilin US2 foram identificados como um substrato carreador com carga de fármaco otimizada na proporção em peso de 2:1 e 3:1 de probucol (como ingrediente ativo substituto) em óleo de gergelim, ten- soativo e excipiente formador de gel para sílica. No entanto, os substra- tos carreadores Syloid XDP 3150 e Davisil LC150A apresentam pro- priedades que são conducentes ao uso como o núcleo nas composições da presente invenção.
[0051] Em modalidades da invenção, um ou mais tensoativos são usados na composição. Os tensoativos promovem a autoemulsificação. Quando uma emulsão ou suspensão é formada, expansão da área de superfície é criada entre as duas fases. A emulsão ou suspensão é es- tabilizada pelas moléculas do agente tensoativo/emulsificante que for- mam um filme ao redor da gotícula da fase interna. Quando de formação da emulsão ou suspensão, o excesso de energia livre de superfície de- pende do tamanho da gotícula e da tensão interfacial. Se a emulsão ou suspensão não for estabilizada com tensoativos/agentes emulsificantes, as duas fases se separarão, reduzindo a tensão interfacial e a energia livre. Os sistemas de distribuição de fármaco autoemulsificantes (Self- Emulsifying Drug Delivery System, "SEDDS"), incluindo sistemas de dis- tribuição de fármaco auto-micro-emulsificantes (Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery System, "SMDDS") são misturas de óleos naturais ou sin- téticos, tensoativos sólidos ou líquidos ou, alternativamente, um ou mais solventes hidrofílicos e cossolventes/tensoativos que têm a capacidade de formar emulsões ou suspensões óleo-em-água após agitação suave, seguido de diluição em meio aquoso, tais como fluidos gastrintestinais. A motilidade digestiva do estômago e do intestino fornece a agitação necessária para a autoemulsificação.
[0052] Na presente invenção, tensoativos podem ser incluídos para maximizar a liberação completa de um ou mais canabinoides dos poros dos núcleos. Os canabinoides podem ser hidrofóbicos e sua liberação após dissolução em meio aquoso do trato gastrintestinal é determinada por vários fatores intrínsecos, tais como volume de fluido, movimento peristáltico, gradiente de concentração, efeito alimentar, sais biliares e tempo de trânsito. Uma vez que o carregamento de um ou mais canabi- noides em núcleos porosos é obtido pela ação capilar e levando em conta a maior afinidade dos canabinoides hidrofóbicos para os núcleos, a liberação de um ou mais canabinoides dos poros assegura uma ação de emulsificação.
[0053] Em algumas modalidades, o um ou mais tensoativos nas composições da presente invenção podem compreender, por exemplo,
ésteres de sorbitano, ésteres de sorbitano etoxilados (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA), álcoois lineares etoxilados, alquil fenóis etoxila- dos, ésteres de ácidos graxos, amina e derivados de amida, alquilpoli- glicosídeos, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, poliál- coois e poliálcoois etoxilados, tióis (por exemplo, mercaptanos) e deri- vados, poloxâmeros, polietileno glicol-ésteres de ácidos graxos, leciti- nas e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o tensoa- tivo pode ser selecionado a partir de polissorbatos (Tween 80; Sigma Aldrich, EUA) e ésteres de polietileno glicol de ácido ricinoleico (Kol- liphor RH40, Kolliphor EL; BASF, Alemanha).
[0054] As composições da presente invenção podem compreender ainda um ou mais agentes estabilizantes. Exemplos de agentes estabi- lizantes incluem, porém sem limitações, tocoferóis, galatos de alquila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, sal de potássio de ácido sulfuroso (por exemplo, metabis- sulfito de potássio), sal de sódio de ácido sulfuroso (por exemplo, meta- bissulfito de sódio), vitamina E, lecitina, palmitato de ascorbila, ácido edético, sal de edetato (por exemplo, EDTA) ou uma combinação dos mesmos. Os agentes estabilizantes podem estar presentes na compo- sição em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % a cerca de 5 % em peso, ou conforme adequado, a fim de obter uma composição esta- bilizada.
[0055] A composição da presente invenção pode estar em várias formas de dosagem, por exemplo, em cápsulas, comprimidos, sachês, granulados ou uma embalagem de bastão. Para esta finalidade, a com- posição pode ainda compreender excipientes convencionais, tais como diluentes, aglutinantes, materiais de enchimento, lubrificantes, desinte- grantes ou agentes umectantes.
[0056] Exemplos de diluentes incluem, porém sem limitações, deri- vados de celulose, tais como lactose, sacarose, isomalte, celulose,
amido, ciclodextrina, manitol, celulose microcristalina e sorbitol; carbo- nato de cálcio; fosfato de cálcio simples ou anidro; hidrogenofosfato de cálcio desidratado; fosfato de cálcio di- ou tri-básico; carbonato de mag- nésio; óxido de magnésio; amido; cloreto de sódio; e uma combinação dos mesmos.
[0057] Aglutinantes incluem, porém sem limitações, açúcares, tais como sacarose, lactose e glicose; xarope de milho; polissacarídeo de soja; gelatina; povidona (por exemplo, Kollidon, Plasdone); Pululana; derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, hidroxipropil- metilcelulose (por exemplo, Methocel), hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel), etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica e metilcelulose; copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico; car- bômero (por exemplo, Carbopol); polivinilpolipirrolidina, polietileno gli- col (Carbowax); esmalte farmacêutico; alginatos, tais como ácido algí- nico e alginato de sódio; gomas, tais como goma de acácia, goma de guar e goma arábica; tragacanto; dextrina e maltodextrina; derivados do leite, tal como soro de leite; amidos, tais como amido pré-gelatinizado e pasta de amido; óleo vegetal hidrogenado; silicato de magnésio e alu- mínio; e uma combinação dos mesmos.
[0058] Os materiais de enchimento podem aumentar o volume de uma forma de dosagem e podem tornar a forma de dosagem mais fácil de manusear. Materiais de enchimento exemplificativos podem incluir, porém sem limitações, lactose, dextrose, manitol, celulose, amido e fos- fato de cálcio para formas de dosagem sólidas, , por exemplo, compri- midos e cápsulas; azeite e oleato de etila para cápsulas macias; água e óleo vegetal para formas de dosagem líquidas, por exemplo, suspen- sões e emulsões. Materiais de enchimento adicionais adequados in- cluem, porém sem limitações, sacarose, dextratos, dextrina, maltodex- trina, celulose microcristalina (por exemplo, PH102 ou PH200, Avicel),
celulose microfina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado (por exem- plo, Starch 1500), fosfato de cálcio di-hidratado, polissacarídeo de soja (por exemplo, Emcosoy), gelatina, dióxido de silício, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sorbitol, caulim, polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit), cloreto de potássio, cloreto de sódio, talco e combinações dos mesmos. Um ou mais materiais de enchimento podem ser usados na forma de dosagem.
[0059] Os desintegrantes podem incluir, porém sem limitações, um ou mais de crospovidona, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose com um baixo grau de substituição, croscarmelose de sódio, carmelose de cálcio, carboxiamido de sódio, carboximetil amido de sódio, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz, amido parcial- mente pré-gelatinizado, hidroxipropilamido, celulose microcristalina, al- ginatos, carbonatos e uma combinação dos mesmos.
[0060] Exemplos de um lubrificante podem incluir ácido silícico ani- dro leve, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de alumínio, monoestearato de alumínio, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, fumarato de estearila sódico, álcool estearílico, talco, óxido de titânio, dióxido de silício hidratado, silicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrogenofosfato de cálcio, óleo de rícino endurecido, óleo de colza endurecido, cera de carnaúba, cera de abelha, cera microcristalina e lauril sulfato de sódio. Um ou dois ou mais lubrificantes podem ser usados.
[0061] Um ou mais polímeros hidrofílicos podem ser usados em uma forma de dosagem da invenção. Exemplos incluem, porém sem limitações, gomas hidrofílicas naturais ou parcial ou totalmente sintéti- cas, tais como acácia, goma de tragacanto, goma de alfarroba, goma de guar e goma de karaya; derivados de celulose, tais como metilcelu- lose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelu- lose, hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose; substâncias proteicas,
tais como ágar, pectina, carragenina e alginatos; polímeros hidrofílicos, tal como carboxipolimetileno; gelatina; caseína; zeína; bentonita; silicato de magnésio e alumínio; polissacarídeos; derivados de amido modifi- cado; e outros polímeros hidrofílicos conhecidos na técnica. Um exem- plo de adição é um carbômero, tal como Carbopol 971P.
[0062] Agentes umectantes podem incluir, porém sem limitações, Pluronics, polietileno glicol, ésteres de sorbitano, polissorbatos, tais como polissorbato 20 e polissorbato 80, Triton, trometamina, lecitina, colesterol, Tiloxapal e combinações dos mesmos.
[0063] Em algumas modalidades, a composição está na forma de comprimidos ou cápsulas que compreendem um revestimento.
[0064] Além disso, a composição pode compreender um ou mais adoçantes naturais e/ou artificiais e agentes flavorizantes, ou combina- ções dos mesmos, conforme conhecido na técnica. Exemplos de agen- tes adoçantes/flavorizantes podem incluir, porém sem limitações, açú- car, dextrose, frutose, aspartame, glicerina, manitol, sacarose, sacarina sódica, acessulfame de potássio, dextratos, glicose líquida, maltitol, sa- carina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, ciclamato de sódio, sorbi- tol, estévia, xarope, xilitol e combinações dos mesmos.
[0065] Em modalidades da presente invenção, a composição da presente invenção pode exibir um perfil de dissolução que é caracterís- tico de liberação prolongada. Em algumas modalidades, quando sub- metida à água como meio de dissolução, a composição da presente in- venção pode exibir uma liberação percentual de um ou mais canabinoi- des de não mais do que cerca de 20 %, ou não mais do que cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 % em peso após 30 minutos; ou não mais do que cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 60 % em peso após 60 minutos; ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 60 %, ou não mais do que cerca de 70 % em peso após 120 minutos. Métodos de Preparação das Composições da Invenção
[0066] De acordo com as modalidades da presente invenção, as composições que compreendem um ou mais canabinoides de acordo com a presente invenção podem ser preparadas ao misturar um ou mais canabinoides em um ou mais solubilizantes juntamente com um ou mais agentes formadores de gel (e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos e, opcionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) e car- regar a mistura em um núcleo poroso. As composições de acordo com estas modalidades podem ser produzidas ao misturar um ou mais ca- nabinoides e um ou mais agentes formadores de gel (e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos e, opcionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) em um ou mais solubilizantes usando, por exem- plo, um sonicador e/ou um misturador de vórtice. Estes componentes podem ser misturados em um ou mais solubilizantes em qualquer ordem (por exemplo, primeiro misturar um ou mais canabinoides em um ou mais solubilizantes e, em seguida, adicionar um ou mais agentes forma- dores de gel e, em algumas modalidades, um ou mais tensoativos, ou misturar primeiro um ou mais tensoativos em um ou mais solubilizantes e, em seguida, adicionar um ou mais canabinoides e um ou mais agen- tes formadores de gel, ou adicionar e misturar cada componente simul- taneamente, etc.). Em algumas modalidades, o um ou mais canabinoi- des e o um ou mais solubilizantes podem ser misturados com um soni- cador até ficarem uniformes e, em seguida, um ou mais tensoativos (em algumas modalidades) e um ou mais agentes formadores de gel (e, op- cionalmente, um ou mais agentes estabilizantes) podem ser adiciona- dos e misturados usando um misturador de vórtice. A mistura pode, en- tão, ser carregada nos núcleos porosos ao misturar a mistura com os núcleos. Em determinadas modalidades, um granulador de cisalha- mento elevado pode ser usado para misturar o um ou mais canabinoi- des/um ou mais agentes formadores de gel/mistura de outros compo- nentes com os núcleos porosos. Depois disso, é formada uma compo- sição de acordo com a presente invenção.
[0067] As composições da invenção podem ser preparadas como cápsulas, comprimidos, sachês, polvilhados ou uma embalagem de bastão usando metodologias convencionais. Métodos de Uso da Composição da Invenção
[0068] Um aspecto da invenção refere-se a métodos de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo, em que os métodos compreendem administrar uma composição de libera- ção prolongada da invenção.
[0069] A presente invenção refere-se também ao uso de uma com- posição de liberação prolongada da invenção para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0070] A presente invenção refere-se ao uso de uma composição de liberação prolongada da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que pre- cisa do mesmo.
[0071] A presente invenção refere-se ainda a uma composição de liberação prolongada da invenção para uso no tratamento de um pro- blema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo. O uso pode compreender administrar a composição ao indivíduo.
[0072] O problema de saúde pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaqueca, artrite, perda de peso, falta de apetite e uma combinação dos mesmos.
[0073] Em algumas modalidades, a composição pode ser adminis- trada por via oral.
[0074] Em algumas modalidades, antes da administração, a com- posição pode ser borrifada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0075] Um estudo foi realizado para avaliar as composições de libe- ração imediata (Composições de Referência A-C) e composições de li- beração prolongada (Composições Exemplificativas A-C) que compre- endem diferentes tensoativos. Este estudo examinou o perfil de disso- lução das composições a fim de avaliar a capacidade de emulsificação de cada tensoativo e avaliar o agente de liberação de fármaco nas com- posições de liberação prolongada.
[0076] As composições de liberação imediata são partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; e um tensoativo selecionado a partir de Tween 80 (Composição de Referência A), Kolliphor RH40 (Composição de Referência B) ou Kolliphor EL (Composição de Referência C). A Ta- bela 2 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quanti- dade de cada componente. A proporção em peso de óleo de gergelim para tensoativo era de 1:5 em cada composição de liberação imediata. Para preparar as composições, o Probucol foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo foi adicionado à mistura e um mis- turador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mis- tura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados com fármaco uniformes. Tabela 2. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das
Composições de Referência A-C Composição de Referên- Composição de Refe- Composição de Refe- Componente cia A rência B rência C Probucol 1,25 % 1,25 % 1,25 % Óleo de gergelim 11,25 % 11,25 % 11,25 %
62.5 % 62.5 % 62.5 % Tensoativo (Tween 80) (Kolliphor RH 40) (Kolliphor EL) Grânulos de Neusilin 25 % 25 % 25 % US2 TOTAL 100 % 100 % 100 %
[0077] As composições de liberação prolongada são partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; mono-oleato de glicerila como agente formador de gel; e um tensoativo selecionado a partir de Tween 80 em uma pro- porção em peso de 1:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa A), Kolliphor RH40 em uma proporção em peso de 11,5:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa B) e Kolliphor EL em uma proporção em peso de cerca de 5,25:1 com o mono-oleato de glicerila (Composição Exemplificativa C). A Tabela 3 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente. Para preparar as composições, o Probucol foi adici- onado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carre- gada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um gra- nulador de cisalhamento elevado. Tabela 3. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das Composições Exemplificativas A-C
Composição Exemplifica- Composição Exemplifi- Composição Exemplifi- Componente tiva A cativa B cativa C Probucol 1,3% 1,25% 1,25% Óleo de gergelim 12% 11,25% 11,25% Mono-oleato de gli- 26,7% 5% 10% cerila 26,7% 57,5% 52,5% Tensoativo (Tween 80) (Kolliphor RH 40) (Kolliphor EL) Grânulos Neusilin
33.3% 25% 25% US2 TOTAL 100 % 100 % 100 %
[0078] Um teste de dissolução foi realizado nas composições usando água purificada, USP, como meio de dissolução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37°C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0079] Os perfis de dissolução de cada Composição de Referência de liberação imediata A-C são fornecidos na Tabela 4 e na Figura 3A. O tensoativo Tween 80 foi capaz de facilitar uma liberação de mais de 80 % de Probucol do Neusilin no meio de dissolução em 15 minutos, conforme mostrado na Tabela 4. Os tensoativos Kolliphor RH 40 e Kolliphor EL foram ambos capazes de facilitar uma liberação de mais de 80 % p/p de Probucol em óleo de gergelim dos poros da sílica Neu- silin no meio de dissolução dentro de 5 minutos, conforme mostrado na Tabela 4. Tabela 4. Perfil de dissolução das Composições de Referência A-C Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição de Refe- 79 81 82 83 83 84 84 86 88 rência A Composição de Refe- 82 84 85 85 85 85 85 85 85 rência B Composição de Refe- 100 99 98 98 98 98 99 99 100 rência C
[0080] A Figura 3A ilustra que todos os tensoativos avaliados atri- buíram uma liberação de fármaco de mais de 80 % p/p no meio de dis- solução. Foi demonstrado que o Kolliphor EL tem a maior capacidade de emulsificação, produzindo uma liberação após 24 horas de 100 % p/p de fármaco dos poros da sílica comparado com 85 % p/p com Kol- liphor RH40 e 88 % p/p com Tween 80.
[0081] Os perfis de dissolução de cada Composição Exemplificativa A-C de liberação prolongada são fornecidos na Tabela 5 e na Figura 3B. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa A, na qual Tween 80 foi usado como o tensoativo, mostrou que a liberação de fármaco foi prolongada pelas primeiras 6 horas para atingir 50 % p/p de liberação de fármaco - e, portanto, liberação de ordem zero - por até 24 horas (consulte Tabela 5 e Figura 3B).
[0082] O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa B, na qual Kolliphor RH40 foi usado como o tensoativo, mostrou uma libera- ção de mais de 80 % p/p do fármaco em 5 minutos (consulte Tabela 5 e Figura 3B). Da mesma forma, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa C, a qual usou Kolliphor EL como o tensoativo, mos- trou uma liberação de 79 % p/p de fármaco em 5 minutos e uma libera- ção de mais de 80 % p/p de fármaco em 15 minutos (consulte Tabela 5 e Figura 3B). Tabela 5. Perfil de dissolução das Composições Exemplificativas A-C Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição Exemplifi- 11 15 19 27 33 42 48 50 50 cativa A Composição Exemplifi- 84 87 87 88 89 89 90 90 90 cativa B Composição Exemplifi- 79 84 85 87 87 88 88 89 89 cativa C
[0083] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila,
como um agente formador de gel, é capaz de fornecer um perfil de libe- ração prolongada. Além disso, acredita-se que a hidrofilicidade do mono-oleato de glicerila possa ter aumentado a ação de emulsificação dos grânulos, levando a uma maior liberação do fármaco no meio de dissolução. Exemplo 2
[0084] Um estudo foi realizado para avaliar cinco composições de liberação prolongada (Composições Exemplificativas D-H) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; um ingrediente ativo substituto, Probucol; mono-oleato de glicerila como agente forma- dor de gel; e um tensoativo Kolliphor EL em proporções variáveis com o mono-oleato de glicerila. A Tabela 6 fornece um resumo destas com- posições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0085] Para preparar as composições, o Probucol foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. Kolliphor EL e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos po- ros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de ci- salhamento elevado.
[0086] Um teste de dissolução foi conduzido nas Composições Exemplificativas D-H usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0087] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 7 e na Figura 4. Os perfis de dissolução das Composições Exemplificativas D-F mostraram uma liberação de 90 % p/p ou maior de fármaco em 5 minutos, o que indica que nenhuma liberação prolongada foi alcançada. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa G exibiu uma liberação de 70 % p/p do fármaco em 5 minutos, porém, a liberação permaneceu abaixo de 80 % p/p durante 24 horas. O perfil de dissolução da Composição Exemplificativa H mostrou uma liberação de 50 % p/p do fármaco em 5 minutos, a qual subiu para 80 % p/p em 120 minutos. Tabela 6. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) das Composições Exemplificativas D-H Composição Composição Composição Composição Composição Componentes Exemplificativa Exemplificativa Exemplifica- Exemplificativa Exemplificativa D E tiva F G H Probucol 1,2 % 1,1 % 1,1 % 1% 1% Óleo de gerge- 10,7 % 10 % 9,7 % 9,4 % 9% lim Mono-oleato 4,7 % 9% 13 % 16,7 % 20 % de glicerila Kolliphor EL 59,5 % 56,8 % 54,3 % 52,1 % 50 % Grânulos Neu- 23,8 % 22,7 % 25 % 20,1 % 20 % silin US2 TOTAL 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % Tabela 7. Perfil de dissolução das Composições Exemplificativas D-H Liberação % de Fármaco Probucol Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 1440 min min min min min min min min min Composição Exemplifi- 95 91 91 91 91 91 91 91 93 cativa D Composição Exemplifi- 91 91 91 91 92 92 93 93 94 cativa E Composição Exemplifi- 90 92 92 93 94 93 94 94 94 cativa F Composição Exemplifi- 70 76 77 77 77 78 78 78 79 cativa G Composição Exemplifi- 50 66 72 78 80 79 79 81 81 cativa H
[0088] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de fornecer um perfil de libe- ração prolongada. Exemplo 3
[0089] Um estudo foi realizado para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência D) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa I) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoide THC; e tensoativo Tween 80. As partículas da composição de libera- ção prolongada compreendem adicionalmente mono-oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 8 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0090] Para preparar a Composição de Referência de liberação imediata D, o THC foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O ten- soativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0091] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada I, o THC foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0092] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência D de liberação imediata e na Composição Exemplificativa de liberação prolongada I usando água purificada, USP, como o meio de dissolução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0093] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 9 e nas Figuras 5A e 5B. O perfil de dissolução da Composi- ção de Referência de liberação imediata D mostrou uma liberação de
80 % p/p de THC após 5 minutos e uma liberação de cerca de 100 % p/p de THC em 12 horas (consulte Tabela 9 e Figura 5A). Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa I de liberação pro- longada mostrou uma liberação de menos de 20 % p/p de THC após 5 minutos e uma liberação de menos de 60 % p/p de fármaco após 12 horas (consulte Tabela 9 e Figura 5B). Tabela 8. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência D de liberação imediata e Composição Exemplificativa I de liberação prolongada Composição de Referência D de Composição Exemplificativa I de Libera- Componente Liberação Imediata ção Prolongada THC 1,4 % 1,4 % Óleo de gergelim 12,6 % 12,6 % Tensoativo Tween 80 53 % 26,5 % Capmul GMO-50 — 26,5 % (mono-oleato de glicerila) Grânulos Neusilin US2 33 % 33 % TOTAL 100 % 100 % Tabela 9. Perfil de dissolução da Composição de Referência D de libe- ração imediata e Composição Exemplificativa I de liberação prolongada Liberação % de Fármaco THC Composição 5 15 30 60 120 240 360 720 min min min min min min min min Composição de Referência 80 92 93,5 95,5 96,5 98 97,5 100
D Composição Exemplifica- 17,5 22,5 26,5 32 41 49,5 55,5 56 tiva I
[0094] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de THC. Exemplo 4
[0095] Um estudo foi realizado para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência E) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa J) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoide CBD; e tensoativo Tween 80. As partículas da composição de libera- ção prolongada compreendem adicionalmente mono-oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 10 apresenta um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada componente.
[0096] Para preparar a Composição de Referência E de liberação imediata, o CBD foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O ten- soativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0097] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada J, o CBD foi adicionado ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado.
[0098] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência de liberação imediata E e a Composição Exemplificativa J de liberação prolongada usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0099] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 11 e nas Figuras 6A e 6B. O perfil de dissolução da Compo- sição de Referência E de liberação imediata mostrou uma liberação de mais de 70 % p/p de CBD após 5 minutos e uma liberação de mais de 90 % p/p de CBD em 15 minutos (consulte Tabela 11 e Figura 6A). Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exemplificativa J de li- beração prolongada mostrou uma liberação de menos de 25 % p/p de
CBD após 5 minutos e uma liberação de menos de 70 % p/p de CBD após 12 horas (consulte Tabela 11 e Figura 6B). Tabela 10. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência E de liberação imediata e Composição Exemplificativa J de liberação prolongada Composição de Referência E de Libe- Composição Exemplificativa J de Libera- Componente ração Imediata ção Prolongada CBD 1,4 % 1,4 % Óleo de gergelim 12,6 % 12,6 % Tensoativo Tween 53 % 26,5 % 80 Capmul GMO-50 (mono-oleato de gli- — 26,5 % cerila) Grânulos Neusilin 33 % 33 % US2 TOTAL 100 % 100 % Tabela 11. Perfil de dissolução da Composição de Referência E de li- beração imediata e da Composição Exemplificativa J de liberação pro- longada Liberação % de Fármaco CBD Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência E 78 94,5 96,5 97,5 98,5 99 100 101 Composição Exemplificativa J 21,5 29,5 36 44 52,5 56,5 60 64
[0100] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de CBD. Exemplo 5
[0101] Foi realizado um estudo para comparar uma composição de liberação imediata (Composição de Referência F) e uma composição de liberação prolongada (Composição Exemplificativa K) de partículas que compreendem um núcleo esférico de sílica porosa; canabinoides THC e CBD; e tensoativo Tween 80 em uma cápsula. As partículas da com- posição de liberação prolongada compreendem adicionalmente mono- oleato de glicerila como um agente formador de gel. A Tabela 12 fornece um resumo destas composições, incluindo a quantidade de cada com- ponente.
[0102] Para preparar a Composição de Referência F de liberação imediata, o THC e o CBD foram adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uni- forme. O tensoativo Tween 80 foi adicionado à mistura e um mistura- dor de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado e as partículas resul- tantes foram colocadas em uma cápsula.
[0103] Para preparar a Composição Exemplificativa de liberação prolongada K, o THC e o CBD foram adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro e um sonicador foi usado para obter uma mistura uniforme. O tensoativo Tween 80 e o mono-oleato de glicerila foram adicionados à mistura e um misturador de vórtice foi usado para formar uma mistura homogênea. A mistura foi, então, carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalha- mento elevado e as partículas resultantes foram colocadas em uma cáp- sula.
[0104] Um teste de dissolução foi conduzido na Composição de Re- ferência F de liberação imediata e na Composição Exemplificativa K de liberação prolongada usando água purificada, USP, como o meio de dis- solução em um volume de dissolução de 900 ml. Um dispositivo de pá USP de Tipo II foi usado para misturar o meio de dissolução em uma velocidade de pá de 75 rpm. A temperatura do banho era de 37 °C e um filtro poroso de 10 µm foi usado para coletar as alíquotas.
[0105] Os perfis de dissolução de cada composição são fornecidos na Tabela 13 (para liberação de THC de ambas as composições) e Ta- bela 14 (para liberação de CBD de ambas as composições) e na Figura
7A (liberação de THC e CBD na Composição de Referência F de libera- ção imediata) e Figura 7B (liberação de THC e CBD na Composição Exemplificativa K de liberação prolongada). O perfil de dissolução da Composição de Referência F de liberação imediata mostrou, para THC e CBD, uma liberação de mais de 60 % p/p em 30 minutos e uma libe- ração de mais de 90 % p/p em 12 horas (consulte Tabelas 13 e 14 e Figura 7A) . Em contraste, o perfil de dissolução da Composição Exem- plificativa K de liberação prolongada mostrou, para THC e CBD, uma liberação de menos de 5 % p/p após 30 minutos e uma liberação de menos de 60 % p/p de liberação após 12 horas (consulte Tabelas 13 e 14 e Figura 7B). Tabela 12. Resumo dos componentes e suas quantidades (% p/p) da Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Composição de Referência F Composição Exemplificativa K de Libe- Componente de Liberação Imediata ração Prolongada THC em óleo de gergelim 14 % 14 % CBD 1,4 % 1,4 % Tensoativo Tween 80 53 % 26,5 % Capmul GMO-50 — 26,5 % (mono-oleato de glicerila) Grânulos Neusilin US2 33 % 33 % TOTAL 100 % 100 %
Tabela 13. Perfil de dissolução de THC da Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Liberação % de Fármaco THC Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência F 12 54,5 72,5 76,5 78,5 81 82 92 Composição Exemplificativa K 0,35 1,5 4 9,5 14,5 53,5
Tabela 14. Perfil de dissolução de CBD de Composição de Referência F de liberação imediata e Composição Exemplificativa K de liberação prolongada Liberação % de Fármaco CBD Composição 5 min 15 min 30 min 60 min 120 min 240 min 360 min 720 min Composição de Referência F 14,5 59 75,5 78,5 80,5 83,5 84 95 Composição Exemplificativa K 0,3 1,5 4 9,5 52
[0106] Estes resultados demonstram que o mono-oleato de glicerila, como um agente formador de gel, é capaz de prolongar a liberação de THC e CBD.
[0107] Uma análise também foi realizada para examinar o impacto sobre as características físicas da carga de THC e CBD nos grânulos de sílica. As Figuras 8A-8C e as Figuras 8D-8E comparam a aparência física de grânulos de sílica Neusilin US2 regulares e das partículas da Composição de Referência F de liberação imediata, respectivamente. As partículas carregadas com THC e CBD têm uma superfície mais tex- turizada comparado com os grânulos de sílica Neusilin US2 regulares.
[0108] Além disso, uma comparação da distribuição do tamanho de partícula dos grânulos de sílica Neusilin US2 regulares e as partículas da Composição de Referência F de liberação imediata é mostrada nas Figuras 9A e 9B. Os grânulos de sílica Neusilin US2 regulares exibiram uma distribuição mais ampla de tamanhos de partícula e menos partí- culas que têm um diâmetro de cerca de 40 mm ou maior comparado com as partículas da Composição de Referência F de liberação imediata (consulte Figura 9A comparado com a Figura 9B). Exemplo 6
[0109] THC é adicionado em óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vór- tice. A mistura é carregada em poros de grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. As de múl- tiplas partículas resultantes são carregadas em uma cápsula. Exemplo 7
[0110] CBD é adicionado em óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vór- tice. A mistura é carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalhamento elevado para obter grânu- los carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. A compo- sição de múltiplas partículas resultante é prensada em um comprimido. Exemplo 8
[0111] THC e CBD, em combinação, são adicionados ao óleo de gergelim em um béquer de vidro usando um sonicador para obter uma mistura uniforme. Tween 80 e o agente formador de gel, mono-oleato de glicerila, são adicionados à mistura e misturados homogeneamente usando um misturador de vórtice. A mistura é carregada nos poros dos grânulos de sílica Neusilin US2 usando um granulador de cisalha- mento elevado para obter grânulos carregados de fármaco uniformes. Tween 80 é usado como um tensoativo com mono-oleato de glicerila na proporção de 1:1. As múltiplas partículas resultantes que contêm CBD e THC são colocadas em cápsulas. *****
[0112] Embora modalidades específicas da presente invenção te- nham sido descritas no presente documento, aqueles versados na téc- nica entenderão que podem ser feitas alterações nas modalidades es- pecíficas sem se afastar do espírito da invenção. O escopo da invenção não deve ser restrito, portanto, às modalidades específicas. Além disso, pretende-se que as reivindicações em anexo cubram todas e quaisquer aplicações, modificações e modalidades dentro do escopo da presente invenção.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para liberação prolongada de um ou mais ca- nabinoides, a composição compreendendo uma população de partícu- las, em que cada partícula compreende: (a) um ou mais canabinoides; (b) um ou mais agentes de liberação de fármaco; (c) um núcleo; e (d) um ou mais tensoativos; caracterizada pelo fato de que a composição libera um ou mais canabi- noides ao longo de um período de pelo menos 6 horas.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que o um ou mais canabinoides compreendem Δ9- tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) ou uma combinação dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizada pelo fato de que o um ou mais agentes de liberação de fár- maco compreendem um ou mais agentes formadores de gel com base em lipídios.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes forma- dores de gel são selecionados a partir de mono-oleato de glicerila, mo- noestearato de glicerol, óleo de soja, monopalmitostearato de propileno glicol, carboxipolimetileno, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, carboximetilcelulose, quitosana, goma de acácia, alginatos, carra- gena e guar.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada pelo fato de que o um ou mais agentes formadores de gel compre- endem mono-oleato de glicerol.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um grânulo de sílica ou grânulo de vidro biodegradável poroso.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um ou mais poros que se estendem a partir da superfície do núcleo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zada pelo fato de que a proporção de volume de poros:tamanho de par- tícula do núcleo é cerca de 0,001-0,8.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zada pelo fato de que a proporção de volume de poros:tamanho de par- tícula do núcleo é cerca de 0,02.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que o um ou mais poros contêm um ou mais canabinoides, um ou mais agentes de liberação de fárma- cos e um ou mais tensoativos.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracte- rizada pelo fato de que os poros são configurados de modo que o um ou mais agentes de liberação de fármacos estejam localizados nos po- ros mais próximos da superfície do núcleo do que o um ou mais cana- binoides e o um ou mais tensoativos.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em ésteres de sorbitano, ésteres de sor- bitano etoxilados, ésteres de ácidos graxos, poliálcoois, poliálcoois eto- xilados, álcoois lineares etoxilados, alquil fenóis etoxilados, derivados de amina, derivados de amida, alquilpoliglucosídeos, copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, tióis ou derivados dos mesmos, po- loxâmeros, polietileno glicol-ésteres de ácidos graxos, lecitinas e mistu- ras dos mesmos.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado a partir de polissor- batos e ésteres de polietileno glicol de ácido ricinoleico.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a proporção de tensoa- tivo:agente de liberação de fármaco é a partir de cerca de 1:10 a cerca de 10:1.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracte- rizada pelo fato de que a proporção de tensoativo:agente formador de gel é cerca de 1:1.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que cada partícula compre- ende ainda um ou mais solubilizantes.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um óleo, glicerídeo, um álcool, uma mistura hidroalcoólica ou uma combi- nação dos mesmos.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um óleo selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de Cannabis, óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoula, óleo de canola, óleo de palmiste, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado e uma combinação dos mesmos.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um glicerídeo selecionado a partir do grupo que consiste em um monoglice- rídeo, diglicerídeo, triglicerídeo e uma combinação dos mesmos.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que o um ou mais solubilizantes compreendem um álcool mono-hídrico ou uma mistura hidroalcoólica.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracte- rizada pelo fato de que o álcool mono-hídrico é etanol, metanol ou álcool isopropílico.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des estão presentes em uma quantidade a partir de cerca de 1 % a cerca de 90 % p/p.
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que as partículas são configu- radas para liberar mais de cerca de 40 % de um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 6 horas ou mais.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que mais de 50 % das partí- culas têm entre cerca de 30 µm e cerca de 2000 µm de diâmetro.
25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a composição libera um ou mais canabinoides ao longo de um período de cerca de 12-24 horas.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizada pelo fato de que a proporção de (um ou mais canabinoides + um ou mais agentes de liberação de fármaco + um ou mais tensoativos + um ou mais solubilizantes) para o núcleo é a partir de cerca de 2:1 a cerca de 3:1.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que as partículas são forneci- das em uma cápsula, comprimido ou sachê.
28. Composição para liberação prolongada de um ou mais canabinoides, a composição compreendendo uma população de partí- culas, em que cada partícula compreende: (a) cerca de 1 % a cerca de 20 % p/p de um ou mais canabinoides; (b) cerca de 5 % a cerca de 15 % de um ou mais solubilizantes; (c) cerca de 15 % a cerca de 35 % de um ou mais agentes de liberação de fármaco; (d) cerca de 20 % a cerca de 45 % de um núcleo; e (e) cerca de 15 % a cerca de 35 % de pelo menos um tensoativo, caracterizada pelo fato de que a composição libera o um ou mais cana- binoides ao longo de um período de pelo menos 6 horas.
29. Método de tratamento de um problema de saúde em um indivíduo que precisa do mesmo caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar a composição como definida em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 28, em que o problema de saúde é selecionado a partir do grupo que consiste em dor, náusea, apneia do sono, transtornos de estresse, inflamação, depressão, ansiedade, epilepsia, esquizofrenia, enxaquecas, artrite, perda de peso, falta de apetite e combinações dos mesmos.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada por via oral.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que, antes de administração, a composição pode ser borri- fada sobre o alimento ou nutriente que é sólido, semissólido ou líquido; na água; ou em outros tipos de bebida líquida.
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