JP2001131057A

JP2001131057A - 鼻粘膜付着マトリックス

Info

Publication number: JP2001131057A
Application number: JP2000255493A
Authority: JP
Inventors: Yoko Akiyama; 洋子秋山; Naoki Nagahara; 直樹永原; Hiroto Bando; 博人坂東
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2001-05-15
Anticipated expiration: 2020-08-25
Also published as: JP4632499B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】脳内で作用を発揮する薬物の脳内で薬効を十分
に発揮させることのできる鼻粘膜付着マトリックスを提
供する。【解決手段】ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／ま
たは脂質、脳内で作用を発揮する薬物、および粘性物質
を含有してなる、該薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マ
トリックス。脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静薬、
抗不安薬、抗うつ薬またはアルツハイマー治療薬、メラ
トニン受容体アゴニスト作用を有する化合物である。例
えば、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−イノデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ドである。【効果】本発明の鼻粘膜付着マトリックス中の「脳内で
作用を発揮する薬物」が、鼻腔から脳脊髄液を経て、直
接脳組織へ移行するため、該薬物の脳内移行性が極めて
高い。しかも、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわた
って滞留できるため、該マトリックス中の「脳内で作用
を発揮する薬物」を長期にわたって持続的に脳内へ供給
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、脳内で作用を発揮
する薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ
持続的に供給することのできる鼻粘膜付着マトリックス
に関する。

【０００２】

【従来の技術】粘膜吸着性医薬組成物を開示する文献と
して、次のようなものが知られている。１）ＷＯ−Ａ９８／４２３２３には、「ウレアーゼ阻害
物質および油性基剤を含有する医薬組成物」が記載さ
れ、消化管粘膜付着剤の具体例がある。２）特開平５−１３２４１６には、「ポリグリセリン脂
肪酸エステル又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス
粒子の少なくとも表層近傍に、水で粘性を生じる物質が
分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリッ
クス」が記載されている。３）特開平１０−３２４６４３には、「水で粘性を生じ
る物質の膨潤剤を含有する消化管粘膜付着性医薬組成
物」が記載されている。

【０００３】一方、鼻粘膜付着組成物を開示する文献と
しては、次のようなものが知られている。４）特開昭５６−１００７１４には、「セルロースエー
テル及び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に
許容し得る塩からなる粘膜接着性被覆層中に、薬物と界
面活性剤を含有する軟膏基剤からなる薬物層を偏在せし
めることを特徴とする口腔粘膜又は鼻腔粘膜接着形製
剤」が記載されている。５）特開平７−３１６０３８には、「ａ）アクリル酸
（メタ）アクリル酸アルキル共重合体又はその塩、ｂ）
アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩、ｃ）薬
剤、ｄ）水を必須成分として含有する粘膜投与用薬剤組
成物」が記載されている。６）特開平７−２１５８４３には、「生物組織に付着性
を有する放出制御された薬理組成物であって、該組成物
は少なくとも一つの活性成分を含む多数のマイクロユニ
ットと該活性成分の放出を制御するための手段とを包含
しており、上記マイクロユニットはその被覆前には実質
的に生物学的付着性を有しておらず、上記マイクロユニ
ットのそれぞれは生物学的付着性重合性被覆物により被
覆されており、該被覆物は物理的に許容されるポリマー
の少なくとも一つを含有し、該ポリマーの少なくとも一
つは生物学的付着性ポリマーであり、また上記被覆は上
記マイクロユニットに生物組織への付着能を付与するも
のであることを特徴とする薬理組成物」が記載されてい
る。７）米国特許５７２３１４３には、「口または鼻粘膜投
与用の固形粘膜付着性治療または衛生組成物」が記載さ
れている。８）ＷＯ−Ａ９５／５１６３には、「体内粘膜への薬
物送達が高められた医薬組成物として有用な生体内付着
性エマルジョン」が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】脳内で作用を発揮する
薬物を生体内へ投与する場合、該薬物の脳内移行性は、
血液脳関門によって著しく制限される。したがって、脳
内で作用を発揮する薬物の薬効を脳内で十分に発揮させ
ることのできる製剤が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、脳内で作
用を発揮する薬物を、脳内で十分に薬効を発揮させるこ
とにつき種々検討した結果、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル、該薬物および粘性物質を含有するマトリックスを
創製したところ、予想外にも鼻粘膜への付着性が良く、
該薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ持
続的に供給できる等の医薬品として優れた性質を該マト
リックスが有することを初めて見出し、この知見に基づ
いて本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発
揮する薬物および粘性物質を含有してなる該薬物の脳内
移行改善用鼻粘膜付着マトリックス；（２）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、重合度２ない
し２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２の脂肪
酸とのエステルである前記（１）記載のマトリックス；（３）ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢが１ない
し９である前記（１）記載のマトリックス；（４）ポリグリセリン脂肪酸エステルを約４０ないし約
９５重量％含有する前記（１）記載のマトリックス；（５）粘性物質がアクリル酸系重合体またはその塩であ
る前記（１）記載のマトリックス；（６）アクリル酸系重合体またはその塩の分子量が１０
０万ないし６００万である前記（５）記載のマトリック
ス；（７）粘性物質を約４ないし約３０重量％含有する前記
（１）記載のマトリックス；（８）さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる前記
（１）記載のマトリックス；（９）粘性物質の膨潤剤がカードランおよび／または低
置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記
（８）記載のマトリックス；（１０）さらに脂質を含有してなる前記（１）記載のマ
トリックス；（１１）脳内で作用を発揮する薬物が脳内難移行性薬物
である前記（１）記載のマトリックス；（１２）脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静薬、抗不
安薬、抗うつ薬またはアルツハイマー治療薬である前記
（１）記載のマトリックス；（１３）脳内で作用を発揮する薬物がメラトニン受容体
アゴニスト作用を有する化合物である前記（１）記載の
マトリックス；（１４）脳内で作用を発揮する薬物が式

【化３】〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ（Ｒ⁴は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ₂を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、

【化４】Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩である前記（１）記載のマトリック
ス；（１５）脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ−［２
−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミドである前記（１）記載のマトリックス；（１６）脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ−［２
−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ドである前記（１）記載のマトリックス；（１７）脳内で作用を発揮する薬物を約０．１ないし約
５０重量％含有する前記（１）記載のマトリックス；（１８）前記（１）記載のマトリックスを含有してなる
固形製剤；（１９）細粒剤または散剤である前記（１８）記載の固
形製剤；（２０）球形である前記（１９）記載の固形製剤；（２１）約０．１ないし約１００μｍの粒子径を有する
前記（１９）記載の固形製剤；（２２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を
発揮する薬物および粘性物質を含有してなる鼻粘膜付着
マトリックスを用いることを特徴とする、該薬物の脳内
移行改善方法；および（２３）脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行改善用鼻
粘膜付着マトリックスを製造するためのポリグリセリン
脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質の使用；などに
関する。

【０００６】本発明において、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである
限り、モノエステル、ジエステルおよびポリエステルの
いずれでもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結
晶多形性を示さず、しかも薬物との相互作用がほとんど
ないという特性を有するため、薬物と共存しても薬物は
殆ど失活せず、長期にわたり安定である。ポリグリセリ
ンは、「１分子中にｎ個（環状）ないし（ｎ＋２）個
（直鎖・分枝状）の水酸基と、（ｎ−１）個（直鎖・分
枝状）ないしｎ個（環状）のエーテル結合を有する多価
アルコール」〔“ポリグリセリンエステル”阪本薬品工
業株式会社編集、発行（１９９４年１０月４日）〕であ
り、直鎖もしくは分枝状のいずれでもよい。ポリグリセ
リンとしては、例えば式

【化５】（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表
される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２ないし
５０、好ましくは２ないし２０、さらに好ましくは２な
いし１０である。該ポリグリセリンの具体例としては、
例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリ
ン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリ
セリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリ
セリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、
トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これらのポ
リグリセリンの中で、例えばテトラグリセリン、ヘキサ
グリセリン、デカグリセリンなどが好ましい。

【０００７】脂肪酸としては、例えば炭素数８ないし４
０、好ましくは１２ないし２２の脂肪酸などが挙げられ
る。該脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれであっても
よく、具体例としては、例えばパルミチン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチ
ン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリル酸、カプリ
ン酸、ベヘン酸などが挙げられる。これらの中で、例え
ばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リノール
酸、ベヘン酸などが好ましい。

【０００８】ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例と
しては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、
ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド、ベヘン酸オクタ
（ヘキサ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセ
リド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ
（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセ
リド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン
酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸モノ（テトラ）
グリセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オ
レイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸ジ（ト
リ）グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、
オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイン酸ペン
タ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）
グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド、リノ
ール酸モノ（ヘプタ）グリセリド、リノール酸ジ（ト
リ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、
リノール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ
（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセ
リド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ステア
リン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリン酸トリ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセ
リド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステ
アリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペ
ンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸デカ（デカ）
グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、
パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸
モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）
グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、
パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン
酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ
（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デカ）グリ
セリドなどが挙げられる。これらは、１種または２種以
上、好ましくは２ないし３種を適宜の割合で混合して用
いてもよい。

【０００９】ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量
は、通常約２００ないし約７０００、好ましくは約３０
０ないし約３０００、さらに好ましくは約５００ないし
約３０００である。ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨ
ＬＢ（Hydrophile-lipophile balance; 親水性親油性バ
ランス）は、通常１ないし２２、好ましくは１ないし１
５、さらに好ましくは１ないし９である。ＨＬＢの異な
る二種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを適宜混合
して目的とするＨＬＢを調整してもよい。ポリグリセリ
ン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整することによって、薬
物の放出性および溶出性をコントロールすることができ
る。

【００１０】ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は、
薬物および粘性物質の種類などによっても変更される
が、例えば約１５ないし約８０℃、好ましくは約３０な
いし約７５℃、さらに好ましくは約４５ないし約７５℃
である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、通
常、常温（約１５℃）で固型のものが使用されるが、鼻
粘膜付着マトリックスが常温で固型である限り、常温で
液状のポリグリセリン脂肪酸エステルを用いてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、好ましくは重合度２
ないし２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２の
脂肪酸とのエステルである。

【００１１】ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい
具体例としては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリ
セリド（例えば、商品名：ポエムＪ−４６Ｂ、理研ビタ
ミン(株)製；商品名：ＨＢ−３１０、阪本薬品工業(株)
製など）、ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド（例え
ば、商品名：ＯＢ−５００、阪本薬品工業(株)製な
ど）、ベヘン酸オクタ（ヘキサ）グリセリド（例えば、
商品名：ＤＢ−７５０、阪本薬品工業(株)製など）、ス
テアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例えば、商品
名：ＰＳ−３１０、阪本薬品工業(株)製など）、ステア
リン酸モノ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：Ｍ
Ｓ−３１０、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸
ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＳ−
５００、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸セス
キ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＳＳ−５０
０、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸デカ（デ
カ）グリセリド（例えば、商品名：ＤＡＳ−７５０、阪
本薬品工業（株）製など）、ステアリン酸モノ（ヘキ
サ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＯ−５００、阪本
薬品工業（株）など）、オレイン酸ペンタ（テトラ）グ
リセリド（例えば、商品名：ＰＯ−３１０、阪本薬品工
業（株）など）、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド
（例えば、商品名：ＤＡＯ−７５０、阪本薬品工業
（株）など）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル〔ポリグリ
セリンポリリシノレート、例えば、テトラグリセリンポ
リリシノレート（例えば、商品名：ＣＲＳ−７５、阪本
薬品工業(株)製など）〕などが挙げられる。これらは、
２種以上、好ましくは２ないし３種を適宜の割合で混合
して用いてもよい。

【００１２】ポリグリセリン脂肪酸エステルの鼻粘膜付
着マトリックス中の含量は、例えば、約５ないし約９８
重量％、好ましくは約２０ないし約９５重量％、より好
ましくは約４０ないし約９５重量％である。また、ポリ
グリセリン脂肪酸エステルは、脳内で作用を発揮する薬
物１重量部に対して、約０.０１ないし約１００００重
量部、好ましくは約０.１ないし約１０００重量部用い
られる。

【００１３】本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さら
に脂質を含有していてもよい。脂質としては、融点約４
０ないし約１２０℃、好ましくは約４０ないし約９０℃
のものが用いられる。該脂質としては、例えば、炭素数
１４ないし２２の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸など）またはそ
の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）；炭素数１
６ないし２２の高級アルコール（例えば、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコールなど）；上記脂肪酸とのモ
ノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドである脂
肪酸グリセリンエステル（例えば、１−モノステアリ
ン、１−モノパルミチンなど）；油脂類（例えばダイズ
油、オリーブ油、ナタネ油、ハッカ油、ゴマ油、ヒマシ
油、ツバキ油、小麦胚芽油、ウイキョウ油、トウモロコ
シ油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油、ラッカセイ油等お
よびこれらの硬化油、牛脂、豚脂等など）；ロウ類（例
えば、蜜ロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、白ロウな
ど）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリ
スタリンワックスなど）；ホスホリピッド（例えば、水
添レシチンなど）等が挙げられる。これらの脂質の中
で、例えば油脂類、ロウ類、炭素数１４ないし２２の飽
和脂肪酸、炭素数１６ないし２２の高級アルコール、炭
化水素類等が好ましく、さらに、硬化綿実油、硬化ヒマ
シ油、硬化大豆油、カルナウバロウ、ステアリン酸、ス
テアリルアルコール、マイクロクリスタリンワックス等
が好ましい。とりわけ硬化ヒマシ油、カルナウバロウ等
が好ましい。

【００１４】ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質とを
併用する場合、好ましい脂質としては、例えば油脂類
（好ましくは硬化油）およびロウ類などが挙げられる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との具体的な組み
合わせとしては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリ
セリド、ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド、ベヘン酸
オクタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリ
セリドなどから選ばれる１種以上と、硬化ヒマシ油、カ
ルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックスなどから
選ばれる１種以上との組み合わせが挙げられる。ポリグ
リセリン脂肪酸エステルと脂質とを併用する場合、両者
の合計の鼻粘膜付着マトリックス中の含量および脳内で
作用を発揮する薬物に対する使用割合が、前記したポリ
グリセリン脂肪酸エステル単独使用時の含量または使用
割合と同様となるようにすればよい。

【００１５】本発明において、粘性物質は、水により粘
性が発現し、鼻粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤
的に許容される物質を意味する。なかでも、水により膨
潤し著しく増粘する物質が好ましい。粘性物質として
は、例えば、ポリマー、天然粘性物質などが挙げられ
る。該ポリマーとしては、２０℃における該ポリマーの
２％水溶液の粘度が、約３ないし約５００００cps、好
ましくは約１０ないし約３００００cps、さらに好まし
くは約１５ないし約３００００cpsを示すものが好まし
い。但し、中和により増粘するポリマーの場合には、２
０℃における０．２％中和液の粘度が、約１００ないし
約５０００００cps、好ましくは約１００ないし約２０
００００cps、さらに好ましくは約１５００ないし約１
０００００cpsを示すポリマーが望ましい。なお、粘性
物質の粘度は、ブルックフィールド型回転粘度計（Broo
kfield viscometer）を用いて20℃で測定するものとす
る。

【００１６】ポリマーは、さらに好ましくは酸性ポリマ
ーであり、該酸性ポリマーとしては、カルボキシル基、
スルホ基またはこれらの塩を有するポリマーが挙げられ
る。なかでも、カルボキシル基またはその塩を有するポ
リマーが好ましい。カルボキシル基またはその塩を有す
るポリマーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマ
ーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）または
その塩が挙げられる。該塩としては、ナトリウム、カリ
ウム塩などの一価の金属塩；マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などの二価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸
系重合体またはその塩としては、カルボキシル基約５８
ないし約６３重量％を含み、分子量２０万ないし６００
万、好ましくは１００万ないし６００万、さらに好まし
くは１００万ないし５００万のポリマーが挙げられる。
好ましいアクリル酸系重合体またはその塩には、アクリ
ル酸単独重合体とその塩も含まれる。カルボキシル基約
５８ないし約６３重量％を含有するアクリル酸ポリマー
は、日本薬局方外医薬品成分規格（１９８６年１０月）
にカルボキシビニルポリマーとして記載されている。前
記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボマー〔商
品名：カーボポール、ザ・ビー・エフ・グッドリッチ社
（The B. F. Goodrich Company)製〕９４０，９３４，
９３４Ｐ，９４１，１３４２，９７４Ｐ（ＮＦXVIII)な
ど；ハイビスワコー１０３、１０４、１０５（商品名、
和光純薬工業（株）製）、ＮＯＶＥＯＮＡＡ１〔商品
名、ザ・ビー・エフ・グッドリッチ社（The B. F.Goodr
ich Company）製〕、カルシウムポリカーボフィル（Ｕ
ＳＰXXIII）などが挙げられる。

【００１７】天然粘性物質としては、例えば、ムチン、
カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギ
ン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラ
ン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロース
およびその誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース
スルフェート等）などが挙げられる。なかでも、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどが好ましい。上記した粘性物質は、２種以
上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【００１８】粘性物質は、好ましくはアクリル酸系重合
体またはその塩である。粘性物質の鼻粘膜付着マトリッ
クス中の含量は、例えば、約０．００５ないし約９９重
量％、好ましくは約０．５ないし約４５重量％、より好
ましくは約４ないし約３０重量％である。

【００１９】本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さら
に粘性物質の膨潤剤を含有していてもよい。ここで、粘
性物質の膨潤剤は、粘性物質を膨潤させるか、あるいは
水分による粘性物質の膨潤を促進するものであって、製
剤的に許容される物質を意味する。該膨潤剤を用いるこ
とにより、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわたって
滞留することのできる、鼻粘膜付着マトリックスが得ら
れる。粘性物質の膨潤剤としては、例えばカードラン、
低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙
げられる。カードランは、微生物［アルカリゲネス・フ
ェカリス・バール・ミクソゲネス(Alcaligenes faecali
s var myxogenes)］が産生する直鎖の水不溶性多糖類
(β-1,3-グルカン)であり、とりわけカードランＮ（食
品添加物）が好適に用いられる。

【００２０】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（日本薬局方第１２改正）は、セルロースのアルコール
基がヒドロキシプロポキシル基で置換されており、ヒド
ロキシプロポキシル基の含量（重量％）が5.0ないし16.
0％と規定されている。その範囲で置換基の含量および
粒度を変化させた品種、例えば、LH-11(ヒドロキシプロ
ポキシル基含量：10.0ないし13.0重量％；粒度：150μm
パス98重量％以上、180μmオン0.5重量％以下)、LH-20
(ヒドロキシプロポキシル基含量：13.0ないし16.0重量
％；粒度：75μmパス90重量％以上、106μmオン1.0重量
％以下)、LH-21(ヒドロキシプロポキシル基含量：10.0
ないし13.0重量％；粒度：75μmパス90重量％以上、106
μmオン1.0重量％以下)、LH-22(ヒドロキシプロポキシ
ル基含量：7.0ないし10.0重量％；粒度：75μmパス90重
量％以上、106μmオン1.0重量％以下)、LH-31(ヒドロキ
シプロポキシル基含量：10.0ないし13.0重量％；平均粒
子径30μm以下；粒度：45μmパス50重量％以上、75μm
オン5.0重量％以下)などを用いることができる。なかで
も、LH−22またはLH−31が好ましい。

【００２１】粘性物質の膨潤剤の鼻粘膜付着マトリック
ス中の含量は、例えば、約０．５ないし約５０重量％、
好ましくは約１ないし約５０重量％、より好ましくは約
１ないし約３０重量％である。

【００２２】本発明において、脳内で作用を発揮する薬
物（以下、薬物と略記することがある）としては、例え
ばナプロキセンナトリウム、イソプロピルアンチピリ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナッ
クなどの抗炎症薬；塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモ
ール、塩酸フェニルプロパノールアミンなどの交感神経
作動薬；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェン
ヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン
薬；アモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイ
シン、クロキサシリンナトリウムなどの抗生物質；フル
オロウラシル、シスプラチン、メトトレキセートなどの
抗腫瘍薬；フェニトインナトリウム、エトスクシミド、
バルプロ酸ナトリウムなどの抗てんかん薬；塩酸ベタネ
コール、臭化ネオスチグミン、カルバコールなどのコリ
ン作動薬；塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシコド
ン、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニルなどの
オピオイド化合物；メラトニン、ジアゼパム、クロルジ
アゼポキサイドなどの催眠鎮静薬または抗不安薬；フル
オキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファ
キシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミ
ン、デュロキセチンなどの抗うつ薬；ドロペリドール、
ハロタンなどの麻酔薬；ドーパミン、Ｌ−ドーパ、アポ
モルフィンなどの抗パーキンソン薬；ハロペリドール、
プロクロルペラジンなどの精神神経用薬；ビンポセチン
などの脳循環代謝改善薬；オランザピン、リスペリド
ン、クエチアピン、イロペリドンなどの精神分裂病治療
薬;向知能薬;ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、
ブトロファノール、カプサイシンなどの偏頭痛治療薬；
骨格筋弛緩薬；タクリン、ドネペジルなどのアルツハイ
マー治療薬；アルコール中毒治療薬；禁煙補助薬；薬物
乱用治療薬；制吐薬；イデベノン、塩酸インデロキサジ
ン、塩酸ビフェメラン、酒石酸プロチレリン、バクロフ
ェンなど中枢神経系用薬；アセチルコリン、γ―アミノ
酪酸、セロトニン、β―エンドルフィン、メチオニンー
エンケファリン、サブスタンスＰ、グリシン、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、バソアクティブ・インテスティ
ナル・ポリペプチド［vasoactive intestinal polypept
ide（ＶＩＰ）］、エピネフリン、ノルエピネフリン、
ニューロテンシンなどの神経伝達物質および関連物質；
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ），副腎皮質
刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ），黄体化ホルモン
放出ホルモン（ＬＨＲＨ），卵胞刺激ホルモン放出ホル
モン（ＦＳＨＲＨ）、プロラクチン放出ホルモン（Ｐｒ
ＲＰ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＨ）、ソマト
スタチン、ガラニン、ガラニン様ペプチド（ＧＡＬ
Ｐ）、ニューロメジンＵ、グレリン、アペリン、ウロテ
ンシンII、オレキシンなどの視床下部より放出され、ホ
ルモンの合成分泌に関連するペプチドおよびそのアゴニ
スト、アンタゴニストなどの関連化合物、たとえばリュ
ープロレリンなど；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ），副
腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），黄体化ホルモン（Ｌ
Ｈ），卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン（Ｐ
ＲＬ）、成長ホルモン（ＧＨ）、バソプレシン、オキシ
トシン、ニューロペプチドＹなどの下垂体ホルモン；甲
状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；インスリ
ン、グルカゴンなどの糖代謝関連ペプチド；アンジオテ
ンシン、デヒドロエピアンドロステロンなどの副腎皮質
髄質関連ペプチド；ガストリン、セクレチン、コレシス
トキニン、モチリンなどの消化管ホルモン；レプチン、
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）、オピオイド、コレシ
ストキニン、ボンベシンなど食欲調節に関連する神経ペ
プチドおよびそのアゴニスト、アンタゴニストなどの関
連化合物；本態行動や体温調節に関連する化合物；など
の中枢を介して作用する化合物、ホルモン、ペプチド、
タンパクなどが挙げられる。

【００２３】これらの薬物のうち、血管、消化管、肺、
皮膚などに投与した場合に、胃酸または酵素による分
解、初回通過効果による代謝、血液脳関門などにより脳
内への移行が著しく制限される薬物（脳内難移行性薬
物）や、血中濃度上昇によって副作用が発現する薬物に
おいては、本発明の鼻粘膜付着マトリックスが効果的で
ある。脳内で作用を発揮する薬物の鼻粘膜付着マトリッ
クス中の含量は、例えば約０．００５ないし約９５重量
％、好ましくは約０．１ないし約９０％、さらに好まし
くは約０．１ないし約５０重量％である。脳内で作用を
発揮する薬物としては、睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ
薬またはアルツハイマー治療薬等が好ましい。

【００２４】そのような薬物として、例えば、メラトニ
ン受容体アゴニスト作用を有する化合物等が好ましい。
かかるメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物
としては、同様の作用を有するものであれば特に限定さ
れないが、例えばメラトニン作用物質又はその拮抗物質
として、（１）ＥＰ−Ａ−５７８６２０に記載の式

【化６】で表される化合物、（２）ＵＳＰ４１１６７５に記載
の式

【化７】で表される化合物、（３）特開平７−０４８３３１号
（ＥＰ−Ａ−４４７２８５）に記載の式

【化８】で表される化合物、（４）ＦＲ−０１４６３０に記載の
式

【化９】で表される化合物、

【００２５】（５）ＥＰ−Ａ−５９１０５７に記載の式

【化１０】で表される化合物、（６）ＥＰ−Ａ−５２７６８７に記
載の式

【化１１】で表される化合物、（７）ＥＰ−Ａ−５０６５３９に記
載の式

【化１２】で表される化合物、（８）特開平７−１９６４９３号又
は特開昭６３−１９６５６３号記載の式

【化１３】〔式中、Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄ア
ルコキシであり；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであ
り；Ｒ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル又は置換
フェニルであり；Ｒ⁴は水素、ハロアセチル、Ｃ₁−Ｃ₅
アルカノイル、ベンゾイル、又はハロ又はメチルで置換
されたベンゾイルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立
して、水素、又はハロであり；及びＲ⁷は水素又はＣ₁−
Ｃ₄アルキルである；但し、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が、それぞ
れ水素であるとき、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。〕
で示される化合物又はその塩、中でも式

【化１４】で示される化合物（ＬＹ１５６７３５）、（９）ＷＯ
９７／４３２７２記載の式

【化１５】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル又はアリール；Ｒ³及びＲ
⁴は同一又は異なって水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又
は置換されたアリール；Ｒ⁵は水素又はＣ_1-6アルキル；
ｎは０，１又は２：及びｍは１，２，３又は４；

【化１６】を示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式

【化１７】で表される化合物、（１０）ＷＯ９８／２５６０６記
載の式

【化１８】〔式中、Ｑ¹及びＱ²はそれぞれ水素又はハロゲン；Ｘは
ＣＨ₂、ＣＨ又は酸素；ＹはＣＲ³、ＣＲ³Ｒ⁴又は（ＣＨ
₂）_n （ｎ＝１−４）；ＺはＣＨ₂、ＣＨ又は酸素；Ｒ
は水素、ハロゲン又はＣ_1-4アルキル；ｍは１又は２；
Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロ
アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ
_1-4アルコキシ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ
（Ｃ_1-4）アルキル又はトリフルオロメチルアルキル；
Ｒ²は水素又はＣ_1-4アルキル；及びＲ ³及びＲ⁴はそれぞ
れ水素又はＣ_1-4アルキルを示す。〕で表される化合物
又はその塩、中でも式

【化１９】で表される化合物、

【００２６】（１１）特表平９−５０７０５７号記載の
式

【化２０】〔式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン又はＣ_1-6アルキルであ
り、Ｒ²は式−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であ
り、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一でも異なっていてもよ
く、水素又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキ
ル又はＣ_3-7シクロアルキルであり、ｎは２、３又は４
の整数であり、ｐは１、２、３又は４の整数である。〕
で表される化合物又はその塩、中でも式

【化２１】で表される化合物、及び（１２）ＷＯ９７／３２８７１
記載の式

【化２２】〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ（Ｒ⁴は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ₂を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、

【化２３】Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩等が用いられる。中でも、メラトニ
ン受容体に対し高い親和性を示し、特にＭＬ₁受容体に
対する選択性が高い化合物（Ｉ）等が好ましい。化合物
（Ｉ）としては、式

【化２４】〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕
で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドが好まし
い。

【００２７】本明細書中、マトリックスとは、該マトリ
ックスの構成成分が均一に分散している系を意味し、該
構成成分が局在するもの、偏在するもの、あるいは層を
形成するもの、エマルション、または該構成成分の単な
る混合物とは明確に区別される。すなわち、本発明の鼻
粘膜付着マトリックスにおいては、構成成分である「ポ
リグリセリン脂肪酸エステル」、「脳内で作用を発揮す
る薬物」および「粘性物質」が均一に分散している。ま
た、該マトリックスが、さらに「脂質」、「粘性物質の
膨潤剤」を含有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分
散している。本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘
膜付着に優れ、「脳内で作用を発揮する薬物」を持続的
に、かつ一定の速度で放出することができる。該マトリ
ックスの粒子径は、好ましくは約０．１ないし約１５０
０μm、さらに好ましくは約０．１ないし約１００μm、
特に好ましくは約５ないし約５０μmである。

【００２８】本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、例え
ば構成成分である「ポリグリセリン脂肪酸エステル」、
「脳内で作用を発揮する薬物」および「粘性物質」を均
一に分散させることにより製造される。なお、該マトリ
ックスが、さらに「脂質」、「粘性物質の膨潤剤」を含
有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分散させる。例
えば該マトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステル
を融点以上に加熱して溶融し、薬物および粘性物質を同
時にまたは別々に添加して混合した後、冷却することに
よって製造される。また、脂質を用いる場合、該脂質
は、ポリグリセリン脂肪酸エステルと同様にして用いら
れ、粘性物質の膨潤剤を用いる場合、該膨潤剤は、粘性
物質と同様にして用いられる。この際、加熱温度は、例
えば、約４０ないし約１５０℃、好ましくは約５０ない
し約１１０℃、より好ましくは約５０ないし約９０℃で
ある。上記した加熱および分散工程は、慣用の造粒機な
どを用いて行われ、冷却工程は、噴霧冷却などによって
行われる。該噴霧冷却は、例えばスプレーチリングなど
ににより行われ、この場合、固形製剤（例、細粒剤）が
得られる。スプレーチリングは、前記したポリグリセリ
ン脂肪酸エステル、薬物および粘性物質からなる混合物
を、高速回転ディスク上に一定流速で滴下することによ
って行われる。ここで、回転ディスクとしては、例え
ば、直径５ないし１００cm、好ましくは１０ないし２０
cmの平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用で
きる。回転ディスクの回転速度は、例えば１０ないし２
５０００回転／分、好ましくは３０００ないし２０００
０回転／分、さらに好ましくは６０００ないし１５００
０回転／分である。また、混合物の滴下速度は、所望す
る粒子径に応じて選択されるが、通常、約２ないし２０
０ｇ／分、好ましくは約５ないし約１００ｇ／分であ
る。このスプレーチリング法によって得られる本発明の
マトリックスは概ね真球状である。このため、安定な薬
物放出速度が得られることから、持続的投与を図る本発
明のマトリックスの製造法として好適である。

【００２９】本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、その
構成成分を、慣用の溶媒（例、メタノール、アセトニト
リル、クロロホルム等）を用いた練合などの操作によっ
て分散し、造粒することによっても製造される。

【００３０】本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、上記
の粘性物質または製剤添加剤を含有するコーティング剤
で被覆し、固形製剤としてもよい。該コーティング剤
は、さらに、上記の粘性物質の膨潤剤、ポリグリセリン
脂肪酸エステルおよび水不溶性ポリマーから選ばれる少
なくとも１種の添加物を含んでいてもよい。

【００３１】ここで、製剤添加剤としては、製剤分野に
おいて慣用のものであればよく、例えば、乳糖、コーン
スターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、ステアリン
酸マグネシウム、マンニトール、キシリトール、ソルビ
トール、エリスリトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどの賦形
剤；澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合
剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒド
ロキシプロピルスターチ、部分α化デンプンなどの崩壊
剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性
剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチ
レンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界
面活性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水
酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；
矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤などが挙
げられる。これらの製剤添加剤の添加量は、固形製剤の
鼻粘膜に対する付着性を損わない範囲で適宜選択され
る。

【００３２】コーティング剤に添加されていてもよい
「水不溶性ポリマー」としては、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキ
シメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリ
メリテート、セルロースアセテートフタレート、エチル
セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー
［商品名：オイドラギット（Eudragit）ＲＳ−１００，
ＲＬ−１００、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ、ＲＳ−３０
Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ；レームファルマ社製］、メタアク
リル酸アクリル酸エチルコポリマー［商品名：オイドラ
ギット（Eudragit）Ｌ１００−５５；レームファルマ
社製］、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマ
ー［商品名：オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００、Ｓ
−１００、Ｌ３０Ｄ−５５、ＮＥ−３０Ｄ；レームフ
ァルマ社製］、ポリビニルアセテートなどが挙げられ
る。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いても
よい。

【００３３】コーティング剤中の粘性物質の含量は、例
えばコーティング剤中の固型分全体の約０.００５ない
し約１００重量％、好ましくは約０.０５ないし約９５
重量％、さらに好ましくは約１ないし約１０重量％であ
る。コーティング剤が製剤添加剤を含有する場合、製剤
添加剤の含量は、例えばコーティング剤中の固型分全体
の約０.１ないし約７０重量％、好ましくは約１ないし
約５０重量％、さらに好ましくは約２０ないし約５０重
量％である。

【００３４】コーティング剤の被覆量は、固形製剤の形
状、所望する粘膜付着性などに応じて適宜選択される。
例えば固形製剤が顆粒剤である場合、コーティング剤の
被覆量は、固形製剤全体の約０.１ないし約５０重量
％、好ましくは約１ないし約２０重量％である。また、
固形製剤が細粒剤である場合、コーティング剤の被覆量
は、固形製剤全体の約０.１ないし約１００重量％、好
ましくは約１ないし約５０重量％である。被覆方法とし
ては、自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、
流動コーティング法、転動コーティング法などが採用で
きる。コーティング剤が、水または有機溶媒を含む溶液
または分散液である場合には、スプレーコーティング法
も採用できる。前記有機溶媒の種類は特に制限されず、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；アセトン等のケトン類；クロロホ
ルム、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類などが使用できる。

【００３５】コーティング剤が、ポリグリセリン脂肪酸
エステルを含有する場合、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルと、必要に応じてその他の添加物とを加熱溶融して混
合し、水と混和して乳化した後、得られる乳化物をマト
リックスに噴霧し、乾燥することによって、被覆を行っ
てもよい。また、コーティング剤が、ポリグリセリン脂
肪酸エステルを含有する場合、コーティングパンのよう
な装置内で、温風により予熱したマトリックスに、コー
ティング剤を投入して溶融、展延させることにより被覆
を行ってもよい。被覆を行う際の温度は、通常約２５な
いし約６０℃、好ましくは約２５ないし約４０℃であ
る。被覆に要する時間は、コーティング方法、コーティ
ング剤の特性や使用量、マトリックスの特性などを考慮
して適宜選択される。

【００３６】固形製剤の剤形は、経鼻剤として使用し得
るものであればよく、該剤形としては、例えば細粒剤、
散剤、顆粒剤などが挙げられる。なかでも、細粒剤およ
び散剤が好ましい。ここで、細粒剤の粒径分布は、例え
ば７５ないし５００μmの粒子８５重量％以上、５００
ないし８５０μmの粒子５重量％以下、８５０μm以上の
粒子０重量％、７４μm以下の粒子１０重量％以下であ
る。散剤の粒径分布は、５００ないし８５０μmの粒子
５重量％以下、５００μm以下の粒子９５重量％以上、
８５０μm以上の粒子０重量％である。顆粒剤の粒径分
布は、例えば５００ないし１４１０μmの粒子９０重量
％以上、１７７μm以下の粒子５重量％以下である。固
形製剤は、粒子状であることが好ましく、球形がさらに
好ましい。また、粒子径は、経鼻剤として使用し得る範
囲から選択される。固形製剤の粒子径は、好ましくは約
０．１ないし約１５００μm、さらに好ましくは約０．
１ないし約１００μm、特に好ましくは約５ないし約５
０μmである。

【００３７】本発明の鼻粘膜付着マトリックスの最も好
適な使用形態は、前記のようにして得られた固形製剤
（好ましくは細粒剤または散剤）を、所望により安定
剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、分散剤、滑沢
剤などの添加物とともに、適当な密封容器に封入して得
られた経鼻投与用製剤（好ましくはスプレー剤）などで
ある。スプレー剤の噴出形態としては、例えば霧状、ペ
ースト状、泡沫状、粉末状などが挙げられ、なかでも粉
末状が好ましい。また、本発明の鼻粘膜付着マトリック
スは、水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル
液など）または油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿
実油、コーン油などの植物油；プロピレングリコールな
ど）に、溶解、懸濁あるいは乳化させて用いてもよい。

【００３８】本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、低毒
性であり、哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウ
サギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラット、マウスなど）に対
し、経鼻的に安全に投与される。本発明の鼻粘膜付着マ
トリックスの投与量は、薬物の種類、投与対象などを考
慮して適宜選択すればよい。例えば、薬物として抗生物
質を含有する本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、スプ
レー剤として、脳脊髄膜炎などの疾患の予防・治療の目
的で、成人（体重約５０kg）に投与する場合、該鼻粘膜
付着マトリックスの１日あたりの投与量は、通常約１な
いし約２０００mg、好ましくは約２０ないし約６００m
g、より好ましくは約２０ないし約２００mg（薬物とし
て、約１ないし約１５００mg、好ましくは約２０ないし
約５００mg、より好ましくは約２０ないし１５０mg）で
ある。この量を１ないし３回に分けて投与すればよい。
本発明の鼻粘膜付着マトリックスを適応する場合の対象
疾患は、「脳内で作用を発揮する薬物」の種類に準じて
選択される。

【００３９】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および実験例を示
して、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発
明を限定するものではない。

【００４０】

【実施例】実施例１ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド［商品名：ＨＢ−
３１０；阪本薬品工業（株）製］７.０ｇおよび硬化ヒ
マシ油［商品名：ラブリーワックス１０１（ＬＷ−１０
１）；フロイント産業（株）製］１.０ｇを秤量し、８
４℃に加熱溶融した。得られた溶融混合物に、セファレ
キシン（cephalexin）１．０ｇ、次いでアクリル酸系重
合体（商品名：ハイビスワコー１０４；和光純薬（株）
製）１.０ｇを順次添加し、８４℃に保って１５分間撹
拌した。得られた溶融混合物を、９０００rpmで回転し
ている直径１５cmのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速
度で滴下し、直径約５０μmの散剤（球状粒子）６．８
ｇを得た。

【００４１】実施例２ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）、商品名HB-310）8.0gを秤量し、84℃に加熱溶融
した。これに（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８
−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）1.0g、
次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハ
イビスワコー104）1.0gを順次添加し、84℃に保って約1
時間攪拌し分散させた。溶融混合物を9000rpmで回転し
ている直径15cmのアルミ製ディスクに10g/分の速度で滴
下することにより約50ミクロンの球状の粒子が得られ
た。

【００４２】実験例１実施例１で得られた散剤１０ｍｇ（セファレキシン含
量：１ｍｇ）を、内径０．５８mm、外径０．９６５mmの
ポリエチレンチューブ［商品名：ＰＥ５０；日本ベクト
ン・ディッキンソン（株）製］に充填後、該チューブ中
の散剤全量を、エーテル麻酔下のＳＤラット（雄性、９
−１０週齢）の鼻腔内に投与した。一方、セファレキシ
ンの水懸濁液２０μl（セファレキシン含量：１ｍｇ）
を、エーテル麻酔下のＳＤラット（雄性、９−１０週
齢）の鼻腔内に投与した、これを対照群とした。投与１
時間後に、血漿および脳脊髄間液中のセファレキシン濃
度をＨＰＬＣ法により測定した。結果を〔表１〕に示
す。なお、表中の各濃度は、ラット４匹を用いて得られ
た濃度の平均値を示す。〔表１〕血漿中濃度（μg／ml）脳脊髄間液中濃度（μg／ml）懸濁液０．８９０．０３７実施例１の散剤０．７７０．３２６〔表1〕に示されるように、本発明の製剤をラットに経
鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物
の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発
明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。

【００４３】実験例２実施例２で得られた粒子を内径０．５８mm、外径０．９
６５mmのポリエチレンチューブ［商品名：ＰＥ５０；日
本ベクトン・ディッキンソン（株）製］に充填し、エー
テル麻酔下のＳＤ雄性ラットに投与量3mg/ratでそれぞ
れの鼻腔内に投与した。対照として化合物Ａの懸濁液25
μlづつをそれぞれの鼻腔内に投与した。投与2時間後ま
で血漿中濃度を測定しそのAUCを計算した。また脳移行
性の指標として投与2時間後の脳脊髄間液中濃度を測定
した。結果を〔表２〕に示す。〔表２〕 AUC_0-2h（μg・ｈ／ml）脳脊髄間液中濃度（ng／ml）懸濁液１．５７９実施例２の粒子１．７８５４〔表２〕に示されるように、本発明の製剤をラットに経
鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物
の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発
明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。

【００４４】

【発明の効果】「脳内で作用を発揮する薬物」を経口投
与する場合、胃酸または酵素による分解、初回通過効果
による代謝などの影響によって、該薬物の脳内移行が制
限される。また、「脳内で作用を発揮する薬物」を経皮
投与あるいは静脈内投与する場合、該薬物の脳内移行が
血液脳関門によって著しく制限される。本発明の鼻粘膜
付着マトリックスを用いれば、該マトリックス中の「脳
内で作用を発揮する薬物」が、上記した制限を受けるこ
となく、鼻腔から脳脊髄液を経て、直接脳組織へ移行す
るため、該薬物の脳内移行性が極めて高い。しかも、本
発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘膜付着に優れ、
鼻粘膜に長期にわたって滞留できるため、該マトリック
ス中の「脳内で作用を発揮する薬物」を長期にわたって
持続的に脳内へ供給できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｄ 307/78 Ｃ０７Ｄ 307/78

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作
用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる該薬物
の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックス。
【請求項２】ポリグリセリン脂肪酸エステルが、重合度
２ないし２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２
の脂肪酸とのエステルである請求項１記載のマトリック
ス。
【請求項３】ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢが
１ないし９である請求項１記載のマトリックス。
【請求項４】ポリグリセリン脂肪酸エステルを約４０な
いし約９５重量％含有する請求項１記載のマトリック
ス。
【請求項５】粘性物質がアクリル酸系重合体またはその
塩である請求項１記載のマトリックス。
【請求項６】アクリル酸系重合体またはその塩の分子量
が１００万ないし６００万である請求項５記載のマトリ
ックス。
【請求項７】粘性物質を約４ないし約３０重量％含有す
る請求項１記載のマトリックス。
【請求項８】さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる請
求項１記載のマトリックス。
【請求項９】粘性物質の膨潤剤がカードランおよび／ま
たは低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
る請求項８記載のマトリックス。
【請求項１０】さらに脂質を含有してなる請求項１記載
のマトリックス。
【請求項１１】脳内で作用を発揮する薬物が脳内難移行
性薬物である請求項１記載のマトリックス。
【請求項１２】脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静
薬、抗不安薬、抗うつ薬またはアルツハイマー治療薬で
ある請求項１記載のマトリックス。
【請求項１３】脳内で作用を発揮する薬物がメラトニン
受容体アゴニスト作用を有する化合物である請求項１記
載のマトリックス。
【請求項１４】脳内で作用を発揮する薬物が式【化１】〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ（Ｒ⁴は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ₂を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、【化２】Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩である請求項１記載のマトリック
ス。
【請求項１５】脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ
−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピ
オンアミドである請求項１記載のマトリックス。
【請求項１６】脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ
−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセト
アミドである請求項１記載のマトリックス。
【請求項１７】脳内で作用を発揮する薬物を約０．１な
いし約５０重量％含有する請求項１記載のマトリック
ス。
【請求項１８】請求項１記載のマトリックスを含有して
なる固形製剤。
【請求項１９】細粒剤または散剤である請求項１８記載
の固形製剤。
【請求項２０】球形である請求項１９記載の固形製剤。
【請求項２１】約０．１ないし約１００μｍの粒子径を
有する請求項１９記載の固形製剤。
【請求項２２】ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で
作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる鼻粘
膜付着マトリックスを用いることを特徴とする、該薬物
の脳内移行改善方法。
【請求項２３】脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行改
善用鼻粘膜付着マトリックスを製造するためのポリグリ
セリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質の使用。