KR20090091328A - 소 및 다른 동물에서 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법 - Google Patents

소 및 다른 동물에서 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091328A
KR20090091328A KR1020097014552A KR20097014552A KR20090091328A KR 20090091328 A KR20090091328 A KR 20090091328A KR 1020097014552 A KR1020097014552 A KR 1020097014552A KR 20097014552 A KR20097014552 A KR 20097014552A KR 20090091328 A KR20090091328 A KR 20090091328A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
transdermal
liquid formulation
transdermal liquid
flunicin
penetration enhancer
Prior art date
Application number
KR1020097014552A
Other languages
English (en)
Inventor
체이니 메도우스
키이쓰 앨런 프리호프
로버트 디. 시몬스
앨런 제이. 웨인가튼
Original Assignee
쉐링-프라우 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링-프라우 리미티드 filed Critical 쉐링-프라우 리미티드
Publication of KR20090091328A publication Critical patent/KR20090091328A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본원에는 플루닉신과 같은 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)을 배합한 신규한 경피 제제가 기재되어 있다. 또한, 소 호흡기 질환을 포함하여 소에서의 염증 상태를 치료하는 데 있어서 상기 제제를 사용하고 투여하는 방법이 기재되어 있다.
플루닉신, 소 호흡기 질환 치료, 경피 제제, 염증 상태 치료, 피부 침투 증진제.

Description

소 및 다른 동물에서 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATION IN CATTLE AND OTHER ANIMALS}
본 발명은 동물에서 염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 동물에서 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 경피 투여에 관한 것이다.
본원에서 언급되는 모든 특허, 출원, 공보, 시험법 및 기타의 재료들은 참고로 인용된다.
염증은 비정상적인 자극을 극복하는 것을 돕기 위한 목적으로 물리적, 화학적 또는 생물학적 제제에 의해 손상 또는 기타의 비정상적인 자극에 대한 반응으로 일어나는 과정이다. 염증은 국소 조직 반응 및 형태학적 변화, 유해 물질의 파괴 또는 제거, 및 회복 및/또는 치유의 개시를 포함한다. 활성 염증의 주요 징후는 발적, 열, 종창, 통증, 및 기능의 저하 또는 손실을 포함하며; 이러한 징후들은 국소에 및/또는 전신에 존재할 수 있다.
염증 반응의 목적이 숙주를 도와 비정상적인 자극을 극복하는 것이기는 하지만, 염증성 에피소드(inflammatory episode)는 유해한 효과를 나타낼 수 있다. 단기간에, 열이 나거나 통증이 있는 동물은 사료 및 물 섭취 감소를 나타낼 수 있으며, 이것은 마이너스 에너지 균형 또는 탈수와 관련된 문제들을 발현시킬 위험성을 초래할 수 있다. 추가로, 몇가지 염증성 에피소드는 장기간 지속되는 잔류 손상, 흉터 및 기능 저하를 남길 수 있다.
예를 들면, 소 호흡기 질환(bovine respiratory disease; BRD)은 젖소 및 육우 둘 다에서 발생하며, 전세계에 걸쳐 소 산업에 대한 경제적인 손실의 주요 원인 중의 하나이다. 경제적 손실은 과도한 사망률, 치료 및 예방 비용, 및 생산성 감소에 기인할 수 있으며 - 임상적 또는 준임상적 BRD를 앓는 젖소는 건강한 동물만큼 체중이 늘지 않거나 우유를 생산하지 못하며, BRD를 앓는 육우는 체중이 덜 증가하고 감소된 사료 효율을 나타내며 종종 도살시 낮은 등급의 고기를 생산한다. 도살시 관찰되는 폐 병변과 감소된 체중 증가 사이의 직접적인 상관성이 준임상적 BRD 감염을 앓고 있는 소에서 입증되었다. BRD의 병인체(etiologic agent)는 박테리아성 유기체, 예를 들면, 만헤이미아 헤몰리티카(Mannheimia haemolytica), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 및 히스토필러스 솜니(Histophilus somni)이다. 그러나, BRD 감염시, 사망 또는 병적 상태를 야기하는 폐 손상은 종종, 침입하는 병원체에 대한 과도한 숙주 염증 반응으로 인한 것이다. 단기간에, 열이 있고 통증이 있는 동물은 덜 먹고 덜 마신다. 추가로, 숙주 조직에 대한 장기간 손상은, BRD 감염이 해소된 후에도 생산성에 있어서의 장기간 감소를 초래한 다.
소 유방염은 낙농업이 직면하고 있는 가장 희생이 큰 질환으로 간주되며 매년 수백억 달러가 소요되고 있다. 소 유방염은 전형적으로 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 종(Streptococcus species) 및 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)와 같은 감염체에 의해 야기된다. 감염에 대한 반응으로, 유선이 온기, 통증, 발적, 종창 및 기능 손상을 특징으로 하는 염증 과정을 겪는다. 영향을 받은 동물은 종종 발열을 나타내고 덜 먹고 덜 마신다. 급성 염증 단계 동안 우유 생산이 일시적으로 감소하고, 잔류 염증 손상의 결과로서 이후 잔여 수유기 동안의 우유 수율이 감소한다.
소 이외에, 다른 종도 각종 원인에 의해 유도되는 염증성 에피소드의 단기간 및 장기간 영향에 대해 유사하게 영향을 받기 쉽다. 종 또는 병원체와 관계없이, 염증에 의해 야기되는 손상은 중성구 및 다른 염증성 세포가 영향을 받은 조직을 파괴함에 따라 서서히 전개된다. 세포막이 손상됨에 따라, 아라키돈산이 방출된다. 아라키돈산은 각종 프로스타글란딘 및 기타의 에이코사노이드의 형성을 위한 기질이다. 이러한 생물학적 활성 물질의 방출은 추가의 염증성 손상 및 병변을 야기하는 염증 반응을 일으키는 데 중요하다. 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 아라키돈산 연쇄반응(cascade)을 교란시킴으로써 염증을 효과적으로 조정한다.
NSAID의 사용은 사람 및 수의학에서 염증 과정의 관리의 기본이다. 영향을 받는 종 또는 기관계 또는 원인에 관계없이, 염증의 약리학적 조정은 열이 있거나 통증이 있는 동물의 생명에 이로운 중요한 특성을 제공하여, 영향을 받은 동물이 먹고 마실 수 있게 하여 회복 가능성을 증가시킨다. 추가로, NSAID의 사용은 장기간 기능 저하를 야기하는 과도한 손상을 감소시키는 것을 도와주어, 축산업자에게 경제적 이익을 가져올 수 있다.
플루닉신 메글루민은 피나딘(FINADYNE)® 및 바나민(BANAMINE)®(이들 둘 다의 제조원; Schering-Plough Animal Health Corporation)에서의 활성 성분이다. 이것은 대형 동물 수의학에서 주요 NSAID 중의 하나로서 출현하였으며 소에서 BRD 및 유방염의 보조 치료요법을 위해 최초로 선택된 NSAID이다. 플루닉신 메글루민은 BRD 및 유방염 치료용 항생제와 함께 이의 사용에 대해 광범위하게 연구되어 왔다.
플루닉신 메글루민 및 플루닉신 기재 둘 다는 지질 용해도가 매우 불량하다. 전통적으로, 피부의 지질층을 통해 전달되기 위해서는 화합물이 적당한 정도의 지질 용해도를 가져야 한다. 플루닉신 메글루민의 바람직하지 못한 용해도 특성 때문에, 이것은 효과적인 경피 액체 제제로 제형화하는 것과 관련한 과제들을 제공한다.
플루닉신 메글루민은 최근 시린지(syringe) 및 니들(needle)을 사용하여 소에서 정맥내 주사하기 위해 제형화되는데, 이것은 몇가지 과제들을 도입한다. 니들은 날카로운 생물폐기물(sharp biowaste material)의 축적 및 폐기, 사람 취급자에 대한 니들 스틱 위험 및 치료되는 동물의 추가의 불쾌감과 관련된 과제들을 제공한다. 또한, 정맥내 주사에 대한 요건은 적절한 투여를 위한 몇가지 전문적인 기술을 필요로 한다. 플루닉신 메글루민을 소에게 적절하게 투여하기 위한 이러한 요건의 결과로서, 이를 필요로 하는 몇몇 동물들은 니들 폐기물을 감소시키기 위해 또는 사람 취급자를 보호하기 위해 또는 기술적 한계 때문에 치료하지 못하게 될 수 있다.
따라서, 상기한 문제점들을 해결하는, 경피 약물 전달용 제형과 같은 개선된 제형 및 투여방법이 요구된다. 그러나, 경피 제형에 도달하고자 하는 경우에 직면하게 되는 어려움 중의 하나는 피부가 약물 전달과 관련하여 "블랙 박스(black box)"로서 묘사된다는 사실이다. 이것은 표피를 통한 약물 침투 및 하부 층(underlying layer)으로의 분배의 메카니즘에 대한 지식 부족으로 인한 것이다. 따라서, 이러한 특성들에 대한 경계가 명확하지 않아서, 어떠한 화합물이 경피적으로 전달될 수 있는지를 예측하기가 매우 곤란하다. 어느 하나의 화합물을 전달하는 데 효과적인 경피 시스템은 거의 언제나 다른 화합물에는 효과적이지 않으며, 하나의 종에서 작용하는 시스템 및 장치는 거의 보편적으로 다른 종에서는 효과적이지 않다. 추가로, 각질층 장벽의 존재로 인해, 피부를 통한 물질 전달은 통상적으로 신속한 대량 전신 흡수를 위해서는 너무 느리다. 이것은 사람에게 사용하기 위한 시판 경피 제품이 즉시 약물 전달을 위해 고안된 것이 거의 없는 이유를 설명한다.
따라서, 취급자가 플루닉신을 이를 필요로 하는 동물에게 안전하고 편리하게 투여하여, 치료와 관련된 동물에게 통증과 스트레스 및 주사 부위 조직 손상에 대한 가능성을 최소화하면서, 염증을 완화시키는 방법을 제공하는 안정한 경피 액체 제제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 소 및 기타 동물에서 플루닉신 및 기타의 NSAID를 전달하기 위한 개선된 제제 및 방법을 제공함으로써 상기한 요구를 충족시킨다.
따라서, 동물에게 경피 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 제제 및 이의 사용방법이 기재되어 있다. 이러한 제제는 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매 시스템을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체 시스템, 및 두 개의 침투 증진제(penetration enhancer)의 조합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 양태에서, 경피 액체 제제는 안정화 또는 점도 저하제, 예를 들면, 물, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르비드 또는 트리아세틴을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는
a) 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 제1 및 제2 피부 침투 증진제; 및
c) 하나 이상의 비양성자성 1급 용매를 함유하는 경피 액체 제제를 포함한다.
본 발명의 제2 바람직한 양태에서, 하나 이상의 추가의 용매 또는 담체(본원에서는 "제2" 또는 "2급" 용매 또는 비히클이라고 함)가 또한 경피 액체 제제에 포함될 수 있다.
본 발명의 제1 및 제2 양태 내에서, 제1 피부 침투 증진제는 경피 액체 제제 의 약 2% 내지 약 20%의 양으로 존재할 수 있는 반면에, 제2 피부 침투 증진제는 경피 액체 제제의 약 2% 내지 약 50%의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 제1 피부 침투 증진제 중의 하나는 멘톨인 반면, 제2 피부 침투 증진제의 특정 예는 크실렌, D-리모넨, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 데칸산, 데실 알콜, 올레산 또는 이의 혼합물이다.
본원에 기재된 경피 액체 제제에 포함되는 약물의 양은 약 1 내지 약 20중량%(플루닉신 유리 산을 기준으로 하여 산출함)의 양으로 존재할 수 있는 반면, 비양성자성 1급 용매의 양은 광범위하게는 약 5 내지 약 90중량%일 수 있다. 특히, 본 발명에서 유용한 비양성자성 1급 용매는 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 에틸 락테이트 및 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르인 반면, 2급 용매의 특정 예는 에탄올, 이소프로필 알콜 및 벤질 알콜을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 염증 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법들 중의 일부는 상기한 바와 같은 유효량의 경피 제제를 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 소(예를 들면, 암소)와 같은 동물에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 플루닉신 이외의 다른 NSAID 뿐만 아니라 다른 활성 약제학적 성분, 예를 들면, 항미생물제, 생식, 성장 증진 또는 다른 생리학적 중재를 위한 호르몬, 항불안 화합물, 항하스타민제, 면역 자극제, 백신 등을 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 경피 액체 제제를 프레스-인 보틀 적용 장 치(press-in bottle application device)에 혼입하고 유효량의 경피 액체 제제를 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하여, 경피 플루닉신 액체 제제를 투여하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상기한 및 기타의 목적, 잇점 및 특징이 이하에서 자명해질 것이지만, 본 발명의 특징은 다음의 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 참고로 하여 보다 명확하게 이해될 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 수행한 시험의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서, 바나민®(플루닉신 메글루민)의 단독 2.2mg/kg IV 투여(점선에 의해 연결된 다이아몬드) 후의 플루닉신(유리 산)의 평균 혈장 농도(- 1 SD) 대 시간이 본 발명의 조성물의 단독 5mg/kg 경피 투여(+ 1 SD, 실선에 의해 연결된 정사각형)와 비교되어 있다.
도 2는 실시예 4에서 수행한 시험의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서, 바나민®(플루닉신 메글루민)의 단독 2.2mg/kg 근육내(IM, 실선) 또는 피하(SC, 점선) 투여 후의 플루닉신(유리 산)의 평균 혈장 농도 대 시간이 본 발명의 조성물(± 1 SD, 실선에 의해 연결된 정사각형)의 단독 5mg/kg 경피 투여와 비교되어 있다.
도 3은 실시예 6에 기재된 실험에서 수행한 시험의 결과를 나타내는 그래프 이며, 여기서, 상이한 피부 침투 증진제에 있어서 약간의 차이가 있는 3개의 상이한 플루닉신 메글루민 경피 제형을 5mg/kg으로 투여한 후의 평균 플루닉신(유리 산) 혈장 농도 데이타가 나타나 있다.
도 4는 실시예 7에 기재된 실험에서 수행한 시험의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서, 자연적으로 발생하는 소 호흡기 질환에서 경피 플루닉신 메글루민(유리 산)의 해열 효능이 나타나 있다. 0mg/kg(위약), 2.5mg/kg 또는 5mg/kg의 항미생물제 + 경피 플루닉신으로 치료한 후의 평균 온도 변화(± 1 SD)가 나타나 있다.
도 5는 실시예 8에서 수행한 시험의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서, 본 발명의 조성물의 단독 2.5mg/kg 경피 투여 후의 플루닉신(유리 산)의 평균 혈장 농도(± 1 SD) 대 시간이 나타나 있다.
전신성 소염 활성을 제공하기 위한 목적으로 전신 순환계에서의 유효 농도의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경피 투여 경로에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 스프레이(spray), 침지(dip), 와이프(wipe) 등을 포함하는 다양한 유형의 전달을 포함할 수 있다.
본 발명은 동물, 특히 암소와 같은 포유동물에게 전신성 소염(해열 및 진통 포함) 활성을 제공하기 위한 NSAID 제품에 관한 것이다. 본 발명은, 개선된 조성물 및 전달방법을 통해, 플루닉신이 피부를 통해 효과적으로 확산될 수 있고 추가로 신속한 흡수를 위해 하부 층으로 분배될 수 있음을 입증한다. 본 발명의 약동학적 파라미터는 상응하는 근육내 주사 가능한 제형에 의해 수득되는 것에 필적하는 것으로 밝혀졌다. 수득된 높은 Cmax 및 짧은 Tmax 값은 충분한 약물 수송(drug cargo)이 높은 유속(flux)으로 피부 장벽(skin barrier)을 통해 달성된다는 것을 시시한다. 시간-혈장 농도 곡선(AUC) 아래의 큰 면적은 활성제가 체순환계로 완전히 흡수됨을 나타낸다. 약동학적 데이타는 피부 장벽 침투의 높은 효율 뿐만 아니라 당해 제형으로부터의 조직 분배(tissue partitioning)를 보여준다.
또한, 선택된 침투 증진제를 함께 사용하는 경우, 이들은 상승작용적으로 기능하여 증가된 전신 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 두 개의 침투 증진제의 조합은 단일 침투 증진제를 단독으로 사용하는 것보다 상당히 더 우수한 것으로 입증된다. 본 발명의 조성물은 감염 질환, 수술, 상처 또는 기타의 원인과 관련된 염증을 예방하거나 감소시키는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 다음의 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"경피 적용" 및/또는 "경피 액체 제제"는 통상적으로 활성 성분과 제형화 부형제를 함유하는 조성물을 외용으로 동물의 표면, 즉, 피부, 털 등에 적용함으로써 약제학적 활성 성분이 적어도 부분적으로 피부를 통해 전달될 수 있도록 하고 치료되는 동물의 피부층을 통해 충분한 시간 동안 흡수되도록 하는 공지된 모든 방법들을 포함하고자 한다. 투여방법은 푸어-온, 스팟-온, 스프레이, 침지, 와이프, 또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 기타의 방법들을 포함한다.
"푸어-온"은 유효량의 적합한 약제학적 활성 성분을 국부 영역에 외용으로 적용하여 유효량의 약제학적 활성 성분이, 영향을 받은 부위(들) 또는 전신 분배로의 약제학적 활성 성분의 전달을 촉진시키는 영역으로 확산되도록 하는 투여 경로를 포함하고자 한다.
"조성물", "제형" 및/또는 "제제"는 본원에 기재된 특정 성분을 본원에 기재된 특정 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 본원에 기재된 특정 양의 본원에 기재된 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함하고자 한다.
"유효량"은 감염 또는 질환의 특정한 증상을 완화시키는 데 필요한 용량이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 경피 액체 제제는 치료학적 유효량의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 제1 및 제2 피부 침투 증진제, 및 비양성자성 1급 용매를 함유한다.
본 발명의 제형에서, 플루닉신의 농도는 경피 액체 제제(플루닉신의 유리 산 함량 기준)의 약 1 내지 약 20중량%, 또는 특히 약 5 내지 약 15중량%, 또는 특히 약 7.5 내지 약 12.5중량%, 또는 특히 약 9 내지 약 11중량%의 양일 수 있다. 플루닉신은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제형내에 도입될 수 있으며, 이 경우 바람직한 플루닉신 농도를 유지하기 위해 염의 농도를 조정할 수 있다.
플루닉신의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 플루닉신 메글루민이다. 플루닉신 메글루민은 최근 BRD 및 유방염 치료에서의 사용을 위해 전세계적으로 승인되었다. 이것은 염증 상태를 치료하기 위한 수의학적 조치의 중추가 되고 있다. 플루닉신 메글루민은, 예를 들면, ISP(뉴저지주 웨인 소재)로부터 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, 미국 특허 제3,337,570호, 제3,478,040호 및 제3,839,344호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 경피 액체 제제는 또한 제1 피부 침투 증진제를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 제1 피부 침투 증진제는 경피 액체 제제의 약 2 내지 약 20% w/v, 특히 약 5 내지 약 15% w/v 또는 특히 약 7.5 내지 약 12.5% w/v의 양으로 존재한다.
적합한 제1 피부 침투 증진제의 비제한적인 예는 테르페노이드, 예를 들면, 멘톨, 캄포르, d-리모넨, 네롤리돌, 1 - 8 시네올(Cineole) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 제1 피부 침투 증진제는 멘톨이며, 10% w/v의 양으로 사용된다.
제2 피부 침투 증진제가 또한 본 발명의 경피 액체 제제에 존재한다. 제2 피부 침투 증진제는 특히 경피 액체 제제의 약 2 내지 약 50% w/v, 특히 약 5 내지 약 30% w/v, 또는 특히 약 7.5 내지 약 12.5% w/v의 양으로 존재한다.
적합한 제2 피부 침투 증진제의 비제한적인 예는 제2 테르페노이드, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 디에스테르, 포화 또는 불포화 지방산, 포화 또는 불포화 지방 알콜 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특히, 제2 피부 침투 증진제는 10% w/v의 양으로 사용되며, 크실렌, D-리모넨, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 데칸산, 데실 알콜, 올레산 또는 이들의 혼합물이다. 특히, 제2 피부 침투 증진제는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및/또는 크실렌 및/또는 D-리모넨 및/또는 이소프로필 미리스테이트이다.
본 발명의 한 가지 특정 제형에서, 제1 피부 침투 증진제는 멘톨이고, 제2 피부 침투 증진제는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및/또는 크실렌 및/또는 D-리모넨 및/또는 이소프로필 미리스테이트이다.
특히, 제1 피부 침투 증진제 대 제2 피부 침투 증진제의 비는 약 4:1 내지 약 1:4이다.
제1 및 제2 피부 침투 증진제의 조합은, 단일 침투 증진제를 단독으로 사용하는 것과 비교하여, 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전신 이용효율에 있어서 상승작용적인 증가를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 6에 기재되고 도 3에 도시된 바와 같이, 플루닉신의 혈장 흡수는, 제1 피부 침투 증진제(실시예 6에서는 멘톨)를 제2 피부 침투 증진제(실시예 6에서는 크실렌)와 조합하여 사용하는 경우에 상당히 증진된다.
본 발명의 경피 액체 제제는 또한 비양성자성 1급 용매를 포함한다. 본 발명의 특정 제형에서, 비양성자성 1급 용매는 경피 액체 제제의 약 5 내지 약 90중량%, 특히 약 10 내지 약 60중량%, 또는 특히 약 20 내지 약 50중량%의 양으로 존재한다.
적합한 비양성자성 1급 용매의 비제한적인 예는 피롤리돈 용매, 예를 들면, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 이들의 혼합물, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 아세톤, 글리세롤 포르말, 에틸 락테이트 및 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비양성자성 1급 용매는 2-피롤리돈, N-메틸 피롤리돈, 이들의 혼합물 등이다.
기타의 약제학적으로 허용되는 2급 비히클 또는 용매가 본 발명의 제형에 존재할 수 있다. 적합한 2급 비히클 또는 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 에틸 락테이트, 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 평균 분자량이 약 200 내지 400인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 2급 비히클 또는 용매는 이소프로필 알콜, 벤질 알콜 및 평균 분자량이 약 200 내지 약 400인 PEG, 트리아세틴, 디메틸이소소르비드, 에탄올 및 물, 및 이들의 조합물을 포함한다. 이러한 2급 비히클 또는 용매는 제형의 약 80중량% 이하를 차지할 수 있다. 2급 비히클 또는 용매는 약 10% 내지 약 75중량%를 차지할 수 있다. 특히, 2급 비히클 또는 용매는 제형의 약 20% 내지 약 40중량%를 차지한다.
이러한 하나 이상의 2급 비히클 또는 용매의 첨가는 경피 적용을 위해 적합한 특성을 갖는 생성물을 제공하기 위해 제형의 점도를 변화시키는 데 적합할 수 있다.
본 발명의 경피 액체 제제는 또한 임의로 제2 약제학적 활성 화합물 또는 기타의 치료학적 약물류, 예를 들면, 항미생물제, 소염제, 옥시토신, 생식을 위한 호르몬, 성장 증진 화합물, 생리학적 중재 화합물, 항불안 화합물, 항히스타민, 면역 자극제 및 백신 등을 포함할 수 있다. 통상의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 광범위하게 다양한 약제학적 활성 화합물/제제가 본원에 기재된 플루닉신계 경피 제형에 포함될 수 있다. 포함될 수 있는 약제학적 제제의 유형에 대한 유일한 제한은 제2 제제가 경피적으로 투여되는 플루닉신 또는 약제학적으로 허용되는 염과 상당히 상호작용하거나 이의 활성을 상당히 감소시키지 않아야 한다는 것이다.
적합한 약제학적 활성 화합물의 비제한적인 목록은 소염제, 예를 들면, NSAID 및 코르티코스테로이드, 항생제, 해열제, 진통제 등의 카테고리에 드는 것들을 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 경피 제형은 항생제 클로람페니콜 및 티암페니콜의 불소-함유 유사체와 같은 항생제를 포함할 것이며, 이것은 클로람페니콜 및 티암페니콜에 대해 민감하고 이에 내성이 있는 유기체에 대해 항생 활성을 갖는 것으로 나타났다[문헌 참조; T. W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," in CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11.sup.TH ICC AND THE 19.sup.TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446]. 이러한 화합물의 예 및 이의 제조방법은 미국 특허 제4,235,892호에 기재되고 청구되어 있다.
적합한 NSAID는 아세메타신, 아세틸살리실산(아스피린), 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 셀레콕십, 클리다낙, 데라콕십, 디클로페낙, 디플루니살, 디피론, 에토돌락, 페노프로펜, 펜티아작, 피로콕십, 플로부펜, 플루페남산, 플루페니살, 플루닉신, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 미로프로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 옥사프로진, 옥세피낙, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프라모프로펜, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 테폭살린, 티아프로펜산, 티오피낙, 톨페남산, 톨메틴, 트리옥사프로펜, 지도메타신 또는 조메피락, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그러나, 특히 바람직한 것은 플루닉신인데, BRD 및 유방염에서의 안전하고 효과적인 이력이 확립되었기 때문이다. 적합한 항미생물제는 아미노글리코시드, 베타-락탐, 세팔로스포린, 플로로퀴놀론, 린코사미드, 마크롤리드, 설폰아미드 및 강화된 설폰아미드, 테트라사이클린, 및 클로람페니콜의 불소-함유 유사체와 같은 부류로부터의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 성장 증진제는 소마토트로핀 및 제라놀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항불안 화합물은 NOP-1 수용체 효능제, NK-1 수용체 길항제, 벤조디아제핀 및 페노티아진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항히스타민제는 디펜하이드라민 및 트리펠렌아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
경우에 따라, 기타의 성분들이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 성분은 방부제, 킬레이트화제, 산화방지제 및 점도 조절제를 포함한다. 예시적인 방부제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 적당량으로 첨가되는 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 킬레이트화제는 에데테이트 이나트륨 및 EDTA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 산화방지제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 적당량으로 첨가되는 부틸화 하이드록시아니솔, 아스코르브산 및 나트륨 모노티오글리세롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 점도 조절제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 적당량으로 첨가되는 물, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르비드, 트리아세틴 또는 글리세롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형에서의 활성 성분의 분해를 방지하기 위해서는, 하나 이상의 안정제의 첨가가 유리한 것으로 밝혀졌다. 시트르산 및 말레산이 본 발명에서 유용한 안정제의 예이다.
본 발명의 제형에서의 활성 성분의 분해를 방지하기 위해서는, pH 조절제가 유리한 것으로 밝혀졌다.
활성제(들) 또는 기타의 부형제의 양을 변화시켜 전달되는 용량 용적 또는 제형의 물리적 특성을 변경할 수 있다. 제2의 약제학적 또는 치료학적 활성제의 양은 경피 생체이용효율 및 제형 중의 다른 활성제와의 약리학적 상승작용에 따라 좌우될 것이며, 유효하도록 적정될 것이다.
일부 특정 양태에서, 본 발명에 따르는 경피 제형은 주사 가능한 바나민®(플루닉신 메글루민)에서 관찰되는 것과 유사한 혈장 프로파일을 갖는다(짧은 활성 개시 및 혈장으로부터 24시간이내의 소거). 본 발명의 제형은 활성 개시가 짧기 때문에, 동물은 임상 징후의 빠른 완화로부터 이익을 보게 될 것이다. 또한, 본 발명의 제형은 24시간 내에 혈장으로부터 소거되기 때문에, 치료된 동물로부터의 우유 또는 고기를 판매하기 전에 보다 짧은 보류 시간(withhold time)이 소요될 것이다.
또한, 본 발명은, 하나의 양태에서, 예를 들면, 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 경피 투여에 의해 동물에게 투여함으로써 염증을 치료하는 방법을 포함하는 것으로 인지될 것이다. 본 발명의 조성물은 푸어링, 스프레잉 또는 와이핑과 같은 다양한 방법으로 등, 귀 또는 젖통을 포함한 동물 피부의 임의의 부위, 바람직하게는 등에 적용될 수 있다. 투여되는 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 5mg/kg 플루닉신 활성제이다.
본 발명의 생성물에 대한 제형화 노력은 경피 적용 후의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 약동학적 프로파일을 주사 가능한 바나민®에 대해 관찰되는 바와 가능한 한 유사하도록 생성하는 데에 있다. 100mg/mL의 플루닉신을 함유하는 제형이 개발되었으며, 5mg/kg의 플루닉신의 용량으로 경피 투여된다. 도 1에 나타낸 데이타는 플루닉신 혈장 프로파일이 공지된 유효 프로파일의 혈장 프로파일과 유사함을 입증한다. 예를 들면, 약 5mg/kg의 플루닉신의 단일 경피 투여 후의 플루닉신의 혈장 농도는 약 60분의 Tmax에서 3000ng/ml 이상의 Cmax를 달성하였다. 도 5에 나타낸 데이타는 2.5mg/kg의 플루닉신의 용량으로 경피 투여한 후의 혈장 프로파일을 보여준다. 2.5mg/kg의 단일 경피 용량 투여 후, 약 1500ng/mL의 Cmax가 약 90분의 Tmax에서 달성되었다. 당해 실시예(도 5)에서, 플루닉신 경피 용액의 생체이용효율은 50% 이상이었다.
또한, 본 발명은 동물에서 염증 상태를 치료하기 위한 경피 조성물을 포함한다. 특히, 경피 조성물은 약 5 내지 약 15중량%의 제1 피부 침투 증진제, 약 2 내지 약 50중량%의 제2 피부 침투 증진제, 플루닉신의 유리 산 함량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15중량%의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 5 내지 약 90중량%의 비양성자성 1급 용매; 및 약 80중량% 이하의 2급 비히클 또는 용매를 포함하며, 여기서, 경피 조성물은, 약 5mg/kg의 플루닉신 용량으로 소에게 경피 투여되는 경우, 플루닉신에 대하여 약 1600 내지 약 4800ng/mL의 Cmax 및 약 30분 내지 약 2시간의 Tmax를 나타낸다. 경피 조성물은, 약 2.5mg/kg의 플루닉신 용량으로 소에게 경피 투여되는 경우, 플루닉신에 대하여 약 1000 내지 약 2500ng/mL의 Cmax, 약 60분 내지 약 2시간의 Tmax, 및 50% 이상의 생체이용효율을 나타낸다.
보다 큰 편의성과 사용 용이성 이외에, 본 발명에 따르는 경피 생성물의 단일 1일 투여는 동물을 치료하는 데 필요한 주사 횟수를 감소시키고 질환 증상의 신속한 완화를 제공함으로써 사람 동물 관리를 촉진시킬 것으로 여겨진다. 주사 횟수를 감소시킴으로써, 인건비가 또한 상당히 절감될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 특정 방법에서, 비히클(들) 또는 비히클(들)의 일부를 배합 용기에 가한 다음 나머지 부형제 및 활성제를 가한다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 혼합한다. 필요에 따라, 조성물이 최종 용적으로 되도록 추가의 용매를 가할 수 있다. 앞서 열거한 것과 같은 첨가제를 또한 용기에 포함시키고 제형화되도록 혼합할 수 있다. 상기 비히클, 부형제, 용매 및 첨가제의 첨가 순서는 중요하지 않다.
본 발명에 따르는 조성물은 일반적으로 1일 체중 kg당 플루닉신 약 1mg 내지 약 5mg으로 소에게 투여될 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 체중 kg당 플루닉신 약 2.5mg으로 소에게 투여될 것이다.
본 발명의 조성물은 1일 1회 투여되거나 다중 용량으로 분할될 수 있다. 몇몇 상황에서, 동물을 치료하는 데 1일 용량이 요구될 것이다. 정확한 용량은, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 치료되는 상태의 단계 및 중증도, 및 치료되는 동물 종의 개별 특성에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 동물에게 PIBA(press in bottle insert application device)로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 건강 관리 전문가가 액체를 스톡 병으로부터 (경구)시린지로 용이하게 분배할 수 있도록 한다. 조성물 투여시, 전문가는 병을 열고 플라스틱 어댑터를 병의 뚜껑으로 내리누른 다음 경구 시린지를 어댑터의 포트에 부착시킨다. 그후, 전문가는 병으로부터 약물 용량을 덜어내어 용량을 투여할 수 있다. 이어서, 캡을 이후에 사용되는 병에 배치할 수 있다. 최근, 동물 푸어-온 제품은 일반적으로 대용적의 조성물을 투여하는 것을 필요로 하므로, 상기한 투여방법은 적합하지 않다. 따라서, 당해 푸어-온 제품은 투여용 총(dosing gun) 또는 투여용 컵(dosing cup)으로 투여된다. 이러한 투여방법은 소량의 약물을 정확하게 전달하기는 어려운 것으로 판명된다. 따라서, PIBA 적용 시스템을 사용하는 본 발명의 투여방법은 청구된 당해 푸어-온 액체 제제를 보다 정확하고 편리하게 투여할 수 있도록 한다.
본 발명에 따르는 조성물은 가축, 소, 돼지, 기타의 포유동물 및 새에서 특히 유용하다. BRD의 치료 이외에, 본 발명의 조성물은 또한 가축에서 부제증, 급성 유방염, 유행성 결막염(감염성 각결막염), 급성 폐렴, 자궁근염 및 장염과 같은 염증과 관련된 기타의 상태를 치료하는 데 적합하다. 또한, 기타의 종에서의 다른 염증 상태를 본 발명의 조성물을 사용하여 치료할 수 있다. 이러한 질환의 치료를 위한 용량 섭생은 치료되는 종 및 상태에 적합해야 한다.
유방염은 수유 암컷에서 발생하는 복합 질환이며, 젖소 및 염소에서 특히 경제적으로 중요하다. 스타필로코커스 아우레우스, 에쉐리키아 콜라이 및 스트렙토코커스 종을 포함하는 몇 가지 병원체가 관련될 수 있다. 유방염의 급성 형태는 갑작스런 발병을 나타내며, 젖통이 커지고 만지면 뜨겁고 압통이 있으며; 통상적으로 영향을 받은 동물은 열이 있다. 즉각 치료하지 않으면, 젖통이 영구 손상될 수 있으며, 우유 생산이 감소하거나 소실될 수 있다.
최근, 급성 유방염은 항생제, 소염제 및 옥시토신으로 치료되고 있다. 본 발명의 제형의 사용은 동물 취급자가 플루닉신을 이를 필요로 하는 동물에게 안전하고 편리하게 투여하여 치료와 관련된 동물에게 통증과 스트레스 및 주사 부위 조직 손상 가능성을 최소화시키면서 염증을 완화시키는 방법을 제공함으로써 개선시킨다. 추가로, 본 발명은 니들 스틱 위험 및 날카로운 생물폐기물의 처분의 챌린지를 극복하기 때문에 제형의 개선된 투여방법을 제공한다. 더욱이, 약동학적 데이타를 기초로 하여, 경피 플루닉신은 신속하게 작용을 개시할 수 있다.
유행성 결막염은 코 분비물, 누루(lacrimation) 및 다량의 눈 분비물을 동반하는 눈 조직의 염증을 특징으로 하는, 소, 양 및 기타의 동물의 급성 감염 질환이다. 영향을 받은 동물은 극도의 불쾌감을 나타내어 감소된 사료 섭취 및 이에 따른 체중 증가 감소 및/또는 우유 생산 저하를 초래할 수 있다. 극도의 경우에는 영구 실명이 야기된다. 소에서 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의해 야기되는 질환이 특히 목장 및 사육장 소에서 만연하며, 이의 치료는 소 산업에서 경제적으로 매우 중요하다.
부제증(손발가락 사이 봉와직염)은 육우 및 젖소 둘 다에서 전세계적으로 발생하는 손발가락 사이 공간의 급성 감염증이다. 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum)이 부제증의 주요 원인이지만, 박테로이데스 멜라니노제니쿠스(Bacteroides melaninogenicus)를 포함한 다른 유기체가 관련될 수 있다. 주요 증상은 통증, 심한 절름발이, 열, 식욕부진 및 우유 생산 감소를 포함한다. 최근, 부제증은 항생제 요법으로 치료되고 있다. 권장되는 치료요법은 5일 이하 동안의 치료를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형의 사용은 NSAID가 부제증에 의해 야기되는 염증을 감소시키고 동물이 보다 나아지도록 느끼게 하므로 유용한 보조요법이 될 것이다.
본 발명의 물질 및 방법이 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되어 있다. 이들 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위한 것이지만 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 몇 가지 특정 경피 제형이 아래에 기재되어 있다.
제형 A
성분 % w/v
플루닉신 메글루민 8.3
멘톨 10.0
2-피롤리돈 35.0
모노티오글리세롤 1.0
크실렌 충분량 첨가
제형 B
성분 % w/v
플루닉신 메글루민 8.3
멘톨 10.0
2-피롤리돈 35.0
모노티오글리세롤 1.0
D-리모넨 충분량 첨가
제형 C
성분 % w/v
플루닉신 메글루민 8.3
멘톨 10.0
이소프로필 미리스테이트 25.0
모노티오글리세롤 1.0
2-피롤리돈 충분량 첨가
제형 D
성분 % w/v
플루닉신 메글루민 8.3
멘톨 10.0
2-피롤리돈 20.0
이소프로필 미리스테이트 20.0
모노티오글리세롤 1.0
이소프로필 알콜 충분량 첨가
실시예 1
성분 %(w/v)
플루닉신 메글루민 16.6%
2-피롤리돈 35.0%
멘톨 10.0%
이소프로필 미리스테이트 10.0%
이소프로필 알콜 충분량
모노티오글리세롤 1.0%
본 발명의 조성물을 제조하기 위해, 비히클(들) 또는 비히클(들)의 일부를 배합 용기에 가한 다음 나머지 부형제와 활성제를 가한다. 조합물을 모든 고체가 용해될 때까지 혼합한다. 본원에 포함되어 있지 않지만, 상세한 설명부에 명시된 바와 같은 첨가제가 또한 용기에 포함되며, 제형화되도록 혼합한다. 첨가 순서는 중요하지 않다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 생성물에서의 플루닉신의 약동학
실시예 1의 제형을 1ml/20kg(5mg/kg 플루닉신)을 단독 경피 적용받은 6마리의 소를 대상으로 한 약동학적 연구에서 평가하였다. 플루닉신 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 투여한지 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 24 및 48시간후에 수집하였다. 결과가, 바나민®을 2.2mg/kg으로 IV 투여한 것과 비교하여, 도 1에 도시되어 있다. 당해 연구는, 5mg/kg 플루닉신의 양으로 투여하는 경우 실시예 1로부터의 제형의 약동학적 프로파일이 바나민®을 2.2mg/kg으로 IV 투여한 경우와 유사하다는 증거를 제공하였다.
실시예 3
성분 %(w/v)
플루닉신 메글루민 16.60%
2-피롤리돈 35.0%
이소프로필 알콜 8.0%
벤질 알콜 20.0%
멘톨 10.0%
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 10.0%
본원의 조성물을 제조하는 과정은 실시예 1에서 수행한 바와 동일하였다.
실시예 4
실시예 3에 기재된 생성물에서의 플루닉신의 약동학
실시예 3의 제형을 1ml/20kg(5mg/kg 플루닉신)을 단독 경피 적용받은 4마리의 소를 대상으로 한 약동학적 연구에서 평가하였다. 플루닉신 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 투여한지 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간후에 수집하였다. 결과가, 바나민®을 2.2mg/kg으로 근육내(IM) 또는 피하(SC) 투여한 것과 비교하여, 도 2에 도시되어 있다. 당해 연구는, 5mg/kg 플루닉신의 양으로 투여하는 경우 실시예 3으로부터의 제형의 약동학적 프로파일이 바나민®을 2.2mg/kg으로 IM 또는 SC 투여한 경우와 유사함을 입증하였다.
실시예 5
부형제 목적 농도(% w/w) 농도(% w/w) 농도(% w/w)
플루닉신 메글루민 활성제 8.3% 8.3% 8.3%
2-피롤리돈 용매 35.0% 35.0% 35.0%
멘톨 침투 증진제 10.0% 10.0% ---
크로도말 CAP 침투 증진제 --- --- 10.0%
크실렌 침투 증진제 충분량 --- ---
D-리모넨 이소프로필 알콜 DEGMEE 메틸 파라벤 모노티오글리세롤 침투 증진제 --- 비히클 --- 용매 15.0% 방부제 3.0% 항산화제 1.0% --- --- 충분량 첨가 3.0% 1.0% 충분량 10.0% 15.0% 3.0% 1.0%
본원의 조성물을 제조하는 과정은 실시예 1에서 수행한 바와 동일하였다.
실시예 6
실시예 5에 기재된 생성물에서의 플루닉신의 약동학
실시예 5의 제형을 1ml/20kg(5mg/kg 플루닉신)을 단독 경피 적용받은 6마리의 소를 대상으로 한 약동학적 연구에서 평가하였다. 플루닉신 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 투여한지 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 수집하였다. 결과가 도 3에 도시되어 있다. 도 3은 플루닉신의 혈장 흡수가, 멘톨을 다른 침투 증진제와 조합하여 사용하는 경우에 증가됨을 입증한다.
따라서, 실시예 6은 본 발명의 제1 및 제2 피부 침투 증진제의 조합이 단일 침투 증진제를 단독으로 사용하는 것과 비교하여 플루닉신 메글루민의 전신 이용효율의 상승작용적 증가를 제공한다는 발견을 입증한다.
실시예 7
자연적으로 발생하는 소 호흡기 질환에서의 경피 플루닉신의 효능
실시예 3의 제형을 자연적으로 발생하는 소 호흡기 질환(BRD)에서 상이한 용량의 해열 효능을 측정하기 위한 연구에서 평가하였다. 급성 BRD의 징후를 나타내고 직장 온도가 ≥104.5℉인 120마리의 송아지를 선택하였다. 모든 120마리 송아지를 BRD에 대해 승인된 항미생물제(Nuflor®을 2mL/15kg 체중으로 피하 주사함)로 처리하고, 실시예 3에 기재된 제형의 2가지 용량 중의 하나로 경피 처리된 그룹들 또는 플루닉신은 함유하지 않지만 실시예 3의 제형에서 사용된 모든 부형제를 갖는 위약 제형으로 경피 처리된 그룹으로 무작위로 할당하였다:
그룹 송아지의 수 플루닉신 활성제 농도 플루닉신 투여률 투여률 용적
A 40 100mg/ml 5mg/kg 1ml/20kg
B 40 100mg/ml 2.5mg/kg 1ml/20kg
C 40 0mg/ml(위약) N/A 1ml/20kg
처리한지 6시간후에, 송아지의 직장 온도를 다시 평가하였다. 각 그룹의 송아지에 대한 직장 온도의 변화가 도 4에 요약되어 있다. 따라서, 실시예 7은 실시예 3에 기재된 제형을 2.5mg/kg 또는 5mg/kg의 경피 용량으로 사용하는 경피 플루닉신 투여에 의해, 위약 처리군에서 관찰되는 것보다, 투여한지 6시간 후의 직장 온도가 더 감소한다는 발견을 입증한다.
실시예 8
성분 %(w/v)
플루닉신 메글루민 16.6%
2-피롤리돈 35.0%
이소프로필 알콜 12.8%
벤질 알콜 20.4%
L-멘톨 10.0%
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 10.0%
본원의 조성물을 제조하는 과정은 실시예 1에서 수행한 바와 동일하였다.
실시예 9
실시예 8에 기재된 생성물에서의 플루닉신의 약동학
실시예 8의 제형을 1ml/40kg(2.5mg/kg 플루닉신)을 단독 경피 적용받은 6마리의 소를 대상으로 한 약동학적 연구에서 평가하였다. 투여한 후, 동물을 수문에서 유지하여 이들이 자신의 또는 이들의 펜메이트(penmate)의 적용 부위를 핥지 못하게 하였다. 플루닉신 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 투여한지 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간후에 수집하였다. 결과가 도 5에 도시되어 있다. 이러한 혈장 데이타를 사용하여, 바나민®(SPRI SN 06482)의 IV 투여(2.2mg/kg)에 대해 발생된 데이타를 기초로 하여 생체이용효율을 추정하였다. 당해 연구는 연구 대상체의 혈장에서 검지된 플루닉신이 경피 흡수에 기인할 수 있음을 입증한다. 또한, 이것은 실시예 8에 제시된 경피 제형에 대해 50% 이상의 생체이용효율 추정치를 나타낸다.

Claims (26)

  1. a) 제1 및 제2 피부 침투 증진제(dermal penetration enhancer);
    b) 비양성자성 1급 용매; 및
    c) 치료학적 유효량의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경피 액체 제제.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 플루닉신 메글루민인 경피 액체 제제.
  3. 제1항에 있어서, 제1 피부 침투 증진제가 경피 액체 제제의 약 2 내지 약 20% w/v를 구성하는 경피 액체 제제.
  4. 제3항에 있어서, 제1 피부 침투 증진제가 경피 액체 제제의 약 5 내지 약 15% w/v를 구성하는 경피 액체 제제.
  5. 제1항에 있어서, 제2 피부 침투 증진제가 경피 액체 제제의 약 2 내지 약 50% w/v를 구성하는 경피 액체 제제.
  6. 제1항에 있어서, 제1 피부 침투 증진제 대 제2 피부 침투 증진제의 비가 약 4:1 내지 약 1:4인 경피 액체 제제.
  7. 제1항에 있어서, 제1 피부 침투 증진제가 멘톨, 캄포르, d-리모넨, 네롤리돌 또는 1-8 시네올(Cineole) 및 이들의 혼합물로 이루어진 테르페노이드(terpenoid)의 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  8. 제1항에 있어서, 제2 피부 침투 증진제가 테르페노이드, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 디에스테르, 포화 또는 불포화 지방산, 포화 또는 불포화 지방 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  9. 제8항에 있어서, 제2 피부 침투 증진제가 크실렌, D-리모넨, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 데칸산, 데실 알콜, 올레산 또는 이들의 혼합물인 경피 액체 제제.
  10. 제1항에 있어서, 약 1 내지 약 20중량%의 플루닉신 활성제를 포함하는 경피 액체 제제.
  11. 제1항에 있어서, 비양성자성 1급 용매가 피롤리돈 용매, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 아세톤, 글리세롤 포르말, 에틸 락테이트, 글 리콜 에테르 및/또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  12. 제11항에 있어서, 글리콜 에테르가 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및/또는 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  13. 제11항에 있어서, 비양성자성 1급 용매가 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 이들의 혼합물인 경피 액체 제제.
  14. 제1항에 있어서, 비양성자성 1급 용매가 경피 액체 제제의 약 5 내지 약 90중량%를 구성하는 경피 액체 제제.
  15. 제1항에 있어서, 경피 액체 제제의 약 80중량% 이하를 구성하는 제2 비히클 또는 용매를 추가로 포함하는 경피 액체 제제.
  16. 제15항에 있어서, 제2 비히클 또는 용매가 물, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 에틸 락테이트 및/또는 이들의 혼합물인 경피 액체 제제.
  17. 제16항에 있어서, 글리콜 에테르가 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및/또는 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  18. 제1항에 있어서, 제2 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 경피 액체 제제.
  19. 제18항에 있어서, 제2 약제학적 활성 화합물이 항미생물제, 소염제, 옥시토신, 생식을 위한 호르몬, 성장 증진 화합물, 생리학적 중재 화합물, 항불안 화합물, 항히스타민, 면역 자극제 및 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 액체 제제.
  20. 제1항에 있어서,
    a) 약 5중량% 내지 약 15중량%의 제1 경피 침투 증진제;
    b) 약 2중량% 내지 약 50중량%의 제2 경피 침투 증진제;
    c) 유리 산 함량을 기준으로 하여, 약 5중량% 내지 약 15중량%의 플루닉신;
    d) 약 5중량% 내지 약 90중량%의 비양성자성 1급 용매; 및
    e) 약 80중량% 이하의 제2 비히클 또는 용매를 포함하는 경피 액체 제제.
  21. 유효량의 제1항의 경피 액체 제제를 염증 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하여, 염증 상태를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 투여되는 플루닉신의 양이 약 1 내지 약 5mg/kg 활성 함량인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 제2 약제학적 제제를 염증 치료가 필요한 동물에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2 약제학적 제제가 항미생물제, 소염제, 옥시토신, 생식을 위한 호르몬, 성장 증진 화합물, 생리학적 중재 화합물, 항불안 화합물, 항히스타민, 면역 자극제 및 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  25. a) 약 5중량% 내지 약 15중량%의 제1 경피 침투 증진제;
    b) 약 2중량% 내지 약 50중량%의 제2 경피 침투 증진제;
    c) 플루닉신의 유리 산 함량을 기준으로 하여, 약 5중량% 내지 약 15중량%의 플루닉신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    d) 약 5중량% 내지 약 90중량%의 비양성자성 1급 용매; 및
    e) 약 80중량% 이하의 제2 비히클 또는 용매를 포함하고,
    소에게 약 2.5mg/kg의 플루닉신 용량으로 경피 투여하는 경우, 플루닉신에 대하여 약 1000 내지 약 2500ng/mL의 Cmax, 약 60분 내지 약 2시간의 Tmax, 및 50% 이상의 생체이용효율을 나타내는, 염증 상태를 치료하기 위한 경피 액체 제제.
  26. a) 제1항의 경피 액체 제제를 프레스-인 보틀 적용 장치(press-in bottle application device)에 혼입하는 단계; 및
    b) 유효량의 상기 경피 액체 제제를 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 제1항의 경피 액체 제제를 투여하는 방법.
KR1020097014552A 2006-12-20 2007-12-18 소 및 다른 동물에서 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법 KR20090091328A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87090706P 2006-12-20 2006-12-20
US60/870,907 2006-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090091328A true KR20090091328A (ko) 2009-08-27

Family

ID=39262615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097014552A KR20090091328A (ko) 2006-12-20 2007-12-18 소 및 다른 동물에서 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9006272B2 (ko)
EP (1) EP2120860B1 (ko)
JP (1) JP5377326B2 (ko)
KR (1) KR20090091328A (ko)
CN (2) CN101588789B (ko)
AR (1) AR064425A1 (ko)
AU (1) AU2007339312B2 (ko)
BR (1) BRPI0720500B1 (ko)
CA (1) CA2672964C (ko)
CL (1) CL2007003711A1 (ko)
CO (1) CO6190598A2 (ko)
ES (1) ES2714550T3 (ko)
MX (1) MX2009006893A (ko)
NZ (1) NZ598554A (ko)
PE (1) PE20081406A1 (ko)
RU (1) RU2466715C2 (ko)
TW (1) TWI350182B (ko)
WO (1) WO2008082507A2 (ko)
ZA (1) ZA200904329B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200065711A (ko) 2018-11-30 2020-06-09 한원경 동물 피부질환 개선용 조성물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2340043A4 (en) * 2008-10-31 2012-09-19 Moberg Derma Ab TOPICAL COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF AT LEAST TWO PENETRATION AGENTS
CA2828086C (en) 2010-03-10 2018-07-31 Nuvo Research Inc. Foamable formulation
WO2012022837A1 (en) * 2010-08-16 2012-02-23 Helsingin Yliopisto Transdermal compositions
TWI544924B (zh) * 2010-09-30 2016-08-11 富山化學工業股份有限公司 經皮吸收製劑
AU2014222295A1 (en) * 2013-02-27 2015-09-17 Argenta Innovation Limited Transdermal formulations
CN105769827B (zh) * 2016-03-09 2018-07-17 金陵科技学院 用于动物清热镇痛氟尼辛葡甲胺涂膜剂及其制备方法
BR112022000767A2 (pt) 2019-07-16 2022-03-15 Donaghys Ltd Sistema de solvente transdérmico e métodos de uso
US11419876B2 (en) 2019-09-06 2022-08-23 Iowa State University Research Foundation, Inc. Mirtazapine as a pre-shipping inhibitor of bovine respiratory disease
EP4251205A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Intervet International B.V. Method of treatment of pain through buccal administration of flunixin
WO2022238965A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Argenta Innovation Limited Veterinary transdermal formulation
CN114404360B (zh) * 2021-12-16 2023-03-28 江西益昕葆生物科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63225316A (ja) * 1986-10-21 1988-09-20 Nitto Electric Ind Co Ltd 外皮投与用組成物
JPH11222443A (ja) * 1997-11-11 1999-08-17 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
CN100409847C (zh) * 1999-11-19 2008-08-13 美国爱科赛尔制药有限公司 乌头属生物碱经皮给药系统
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
US6790867B2 (en) * 2002-05-20 2004-09-14 Schering-Plough Animal Health Corporation Compositions and method for treating infection in cattle and swine
CA2530407A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 The Regents Of The University Of California Penetration enhancer combinations for transdermal delivery
AU2004258745A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
US7618651B2 (en) * 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
EP1778216A1 (en) * 2004-07-19 2007-05-02 Warner-Lambert Company LLC Formulation for stimulating hair growth
CA2580286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Dermally applicable formulations for treating skin diseases in animals
NZ568313A (en) * 2005-11-21 2011-11-25 Schering Plough Ltd Pharmaceutical compositions comprising buprenorphine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200065711A (ko) 2018-11-30 2020-06-09 한원경 동물 피부질환 개선용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2672964C (en) 2018-04-03
US20080153885A1 (en) 2008-06-26
AR064425A1 (es) 2009-04-01
NZ598554A (en) 2013-08-30
RU2009127500A (ru) 2011-01-27
AU2007339312B2 (en) 2013-06-06
RU2466715C2 (ru) 2012-11-20
BRPI0720500B1 (pt) 2019-01-02
US9006272B2 (en) 2015-04-14
TWI350182B (en) 2011-10-11
CN101588789A (zh) 2009-11-25
PE20081406A1 (es) 2008-10-17
EP2120860B1 (en) 2019-01-23
WO2008082507A2 (en) 2008-07-10
JP5377326B2 (ja) 2013-12-25
CL2007003711A1 (es) 2008-07-25
ZA200904329B (en) 2010-05-26
AU2007339312A1 (en) 2008-07-10
CN103690471B (zh) 2015-11-18
TW200833367A (en) 2008-08-16
ES2714550T3 (es) 2019-05-29
EP2120860A2 (en) 2009-11-25
CO6190598A2 (es) 2010-08-19
BRPI0720500A8 (pt) 2015-12-29
MX2009006893A (es) 2009-07-03
CN103690471A (zh) 2014-04-02
BRPI0720500A2 (pt) 2014-02-04
CA2672964A1 (en) 2008-07-10
CN101588789B (zh) 2013-12-11
JP2010513500A (ja) 2010-04-30
WO2008082507A3 (en) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2672964C (en) Pharmaceutical compositions and method for treating inflammation in cattle and other animals
EP2293777B1 (en) Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle
EP1744756B1 (en) Use of meloxicam formulations in veterinary medicine
CA2570596A1 (en) Use of meloxicam in veterinary medicine for the treatment of inflammatory painful diseases
JP2005515213A (ja) ケトプロフェンを含む飲用可能な製剤と、熱、炎症、及び／又は、痛みを伴う症状に対する一群の動物の同時的治療でのその使用
WO2014163030A1 (ja) 馬の炎症治療のための製剤
JP3848537B2 (ja) ドラメクチン製剤
US20040072789A1 (en) Veterinary composition for the topical treatment of traumatized or inflamed skin
JP2020045315A (ja) ロキソプロフェンを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application