ES2714550T3 - Composiciones farmacéuticas y método para tratar la inflamación en ganado bovino y otros animales - Google Patents
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Abstract
Una preparación líquida transdérmica de vertido que comprende: a) un primer y un segundo potenciador de la penetración dérmica; b) un disolvente primario aprótico; y c) una cantidad terapéuticamente eficaz de flunixino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el primer potenciador de la penetración dérmica se selecciona entre el grupo de terpenoides que consiste en mentol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol o 1-8 cineol y mezclas de los mismos para su uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias sistémicas en animales bóvidos
Description
DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas y metodo para tratar la inflamacion en ganado bovino y otros animales
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para el tratamiento de la inflamacion en animales. Mas en particular, la invencion se refiere a la administracion transdermica de un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en animales.
Antecedentes de la invencion
La inflamacion es un proceso que se produce en respuesta a una lesion u otra estimulacion anormal por agentes fisicos, quimicos o biologicos, con el proposito de ayudar a superar el estimulo anormal. La inflamacion implica reacciones tisulares locales y cambios morfologicos, destruction o retirada de material danino y el inicio de la reparation y/o curacion. Los signos cardinales de inflamacion activa incluyen enrojecimiento, calor, hinchazon, dolor y reduction o perdida de funcion; estos signos pueden presentarse local y/o sistemicamente.
Aunque el proposito de una respuesta inflamatoria es ayudar al hospedador a superar un estimulo anormal, los episodios inflamatorios pueden tener efectos perjudiciales. A corto plazo, los animales febriles o que padecen dolor pueden tener una ingesta reducida de alimento y agua, lo que puede crear el riesgo de desarrollar problemas relacionados con un balance energetico negativo o deshidratacion. Ademas, algunos episodios inflamatorios pueden dejar un dano residual de larga duration, cicatrization y funcionalidad reducida.
Por ejemplo, la enfermedad respiratoria bovina (ERB) se produce tanto en ganado bovino lecheras como en ganado bovino de production de carne y es una de las principales causas de perdidas economicas para la industria ganadera en todo el mundo. Las perdidas economicas son atribuibles a los costes excesivos de mortalidad, tratamiento y prevention y a la productividad reducida - las ganado bovino lecheras que padecen ERB clinica o subclinica ganan menos peso y no producen leche tan bien como los animales sanos y las ganado bovino de produccion de carne que padecen ERB ganan menos peso; tienen menor eficiencia de alimentation y con frecuencia producen una res de menor calidad en la matanza. Se ha establecido una correlation directa entre las lesiones pulmonares observadas en la matanza y la reduccion de la ganancia de peso en las ganado bovino con infecciones de ERB subclinicas. Los agentes etiologicos de ERB son organismos bacterianos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Sin embargo, en las infecciones de ERB, el dano pulmonar que da como resultado muerte o morbilidad con frecuencia se debe a una respuesta inflamatoria excesiva del hospedador a los patogenos invasores. A corto plazo, los animales febriles y que padecen dolor comen y beben menos. Ademas, se produce un dano a largo plazo en los tejidos del hospedador, dando como resultado una disminucion a largo plazo de la productividad, incluso despues de que se haya resuelto la infection de ERB.
La mastitis bovina se considera la enfermedad de produccion mas costosa que enfrenta la industria lactea, con un coste de cientos de millones de dolares por ano. La mastitis bovina normalmente esta provocada por agentes infecciosos tales como Staphylococcus aureus, especies de Streptococcus y Escherichia coli. En respuesta a la infeccion, la glandula mamaria experimenta un proceso inflamatorio, caracterizado por calor, dolor, enrojecimiento, hinchazon y una funcion alterada. El animal afectado con frecuencia desarrolla fiebre y come y bebe menos. Existe una disminucion transitoria en la produccion de leche durante la etapa inflamatoria aguda y el rendimiento de leche posterior durante el resto de la lactancia se reduce como resultado del dano inflamatorio residual.
Ademas de las ganado bovino, otras especies son susceptibles de manera similar a los efectos a corto y largo plazo de los episodios inflamatorios inducidos por diversas causas. Independientemente de las especies o agentes causales, el dano provocado por la inflamacion evoluciona a medida que los neutrofilos y otras celulas inflamatorias destruyen los tejidos afectados. A medida que las membranas celulares se danan, se libera acido araquidonico. El acido araquidonico es el sustrato para la formation de diversas prostaglandinas y otros eicosanoides. La liberation de estas sustancias biologicamente activas es critica para impulsar la respuesta inflamatoria que da como resultado dano y lesiones inflamatorios adicionales. Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) modulan eficazmente la inflamacion mediante la interruption de la cascada de acido araquidonico.
El uso de AINE es una piedra angular del tratamiento de los procesos inflamatorios en medicina humana y veterinaria. Independientemente de la especie o el sistema organico afectado o de la causa, la modulation farmacologica de la inflamacion ofrece importantes beneficios de calidad de vida a los animales que padecen dolor o febriles, lo que permite que el animal afectado coma y beba y, por tanto, que aumente el potencial de recuperation. Ademas, el uso de AINE ayuda a reducir el dano excesivo que da como resultado una reduccion de la funcionalidad a largo plazo, lo que aporta beneficios economicos a los productores de ganado.
La meglumina de flunixino es el principio activo en FINADYNE® y BANAMINE® (ambos disponibles en Schering-Plough Animal Health Corporation). Se ha convertido en uno de los principales AINE en medicina veterinaria de animales grandes y es un AINE de primera election para la terapia adyuvante de la ERB y la mastitis en ganado
bovino. La meglumina de flunixino se ha estudiado exhaustivamente en relacion con su uso junto con antibioticos para el tratamiento de la ERB y la mastitis.
Tanto la meglumina de flunixino como el flunixino base tienen muy poca solubilidad en lipidos. Tradicionalmente, un compuesto necesita tener un grado moderado de solubilidad en lipidos con el fin de que se administre a traves de las capas lipidicas de la piel. Debido a las caracteristicas de solubilidad indeseables de la meglumina de flunixino, presenta problemas con respecto a su formulacion en una preparacion liquida transdermica eficaz.
La meglumina de flunixino se formula actualmente para inyeccion intravenosa en ganado bovino usando una jeringa y una aguja, lo que presenta algunos problemas. Las agujas presentan problemas con respecto a la acumulacion y el desecho de material biorresidual afilado, peligros de pinchazos con agujas para los manipuladores humanos y una incomodidad adicional para los animales que se tratan. Ademas, el requisito de inyeccion intravenosa requiere determinada experiencia tecnica para una administracion adecuada. Como resultado de estos requisitos para la administracion apropiada de meglumina de flunixino a las ganado bovino, algunos animales que lo necesiten pueden quedar sin tratar debido al interes por reducir el desperdicio de agujas, proteger a los manipuladores humanos o debido a limitaciones tecnicas.
Por tanto, existe la necesidad de una formulacion y un metodo de administracion mejorados, tales como una formulacion para la entrega transdermica de farmacos, que aborde estos problemas. Sin embargo, una de las dificultades que se enfrentan cuando se intenta llegar a una formulacion transdermica es el hecho de que la piel se ha descrito como una "caja negra" con respecto a la entrega de farmacos. Esto se debe a la falta de conocimiento sobre los mecanismos de penetracion de farmacos a traves de la epidermis y a la reparticion en las capas subyacentes. Hasta ahora, los limites para dichas propiedades no se han definido; lo que hace muy dificil predecir que compuestos pueden entregarse por via transdermica. Los sistemas transdermicos eficaces para entregar un compuesto casi siempre son ineficaces con otros compuestos y los sistemas y dispositivos que funcionan en una especie son casi universalmente ineficaces en otras especies. Ademas, debido a la presencia de la barrera del estrato corneo, la transferencia de masa a traves de la piel por lo general es demasiado lenta para una absorcion sistemica rapida y masiva. Esto explica por que muy pocos, si no ninguno, de los productos transdermicos disponibles en el mercado para su uso humano se disenan para la entrega inmediata de farmacos.
El documento WO 0135883 desvela una composicion transdermica analgesica y antiinflamatoria que comprende un alcaloide de aconitrina (agente antiinflamatorio) y opcionalmente meglumina de flunixino, un vehiculo inerte y un potenciador de la permeacion seleccionados entre el grupo: ester o esteres de acidos grasos, alcoholes grasos, pirrolidona, triesteres de glicerol, terpeno (como limoneno o 1-8 cineol), sulfóxido y mezclas de los mismos. Describe un metodo para tratar el dolor y la inflamacion en seres humanos y la administracion de esta composicion en la piel humana.
En consecuencia, existe la necesidad de una preparacion liquida transdermica estable que ofrezca un medio para que los manipuladores administren flunixino de forma segura y conveniente a animales que lo necesiten para mejorar la inflamacion, minimizando al mismo tiempo el dolor y el estres del animal asociados al tratamiento y la posibilidad de dano del tejido del sitio de inyeccion.
Sumario de la invencion
La presente invencion satisface esta necesidad proporcionando preparaciones y metodos mejorados para la entrega de flunixino y otros AINE en ganado bovino y otros animales.
La invencion incluye una preparacion liquida transdermica de vertido que comprende:
a) un primer y un segundo potenciador de la penetracion dermica;
b) un disolvente primario aprotico; y
c) una cantidad terapeuticamente eficaz de flunixino o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el primer potenciador de la penetracion dermica se selecciona entre el grupo de terpenoides que consiste en mentol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol o 1-8 cineol y mezclas de los mismos para su uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias sistemicas en animales bovidos.
En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es meglumina de flunixino. En una realizacion, el primer potenciador de la penetracion dermica comprende del 2 al 20 % p/v de la preparacion liquida transdermica.
En una realizacion, el segundo potenciador de la penetracion dermica comprende del 2 al 50 % p/v de la preparacion liquida transdermica.
En una realizacion, la relacion del primer potenciador de la penetracion dermica con respecto al segundo potenciador de la penetracion dermica es de 4:1 a 1:4.
En una realizacion, el primer potenciador de la penetracion dermica es mentol y el segundo potenciador de la penetracion dermica es dicaprilato/dicaprato de propilenglicol. En una realizacion, el segundo potenciador de la penetracion dermica se selecciona entre el grupo que consiste en terpenoides, esteres de acidos grasos saturados o insaturados o diesteres de propilenglicol y glicerol, acidos grasos saturados o insaturados, alcoholes grasos saturados o insaturados y mezclas de los mismos.
En una realizacion, el segundo potenciador de la penetracion dermica es xileno, D-limoneno, miristato de isopropilo, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, acido decanoico, alcohol decilico, acido oleico o mezclas de los mismos. En una realizacion, la preparacion liquida transdermica comprende del 1 al 20 % en peso de principio activo flunixino.
En una realizacion, el disolvente primario aprotico se selecciona entre el grupo que consiste en un disolvente de pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona, formal etil lactato de glicerol, glicol eteres y/o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el glicol eter se selecciona entre el grupo que consiste en etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter y/o dipropilenglicol monoetil eter.
En una realizacion, el disolvente primario aprotico es una 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y/o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el disolvente primario aprotico comprende del 5 al 90 % en peso de la preparacion liquida transdermica.
En una realizacion, la preparacion liquida transdermica comprende adicionalmente un segundo vehiculo o disolvente que comprende hasta el 80 % en peso de la preparacion liquida transdermica en la que el segundo vehiculo o disolvente es agua, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina, alcohol bencilico, dimetilisosorbida, triacetina, propilenglicol, glicol eteres, lactato de etilo y/o mezclas de los mismos.
En una realizacion, el glicol eter se selecciona entre el grupo que consiste en etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter y/o dipropilenglicol monoetil eter.
En una realizacion, la preparacion liquida transdermica comprende adicionalmente un segundo compuesto farmaceuticamente activo.
En una realizacion, la preparacion liquida transdermica comprende:
a) del 5 % al 15 % en peso de dicho primer potenciador de la penetracion dermica;
b) del 2 % al 50 % en peso de dicho segundo potenciador de la penetracion dermica;
c) del 5 % al 15 % de dicho flunixino basado en el contenido de acido libre:
d) del 5 % al 90 % de dicho disolvente primario aprotico; y
e) hasta el 80 % de un segundo vehiculo o disolvente.
En una realizacion, la cantidad de flunixino administrada es de 1 a 5 mg/kg de contenido activo.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un grafico que muestra los resultados de los ensayos realizados en el Ejemplo 2 en el que la concentracion plasmatica media (-1 DT) de flunixino (acido libre) en funcion del tiempo despues de una unica dosis IV de 2,2 mg/kg de Banamine® (meglumina de flunixino) (diamantes conectados por la linea discontinua) se compara con una unica dosis transdermica de 5 mg/kg de composicion de la presente invencion (+ 1 DT, cuadrados conectados por la linea continua).
La Figura 2 es un grafico que muestra los resultados de los ensayos realizados en el Ejemplo 4 en el que la concentracion plasmatica media de flunixino (acido libre) en funcion del tiempo despues de una unica dosis de 2,2 mg/kg intramuscular (IM, linea continua) o subcutanea (SC, linea discontinua) de Banamine® (meglumina de flunixino) se compara con una unica dosis transdermica de 5 mg/kg de la composicion de la presente invencion (± 1 DT, cuadrados conectados por la linea continua).
La Figura 3 es un grafico que muestra los resultados de los ensayos realizados en el experimento que se describe en el Ejemplo 6 en el que se muestran datos de concentracion plasmatica media de flunixino (acido libre) despues de la dosificacion de 3 formulaciones transdermicas de meglumina de flunixino diferentes a 5 mg/kg para mostrar algunas diferencias con diferentes potenciadores de la penetracion dermica.
La Figura 4 es un grafico que muestra los resultados de ensayos realizados en el experimento que se describe
en el Ejemplo 7 en el que se muestra la eficacia antipiretica de meglumina de flunixino transdermico (acido libre) en la enfermedad respiratoria bovina de origen natural. Se muestra el cambio de temperatura media (± 1 DT) despues del tratamiento con un antimicrobiano mas flunixino transdermico a 0 mg/kg (placebo), 2,5 mg/kg o 5 mg/kg.
La Figura 5 es un grafico que muestra los resultados de los ensayos realizados en el Ejemplo 8, en el que la concentracion plasmatica media (± 1 DT) de flunixino (acido libre) en funcion del tiempo despues de una unica dosis transdermica de 2,5 mg/kg de composicion de la presente invencion
Descripcion detallada de la invencion
Se ha descubierto que pueden conseguirse concentraciones eficaces de flunixino o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en la circulacion sistemica con el proposito de proporcionar actividad antiinflamatoria sistemica mediante la via de administracion transdermica a animales bovidos. Esto puede abarcar diversos tipos de entrega, incluyendo el vertido, la aplicacion puntual, la pulverizacion, la inmersion, la aplicacion con toallitas, etc.
La presente invencion se refiere a un producto AINE para proporcionar actividad antiinflamatoria sistemica (incluyendo antipirexia y analgesia) para animales bovidos, especialmente ganado bovino. La presente invencion demuestra que, a traves de composiciones y metodos de administracion mejorados, el flunixino puede difundir eficazmente a traves de la piel y repartirse adicionalmente en las capas subyacentes para una rapida absorcion. Se descubrio que los parametros farmacocineticos de la presente invencion son comparables a los obtenidos mediante las formulaciones inyectables intramusculares homologas. Los valores de Cmax alto y de Tmax corto obtenidos sugieren que se transporto suficiente carga de farmaco a traves de la barrera cutanea con flujo alto. El area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo (ABC) elevada indica la absorcion completa del principio activo en la circulacion sistemica. Los datos farmacocineticos muestran una alta eficiencia de penetracion de la barrera cutanea, asi como la reparticion en el tejido de las formulaciones actuales.
Tambien se ha descubierto que cuando los agentes potenciadores de la penetracion seleccionados se usan juntos, funcionan sinergicamente para proporcionar una mayor actividad sistemica. De hecho, se demuestra que la combinacion de dos agentes potenciadores de la penetracion es significativamente superior al uso de un unico agente potenciador de la penetracion solo. Las composiciones de la presente invencion pueden usarse para prevenir o reducir la inflamacion asociada a una enfermedad infecciosa, cirugia, lesion u otra causa.
Como se usa en el presente documento, se entendera que los siguientes terminos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"aplicacion transdermica" y/o "preparacion liquida transdermica" tienen por objeto abarcar todos los metodos de este tipo conocidos para permitir la entrega de un principio farmaceuticamente activo, al menos parcialmente, a traves de la piel, por lo general aplicando la composicion que contiene el principio activo y excipientes de formulacion externamente a la superficie, es decir, la piel, el pelaje, etc. de un animal y dejando suficiente tiempo para la absorcion a traves de las capas dermicas del animal que se esta tratando. Los metodos de administracion incluyen el incluyendo el vertido, la aplicacion puntual, la pulverizacion, la inmersion, la aplicacion con toallitas u otros metodos evidentes para los expertos en la materia;
"vertido" tiene por objeto abarcar vias de administracion en las que una cantidad eficaz de un principio farmaceuticamente activo adecuado se aplica externamente a una region localizada, permitiendo la difusion de una cantidad eficaz del principio farmaceuticamente activo en el area o las areas afectadas o la distribution sistemica o una region que facilitara la entrega del principio farmaceuticamente activo al area o las areas afectadas o la distribucion sistemica;
"composicion", "formulacion" y/o "preparacion" tienen por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados que se desvelan en el presente documento en las cantidades especificadas que se desvelan en el presente documento, asi como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados que se desvelan en el presente documento en las cantidades especificadas que se desvelan en el presente documento descritas; y
una "cantidad eficaz" es una dosis requerida para aliviar un sintoma particular de una infection o enfermedad.
De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, la preparacion liquida transdermica contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de flunixino o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un primer y un segundo potenciador de la penetracion dermica y un disolvente primario aprotico.
En las formulaciones de la invencion, la concentracion de flunixino puede ser de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 % en peso de la preparacion liquida transdermica (basada en el contenido de acido libre de flunixino) o, en particular, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso o, en particular, con cantidades que son de aproximadamente el 7,5 % a aproximadamente el 12,5 % o, en particular, con cantidades que son de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 11 % en peso. El flunixino puede introducirse en la formulacion en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en cuyo caso la concentracion de la sal se ajustaria con el fin de mantener la concentracion de flunixino preferida.
La sal farmaceuticamente aceptable de flunixino es preferentemente meglumina de flunixino. La meglumina de flunixino esta actualmente aprobada a escala mundial para su uso en el tratamiento de la ERB y la mastitis. Se ha convertido en un pilar de la practica veterinaria para el tratamiento de afecciones inflamatorias. La meglumina de flunixino esta disponible en el mercado, por ejemplo, ISP (Wayne, NJ), o puede prepararse de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los metodos que se describen en las Patentes de los EE.UU. N.° 3.337.570, 3.478.040 y 3.839.344.
La preparation liquida transdermica de la invention tambien incluye un primer potenciador de la preparation dermica. En realizaciones particulares de la invencion, el primer potenciador de la penetration dermica esta presente en cantidades de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20 % p/v de la preparacion liquida transdermica, en particular, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 % p/v o, en particular, de aproximadamente el 7,5 a aproximadamente el 12,5 % p/v.
Los ejemplos no limitantes de un primer potenciador de la preparacion dermica adecuado incluyen, pero no se limitan a, terpenoides tales como mentol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol, 1-8 cineol y mezclas de los mismos. En particular, el primer potenciador de la penetracion dermica es mentol y se emplea en una cantidad del 10 % p/v. Tambien hay presente un segundo potenciador de la preparacion dermica en la preparacion liquida transdermica de la invencion. El segundo potenciador de la penetracion dermica esta presente, en particular, en una cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % p/v de la preparacion liquida transdermica, en particular, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30 % p/v o, en particular, de aproximadamente el 7,5 a aproximadamente el 12,5 % p/v.
Los ejemplos no limitantes de un segundo potenciador de la preparacion dermica adecuado incluyen, pero no se limitan a, un segundo terpenoide, esteres o diesteres de acidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol o glicerol, acidos grasos saturados o insaturados, alcoholes grasos saturados o insaturados y mezclas de los mismos. En particular, el segundo potenciador de la penetracion dermica se emplea en una cantidad del 10 % p/v y es xileno, D-limoneno, miristato de isopropilo, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, acido decanoico, alcohol decilico, acido oleico o mezclas de los mismos. En particular, el segundo potenciador de la penetracion dermica es dicaprilato/dicaprato de propilenglicol y/o xileno y/o D-limoneno y/o miristato de isopropilo.
En una formulation particular de la invencion, el primer potenciador de la penetracion dermica es mentol y el segundo potenciador de la penetracion dermica es dicaprilato/dicaprato de propilenglicol y/o xileno y/o D-limoneno y/o miristato de isopropilo.
En particular, la relation del primer potenciador de la penetracion dermica con respecto al segundo potenciador de la penetracion dermica es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4.
Se ha descubierto que la combination de los potenciadores de la penetracion dermica primero y segundo proporciona un aumento sinergico en la disponibilidad sistemica de flunixino o su sal farmaceuticamente aceptable en comparacion con el uso de un unico potenciador de la penetracion solo. Como se describe, y, por ejemplo, en el Ejemplo 6 y como se ilustra en la Figura 3, la captation plasmatica de flunixino aumenta significativamente cuando se emplea un primer potenciador de la penetracion dermica (mentol en el Ejemplo 6) en combinacion con un segundo potenciador de la penetracion dermica (xileno en el Ejemplo 6).
La preparacion liquida transdermica de la invencion tambien incluye un disolvente primario aprotico. En formulaciones particulares de la invencion, el disolvente primario aprotico esta presente en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 90 % en peso de la preparacion liquida transdermica, en particular, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60 % en peso o, en particular, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50 % en peso.
Los ejemplos no limitantes de un disolvente primario aprotico adecuado incluyen, pero no se limitan a, disolventes aproticos tales como un disolvente de pirrolidona, tal como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y/o mezclas de los mismos, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona, formal de glicerol, lactato de etilo y eteres de glicol tales como etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter o dipropilenglicol monoetil eter, o mezclas de los mismos. En particular, el disolvente primario aprotico es 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, mezclas de los mismos y similares.
Puede haber presentes otros vehiculos o disolventes secundarios farmaceuticamente aceptables en las formulaciones de la presente invencion. Los ejemplos no limitantes de vehiculos o disolventes secundarios adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina, alcohol bencilico, dimetilisosorbida, triacetina, propilenglicol, lactato de etil, eteres de glicol tales como etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter o dipropilenglicol monoetil eter y polietilenglicoles (PEG) que tienen un peso molecular promedio de entre aproximadamente 200 y 400. En particular, los vehiculos o disolventes secundarios incluyen alcohol isopropilico, alcohol bencilico y PEG que tiene un peso molecular promedio entre de aproximadamente 200 y
aproximadamente 400, triacetina, dimetilisosorbida, etanol y agua, y combinaciones de los mismos. Estos vedculos o disolventes secundarios pueden comprender hasta aproximadamente el 80 % en peso de la formulacion. Los vehiculos o disolventes secundarios pueden comprender de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 75 % en peso. En particular, los vehiculos o disolventes secundarios comprenden de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 % en peso de la formulacion.
La adicion de uno o mas de dichos vehiculos o disolventes secundarios puede ser deseable para alterar la viscosidad de la formulacion con el fin de proporcionar un producto con caracteristicas apropiadas para la aplicacion transdermica.
La preparation liquida transdermica de la invention tambien puede incluir opcionalmente un segundo compuesto farmaceuticamente activo u otras clases terapeuticas de farmacos tales como antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, oxitocina, hormonas para la reproduction, compuestos para potenciar el crecimiento, compuestos para la intervention fisiologica, compuestos ansioliticos, antihistaminicos, estimulantes inmunitarios y vacunas, y similares, por ejemplo. Como apreciaran los expertos en la materia, puede incluirse una amplia diversidad de compuestos/agentes farmaceuticamente activos con las formulaciones transdermicas a base de flunixino que se describen en el presente documento. La unica limitation acerca del tipo de agente farmaceutico que puede incluirse es que el segundo agente no debe interactuar significativamente ni disminuir significativamente la actividad del flunixino o la sal farmaceuticamente aceptable que se administra por via transdermica.
Una lista no limitante de compuestos farmaceuticamente activos adecuados incluye los que pertenecen a las categorias de agentes antiinflamatorios, tales como AINE y corticoesteroides, antibioticos, antipireticos, analgesicos, etc. y similares. En un aspecto particular, las formulaciones transdermicas incluiran un antibiotico tal como un analogo que contiene fluor de los antibioticos cloranfenicol y tiamfenicol, que se ha demostrado que tienen actividad antibiotica contra organismos tanto sensibles como resistentes al cloranfenicol y al tiamfenicol. Vease Schafer, T. W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties", en CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11.sup.TH ICC AND THE 19.sup.TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Se desvelan y reivindican ejemplos de dichos compuestos, y metodos para su fabrication, en la Patente de los EE.UU. N.° 4.235.892.
Los AINE adecuados incluyen, sin limitacion, acemetacina, acido acetilsalidlico (aspirina), alminoprofeno, benoxaprofeno, acido bucloxico, carprofeno, celecoxib, clidanaco, deracoxib, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, fenoprofeno, fentiazaco, firocoxib, flobufeno, acido flufenamico, flufenisal, flunixino, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, miroprofeno, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozina, oxepinaco, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pramoprofeno, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, tepoxalina, acido tiaprofenico, tiopinaco, acido tolfenamico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometacina o zomepiraco, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Sin embargo, se prefiere en particular el flunixino debido a que se ha establecido un historial de uso seguro y eficaz en la ERB y la mastitis. Los antimicrobianos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de clases tales como los aminoglucosidos, los betalactamicos, las cefalosporinas, las fluoroquinolonas, las lincosamidas, los macrolidos, las sulfonamidas y las sulfonamidas potenciadas, las tetraciclinas y los analogos fluorados de cloranfenicol. Los agentes potenciadores del crecimiento adecuados incluyen, sin [imitation, somatotropina y zeranol. Los compuestos ansioliticos adecuados incluyen, sin limitacion, agonistas del receptor NOP-1, antagonistas del receptor NK-1, benzodiacepinas y fenotiazinas. Los antihistaminicos adecuados incluyen, sin limitacion, difenhidramina y tripelenamina.
Pueden anadirse otros ingredientes a la presente composition, se desee. Dichos ingredien steegsún incluyen conservantes, agentes quelantes, antioxidantes y agentes modificadores de la viscosidad. Los conservantes de ejemplo incluyen, sin limitacion, p-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno) y p-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), anadidos en una cantidad apropiada conocida por los expertos en la materia. Los agentes quelantes de ejemplo incluyen, sin limitacion, edetato disodico y EDTA. Los antioxidantes de ejemplo incluyen, sin limitacion, hidroxianisol butilado, acido ascorbico y monotioglicerol sodico, anadidos en una cantidad apropiada conocida por los expertos en la materia. Los agentes modificadores de la viscosidad adecuados incluyen, sin limitacion, agua, etanol, isopropanol, propilenglicol, dimetilisosorbida, triacetina o glicerol, anadidos en una cantidad apropiada conocida por un experto en la materia.
Con el fin de evitar la degradation de cualquiera de los principios activos en las formulaciones de la presente invencion, se ha descubierto que es ventajosa la adicion de al menos un estabilizante. El acido citrico y el acido maleico son ejemplos de estabilizadores utiles en la presente invencion.
Con el fin de evitar la degradacion de cualquiera de los principios activos en las formulaciones de la presente invencion, se ha descubierto que es ventajoso un agente de ajuste del pH.
La cantidad del agente o agentes activos o de cualesquier otros excipientes puede variarse para alterar el volumen de dosis entregado o las propiedades fisicas de la formulacion. La cantidad del segundo agente farmaceuticamente
o terapeuticamente activo dependera de la biodisponibilidad transdermica y de la sinergia farmacologica con otros principios activos en la formulacion y se valorara al efecto.
En algunas realizaciones particulares, las formulaciones transdermicas de acuerdo con la invention tienen un perfil plasmatico similar al observado con Banamine® inyectable (meglumina de flunixino) (un inicio corto de actividad y aclaramiento del plasma a las 24 horas). Debido a que las formulaciones de la invencion tienen un inicio de actividad corto, los animales se beneficiaran del alivio rapido de los signos clinicos. Ademas, debido a que las formulaciones de la invencion se aclaran del plasma en 24 horas, se requeriran tiempos de retention mas cortos antes de vender leche o carne de animales tratados.
Tambien se apreciara que la presente invencion abarca, en un aspecto, metodos de tratamiento de la inflamacion mediante la administration de, por ejemplo, una composition farmaceuticamente aceptable que comprende, por ejemplo, flunixino o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un animal mediante administracion transdermica. La composicion puede aplicarse de diversas maneras, tales como el vertido, la pulverization, la aplicacion con toallitas sobre cualquier area de la piel del animal, incluyendo el lomo, las orejas o la ubre, preferentemente el lomo. La cantidad de flunixino administrada o su sal farmaceuticamente aceptable es flunixino activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Los esfuerzos de formulacion sobre el producto de la invencion se dirigieron a crear un perfil farmacocinetico para el flunixino o sus sales farmaceuticamente aceptables despues de las aplicaciones transdermicas que fuera lo mas similar posible al observado para el inyectable Banamine®. Se desarrollo una formulacion que contenia 100 mg/ml de flunixino y se administro por via transdermica en una dosis de 5 mg/kg de flunixino. Los datos presentados en la Figura 1 demostraron que el perfil plasmatico de flunixino es similar al de un perfil eficaz conocido. Por ejemplo, las concentraciones plasmaticas de flunixino, despues de una unica administracion transdermica de aproximadamente 5 mg/kg de flunixino, consiguieron una Cmax superior a 3000 ng/ml a una Tmax de aproximadamente 60 minutos. Los datos que se presentan en la Figura 5 muestran el perfil plasmatico despues de la administracion transdermica a una dosis de 2,5 mg/kg de flunixino. Despues de una dosis transdermica unica de 2,5 mg/kg, se consiguio una Cmax de aproximadamente 1500 ng/ml a una Tmax de aproximadamente 90 minutos. En este ejemplo (Figura 5), la biodisponibilidad de la solution transdermica de flunixino fue superior al 50 %.
La presente invencion tambien incluye una composicion transdermica para el tratamiento de afecciones inflamatorias en un animal. En particular, la composicion transdermica comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso de un primer potenciador de la penetration dermica, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 50 % en peso de un segundo potenciador de la penetracion dermica, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % de flunixino o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo basandose en el contenido de acido libre del flunixino, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 % de un disolvente primario aprotico; y hasta aproximadamente el 80 % de un segundo vehiculo o disolvente, en la que la composicion transdermica presenta con respecto al flunixino una Cmax de aproximadamente 1600 a aproximadamente 4800 ng/ml y una Tmax de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas cuando se administra por via transdermica a bovidos a una dosis de flunixino de aproximadamente 5 mg/kg. La composicion transdermica presenta con respecto al flunixino una Cmax de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 ng/ml y una Tmax de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 2 horas y una biodisponibilidad de mas del 50 % cuando se administra por via transdermica a bovidos a una dosis de flunixino de aproximadamente 2,5 mg/kg.
Ademas de una mayor comodidad y facilidad de uso, se cree que una unica administracion diaria de un producto transdermico de acuerdo con la presente invencion promovera el cuidado humano de los animales mediante la reduction del numero de inyecciones necesarias para tratar los animales y proporcionando un alivio rapido de los sintomas de la enfermedad. Mediante la reduccion del numero de inyecciones, los costes de mano de obra tambien pueden reducirse significativamente.
En un metodo particular de preparation de la composicion de la presente invencion, el vehiculo o vehiculos o una portion del vehiculo o vehiculos, se anaden al recipiente de composicion, seguidos de los excipientes restantes y los principios activos. La mezcla se mezcla hasta que todos los solidos se disuelven. Si es necesario, puede anadirse un disolvente adicional para llevar la composicion al volumen final. Tambien pueden incluirse aditivos, tales como los enumerados anteriormente, en el recipiente y mezclarse con la formulacion. El orden de adicion de los vehiculos, excipientes, disolventes y aditivos anteriores no es critico.
Las composiciones de acuerdo con la presente invencion se administraran generalmente a las ganado bovino a razon de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de flunixino por kilogramo de peso corporal por dia. En particular, las composiciones de la presente invencion se administraran a las ganado bovino a aproximadamente 2,5 mg de flunixino por kilogramo de peso corporal.
Las composiciones pueden administrarse una vez al dia o dividirse en multiples dosis. En algunas circunstancias, se requeriran dosis diarias para tratar al animal. La dosis precisa dependera del estadio y la gravedad de la afeccion que se este tratando y de las caracteristicas individuales de las especies animales que se esten tratando, como apreciara un experto en la materia.
Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse en un dispositivo de aplicacion con inserto de presion en frasco (PIBA, por sus siglas en ingles) a un animal que lo necesite. Un dispositivo de este tipo permite a un profesional de la salud dispensar facilmente liquidos de frascos de reserva en jeringas (orales). Durante la administracion de la composition, el profesional abre la botella y presiona el adaptador de plastico en la abertura del frasco y despues fija la jeringa oral al puerto del adaptador. A continuation, el profesional puede retirar la dosis de medication del frasco y administrar la dosis. Despues, la tapa puede volver a colocarse en el frasco para su uso mas tarde. Actualmente, los productos de vertido sobre animales generalmente requieren la administracion de volumenes mas grandes de una composicion, por tanto, el metodo de administracion descrito anteriormente no es apropiado. Por tanto, los productos de vertido presentes se administran en una pistola dosificadora o en un vaso dosificador. Dichos metodos de administracion hacen dificil administrar con precision pequenos volumenes de medicacion. Por tanto, el metodo de administracion de la presente invencion usando el sistema de aplicacion PISA permite una administracion mas precisa y comoda de la preparation liquida de vertido que se reivindica en el presente documento.
Las composiciones de acuerdo con la presente invencion son particularmente utiles para ganado bovino, bovidos. Ademas del tratamiento de la ERB, las composiciones de la presente invencion tambien son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones asociadas a la inflamacion tales como inflamacion de las pezunas, mastitis aguda, conjuntivitis (queratoconjuntivitis infecciosa), neumonia aguda, metritis y enteritis en bovinos. Ademas, podrian tratarse otras afecciones inflamatorias en otras especies con las composiciones. El regimen de dosificacion para el tratamiento de dichas enfermedades debe ser apropiado para la especie y la afeccion que se trata.
La mastitis es una enfermedad compleja que se presenta en las hembras en periodo de lactancia y tiene una importancia economica particular en las ganado bovino y las cabras lecheras. Pueden estar implicados varios agentes patogenos, incluyendo Staphylococcus aureus, Escherichia coli y especies de Streptococcus. La forma aguda de la mastitis tiene un inicio repentino, la ubre esta agrandada, caliente al tacto y sensible; y por lo general el animal afectado tendra fiebre. Si no se trata de inmediato, la ubre puede danarse permanentemente y la production de leche puede disminuir o perderse.
Actualmente, la mastitis aguda se trata con antibioticos, antiinflamatorios y oxitocina. El uso de las formulaciones de la presente invencion seria una mejora al ofrecer una manera para que los manipuladores de animales administren de forma segura y comoda flunixino a animales que lo necesiten para mejorar la inflamacion, minimizando al mismo tiempo el dolor y el estres al animal asociados al tratamiento y la posibilidad de dano en el tejido del sitio de inyeccion. Adicionalmente, la presente invencion proporciona un metodo mejorado de administracion de la formulation ya que supera los problemas de los peligros de pinchazo con agujas y la elimination de material biorresidual afilado. Ademas, basandose en los datos farmacocineticos, el flunixino transdermico permite un rapido inicio de action.
La conjuntivitis es una enfermedad infecciosa aguda de las ganado bovino, las ovejas y otros animales que se caracteriza por la inflamacion de los tejidos del ojo, acompanada de descarga nasal, lagrimeo y descarga ocular copiosa. Los animales afectados pueden mostrar un malestar extremo, dando como resultado una menor ingesta de alimento y la consiguiente reduction del aumento de peso corporal y/o una disminucion en la produccion de leche. En casos extremos, se produce ceguera permanente. La enfermedad, que es provocada por Moraxella bovis en ganado bovino, esta muy extendida, especialmente entre las ganado bovino de campo y de corral de alimentation, cuya cura es de gran importancia economica para la industria ganadera.
La inflamacion de las pezunas (flemon interdigital) es una infection aguda del espacio interdigital que se produce en todo el mundo tanto en ganado bovino de produccion de carne como en ganado bovino lecheras. Fusobacterium necrophorum es la principal causa de inflamacion de las pezunas, aunque pueden estar implicados otros organismos, tales como Bacteroides melaninogenicus. Los sintomas principales incluyen dolor, cojera grave, fiebre, anorexia y produccion reducida de leche. Actualmente, la inflamacion de las pezunas se trata con terapia antibiotica. La terapia recomendada puede implicar un tratamiento de hasta cinco dias. El uso de las formulaciones de la presente invencion seria una terapia complementaria util porque el AINE reduciria la inflamacion provocada por la inflamacion de las pezunas y haria que el animal se sienta mejor.
Ejemplos
Los materiales y metodos de la presente invencion se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos a continuacion. Estos ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invencion reivindicada.
Algunas formulaciones transdermicas particulares de acuerdo con la presente invencion se exponen a continuacion.
Formulacion A
Formulacion B
Formulacion C
Formulacion D
Ejemplos
EJEMPLO 1
Con el fin de preparar la composicion de la presente invention, el vehnculo o vehiculos o una portion del vehiculo o vehnculos, se anaden al recipiente de formation de compuesto, seguidos de los excipientes restantes y los principios activos. La combination se mezcla hasta que todos los solidos se disuelven. Aunque no se incluyen en el presente documento, tambien se incluyen aditivos, tales como los mencionados en la descripción detallada, en el recipiente y se mezclan en la formulacion. El orden de adicion no era critico.
EJEMPLO 2
Farmacocinetica de flunixino en el producto que se describe en el Ejemplo 1
La formulacion del Ejemplo 1 se evaluo en un estudio farmacocinetico que implico 6 ganado bovino que recibieron una unica aplicacion transdermica de 1 ml/20 kg (5 mg/kg de flunixino). Las muestras de sangre para la determination de la concentration de flunixino se recogieron a las 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24 y 48 horas despues de la dosificacion. Los resultados se muestran en la Figura 1, en comparacion con la dosificacion IV de Banamine® a 2,2 mg/kg. Este estudio proporciono pruebas de que el perfil farmacocinetico de la formulacion del Ejemplo 1, cuando se dosifica a flunixino 5 mg/kg, es similar a la dosificacion IV de Banamine® a 2,2 mg/kg.
EJEMPLO 3
El procedimiento para preparar la composition del presente documento es el mismo que se realizo en el Ejemplo 1. EJEMPLO4
Farmacocinetica de flunixino en el producto descrito en el Ejemplo 3
La formulation del Ejemplo 3 se evaluo en un estudio farmacocinetico que implico 4 ganado bovino que recibieron una unica aplicacion transdermica de 1 ml/20 kg (flunixino 5 mg/kg). Se recogieron muestras de sangre para la determination de la concentration de flunixino 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosificacion. Los resultados se muestran en la Figura 2, en comparacion con la dosificacion intramuscular (IM) o subcutanea (SC) de Banamine® a 2,2 mg/kg. Este estudio demostro que el perfil farmacocinetico de la formulacion del Ejemplo 3, cuando se dosifica a flunixino 5 mg/kg, es similar al de la dosificacion IM o SC de Banamine® a 2,2 mg/kg.
EJEMPLO 5
Los procedimientos para preparar las composiciones del presente documento fueron los mismos que se realizaron en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 6
Farmacocinetica de flunixino en los productos que se describen en el Ejemplo 5
Las formulaciones del Ejemplo 5 se evaluaron en un estudio farmacocinetico que implico 6 ganado bovino, cada una de las cuales recibio una unica aplicacion transdermica de 1 ml/20 kg (flunixino 5 mg/kg). Las muestras de sangre para la determinacion de la concentracion de flunixino se recogieron 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosificacion. Los resultados se muestran en la Figura 3. La Figura 3 demuestra que la captation plasmatica de flunixino aumento cuando se uso mentol en combination con otro potenciador de la penetration.
El Ejemplo 6 demuestra, por tanto, el descubrimiento de que la combinacion de los potenciadores de la penetracion dermica primero y segundo de la invention proporciona un aumento sinergico en la disponibilidad sistemica de meglumina de flunixino en comparacion con el uso de un unico potenciador de la penetracion solo.
EJEMPLO 7
Eficacia del flunixino transdermico en la enfermedad respiratoria bovina de origen natural
La formulacion del Ejemplo 3 se evaluo en un estudio para determinar la eficacia antipiretica de diferentes dosis en la enfermedad respiratoria bovina (ERB) de origen natural. Se seleccionaron ciento veinte (120) terneros de production de carne que presentaban signos de ERB aguda y con una temperatura rectal > 40 grados Celsius (o
104,5 °F). Los 120 terneros se trataron con un antimicrobiano aprobado para la ERB (inyeccion subcutanea de Nuflor® a 2 ml/15 kg de peso corporal) y se asignaron al azar al tratamiento transdermico con una de las dos dosis de la Formulacion que se describe en el Ejemplo 3 o con una Formulacion de placebo que no contenia flunixino, pero tenia todos los excipientes utilizados en la formulacion del Ejemplo 3:
Seis horas despues del tratamiento, se evaluo nuevamente la temperatura rectal de los terneros. Los cambios de la temperatura rectal para cada grupo de terneros se resumen en la Figura 4. El Ejemplo 7 demuestra, por tanto, el descubrimiento de que una dosis de flunixino transdermico que usa la Formulacion descrita en el Ejemplo 3 a una dosis transdermica de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg conduce a una mayor disminucion de la temperatura rectal 6 horas despues de la dosis que la observada con el tratamiento con placebo.
EJEMPLO 8
El procedimiento para preparar la composition del presente documento es el mismo que se realiza en el Ejemplo 1. EJEMPLO 9
Farmacocinetica de flunixino en el producto que se describe en el Ejemplo 8
La formulacion del Ejemplo 8 se evaluo en un estudio farmacocinetico que implico 6 ganado bovino que recibieron una unica aplicacion transdermica de 1 ml/40 kg (flunixino 2,5 mg/kg). Despues de la dosificacion, los animales se mantuvieron en compuertas para evitar que se lamieran los sitios de aplicacion propios o de sus companeros. Las muestras de sangre para la determination de la concentration de flunixino se recogieron 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosificacion. Los resultados se muestran en la Figura 5. Estos datos plasmaticos se usaron para estimar la biodisponibilidad basandose en los datos generados para la dosificacion IV (2,2 mg/kg) de Banamine® (SPRI SN 06482). Este estudio demuestra que el flunixino detectado en el plasma de los sujetos del estudio es atribuible a la absorcion transdermica. Tambien genera una estimation de biodisponibilidad de mas del 50 % para la formulacion transdermica que se presenta en el Ejemplo 8.
Claims (18)
1. Una preparacion liquida transdermica de vertido que comprende:
a) un primer y un segundo potenciador de la penetracion dermica;
b) un disolvente primario aprotico; y
c) una cantidad terapeuticamente eficaz de flunixino o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el primer potenciador de la penetracion dermica se selecciona entre el grupo de terpenoides que consiste en mentol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol o 1-8 cineol y mezclas de los mismos para su uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias sistemicas en animales bovidos.
2. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que re liavi snadlic faarcmiaócneuticamente aceptable es meglumina de flunixino.
3. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que re eilv pinridmiecrac pioótennciador de la penetracion dermica comprende del 2 al 20 % p/v de la preparacion liquida transdermica.
4. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que e rle siveignudnidcoac pioótnenciador de la penetracion dermica comprende del 2 al 50 % p/v de la preparacion liquida transdermica.
5. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que re laiv rienladcicioanci dóenl primer potenciador de la penetracion dermica con respecto al segundo potenciador de la penetracion dermica es de 4:1 a 1:4.
6. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que e rlei pvriimndeirc paoctieónnciador de la penetracion dermica es mentol y el segundo potenciador de la penetracion dermica es dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
7. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que el r seeigvuinnddoica pcotieónnciador de la penetracion dermica se selecciona entre el grupo que consiste en terpenoides, esteres o diesteres de acidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol y glicerol, acidos grasos saturados o insaturados, alcoholes grasos saturados o insaturados y mezclas de los mismos.
8. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que e rle siveignudnidcoac pioótnenciador de la penetracion dermica es xileno, D-limoneno, miristato de isopropilo, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, acido decanoico, alcohol decilico, acido oleico o mezclas de los mismos.
9. La preparacion liquida transdermica de la 1, en don redeivin ladi pcraepcaiórancion liquida transdermica comprende del 1 al 20 % en peso de flunixino activo.
10. La preparacion liquida transdermica de la 1, en la que el diso relvievninted picriamcairóion aprotico se selecciona entre el grupo que consiste en un disolvente de pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona, formal etil lactato de glicerol, eteres de glicol y/o mezclas de los mismos.
11. La preparacion liquida transdermica de la 10, en la que e rle eivteirnd deica glcicioóln se selecciona entre el grupo que consiste en etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter y/o dipropilenglicol monoetil eter.
12. La preparacion liquida transdermica de la 10, en la que el r deisivoilvnednitcea pcriiómnario aprotico es una 2-pirrolidona, una N-metil-2-pirrolidona y/o mezclas de las mismas.
13. La preparacion liquida transdermica de la 10, en la que el d riseoivlvienndteica prcimióanrio aprotico comprende del 5 al 90 % en peso de la preparacion liquida transdermica.
14. La preparacion liquida transdermica de la 1, que comprende re aivdiicnidonicaalmceiónnte un segundo vehiculo o disolvente que comprende hasta el 80 % en peso de la preparacion liquida transdermica en la que el segundo vehiculo o disolvente es agua, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina, alcohol bencilico, dimetilisosorbida, triacetina, propilenglicol, eteres de glicol, lactato de etilo y/o mezclas de los mismos.
15. La preparacion liquida transdermica de la 16, en la que e rle eivteirnd deica glcicioóln se selecciona entre el grupo que consiste en etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monoetil eter y/o dipropilenglicol monoetil eter.
16. La preparacion liquida transdermica de la 1, que com repriveinnddeic aadcicióionnalmente un segundo compuesto farmaceuticamente activo.
17. La preparacion liquida transdermica de la 1, que comprende: reivindicación
a) del 5 % al 15 % en peso de dicho primer potenciador de la penetracion dermica;
b) del 2 % al 50 % en peso de dicho segundo potenciador de la penetracion dermica;
c) del 5 % al 15 % de dicho flunixino basado en el contenido de acido libre:
d) del 5 % al 90 % de dicho disolvente primario aprotico; y
e) hasta el 80 % de un segundo vehiculo o disolvente.
18. La preparacion liquida transdermica de la reivindic 1a7c,i eónn la que la cantidad de flunixino administrado es un contenido de principio activo de 1 a 5 mg/kg.
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