PL219338B1

PL219338B1 - Preparat do podawania donosowego zawierający co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki

Info

Publication number: PL219338B1
Application number: PL379867A
Authority: PL
Inventors: Claudia Mattern
Original assignee: M & P Patent Ag
Priority date: 2003-11-11
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2015-04-30
Also published as: EP1530965B1; SA04250363B1; WO2005044273A8; TWI350176B; BRPI0416370B1; CA2541498A1; EP1530965A1; DE60303854D1; US20070149454A1; US8574622B2; US20050100564A1; WO2005044273A1; SI1530965T1; US20100311707A1; HRP20060147A2; US20120058176A1; KR100861443B1; ATE319426T1; NO20062619L; ES2258694T3

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest nadający się do podawania donosowego preparat do kontrolowanego uwalniania hormonów płciowych do krążenia dużego, a zwłaszcza preparat, który umożliwia absorpcję składnika czynnego w sposób przedłużony zapewniając lepszą dostępność biologiczną już przy bardzo niskich dawkach oraz dłuższe trwanie jego działania.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat do podawania donosowego zawierający co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki.

Donosowe dostarczanie leku oferuje wiele korzyści, które obejmują gwałtowną adsorpcję dzięki obfitości naczyń włosowatych, szybkie rozpoczęcie działania, uniknięcie pierwszego przejścia przez metabolizm wątrobowy, wykorzystanie przy leczeniu przewlekłym oraz łatwość podawania.

Wiadomo, że w przeciwieństwie do dużych i/lub zjonizowanych cząsteczek, lipofilowe związki farmaceutyczne o wystarczająco niskiej masie cząsteczkowej zasadniczo są chętnie adsorbowane przez błonę śluzową (śluzówkę) nosa. Dla takich leków możliwe jest uzyskanie farmakokinetycznych profili podobnych do tych uzyskiwanych po wstrzyknięciu dożylnym.

Jednakże, problematycznym było utrzymanie stałego in vivo terapeutycznego stężenia leku w dłuższym czasie z powodu gwałtownego śluzówkowego oczyszczania ze środka leczniczego miejsca jego osadzenia, co prowadzi do uzyskania krótkiego odstępu czasu, jaki jest dostępny dla absorpcji, oraz z powodu obecności enzymów, które mogą powodować jego rozkład w jamie nosowej.

Dokonano wielu starań w celu obejścia powyższych ograniczeń, łącznie z zastosowaniem układów bioadhezyjnych, które zwiększają czas przebywania w jamie nosowej, zastosowaniem środków wspomagających w celu poprawienia przepuszczalności błony nosowej oraz zastosowaniem środków stabilizujących, które zapobiegają rozkładowi leków.

I tak, w brytyjskim opisie patentowym nr GB 1987 000 012 176 zgłoszonym na rzecz IlIum ujawniono zastosowanie bioadhezyjnych mikrokulek, a w międzynarodowym zgłoszeniu wynalazku nr PCT/GB98/01 147 dokonanym na rzecz WEST Pharmaceuticals ujawniono zastosowanie preparatów pektyny żelujących in situ.

Badania nad absorpcją nosową steroidów płciowych, związków raczej małych i lipofilowych wykazały, że są one chętnie absorbowane przez błonę śluzową nosa i bardzo szybko są znajdowane w surowicy krwi. Z tego powodu ich zastosowanie w praktyce klinicznej dotychczas pozostawało ograniczone do związków o krótkim półokresie trwania oraz do ograniczonych możliwości preparowania postaci do podawania donosowego o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ hormonalna terapia zastępcza zasadniczo polega na podawaniu długoterminowym.

Dla takich leków zaproponowano kilka preparatów. I tak, w przypadku testosteronu, który jest prawie nierozpuszczalny w wodzie i nieco lepiej w oleju roślinnym, Hussain i in., „Testosterone 17β-N,N-dimethylglycinate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone”, J. Pharmaceut. Sci. 91 (3): 785-789 (2002), doszedł do wniosku, że nadawałby się on idealnie do podawania donosowego, gdyby jego rozpuszczalność w wodzie mogła zostać podwyższona. Zaproponował on zastosowanie rozpuszczalnego w wodzie proleku, 17e-N,N-dimetyloglicynianu testosteronu i stwierdził jego poziomy w surowicy krwi podobne do podania dożylnego ze szczytowym stężeniem w osoczu uzyskanym w ciągu odpowiednio 12 minut (dla dawki 25 mg) oraz 20 minut (dla dawki 50 mg) oraz jego półokres wydalania wynoszący około 55 minut. Trzeba jednak odnotować, że taka prędkość nie jest konieczna/pożądana, ponieważ zastępowanie hormonów płciowych nie jest leczeniem w nagłych przypadkach.

Ko i in., „Emulsion formulations of testosterone for nasal administration”, J. Microencaps., 15 (2): 197-205 (1998), zaproponował zastosowanie naładowanych, emulsyjnych typu olej-w-wodzie (woda/Tween80, olej sojowy/Span80), submikronowych preparatów testosteronu w oparciu o hipotezę, że zwiększona absorpcja jest możliwa po zwiększeniu rozpuszczalności tego leku i/lub po wydłużeniu czasu przebywania preparatu w nosie. Stwierdził on wyższą względną dostępność biologiczną dodatnio (55%) oraz ujemnie (51%) naładowanej emulsji w porównaniu z emulsją obojętną (37%). W każdym przypadku zaobserwowano czas uzyskania szczytowego stężenia w osoczu Tmax wynoszący około 20 minut po podaniu. Trudno jest omawiać te wyniki ze względu na to, że Ko nie pobierał próbek krwi przed podaniem, a zatem nie jest możliwe oszacowanie różnic we wzroście poziomów w surowicy krwi, chociaż z wykresu wynika, że po podaniu dożylnym (roztwór wodnoalkoholowy) poziom ten wykazuje najdłuższy półokres wydalania. Jednakże w praktyce taka emulsja nie jest przydatna, ponieważ rozmiar kropelek (430 nm) nie jest dopuszczalny dla podawania donosowego.

Rozpuszczalność progesteronu w wodzie i w oleju jest do pewnego stopnia porównywalna z rozpuszczalnością testosteronu, jednakże badacze mieli inne podejście do tego zagadnienia.

PL 219 338 B1

Cicinelli i in., „Progesterone administration by nasal spray”, Fertil Steril 56 (1): 139-141 (1991), „Nasally-administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations”. Maturitas 13 (4): 313-317 (1991), „Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison between two different spray formulations”, Gynecol Endocrinol. 6 (4): 247-251 (1992), „Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women”, Fertil Steril, 60 (6): 1020-1024 (1993) oraz „Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques”, Maturias 19 (1): 43-52 (1994), wykazali że progesteron rozpuszczony w oleju migdałowym (20 mg/ml) i podawany sprejem donosowo prowadzi do uzyskania wyższej dostępności biologicznej niż zapewniona przez progesteron rozpuszczony w polidimetylosiloksanie (dimetikon) lub przez maść na bazie glikolu polioksyetylenowego (PEG). Po podaniu donosowym progesteronu w oleju migdałowym poziomy stężenia maksymalnego Cmax zaobserwowano po 30 do 60 minutach, przy czym stężenie znacznie spadało po 6 do 8 godzinach po pojedynczym podaniu.

Steege i in., „Bioavailability of nasally administered progesterone”, Fertil Steril, 46 (4): 727-729 (1986), rozpuszczał progesteron w glikolu polietylenowym (200 mg/ml) i zaobserwował czas uzyskania szczytowego stężenia w osoczu Tmax wynoszący 30 minut. Czas trwania poziomów stężenia w surowicy krwi wynosił co najmniej 8 godzin lecz przy jednoczesnym występowaniu bardzo dużych wahań.

Jednakże, gdy progesteron był w postaci preparatu na bazie etanol/glikol propylenowy/woda, to czas uzyskania szczytowego stężenia w osoczu Tmax wynosił tylko 5,5 minuty (Kumar i in., „Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 79: 4185-9 (1982)).

Provasi i in. , „Nasal delivery progesterone powder formulations comparison with oral administration”. Boll. Chim. Farm. 132 (10): 402-404 (1993), badał mieszanki proszkowe (współrozdrabniane i współliofilizowane progesteron/cyklodekstryna) zawierające progesteron i on także zaobserwował czas uzyskania szczytowego stężenia w osoczu Tmax wynoszący 2-5 minut, przy czym poziomy stężenia w surowicy krwi zmniejszały się już po około 20 minutach.

Wyniki te są zupełnie podobne do wyników uzyskiwanych dla testosteronu (patrz powyżej) oraz dla już obecnego na rynku wodnego spreju donosowego zawierającego estradiol spreparowany w cyklodekstrynie (Aerodiol^®). Maksymalne poziomy stężenia w surowicy krwi osiąga się w ciągu 10-30 minut przy spadku do 10% wartości szczytowej już po 2 godzinach. I znowu, taka prędkość nie jest konieczna dla hormonalnej terapii zastępczej podającej hormony płciowe i jest wręcz niepożądana w świetle tak krótkiego półokresu wydalania hormonów.

Oprócz przedstawionego powyżej problemu „uwalnianie/adsorpcja”, w związku z hormonami płciowymi i ich dostępnością biologiczną dyskutuje się nieomal wyłącznie na temat zasadniczo ważnego metabolizmu wątrobowego oraz krótkiego półokresu trwania, chociaż problem stanowi także ich wysoka skłonność do wiązania białek. Przykładowo, w przybliżeniu 40% testosteronu w krążącym osoczu wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) - u mężczyzn 2%, u kobiet do 3% pozostaje niezwiązane (wolne) - natomiast pozostałość wiąże się z albuminą i innymi białkami. Frakcja związana z albuminą bardzo łatwo ulega dysocjacji i jest uważana za biologicznie czynną, w przeciwieństwie do frakcji związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jednakże ilość globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w osoczu określa dystrybucję wolnego testosteronu i testosteronu w postaciach związanych, przy czym stężenie wolnego testosteronu określa (ogranicza) półokres trwania leku.

W związku z powyższym istnieje nieustające zapotrzebowanie na układ preparatu zawierającego hormon płciowy jako lek, który byłby terapeutycznie skuteczny przy donosowym podawaniu go pacjentom, jak również bezpieczny, trwały i łatwo wytwarzany.

Twórca wynalazku podjął intensywne badania nad różnymi preparatami zawierającymi hormon płciowy stanowiący lek i w wyniku tych badań nieoczekiwanie stwierdził, że wprowadzenie takiego leku do specjalnego lipofilowego lub częściowo Iipofilowego układu nie tylko prowadzi do uzyskania wyższej dostępności biologicznej, zasadniczo powodowanej przez przedłużone utrzymywanie poziomu stężenia surowiczego w osoczu, lecz także do uzyskania bardziej korzystnego profilu poziomu stężenia w surowicy krwi.

Wynalazek dotyczy preparatu do podawania donosowego zawierającego co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki, charakteryzującego się tym, że dalsze składniki obejmują:

PL 219 338 B1

a) lipofilowy nośnik obejmujący co najmniej jeden olej roślinny w ilości od 60% do 98% wagowych preparatu oraz

b) związek lub mieszankę związków o działaniu zmniejszającym napięcie powierzchniowe w ilości od 1% do 20% wagowych preparatu wystarczającej do skutecznego wytwarzania in situ emulsji po kontakcie tego preparatu z wodą, wybranych z grupy obejmującej lecytynę, estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowartościowych, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanów, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenowanych sorbitanów, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, estry kwasów tłuszczowych i poligliceryny i/lub co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glicerynę, glikol polietylenowy oraz estry kwasów tłuszczowych i makrogologliceryny i ich mieszaniny.

Korzystnie, w preparacie olej stanowi olej rycynowy.

Korzystnie, preparat zawiera olej w ilości mieszczącej się w przedziale od 75% do 95% wagowych, korzystniej od 85% do 95% wagowych, a najkorzystniej około 90% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Korzystnie, składnik (b) zawiera oleoilomakrogologliceryd lub mieszaninę oleoilomakrogologlicerydów.

Korzystnie, preparat zawiera składnik (b) w ilości od 1% do 10% wagowych, korzystnie od 1% do 5% wagowych, a najkorzystniej około 4% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Korzystnie, preparat ponadto zawiera środek kontrolujący lepkość.

Szczególnie korzystnie, środek kontrolujący lepkość zawiera środek zagęszczający lub środek żelujący wybrany z grupy obejmującej celulozę i pochodne celulozy, polisacharydy, karbomery, alkohol poliwinylowy, powidon, krzemionkę koloidalną, alkohole cetylowe, kwas stearynowy, wosk pszczeli, wazelinę, trójglicerydy oraz lanolinę i ich mieszaniny.

Jeszcze korzystniej, środek kontrolujący lepkość stanowi krzemionka koloidalna.

Szczególnie korzystnie, preparat zawiera środek kontrolujący lepkość w ilości od 0,5% do 10% wagowych, korzystnie od 0,5% do 5% wagowych, korzystniej od 1% do 3% wagowych, a najkorzystniej około 3% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Korzystnie, preparat jako hormon płciowy stanowiący lek zawiera testosteron.

Korzystnie, preparat zawiera hormon płciowy stanowiący lek w ilości od 0,5% do 6% wagowych, korzystnie od 2% do 4% wagowych, korzystniej od 0,5% do 2% wagowych, a najkorzystniej około 2% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Preferowany przykład wykonania preparatu według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera olej w ilości od 60% do 98% wagowych, korzystniej od 75% do 95% wagowych, jeszcze korzystniej od 85% do 95% wagowych, a najkorzystniej około 90% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Kolejny przykład wykonania preparatu według wynalazku charakteryzuje się tym, że składnik (b) zawiera co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej lecytynę, estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowartościowych (poliwodorotlenowych), estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenu sorbitanowego, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, estry kwasów tłuszczowych i poligliceryny i/lub co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glicerynę, glikol polietylenowy oraz estry kwasów tłuszczowych i makrogologliceryny (gdzie makrogol oznacza glikol polietylenowy) i ich mieszaniny.

Najkorzystniej, składnik (b) zawiera oleoilomakrogologliceryd lub mieszaninę oleoilomakrogologlicerydów.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera składnik (b) w ilości od 1% do 20% wagowych, korzystnie od 1% do 10% wagowych, korzystniej od 1% do 5% wagowych, a najkorzystniej około 4% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Kolejny przykład wykonania wynalazku stanowi preparat, który zawiera środek kontrolujący lepkość.

Korzystnie, preferowany środek kontrolujący lepkość zawiera środek zagęszczający lub środek żelujący wybrany z grupy obejmującej celulozę i pochodne celulozy, polisacharydy, karbomery (polimery kwasu akrylowego), alkohol poliwinylowy, powidon, krzemionkę koloidalną, alkohole cetylowe, kwas stearynowy, wosk pszczeli, wazelinę, trójglicerydy oraz lanolinę i ich mieszaniny.

Najkorzystniej, w preparacie według wynalazku środek kontrolujący lepkość stanowi krzemionka koloidalna.

PL 219 338 B1

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera środek kontrolujący lepkość w ilości od 0,5% do

10% wagowych, korzystnie od 0,5% do 5% wagowych, korzystniej od 1% do 3% wagowych, a najkorzystniej około 3% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

W preferowanym przykładzie wykonania wynalazku, preparat ten jako hormon płciowy stanowiący lek zawiera testosteron.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera hormon płciowy stanowiący lek w ilości od 0,5% do 6% wagowych, korzystnie od 2% do 4% wagowych, korzystniej od 0,5% do 2% wagowych, a najkorzystniej około 2% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Figura 1 rysunku przedstawia wykresy poziomów stężenia wolnego testosteronu w surowicy krwi bez terapii jako linia odniesienia wykresu oraz po donosowym podaniu testosteronu.

Uzyskany preparat jest chemicznie i fizycznie trwały, i może być przygotowany w postaci zawiesiny lub roztworu substancji czynnej farmakologicznie.

Korzystnie, napełnia się nim wolne od konserwantów, nie zawierające powietrza urządzenie wielodawkowe zdolne do dokładnego i celnego dostarczania dawek tego preparatu, także w warunkach podwyższonej wilgotności.

Od razu w miejscu absorpcji, lek lub cząstki leku powinny być skutecznie wychwycone w miejscu ich osadzenia i absorbowane z przewidywalną prędkością poprzez błonę śluzową pacjenta, ograniczając w ten sposób możliwość ich dezaktywacji przez enzymy metabolizujące i/lub przez wiązanie z białkiem.

W niniejszym opisie poszczególne wyrażenia są określone w następujący sposób.

Wyrażenie „hormon płciowy stanowiący lek” oznacza co najmniej jeden hormon płciowy (taki jak testosteron) lub co najmniej jeden biologiczny prolek hormonu płciowego (taki jak androstenodion, progesteron, 17-a-hydroksyprogesteron) lub co najmniej jedną pochodną hormonu płciowego (taką jak mestanolon oraz 4-chloro-1-dehydrometylotestosteron) lub ich połączenie. W preferowanym przykładzie wykonania wynalazku hormonem płciowym stanowiącym lek jest testosteron.

Preparat według wynalazku zawiera hormon płciowy stanowiący lek w ilości od 0,5% do 6% wagowych, korzystnie od 2% do 4% wagowych, korzystniej od 0,5% do 2% wagowych, a najkorzystniej około 2% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Lek ten może być wprowadzony do preparatu według wynalazku także w postaci przetworzonej, takiej jak mikrokulki, liposomy, itp.

Określenie „lipofilowy nośnik” powinno obejmować, lecz bez ograniczania do wymienionych, olej roślinny taki jak olej rycynowy, olej sojowy, olej sezamowy lub olej arachidowy, estry kwasów tłuszczowych takie jak etylo- oraz oleilooleinian, izopropylomirystynian, średniołańcuchowe trójglicerydy, estry kwasów tłuszczowych z gliceryną lub glikolem polietylenowym, fosfolipidy, białą miękką parafinę oraz uwodorniony olej rycynowy. Szczególnie przydatny jest olej rycynowy.

Możliwe jest także wprowadzenie leku do mieszaniny tych olejów.

Szczególna ilość oleju, która stanowi ilość skuteczną, zależy od szczególnego środka kontrolującego lepkość (patrz poniżej) stosowanego w preparacie według wynalazku. Dlatego też nie jest praktycznie wskazanym określanie cyframi specyficznych ilości stosowanych w specyficznych preparatach według wynalazku. Jednakże, zasadniczo część lipofilowa może być obecna w preparacie według wynalazku w ilości od 60% do 98% wagowych, korzystniej od 75% do 95% wagowych, jeszcze korzystniej od 85% do 95% wagowych, a najkorzystniej około 90% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Składnik (b) powinien zawierać co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny taki jak, lecz nie powinien być do nich ograniczony, wybrany z grupy obejmującej lecytynę, estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowartościowych (poliwodorotlenowych), estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenu sorbitanowego, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, estry kwasów tłuszczowych i poligliceryny, i/lub co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glicerynę, glikol polietylenowy oraz estry kwasów tłuszczowych i makrogologliceryny (gdzie makrogol oznacza glikol polietylenowy). Jednakże, szczególnie użyteczne są oleoilomakrogologlicerydy (takie jak Labrafil M 1944 CS, dostępny na rynku i produkowany przez firmę Gattefosse (Franco)).

Możliwe jest także wprowadzenie leku do mieszaniny tych środków powierzchniowo czynnych.

Szczególna ilość środka powierzchniowo czynnego, która stanowi ilość skuteczną, zależy od szczególnego oleju lub od mieszaniny olejów (patrz powyżej) stosowanych w preparacie według wynalazku. Dlatego też nie jest praktycznie wskazanym określanie cyframi specyficznych ilości stosowa6

PL 219 338 B1 nych w specyficznych preparatach według wynalazku. Jednakże, zasadniczo środek powierzchniowo czynny może być obecny w preparacie według wynalazku w ilości od 1% do 20% wagowych, korzystnie od 1% do 10% wagowych, korzystniej od 1% do 5% wagowych, a najkorzystniej około 4% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Określenie „środek kontrolujący lepkość” powinno oznaczać środek zagęszczający lub środek żelujący. Przykłady powinny obejmować, lecz nie powinny być do nich ograniczone, celulozę i jej pochodne, polisacharydy, karbomery (polimery kwasu akrylowego), alkohol poliwinylowy, powidon, krzemionkę koloidalną, alkohole cetylowe, kwas stearynowy, wosk pszczeli, wazelinę, trójglicerydy oraz lanolinę. Jednakże szczególnie przydatna jest krzemionka koloidalna (taka jak Acrosil 200, dostępna na rynku i wytwarzana przez firmę Degussa).

Możliwe jest także wprowadzenie leku do mieszaniny tych środków zagęszczających lub środków żelujących.

Szczególna ilość środka zagęszczającego/żelującego, która stanowi ilość skuteczną, zależy od szczególnego oleju lub od mieszaniny olejów (patrz powyżej) stosowanych w preparacie według wynalazku. Dlatego też nie jest praktycznie wskazanym określanie cyframi specyficznych ilości stosowanych w specyficznych preparatach według wynalazku. Jednakże, zasadniczo środek zagęszczający i/lub żelujący może być obecny w preparacie według wynalazku w ilości od 0,5% do 10% wagowych, korzystnie od 0,5% do 5% wagowych, korzystniej od 1% do 3% wagowych, a najkorzystniej około 3% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.

Preparat według wynalazku może być przetwarzany do postaci proszku, przykładowo przez liofilizację lub na drodze suszenia rozpryskowego.

Zasadniczo, preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane bardzo łatwo tradycyjnymi metodami, i tak:

Emulsja

Do wystarczającej ilości wody dodaje się środek zagęszczający lub środek żelujący, a w miarę potrzeby także środek powierzchniowo czynny (mieszanina 1) i dysperguje przy wysokiej prędkości mieszania. Do drugiego pojemnika wprowadza się wodę i/lub nośnik lipofilowy, a w miarę potrzeby także środek powierzchniowo czynny (mieszanina 2). Do mieszaniny 2 bardzo ostrożnie, unikając wprowadzania powietrza, dodaje się hormon. Mieszaninę 2 dodaje się do mieszaniny 1, w miarę potrzeby nastawia się pH oraz toniczność, a końcową mieszaninę homogenizuje się i sterylizuje.

Preparaty nie zawierające wody

Naczynie z mieszadłem napełnia się nośnikiem lipofilowym oraz środkiem emulgującym, po czym należy do nich wmieszać około 75% środka kontrolującego lepkość. Podczas mieszania dodaje się hormon, mieszanie prowadzi się aż do uzyskania jednorodnej dyspersji składnika czynnego. Następnie, preparat nastawia się do odpowiedniej lepkości za pomocą pozostałego środka kontrolującego lepkość.

Preparatem tym korzystnie napełnia się wolne od środków konserwujących, nie zawierające powietrza urządzenie do donosowego podawania spreju, takie jak układ COMOD dostępny na rynku i wytwarzany przez firmę Ursatec.

Poprzez „podwyższoną dostępność” rozumie się, że po pojedynczym podaniu poziom stężenia hormonu płciowego w surowicy krwi pozostaje zasadniczo wyższy od linii odniesienia przez 6 godzin, korzystniej przez 8 godzin, a najkorzystniej przez co najmniej 10 godzin.

Ponieważ hormony płciowe są prawie nierozpuszczalne w wodzie, to uwalnianie ich z preparatu jest etapem ograniczającym prędkość adsorpcji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że wprowadzenie hormonu płciowego stanowiącego lek, takiego jak testosteron, do preparatu olejowego zawierającego odpowiedni środek powierzchniowo czynny według wynalazku, prowadzi do uzyskania fizjologicznych poziomów jego stężenia w surowicy krwi, oraz ustalonego (tj. niezmiennego), przedłużonego działania tego hormonu przez dłuższy czas.

Z jednej strony, uwalnianie hormonu jest podtrzymywane dzięki jego rozpuszczalności w nośniku olejowym oraz dzięki lepkości tego preparatu pozostającego na błonie śluzowej przez dłuższy okres czasu.

Z drugiej strony, po kontakcie preparatu z wilgocią błony śluzowej wytrącanie się leku jest utrudnione dzięki zdolności środka powierzchniowo czynnego do tworzenia kropelek oleju zawierającego lek. A zatem, poprzez dodanie odpowiedniego środka powierzchniowo czynnego do preparatu wzór rozpuszczania się hormonu staje się korzystniejszy i skuteczniejszy, ponieważ nie występuje już tak duża zmienność w rozpuszczaniu, które zapewnia równoważność biologiczną.

PL 219 338 B1

P r z y k ł a d

Typowy preparat

Przedstawiony poniżej preparat został wybrany ze względu na uzyskane poziomy stężenia składnika czynnego w surowicy krwi, lecz wykazuje on także właściwości pielęgnujące skórę, co jest bardzo ważne przy podawaniu długoterminowym.

T a b l i c a 1

Preparat najbardziej preferowany

Związek	Ilość w zbiorniku	Dostarczanie przy pojedynczym podaniu sprejem
Testosteron	2%	= 2,8 mg
Aerosil® 200	3%	~ 4,2 mg
Labrafil® M 1944 CS	4%	= 5,6 mg
Olej rycynowy, klasy rafinowanej	91%	~ 127,4 mg

Typowe poziomy stężenia w surowicy krwi

Porównując różne preparaty (patrz Fig. 1 rysunku) zawierające testosteron jest oczywistym, że poziom stężenia maksymalnego Cmax jest wyraźnie obniżony dla specjalnych preparatów olejowych według wynalazku, co jest szczególnie pożądane w świetle rozważań toksykologicznych. Ponadto, poziom stężenia niezwiązanego testosteronu pozostaje bardzo stały przez co najmniej 10 godzin naśladując fizjologiczny dobowy rytm wydzielania testosteronu.

Linia kropkowana przedstawia poziom stężenia w surowicy krwi po jednorazowym podaniu sprejem po 1 dawce do każdego nozdrza najbardziej preferowanego preparatu według wynalazku (patrz Tablica 1).

Podsumowując, preparat do podawania donosowego według wynalazku jest różny od preparatów konwencjonalnych, a zwłaszcza od tych o przedłużonym uwalnianiu, gdyż naśladuje on fizjologiczny dobowy rytm wydzielania testosteronu. Przy stosowaniu tego preparatu unika się także poziomów większych lub mniejszych od normalnego stężenia testosteronu, co jest przyjemne dla pacjenta i wymagane dla hormonalnej terapii zastępczej. Jak przedstawiono na Fig. 1 rysunku (linia górna), prosty donosowy sprej zawierający testosteron jest pod tym względem niezadowalający.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat do podawania donosowego zawierający co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki, znamienny tym, że dalsze składniki obejmują:

a) lipofilowy nośnik obejmujący co najmniej jeden olej roślinny w ilości od 60% do 98% wagowych preparatu oraz

b) związek lub mieszankę związków o działaniu zmniejszającym napięcie powierzchniowe w ilości od 1% do 20% wagowych preparatu wystarczającej do skutecznego wytwarzania in situ emulsji po kontakcie tego preparatu z wodą, wybranych z grupy obejmującej lecytynę, estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowartościowych, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanów, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenowanych sorbitanów, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, estry kwasów tłuszczowych i poligliceryny i/lub co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glicerynę, glikol polietylenowy oraz estry kwasów tłuszczowych i makrogologliceryny i ich mieszaniny.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że olej stanowi olej rycynowy.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera olej w ilości mieszczącej się w przedziale od 75% do 95% wagowych, korzystniej od 85% do 95% wagowych, a najkorzystniej około 90% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik (b) zawiera oleoilomakrogologliceryd lub mieszaninę oleoilomakrogoIogIicerydów.

PL 219 338 B1
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik (b) w ilości od 1% do 10% wagowych, korzystnie od 1% do 5% wagowych, a najkorzystniej około 4% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.
6. Preparat według zastrz. 1-5, znamienny tym, że ponadto zawiera środek kontrolujący lepkość.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że środek kontrolujący lepkość zawiera środek zagęszczający lub środek żelujący wybrany z grupy obejmującej celulozę i pochodne celulozy, polisacharydy, karbomery, alkohol poliwinylowy, powidon, krzemionkę koloidalną, alkohole cetylowe, kwas stearynowy, wosk pszczeli, wazelinę, trójglicerydy oraz lanolinę i ich mieszaniny.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że środek kontrolujący lepkość stanowi krzemionka koloidalna.
9. Preparat według zastrz. 6-8, znamienny tym, że zawiera środek kontrolujący lepkość w ilości od 0,5% do 10% wagowych, korzystnie od 0,5% do 5% wagowych, korzystniej od 1% do 3% wagowych, a najkorzystniej około 3% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hormon płciowy stanowiący lek zawiera testosteron.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera hormon płciowy stanowiący lek w ilości od 0,5% do 6% wagowych, korzystnie od 2% do 4% wagowych, korzystniej od 0,5% do 2% wagowych, a najkorzystniej około 2% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.