KR20140045400A

KR20140045400A - 비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도

Info

Publication number: KR20140045400A
Application number: KR1020137033181A
Authority: KR
Inventors: 웨인 크레프너; 시오반 포가티; 워너 오브레거; 파울 조제 피에르 마리 메스
Original assignee: 트리멜 바이오파마 에스알엘
Priority date: 2011-05-15
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2014-04-16
Also published as: AU2020267162A1; JP2021001206A; JP2022078222A; DK2714006T3; EP2709588A1; CN109481394A; CN103813784A; IL229400A0; BR112013029332A2; JP7017254B2; CN109481394B; MX363561B; JP2022105175A; AU2020210227A1; CA2836405C; KR20210135003A; AU2019203400A1; JP2014513716A; KR20200118228A; CA2836398C

Abstract

본 발명은 예를 들면, 성선기능저하증으로 진단 받은 남성 피험자들을 치료하기 위해 테스토스테론 결핍인 남성들에게 테스토스테론의 지속적인 비강내 전달을 제공하기 위한 비강내 투여용 경비 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형들 및 경비 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형들을 사용하기 위한 테스토스테론 대체 치료 방법들에 관한 것이다.

Description

비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도 {INTRANASAL TESTOSTERONE BIO-ADHESIVE GEL FORMULATIONS AND USE THEREOF FOR TREATING MALE HYPOGONADISM}

본 발명은 남성에게 테스토스테론의 지속적인 비강내 전달을 제공하기 위한 4.0% 및 4.5% 비강내 테스토스테론 바이오-접착제 겔들 및 성선기능저하증인 남성들을 치료하기 위해 서방형 테스토스테론을 안전하게 제공하는 비강내 치료 방법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 테스토스테론 대체 요법 (TRT) 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 서방형 비강내 테스토스테론 겔 제형들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 남성의 각각의 콧 구멍 내의 최적의 해부학적 위치에 작은 볼륨의 이러한 겔들의 정확한 투약량을 비강내로 분배함으로써, 남성 피험자들에서 성선기능저하증과 같은 테스토스테론 결핍을 효율적으로 치료하는 등의 TRT를 위해 최적의 해부학적 위치에서 각각의 콧 구멍 내에 효과적인 양의 테스토스테론이 침착되도록 하는 비강내 분배 시스템에 관한 것이다.

안드로겐들은 생식기의 남성화, 및 남성의 2차 성징의 발전 및 유지 보수를 유발하는 C19 스테로이드들의 그룹이다. 이들은 또한 남성들에서 근육의 부피, 뼈 질량, 성욕 및 성적 성능에 기여한다. 테스토스테론은 고환의 라이디히(Leydig) 셀들에 의해 분비되는 주요 안드로겐이며, 그 생산은 사춘기 동안에 증가한다. (예를 들면, Tietz: Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4판, 편집자들: Burtis CA, Ashwood ER, and Bruns DE (2006.) 참조.) 안드로겐 결핍은 이제 노화하는 남성의 비교적 일반적인 조건인 것으로 인식되고 있다. (예를 들면, 2. Wang C, Swerdloff R.S.: Androgen 대체요법 therapy. Ann Med, 29: 365-370 (1997); Matsumoto A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in serum Testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Med Sci, 57: M76-M99 (2002); and Haren Mtet al.: Andropause: a quality-of-life issue in older males. Med Clin North Am, 90: 1005-1023 (2006) 참조). 테스토스테론 호르몬 요법은 대체 요법 및 남성의 성선기능저하증을 치료하는 등의 내인성 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련된 조건을 가진 남성들을 위한 것으로 표시되어 있다. 이것은 성기능 장애, 근육 손실, 지방의 증가, 불임, 수염 및 체모 감소, 및 기타 상태가 발생할 수 있다.

성선기능저하증은 테스토스테론 결핍으로 정의된다. 남성의 성선기능저하증은 선천적일 수 있거나, 또는 예를 들면, 상해, 외상, 수술, 감염, 질병, 약물 및 /또는 노화로 인해 인생의 노년기에 진전될 수도 있다. 일반적으로, 아동기에 발병된(child-onset) 남성의 성선기능저하증은 최소한의 결과를 갖고 사춘기가 지연될 때까지 일반적으로 미진단 상태로 남아 있다. 아동기에 발병된 남성의 성선기능저하증과 연관된 증상이나 징후는, 치료되지 않고 남은 경우, 얼굴의 솜털, 음모, 가슴 털 및 겨드랑이털의 성장 불량을 포함하여 불량한 근육 및 머리 카락 발달 불량, 고음 음성, 몸통과 관련있는 팔과 다리의 과도한 성장, 작은 음낭, 음경 및 고환의 이상 성장, 및 예를 들면, 전립선과 정낭의 성장과 성숙과 같은 다른 성장 문제점들을 포함한다. 성인기에 발병된(adult-onset) 남성의 성선기능저하증에서, 그 증상은 정자 생산의 결핍, 골다공증, 신체 근육 조직의 근육 손실 또는 변경 , 지방 분포, 피로 및 에너지의 손실, 허약, 빈혈, 예를 들면, 우울증과 분노 등의 기분 변화, 기억력 손실 및 집중 무능력 등의 인지 능력의 감퇴, 수면 장애, 여성형 유방, 수염과 체모 모두의 감소, 발기 부전,발기 장애; 사정 볼륨의 감소, 불임, 성적 욕구의 감소 (성욕의 상실), 및 기타 2차 성징의 회귀를 포함할 수 있다.

남성의 성선기능저하증은 고환의 장애로 인한 원발성 성선기능저하증이거나, 또는 시상 하부-뇌하수체 축의 장애로 초래되는 중추 또는 이차성 성선기능저하증 중의 하나로 지정된다. 원발성 성선기능저하증에서, 고환이 FSH와 LH에 반응하지 않기 때문에 고환에서 테스토스테론 생산의 결핍이 있다. 결과적으로, 두 호르몬, FSH와 LH 모두 상승이 원발성 남성 성선기능저하증에서 관찰된다. 원발성 남성 성선기능저하증의 가장 흔한 원인은 클라인 펠터 증후군이다. 원발성 성선기능저하증의 다른 선천적인 원인은, 예를 들어, 양측 선천성 무고환증, 라이디히(Leydig) 셀 형성 부전 (Leydig 셀 발육 부전), 내려가지 않는 고환(잠복), 누난 증후군, 근긴장 이상증 (MD) 및 테스토스테론 효소 합성의 결함을 포함 할 수 있다. 성인기에 발병된 원발성 성선기능저하증의 원인들은 노화, 자가 면역 질환, 수술, 화학 요법, 방사선, 감염, 질병, 수술, 알코올 중독, 약물 치료 및 레크리에이션성 약물 사용을 포함 할 수 있다.

이차성 또는 중추 성선기능저하증에서, 불충분한 양의 FSH와 LH가 시상 하부에서 생산된다. 이차성 또는 중추 성선기능저하증의 생식기 원인들은 예를 들어, 칼만 증후군, 프라더 - 윌리 증후군(PWS), 댄디-워커 기형, 고립된 황체 형성 호르몬(LH) 결핍 및 특발성 생식선 기능 저하의 성선기능저하증(IHH)을 포함한다. 성인기에 발병된 이차성 또는 중앙 성선기능저하증의 원인들은 노화, 질병, 감염, 종양, 출혈, 영양 결핍, 알코올 중독, 간경화, 비만, 체중 감소, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 저하증(hypopituitarism), 고 프로락틴 혈증, 혈색소 침착증, 수술, 외상, 약물 치료 및 레크리에이션성 약물 사용을 포함할 수 있다.

원발성 남성 성선기능저하증에서, 테스토스테론에 대해 관찰된 수준들은 정상보다 낮았지만 일반적으로 FSH와 LH에 대해서는 정상 이상이다. 이차성 또는 중추 남성 성선기능저하증에서, 테스토스테론, FSH 및 LH에 대해 관찰된 수준들은 정상보다 낮았다. 따라서, 원발성 또는 이차성 남성 성선기능저하증의 진단은 전형적으로 호르몬 수준에 의해 확인되며, 테스트 중에, 원발성 및 이차성 성선기능저하증 모두에서 테스토스테론의 혈중 수치들이 낮은 것을 특징으로 하고 대체되어야 한다. 치료는 일반적으로 병인에 따라 다양하지만, 전형적으로 테스토스테론 대체 요법을 포함한다. 미국에서, 테스토스테론은 근육내 주사, 경피 패치나 경피 젤로서 투여될 수 있다. 다른 국가에서는 테스토스테론의 경구용 제제가 이용될 수 있다.

미국에서 뿐만 아니라 전 세계적으로 수백만명의 남자들이 성선기능저하증으로 고통받는다는 사실의 관점에서, 이 장애를 치료함으로써 이들 개개인들의 삶의 질이 향상될 수 있는 효율적이고 편리한 의료 요법에 대한 실제적이고 즉각적인 요구가 존재한다. 이러한 즉각적인 요구를 해결하기 위한 하나의 그러한 요법의 하나의 치료 목표는 일반적으로 테스토스테론 결핍 가능성으로 인해 성선기능저하증과 관련된 증상을 완화시키고자 하는 희망으로 남성들의 테스토스테론 수치를 젊은 성인 수준으로 복원하는 것일 수도 있다

발명의 요약

본 발명은 현재의 테스토스테론 대체요법 (TRT), 특히 신규 경비 테스토스테론 겔들의 발견 및 fort TRT를 사용하는 방법들을 통해 남성 피험자들에서 성선기능저하증을 치료하고 성기능 부전을 치료하기 위한 현재의 테스토스테론 요법과 관련된 한계들과 단점들을 극복하였다. 특히, 본 발명은 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍으로 고통 및/또는 진단받은 남성들을 치료하기 위해 치료 유효량의 테스토스테론을 전달하도록 비강내 투여용으로 특별히 고안된 신규 및 개선된 투약량 강도의 테스토스테론 겔 제형들의 발견을 통해 테스토스테론을 투여하기 위해 현재 이용할 수 있는 옵션들의 한계들과 단점들을 극복하였다.

용어 "치료 유효량"은 남성 테스토스테론 결핍, 즉, 남성들의 성선기능저하증을 치료하기 위해 테스토스테론 대체요법 또는 보충 요법에 사용하는 데 있어서 치료 또는 예방 효과를 유도하기에 충분한 테스토스테론의 양을 의미한다.

따라서, 일반적으로 말하자면, 본 발명은 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍으로 진단받은 남성들을 효과적으로 치료하기 위해 치료 유효량의 테스토스테론을 전달하는 비강내 투여용의, 약 4 중량% 내지 8.0 중량%, 바람직하게는 4.0 중량% 내지 4.5 중량%, 보다 바람직하게는 4.0 중량%, 4.5 중량% 및 8.0 중량%의 양의 테스토스테론으로 제형된, 신규하고 개선되고, 실질적으로 자극이 없고, 새로운 투약량 강도의 테스토스테론 겔 제형들을 제공한다.

본 발명에 따라, 프란츠(Franz) 셀 막을 통해 본 발명의 비강내 겔들 중의 테스토스테론의 확산 속도는, 본 발명에 의해 예상되는 바에 의하면, 약 28 내지 100 기울기/mgT%, 바람직하게는 약 30 내지 95 기울기/mgT%이다. 약 4.0 % 내지 4.5 %의 테스토스테론으로 제형된 이들 비강내 겔들의 경우, 테스토스테론의 바람직한 확산 속도는 약 28 내지 35 기울기/mgT%이다.

본 발명은 또한 비강 테스토스테론 겔들의 새로운 경비 투여 방법에 관한 것이다. 일반적으로 말하자면, 이 새로운 방법은 TRT 사용을 위해, 특히 성선기능저하증을 치료하기 위해 테스토스테론을 필요로 하는 남성들을 효과적으로 치료하기 위해, 지속적이고 효과적인 테스토스테론 뇌 및/또는 혈액 수준들을 제공하기 위해 복용 기간에 걸쳐 작은 부피로 치료 유효량의 테스토스테론을 전달하기 위해 각각의 콧 구멍의 비강 내로 국소로 비강내 테스토스테론 겔들을 침착시키는 것을 포함한다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 TRT에서 사용하기 위해서 및 성선기능저하증 피험자들을 치료하기 위해 경비 투여에 적합하고 생물학적으로 이용가능한 비강내 테스토스테론 겔 제형들에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 실시예로써, 본 발명은 다음 사항을 고려한다:

ㆍ 콧 구멍 당(비강-내) 주어진 약 5.0 mg의 테스토스테론을 예를 들어, 하루에 세 번(총 용량 30 ㎎/일) 전달하기 위해 125 μL 4.0 % 테스토스테론 겔로 미리-충전된 단위-복용량 장치들로 치료;

ㆍ 콧 구멍 당(비강-내) 주어진 약 6.75 mg의 테스토스테론을 예를 들어, 하루에 두 번(총 용량 27.0 ㎎/일) 전달하기 위해 150 μL 4.5 % 테스토스테론 겔로 미리-충전된 단위-복용량 장치들로 치료; 및/또는

ㆍ 콧 구멍 당(비강-내) 주어진 약 5.625 mg의 테스토스테론을 예를 들어, 하루에 세 번(총 용량 33.75 ㎎/일) 전달하기 위해 125 μL 4.5 % 테스토스테론 겔로 미리-충전된 단위-복용량 장치들로 치료.

일반적으로 말하자면, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔 제형들은 약 4 중량% 및 4.5 중량%의 테스토스테론으로 제형되어 있고, 테스토스테론은 그러한 겔 제형들이 성선기능저하증 피험자들에게 경비로 투여될 때 잘 흡스된다. 더 상세하게는, 테스토스테론은 비강-내 투여 후 36분 내지 1시간 6분 (평균 Tmax) 내에 도달된 피크 농도로 경비 투여 후에 신속히 흡수되고, 최대 혈청 농도는 비내 투여 후 약 1-2 시간 후에 도달된다. 24시간 간격에 걸쳐 최대 테스토스테론 농도는 성선기능저하증 남성들의 대략적으로 57 % 내지 71 %에서 최초 투여(0-10시간) 동안 관찰된 반면, 피험자들의 대략적으로 29% 내지 43%는 후속 투여 동안 그들의 최대 24시간 테스토스테론 농도를 보였다.

4 중량% 및 4.5 중량%의 테스토스테론을 함유하는 제형들은 놀라운 특성을 제공한다. 중요하게는, 피마자 오일 순물질 중의 테스토스테론의 용해도는 최대 3.6%이고, 4% Labrafil에 의해 약 3.36%로 하락한다. 흄드 실리카 (에어로실, 카보실)의 추가는 피마자 오일 중의 테스토스테론의 용해도를 4% Labrafil에 의해서조차 약 4.5%로 증가시킬 수 있다. 이것은 이 분야의 통상의 기술을 가진 자들의 직관에 반대된다. 그러나, 어떤 특정 이론으로 구속하고자 하지 않는다면, 실리카의 존재 하에서 용해도의 이러한 증가는 적어도 부분적으로는 SiO₂가 약 10%의 테스토스테론을 흡수한다는 사실에 기인한다고 믿어진다.

본 발명의 신규한 방법에 따라, 비강내 테스토스테론 겔들은 각각의 콧 구멍의 비강 내부의 외부 외벽 (비중격 반대) 위에, 바람직하게는 각각의 콧 구멍의 비강 내부의 외부 외벽의 연골 부분 바로 아래의 외부 외벽 (비중격 반대)의 상부 부분의 거의 중간에 국소로 침착된다. 일단 겔 침착이 코의 각각의 콧 구멍 내에서 완료되면, 코 외부는 피험자에 의해 부드럽고 조심스럽게 압착 및/또는 문질러짐으로써, 침착된 겔은 복용 기간에 걸쳐 테스토스테론을 서서히 방출하도록 비강 내의 점막과 접촉 유지된다. 경비 투여를 위해 침착되는 전형적인 테스토스테론 겔 복용량은 콧 구멍 당 약 50 내지 약 150 μL이고, 바람직하게는 콧 구멍 당 약 125 내지 약 150 μL이다.

본 발명의 방법을 수행함에 있어서, TRT로서 또는 남성 성선기능저하증을 포함하여 남성 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해, 대략적으로 본발명의 비강내 테스토스테론 겔의 약 50 μL 내지 약 150 μL가 피험자의 각각의 콧 구멍에 매일 한 번이나 두 번 또는 하루에 세 번, 예를 들면 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 연속적인 주 동안, 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 연속하여 6일 또는 그 이상 동안, 또는 간헐적으로, 예를 들면 하루 걸러 한번이나 또는 매주 한 번, 두 번 또는 세 번, 또는 요구에 따라 동일한 날 동안 한 번이나 두 번 도포된다.

또한, 본 발명은 약물 동태학적 방법론, 미세 투석, 시험관 내 및 생체 내 방법들 및/또는 여기 기재된 임상학적 종단점과 같은 동등성 또는 생물학적 동등성을 나타내기 위해 선택된 방법들과 무관하게, 약제학적 등가, 치료적 등가, 생물학적 등가 및/또는 상호 교환 가능한 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형들을 고려한다. 따라서, 본 발명은 생물학적 등가, 약제학적 등가 및/또는 치료적 등가인 테스토스테론 겔 제형들, 특히 비강내 투여에 의해 성불감증(anorgasmia) 및/또는 HSDD를 치료하기 위해 본 발명의 치료법에 따라 사용될 때, 겔 제형 중 0.15 중량%의 테스토스테론, 겔 제형 중 0.45 중량%의 테스토스테론 및 겔 제형 중 0.6 중량%의 테스토스테론인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형들을 고려한다. 따라서, 본 발명은 다음 사항을 고려한다: (a) 동일한 투약량 형태로 동일한 양의 테스토스테론을 함유하는 비내 투여용의 약제학적 등가의 테스토스테론 겔 제형들; (b) 화학적으로 등가이고, 동일한 투약량 처방으로 동일한 개개인들에게 투여될 때 필적하는 생물학적 이용 가능성을 초래하는 비내 투여용의 생물학적 등가의 테스토스테론 겔 제형들; (c) 동일한 투약량 처방으로 동일한 개개인들에게 투여될 때 본질적으로 동일한 효능 및/또는 독성을 제공하는 비내 투여용의 치료적 등가의 테스토스테론 겔 제형들; 및 (d) 약제학적 등가, 생물학적 등가 및 치료적 등가인 본 발명의 상호 교환 가능한 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형들.

본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들은 본 발명의 새로운 방법을 실시할 때 선호되는 약제학적 제제이지만, 본 발명의 신규한 국소 비강내 겔 제형들 및 방법들은 또한 액체, 크림제, 연고제, 고약 또는 겔 등의 임의의 절절한 약제학적 제제 중에서 임의의 적절한 활성 성분을 단독으로 또는 테스토스테론과 다른 활성 성분들, 예를 들면 신경 스테로이드들 또는 성 호르몬 (예를 들면, 안드로겐 및 프로게스틴들, 예컨대 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트로겐, 에스트론, 프로게스테론, 등), 신경 전달 물질 (예를 들면, 아세틸콜린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민, 글루타민산염, 감마 아미노부티르산, 아스파르트산염, 글리신, 아데노신, ATP, GTP, 옥시토신, 바소프레신, 엔돌핀, 일산화 질소, 프레그네놀론(pregnenolone) 등), 프로스타글란딘, 디아제팜 등의 벤조디아제핀류, 미다졸람, 로라제팜 등, 및 실데타필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil) 등과 같은 PDEF 억제제와 병용하여 경비 투여를 고려함이 이해되어야 한다. 본 발명의 신규한 방법에 따라 실용화하기 위한 추가의 국소 제형들의 예는 미국 특허 # 5,578,588, 5,756,071 및 5,756,071 및 미국 특허 공개 # 2005/0100564, 2007/0149454 및 2009/0227550에 개시된 국소 경비 제형들을 포함하며, 이들 모두는 온전하게 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명은 또한 본 발명의 비내 투여용의 신규하고 개선된 테스토스테론 겔 제형들을 포함하는 패키지 의약에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 본 발명의 새로운 방법과 가르침을 실천하기 위해 비강 내의 선호하는 위치에 비강 테스토스테론 겔들을 전략적으로 및 유일하게 침착시키기 위한 경비 투여용의 미리-충전된, 단일-용량 또는 다중-용량의 도포기 시스템을 고려한다. 일반적으로 말하자면, 본 발명의 도포기 시스템은 예를 들면 에어리스 액체, 딥-튜브 유체 분산 시스템들, 펌프, 미리-충전된 단위-용량 주사기 또는 본 발명의 방법을 실시하기에 적합한 임의의 다른 시스템이다. 도포 시스템 또는 펌프는, 예를 들어, 단일 용량 또는 다중 용량의 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔로 미리-충전되고, 액추에이터 노즐 또는 캡에 의해 밀폐되는 챔버를 포함한다. 액추에이터 노즐은 출구 채널 및 팁을 포함 할 수 있고, 여기서 액추에이터 노즐은 (a) 비강 내의 경비 도포 동안 균일한 투약량의 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔의 일관된 전달, 및 (b) 본 발명의 신규한 방법들 및 가르침에 의해 고려되는 바와 같이 환자의 각각의 콧 구멍 내의 지시된 위치에서의 침착을 위해 사용자의 콧 구멍의 내부 표면에 순응하도록 성형된다. 미리-충전된 다중-용량 도포기 시스템의 예는, 예를 들어, (a) 독일 세인트 웬델 Schillerstr. 4, 66606 Ursatec에 소재하는 Verpackung-GmbH로부터 입수할 수 있는 COMOD 시스템, (b) 프랑스 RD 149 27380 Charleval, 또는 뉴욕 10950 250 North Route 303 Congers에 소재하는 Airlessystems으로부터 입수할 수 있는 알비온(Albion) 또는 디지털 에어리스 도포기 시스템들, (c) 스위스 3672 Oberdiessbach Postfach 22 Burgdorfstrasse에 소재하는 Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG로부터 입수할 수 있는 비강 도포기들, 또는 (d) 여기 아래의 실시예들에 기재된 주사기들을 포함한다.

Airlessystems로부터 입수할 수 있는 알비온 또는 디지털 에어리스 도포기 시스템들과 같은 본 발명의 구현예들에 따른 비강 다중-용량 분배기 장치는 겔 또는 다른 국소 제형의 다중 용량들의 전달을 위한 유체 용기 및 분배기 펌프로 구성되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 비강 다중-용량 분배기 장치는 에어리스 유체 분배 시스템용으로 채택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 비강 다중-용량 분배기 장치는 딥 튜브 유체 분배 시스템용으로 채택된다.

본 발명에 의해 고려되는 에어리스 시스템의 예는 압축된 가스 또는 공기 펌프가 액체 (또는 겔)과 접촉될 필요 없이 겔을 포함하여 액체를 전달하게 될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 에어리스 시스템은 예를 들면 도 1-4에 묘사된 바와 같이 액체를 함유하는 가요성 파우치, 고체의 원통형 용기, 움직이는 피스톤, 흡기식 펌프, 주입 밸브(dosing valve) 및 전달 노즐을 포함한다. 도 7A, 7B, 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B 및 11을 역시 참조하시오.

본 발명에 따라, 도 1의 다중-용량 분배기(100)는 유체 용기(120), 분배기 펌프(140) 및 캡(102)을 구비하고 있다.

유체 용기(120)은 용기 본체(122), 베이스(124) 및 목(126)으로 구성되어 있다. 분배기 펌프(140)는 슬리브(128)에 의해 목에 고정되어 있다. 용기 본체(122)의 상단 끝은 분배기 펌프(140)에 의해 폐쇄된다. 슬리브(128)은 용기 본체(122)의 상단 끝에 거슬러 목 가스켓(150)에 단단히 옥죄어져 있다. 용기 본체(122)는 진공을 형성하고 분배될 유체를 수용한다.

분배기 펌프(140)는 그의 액추에이터 노즐(130)에 의해 폐쇄되어 있고, 이는 스템 머리에 스템(144)를 유지한다. 액추에이터 노즐(130)은 출구 채널(132) 및 팁(134)으로 구성되어 있다.

액추에이터 노즐(130)은 사용자의 콧 구멍의 내부 표면과 일치하게 성형된다. 액추에이터 노즐(130)은 하향 개방된 위치와 상향 폐쇄된 위치 사이에서 움직일 수 있다. 사용자는 캡(102)을 제거하고 사용자의 콧 구멍에 액추에이터 노즐(130)을 삽입한다. 사용자가 액추에이터 노즐(130)을 개방된 위치로 하향으로 밀어낼 때, 투약 챔버 (180) 내의 유체는 분배기 펌프(140)에 의해 회수되고 액추에이터 노즐(130)의 출구 채널(132)을 통해 팁(134)으로 나간다.

도 2는 분배기 펌프(140)의 단면도를 나타낸다.

분배기 펌프는 입구 밸브(160) 및 그의 밸브 부재로서 공(162)를 갖는 바닥 흡입구를 구비한 본체(142)를 갖는다. 공(162)은 케이지(164)에 의해서 및 리턴 스프링(170)에 의해서 제 위치에 유지되어 있다.

그의 바닥 끝에서, 스템(144)는 스프링 캡(172)을 휴대한다. 피스톤(174)은 스프링 캡(172) 위에 위치한다. 스템(144)는 피스톤 베이스(176)의 축상 구멍을 통해 통과시킨다.

피스톤(174)의 측벽들은 입술들을 통해 분배기 펌프 본체(142)에 반하여 밀봉된다. 슬리브(128)는 스템 칼라(146), 분배기 펌프 본체(142) 및 피스톤(174)의 상단에 반하여 스템 가스켓(152)을 단단히 옥죈다.

예압 스프링(178)은 피스톤 베이스(176)와 스템 칼라(146) 사이에 배치되어 있다. 이 예압 스프링(178)은 액츄에이터 노즐(130)을 폐쇄 위치로 스템(144)을 통해 편향시킨다.

피스톤(174)를 다시 상향으로 회복시키는 리턴 스프링(170)은 스프링 캡(172)와 케이지(164) 상의 두 개의 반대편 좌석들 사이에서 압축된다.

분배기 펌프(140)는 케이지(164)와 피스톤(174) 사이에 형성된 투약 챔버(180)를 갖는다. 사용자가 액추에이터 노즐을 개방된 위치로 하향으로 밀 때, 투약 챔버 내의 유체는 분배기 펌프(140)에 의해 회수되고 액추에이터 노즐(130)의 팁으로부터 나뉘어 제공된다.

사용자가 액추에이터 노즐(130)을 폐쇄된 위치까지 상향으로 풀어줄 때, 용기 본체(122) 내의 유체는 분배기 펌프(140)에 의해 투약 챔버(180) 내로 회수된다. 따라서, 유체의 투약량은 사용자에 의한 액추에이터 노즐의 다음 구동을 위한 준비가 되어 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 도 3의 디스펜서(200)은 유체 용기(220), 분배기 펌프(240) 및 캡(202)을 구비하고 있다.

유체 용기(220)는 용기 본체(222), 베이스(224) 및 목(226)으로 구성되어 있다. 분배 펌프(240)는 슬리브(228)에 의해 목에 고정되어 있다. 용기 본체(222)의 상단 끝은 분배기 펌프(240)에 의해 폐쇄된다. 슬리브(228)은 용기 본체(222)의 상단 끝에 반하여 목 가스켓(250)을 단단히 옥죈다. 용기 본체(222)는 나누어 제공될 유체를 수용한다.

분배기 펌프(240)는 스템 머리에서 스템(244)을 유지하는 그의 액추에이터 노즐(230)에 의해 폐쇄된다. 액추에이터 노즐(230)은 출구 채널(232)과 팁(234)으로 구성되어 있다. 액추에이터 노즐(230)은 사용자의 콧 구멍의 내부 표면과 일치 하도록 성형된다. 액추에이터 노즐(230)은 하향으로 개방된 위치와 상향으로 폐쇄된 위치 사이에서 움직일 수 있다. 사용자는 캡(202)을 제거하고 액추에이터 노즐(230)을 사용자의 콧 구멍에 삽입한다. 사용자가 액추에이터 노즐(230)을 개방된 위치까지 하향으로 밀어낼 때, 투약 챔버(280) 내의 유체는 분배기 펌프(240)에 의해 회수되고, 액추에이터 노즐(230)의 출구 채널(232)을 통해 팁(234)에서 나온다.

도 4는 분배기 펌프(240)의 단면도를 나타낸다.

분배기 펌프는 입구 밸브(260) 및 그의 밸브 부재로서 공(262)를 갖는 바닥 흡입구를 구비한 본체(242)를 갖는다. 공(262)은 케이지(264)에 의해서 및 리턴 스프링(270)에 의해서 제 위치에 유지되어 있다. 선택적으로, 딥 튜브(290)은 입구 밸브(260)로부터 하향으로 신장될 수 있고 용기 본체에 함유된 액체 내에 침지된다.

그의 바닥 끝에서, 스템(244)는 스프링 캡(272)을 휴대한다. 피스톤(274)는 스프링 캡(272) 위에 위치한다. 스템(244)는 피스톤 베이스(276)의 축상 구멍을 통해 통과시킨다.

피스톤(274)의 측벽들은 입술들을 통해 분배기 펌프 본체(242)에 반하여 밀봉된다. 슬리브(228)는 스템 칼라(246), 분배기 펌프 본체(242) 및 피스톤(274)의 상단에 반하여 스템 가스켓(252)을 단단히 옥죈다.

예압 스프링(278)은 피스톤 베이스(276)와 스템 칼라(246) 사이에 배치되어 있다. 이 예압 스프링(278)은 액츄에이터 노즐(230)을 폐쇄 위치로 스템(244)을 통해 편향시킨다.

피스톤(274)를 다시 상향으로 회복시키는 리턴 스프링(270)은 스프링 캡(272)와 케이지(264) 상의 두 개의 반대편 좌석들 사이에서 압축된다. 분배기 펌프(240)는 케이지(264)와 피스톤(274) 사이에 형성된 투약 챔버(280)를 갖는다. 사용자가 액추에이터 노즐을 개방된 위치로 하향으로 밀 때, 투약 챔버(280)에 공기가 들어와 투약 챔버 내의 유체에 힘을 가하여 분배기 펌프(240)에 의해 회수되게 하고 액추에이터 노즐(230)의 팁으로부터 나뉘어 제공되게 한다.

사용자가 액추에이터 노즐(230)을 폐쇄된 위치까지 상향으로 풀어줄 때, 투약 챔버(280)에 함유된 공기는 용기 본체(222) 내의 유체에 힘을 가하여 투약 챔버(280) 내로 회수되게 한다. 따라서, 유체의 투약량은 사용자에 의한 액추에이터 노즐의 다음 구동을 위한 준비가 되어 있다.

분배기 펌프에 의해 투약 챔버 내로 회수된 유체의 양은 고정된 부피량일 수 있다. 분배기 펌프들은 일정 범위의 전달 부피량들을 수용하기 위해 다양한 크기일 수 있다. 예를 들어, 분배기 펌프는 140 μL의 전달 부피량을 가질 수 있다.

본 발명의 디스펜서들은 대체용 또는 추가의 활성 성분들, 예를 들면 신경 스테로이드들 또는 성 호르몬(예를 들면, 안드로겐 및 테스토스테론과 같은 프로게스틴들, 에스트라디올, 에스트로겐, 에스트론, 프로게스테론, 등), 신경 전달 물질(예를 들면, 아세틸콜린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민, 글루타민산염, 감마 아미노부티르산, 아스파르트산염, 글리신, 아데노신, ATP, GTP, 옥시토신, 바소프레신, 엔돌핀, 일산화 질소, 프레그네놀론(pregnenolone) 등), 프로스타글란딘, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀류, 미다졸람, 로라제팜 등, 및 실데타필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil) 등과 같은 PDEF 억제제를 함유하는 국소용 비강내 겔 또는 다른 국소용 비강내 제형들을 액체, 크림제, 연고제, 고약 또는 겔의 형태로 바람직하게는 경비로 나누어 제공할 수 있다. 디스펜서들은 화장품, 피부과 또는 약제학적 용도로 적합할 수 있다. 본 발명에 따라 나뉘어 제공될 수 있는 국소용 경비 도포용의 국소용 비강내 제형들의 예는 본 발명의 경비 테스토스테론 겔들 또는 다른 비강내 국소용 겔들을 포함하고, 여기서 테스토스테론은 본 명세서에서 상기 고찰된 활성 성분들 등과 같이 효과적인 양의 또 다른 활성 성분들로 대체되거나 또는 벼용된다. 또한, 적절하고 디스펜서들로부터 나누어 제공될 것으로 고려 및/또는 본 발명의 방법들에 따른 다른 테스토스테론 제형들의 예는 미국 특허 # 5,578,588, 5,756,071 및 5,756,071 및 미국 특허 공개 # 2005/0100564, 2007/0149454 및 2009/0227550에 개시된 제형들을 포함하며, 이들 모두는 온전하게 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 낮은 투약량 강도의 비강내 테스토스테론 겔 중의 테스토스테론의 양은 특정한 상황에서 치료에 효과적일 것이고, 투약 처방, 도포 부위, 특정 겔 제형, 용량 지속성 및 치료 중인 상태와 같은 것들에 의존할 것임이 당 분야에 정통한 사람들에 의해 이해되어야 한다. 그로써, 본원에서 특정 투여량을 식별하는 것은 일반적으로 실용적이지 않지마; 당업계의 숙련자들은 본원에 제공된 지침, 테스토스테론 대체요법과 관련하여 당업계에서 입수할 수 있는 정보 및 일상적인 테스팅에 기초하여 적절한 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것으로 믿어진다.

또한, 본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각각의 개시된 구현예 또는 모든 구현을 기재하도록 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 그 설명은 예시적인 구현예들을 추가로 예를 들어 설명한다. 명세서 전반의 여러 곳에서, 실싱예들을 통해 지침이 제공되고, 그 예들은 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 실시예들은 단지 대표적인 사례로서 작용하며 배타적인 예들로 해석되지 않아야 한다.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적, 장점, 및 특징, 및 본 발명이 수행되는 방법은 구현예들을 예시하는 하기 수반되는 도면들 및 실시예들과 관련하여 본 발명의 상세한 설명을 고려함에 따라 더욱 용이해질 것이다:
도 1은 본 발명의 제1 구현예의 측면도이고;
도 2는 본 발명의 제1 구현예의 분배기 펌프의 단면도이며;
도 3은 본 발명의 제2 구현예의 측면도이고;
도 4는 본 발명의 제2 구현예의 분배기 펌프의 측단면도이며;
도 5는 본 발명의 에어리스 병 어셈블리에 관한 본 발명의 제2 구현예의 측면도이고;
도 6은 디지털 액추에이터 및 둥근 캡에 관한 본 발명의 제2 구현예의 측면도이며;
도 7a는 단일 용량의 주사기 투여 후 피험자 #1의 오른쪽 콧 구멍을 나타내고;
도 7b는 다중 용량의 디스펜서 투여 후 피험자 #1의 왼쪽 콧 구멍을 나타내며;
도 8a는 단일 용량의 주사기 투여 후 피험자 #2의 오른쪽 콧 구멍을 나타내고;
도 8b는 다중 용량의 디스펜서 투여 후 피험자 #2의 왼쪽 콧 구멍을 나타내며;
도 9a는 단일 용량의 주사기 투여 후 피험자 #3의 오른쪽 콧 구멍을 나타내고;
도 9b는 다중 용량의 디스펜서 투여 후 피험자 #3의 왼쪽 콧 구멍을 나타내며;
도 10a 및 10b는 본 발명에 따른 다중 용량 디스펜서의 사용을 예시하고;
도 11은 본 발명에 따른 다중 용량 디스펜서를 예시하며;
도 12는 실시예 5에 따라 비교 시험하기 위한 프란츠 셀 장치 위치 레이아웃들을 나타내고;
도 13은 Diver MJ. 등의: 젊은 남성들의 그것과 비교한 중년 남성들의 전체, 무 및 생물학적 테스토스테론과 SHBG의 주간 생활 리듬(Diurnal rhythms of total, free and bioavailable Testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men). Clinical Endocrinology, 58: 710-717 (2003)에 보고된 바의 젊고 건강한 성인 남성들에서 정상적인 테스토스테론 약동학에 비교한 바 본 발명에 따라 생식선기능 저하인 남성의 각각의 콧 구멍으로 매일 2회 투여된 4.5 % 테스토스테론 바이오-접착제 겔에 대해 시간이 경과함에 따라 혈청 중의 테스토스테론 레벨들의 변화를 나타내는 그래프이며;
도 14는 TBS 1 A 8% (파트 I) 사이의 비교를 나타내고;
도 15는 TBS 1 A 8% (파트 I) 사이의 비교를 나타내며;
도 16은 6 시간 내지 24 시간 주행 (RD11101 및 RD11102) 사이의 비교를 나타내고;
도 17은 TBS 1 A 4% (파트 I) 사이의 비교를 나타내며;
도 18은 TBS 1 A 4% (파트 II) 사이의 비교를 나타내고;
도 19는 TBS 1 A 4% (파트 III) 사이의 비교를 나타내며;
도 20은 느려진 확산 비교를 나타내고;
도 21은 6 시간 내지 24 시간 주행 (RD11063 및 RD11085) 사이의 비교를 나타내며;
도 22는 400mg 내지 1g의 겔 (RD11063) 사이의 비교를 나타낸다.

상세한 설명

본 발명의 보다 완전한 이해와 그의 수반되는 많은 장점들을 예시하고 제공함을 거쳐, 다음의 상세한 설명 및 실시예들은 본 발명의 새로운 낮은 투약 강도의 비강내 테스토스테론 겔들, 도포 장치 및 본 발명의 방법들에 관련하여 주어진다.

본 발명의 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바의 단수 형태들 "하나", "한개" 및 "그"는 문맥에서 달리 분명하게 지정하지 않는 한 상호 교환 가능하게 사용되고 복수 형태를 포함하고 각각의 의미 내에 속하도록 의도된다. 또한, 본원에 사용된 바의 "및/또는"은 나열된 아이템들 중의 하나 또는 그 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안적인 ("또는")으로 해석될 때 조합의 결핍을 포함한다.

본원에서 사용된 바의 "적어도 하나"는 나열된 요소들 중의 "하나 이상"을 의미하도록 의도된다.

단일 단어 형태들은 복수의 단어 형태들을 포함하도록 의도되고 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 적절하고 각각의 의미에 속하는 경우에 본원에서 상호 교환 가능하게 마찬가지로 사용된다.

달리 고지하는 경우를 제외하고는, 모든 용어의 대문자 및 소문자 형태는 각각의 의미에 속한다.

달리 명시하지 되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에 사용된 양을 포함하는 모든 숫자, 비율, 및 성분들의 수치 특성, 반응 조건 등은 모든 경우에 용어 "약"으로 개질될 수 있는 것으로 고려되어야 함이 이해될 것이다.

모든 부분들, 백분율들, 비율들 등은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.

본원에서 사용된 "생물학적 동등성" 또는 "생물학적으로 동등한"은 안전성 및 효능에 관하여 치료 효과가 본질적으로 동일한 정도와 유사한 동일한 몰 투약량 또는 투여량으로 투여 후 제약학적으로 등가 및 이들의 생물학적 이용 가능성 (흡수 속도 및 정도)인 비강으로 투여된 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 의미한다. 다시 말하자면, 생물학적 동등성 또는 생물학적으로 동등한은 테스토스테론이 유사한 조건 하에 동일한 몰의 용량으로 투여될 때 테스토스테론 작용 부위에서 그러한 제형들로부터 사용할 수 있게 되는 속도와 정도에서, 예를 들면 테스토스테론이 그러한 제형을 떠나는 속도 및 테스토스테론이 흡수될 수 있고(있거나) 성선기능저하증을 포함하여 TRT에 영향을 미치는 작용 부위에서 사용할 수 있게 되는 속도에서 현저한 차이가 없음을 의미한다. 즉, 치료 효과들 또는 부작용, 또는 둘 다에서 임상적으로 관련된 차이점들을 생성하기 쉽지 않은 동일한 몰 용량으로부터 (동일한 생약 형태의) 비내 투여용의 2개의 테스토스테론 겔 제형 의약품의 생체 이용률에서 고도의 유사성이 있다. 용어 "생물학적 동등성" 뿐만 아니라, "제약학적 동등성" 및 "치료적 동등성"은 (a) FDA, (b) 연방 규정집(the Code of Federal Regulations ("C.F.R.")), Title 21, (c) 캐나다 보건부(Health Canada), (d) 유럽 의약품 기구(European Medicines Agency (EMEA)), 및/또는 (e) 일본 보건복지부 (the Japanese Ministry of Health and Welfare)에 의해 정의 및/또는 사용된 바와 같이 본원에서 사용된다. 따라서, 본 발명은 비내 투여용의 다른 테스토스테론 겔 제형들 또는 본 발명의 약물 제품들에 생물학적으로 동등할 수 있는 비내 투여용의 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 고려한 것임이 이해되어야 한다. 예로서, 비내 투여용의 제1 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품은 본 발명에 따라, 비내 투여용의 제1 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품의 Cmax, Tmax, AUC 등의 적어도 하나의 약물 동태학적 파라미터(들)의 측정은 본 발명의 비내 투여용의 제2 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품에 대해 동일한 약물 동태학적 파라미터의 측정과 비교하였을 때 약 ±25 % 이하까지 변화할 때 비내 투여용의 제2 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품에 생물학적으로 동등하다.

본원에서 사용된 "생체 이용 가능성"또는 "생물학적으로 이용할 수 있는"은 일반적으로 테스토스테론의 전신 순환으로 흡수되는 속도 및 정도를 의미하고, 보다 구체적으로, 테스토스테론이 작용 부위에서 이용할 수 있거나 약물 제품으로부터 흡수되고 작용 부위에서 이용할 수 있게 되는 속도 및 정도를 반영하도록 의도된 속도 또는 측정들을 의미한다. 즉, 예로서, 본 발명의 비내 투여를 위한 낮은 투약량 강도의 겔 제형으로부터 테스토스테론의 흡수 정도 및 속도는 전신 순환에서 테스토스테론의 시간-농도 곡선에 의해 반영된 바와 같다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 동등성"또는 "약제학적으로 동등한"은 동일한 투약량 형태로 동일한 양의 테스토스테론을 함유하지만, 동일한 투여 경로를 위해 동일한 불활성 성분을 반드시 함유할 필요는 없고 효능을 포함하여 동질성, 강도, 품질 및 순도, 및 해당되는 경우 함량 균일성 및/또는 안정성의 동일하거나 필적할만한 개요적인 또는 다른 적용 가능한 표준에 부합되는 본 발명의 비내 투여용의 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용된 비내 투여용의 다른 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들과 제약학적으로 동등할 수 있는 비내 투여용의 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 "치료적 동등성"또는 "치료학적으로 동등한"은 (a) 본 발명에 따라 남성 피험자들에서 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해서 및 TRT를 위해 테스토스테론 약물 제품을 이용할 때 동일한 임상 효과 및 안정성 프로필을 생성할 것이고, (b) 약제학적으로 동등한, 예를 들면 동일한 투약량 형태로 테스토스테론을 함유하고, 동일한 투여 경로를 갖고; 동일한 테스토스테론 강도를 갖는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 의미한다. 즉, 치료적 동등성은 (동일 투약량 처방으로 동일한 개개인들에게 투여 될 때 동일한 투약량 형태의 동일한 양의 테스토스테론 제형을 함유하는) 본 발명의 낮은 투약량 강도의 테스토스테론 제형의 화학적 당량은 본질적으로 동일한 효능 및 독성을 제공할 것임을 의미한다.

본원에 사용된 "비내 투여용 테스토스테론 겔 제형"은 용매, 습윤제, 및 점도 증진제와 조합하여 테스토스테론을 포함하는 제형을 의미한다.

본원에서 사용된 "플라즈마 테스토스테론 레벨"은 피험자의 플라즈마 내의 테스토스테론의 레벨을 의미한다. 플라즈마 테스토스테론 레벨은 당 업계에 공지 된 방법에 의해 결정된다.

본원에 사용된 바의 "진단" 또는 "예후"는 증상들, 징후들, 가족력들, 또는 환자의 건강 상태를 고려한 관련된 다른 데이터, 또는 피험자의 고통, 예를 들면 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍의 확인을 공유하는 다수의 개개인들과의 비교에 기초하여 주어진 질병, 장애, 또는 상태에 대한 특정 치료에 대한 가장 쉬운 결과, 시간대(timeframes), 및/또는 반응들을 예상하기 위한 정보 (예, 생물학적 샘플들, 징후들 및 증상들로부터 생물학적 또는 화학적 정보, 신체 검사 결과치, 심리적 시험 결과치, 등)의 사용에 관련한다.

일부 구현예에 따른 "피험자"는 그의 징후들 및 증상들, 신체 검사 결과치 및/또는 심리적 시험 결과치들이 그 개개인의 상태(즉, 질병 또는 장애 상태) 및/또는 후보 약물 또는 치료에 대한 반응과 관련하여 결정되고 기록될 수 있어야 하는 개인이다.

본원에서 사용된 바의 "피험자"는 인간 피험자가 바람직하지만, 반드시 인간으로만 제한되지 않는다. 피험자는 남성 또는 여성일 수 있으며, 바람직하게는 여성이고, 백인, 아프리카계 미국인, 아프리카인, 아시아, 라틴 아메리카인, 인도인, 등을 포함하는 임의의 인종 또는 민족일 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바의 피험자는 또한 동물, 특히 본 발명의 방법들에 따라 치료될 수 있거나, 또는 수의학 의약품 또는 제약학적 약물 개발 목적을 위해 선별될 수 있는 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류 (예, 쥐 및 마우스), 토끼류, 영장류 (인간 이외의 영장류를 포함함) 등의 동물을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 피험자는 환자, 인간 또는 그렇지 않으면 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍의 치료를 필요로 하는 기타를 포함한다.

본원에 사용된 바의 "치료"는 피험자의 건강의 특정한 양상 (즉, 특정 질병, 장애, 또는 상태)의 변화에 영향을 미치려는 시도록 도입된 임의의 약물, 약물 제품, 방법, 절차, 라이프스타일 변화, 또는 다른 조정을 포함한다.

본원에서 사용되는 "약물" 또는 "약물 물질"은 성선기능저하증을 포함하여 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해 남성 피험자에게 투여되기에 적합한 화학적 엔티티 또는 생물학적 엔티티, 또는 화학적 엔터티 및/또는 생물학적 엔티티의 조합 등의 활성 성분을 의미한다. 본 발명에 따라, 이 약물 또는 약물 물질은 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다.

본원에 사용된 바의 용어 "약물 제품"은 용어 "의약품", "약제", "치료적 개입" 또는 "약제학적 제품"의 동의어이다. 더 바람직하게는, 약물 제품은 본 발명의 방법들에 따라 사용하기 위해 정부 기관에 의해 승인되었다. 본 발명에 따른 약물 제품은 약물 물질, 즉, 테스토스테론과 함께 제형된 비강내 겔이다.

"질병", "장애" 및 "상태"는 당 분야에서 통상적으로 인식되는 것이고, 일반적으로 비정상 및/또는 바람직하지 않은 것으로 인식되는 개개인 또는 환자에서 징후들 및/또는 증상들의 존재를 지칭한다. 질병들 또는 상태들은 병리학적 변화들에 기초하여 진단 및 범주화될 수 있다. 질병 또는 상태는 표준 텍스트(Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, or Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998)에 열거된 질병들의 종류들로부터 선택될 수 있다.

본원에 사용된 바의 "진단" 또는 "성선기능저하증 등의 테스토스테론 결핍을 갖는 환자 또는 피험자를 식별하는"은 개인이 성선기능저하증 등의 테스토스테론 결핍으로 고통받는 경우를 결정하는 과정을 의미한다.

본원에 사용된 바의 "대조군 피험자"는 테스토스테론 결핍 또는 성선기능저하증으로 진단받지 않고/않거나 이러한 질병들과 연관된 임의의 검출 가능한 증상들을 나타내지 않는 피험자를 의미한다. "대조군 피험자"는 또한 본원에 정의된 바와 같이, 테스토스테론 결핍 또는 성선기능저하증을 발병할 위험이 없는 피험자를 의미한다.

발명의 테스토스테론 겔 제형들은 비강내 투여용으로 의도된 테스토스테론의 용액을 함유하는 점성이고, 요변성(thixotropic)이고, 유성인 제형들이다. 비자극적인 제형은 내측 코에 접착하도록 설계되었다. 또한, 이는 비점막을 통하여 지속적인 약물 전달을 허용하는 대조용 매트릭스로서 작용한다

테스토스테론 비강내 겔에서 다른 약물학적 불활성 성분들은 피마자유 USP, 올레오일 마크로골글리세리드들 EP 및 콜로이드성 이산화규소 NF이다. 이들 부형제중 어느 것도 인간이나 동물에서 기원하지 않는다. 모든 부형제들은 잘 공지되어 있고, FDA에 의해 발행된 승인 약물 제품들에 대한 "불활성 성분" 목록에 나열되어 있다.

스테로이드 호르몬인 테스토스테론은 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 활성 성분이다. 약물 물질의 제조는 인간들에 대한 잠재적인 위험을 나타내지 않는다; 합성 경로는 잘 특성화되었다.

<표 1>

테스토스테론 명명법

구조식

분자식

C₁₉H₂₈O₂

상대 분자량

288.4

테스토스테론의 물리 화학적 특성들은 표 2에 열거되어 있다.

<표 2>

테스토스테론의 일반적 특성

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들을 위한 테스토스테론은 백색 또는 약간 크림색을 띈 백색의 결정들 또는 결정성 분말로 나타난다. 그것은 메탄올 및 에탄올에 자유롭게 용해되고, 아세톤 및 이소프로판올에 용해되며 n-헵탄에 불용성이다. 그것은 또한 물에 불용성인 것으로서 고려될 수도 있고 (S₂₀ _℃=2.41 x 10^-2　g/L ± 0.04 x 10^-2 g/L); 그의 n-옥탄올/물 분배 계수(HPLC에 의해 결정된 log P_OW)는 2.84이다. 오일 중의 테스토스테론의 용해도는 이소프로필미리스테이트 중에서 0.8%, 땅콩 기름 중에서 0.5%, 대두유 중에서 0.6%, 옥수수 오일 중에서 0.5%, 면실유 중에서 0.7% 및 피마자유 중에서 4%에 이르는 것으로 측정되었다.

테스토스테론은 본 발명의 제형들 내에 완전히 용해되기 때문에, 약물 물질의 물리적 특성들은 본 발명의 약물 제품인 테스토스테론 겔 제형들의 성능에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 제조 가능성은 테스토스테론의 입자 크기에 의해 영향을 받는다. 50 % ≤ 25 미크론, 90 % ≤ 50 마이크론의 입자 크기를 사용할 때, 매트릭스 내의 약물 물질의 용해도가 특별히 선호된다.

본 발명에 따라, 테스토스테론 약물은 예를 들면 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들로 제형화될 때 결정질, 비정질, 미세화, 비미세화, 분말, 작은 입자 또는 큰 입자 형태일 수 있다. 테스토스테론 입자 크기들의 전형적인 범위는 약 0.5 미크론 내지 약 200 미크론을 포함한다. 바람직하게는, 테스토스테론의 입자 크기는 약 5 미크론 내지 약 100 미크론의 범위이고, 테스토스테론은 결정질 또는 비정질 및 비미세화 또는 미세화된 형태이다. 바람직하게는, 테스토스테론은 결정질 또는 비정질의 미세화된 형태이다.

테스토스테론의 분자 구조는 생리학적 pH의 범위에서 양성자화 또는 탈양성자화될 수 있는 어떠한 관능기들도 함유하지 않는다. 따라서 테스토스테론은 범위 1-14에서 어떠한 pKa 값도 갖지 않는 중성 분자로서 간주되어야 한다. 중성이므로, 테스토스테론은 부형제와 호환될 수 있다.

발명의 테스토스테론 겔 제형들은 비강내 도표용으로 의도된 테스토스테론의 용액을 함유하는 점성 및 요변성의 유성 제형들이다. 무자극성 제형들은 내측 코에 접착되도록 설계되었다. 또한, 그것은 대조용 매트릭스로서 작용하고, 그에 따라 비점막을 통하여 지속적인 약물 전달을 허용한다.

테스토스테론 비강내 겔 내의 다른 약물학적 불활성 성분들은 피마자유 USP, 올레오일 마크로골글리세리드 EP 및 콜로이드성 이산화 규소 NF이다. 이들 부형제중 어느 것도 인간이나 동물에서 기원하지 않는다. 모든 부형제는 잘 공지되어 있으며, FDA에 의해 발행된 승인된 약물 제품들에 대한 "불활성 성분" 리스트에 나열되어 있다.

"약제학적 첨가제들의 핸드북"에 따라 올레오일 폴리옥실글리세리드들은 국소용, 주사제 및 비강용의 친수성 오일로서 사용된다. FDA-승인된 의약품들에서 그것은 국소용 에멀젼/로션/크림 중에서 및 질용 에멀젼/크림 중에서 공동-유화제로서 사용된다. 프랑스에서 이 부형제는“Rhino-Sulforgan” (Laboratoire Jolly-Jatel, France; 10% 올레오일 폴리옥실글리세리드들을 함유함) 및 “Huile Gomenolee 2%”(Laboratoire Gomenol, France; 10% 올레오일 폴리옥실글리세리드들을 함유함) 등의 비강 제제들용으로 승인된다. 따라서, 피마자유에 대해서와 마찬가지로 안전성과 내약성이 가장 중요한 경우의 도포 경로 (예, 주사제 및 비강 또는 질 제제들)에 올레오일 폴리옥실글리세리드들이 적합함을 추론할 수 있다.

올레오일 마크로골글리세리드들은 또한 Labrafil M 1944 CS, 살구씨 오일 PEG-6 에스테르, 페글리콜-5 -올레이트, 글리세라이드들과 폴리에틸렌 에스테르들의 혼합물로서 언급된다. 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대한 용매로서 사용 때 피마자유는 고정된 오일이다. 그러한 오일들은 (정유 또는 액체 파라핀에 비하여) 비휘발성이거나 또는 확산되는 장점을 가지고 있지만, 소수성인 단점이 있다. 비점막은 95-97%의 물을 함유한다. 올레오일 마크로골글리세리드들 없이, 활성 성분을 함유하는 피마자유는 점막 상에 비간섭성(non-interactive) 층을 형성한다. 피마자유 층과 점막 간의 적절한 접촉을 달성하기 위해, 친수성 올레오일 마크로골글리세리드 오일은 피마자유와 점막 유체 사이에 에멀젼을 형성하는 제형에 첨가된다.

올레오일 마크로골글리세리드들은 용도에 따라 약 3 내지 20 % 범위의 농도로 반고체들로 사용된다. 발명의 테스토스테론 겔 제형들에서 올레오일 마크로골 글리세리드들의 양은 점막과 캐리어 오일의 더 나은 접촉을 허용하기에 충분히 높고 캐리어 오일 내로 혼입될 수 있는 테스토스테론의 양에 미치는 영향을 최소화 할 정도로 낮다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들 중의 올레오일 마이크로골-글리세리드들의 바람직한 농도는 제형의 4 %로 밝혀졌다.

"약제학적 첨가물들의 핸드북"에 따라, 콜로이드성 이산화 규소는 오일 흡착제, 열 안정화제 및 겔화제로서 사용된다. FDA-승인된 의약품들에서 그것은 치과 겔들, 설하 정제들, 경부 겔, 좌약, 질 에멀전/크림/정제/탐폰 및 흡입용 캡슐 중에 사용된다. 또한, 그것은 “Testoderm with adhesives”(Alza Corporation, 1996에 승인됨) 테스토스테론 경피 패치 중에서 부형제로서 사용된다. 따라서, 콜로이드성 이산화 규소는 안전성 및 내약성이 가장 중요한 경우의 도포 경로 (예 흡입제, 자궁 경부용, 질용 또는 직장용 제제들)에 적합한 것을 추론할 수 있다.

임상 시험 보급품으로서, 비강 테스토스테론 겔은 폴리프로필렌으로 제조된 주사기 몸체, 폴리에틸렌으로 몰딩된 플런저 및 고밀도 폴리에틸렌으로 제조된 주사기 캡으로 구성된 단위 복용량 주사기 중에 공급된다. 주사기들은 2차 포장으로서 알루미늄 호일에 싸여 있다. 실시예들에서의 연구에 따라 사용된 미리-충전된 단위-용량 주사기들은 다음과 같이 충전된다: (a) 4 % 테스토스테론 비강내 바이오-접착제 겔 - 148 마이크로 리터 및 5.92 mg의 테스토스테론, (b) 4.5 % 테스토스테론 비강내 바이오-접착제 겔 - 148 마이크로 리터 및 6.66 mg의 테스토스테론, 및 (c) 4.5 %의 테스토스테론 비강내 바이오-접착제 겔 - 148 마이크로 리터 및 7.785 mg의 테스토스테론.

발명의 테스토스테론 겔 제형들 중의 오일은 겔-형성제로서 작용하는 콜로이드성 이산화 규소에 의해 증점된다. 이 화합물은 올레오겔들을 경직시키기 위해 통상적으로 사용된다.

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들을 위해 의도된 투약량 형태는 액체가 아니라 반 고체이다. 이 제형은 콜로이드성 이산화 규소에 의해 증점된다. 콜로이드성 이산화 규소는 콧 구멍으로의 약물 전달을 단순화하도록 겔의 요변성(thixotropic properties)에 기여하는 것으로 생각된다.

콜로이드성 이산화 규소는 일반적으로 좌제 등의 점막 도포용에서 부형제로서 잘 허용되는 불활성 물질이다. 콜로이드성 이산화 규소는 전형적으로 약 0.5 내지 10% 범위의 농도에서 이들 제제에 사용된다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들 중의 콜로이드성 이산화 규소의 농도는 겔 형성을 달성하기에 충분히 높지만, 캐리어 오일 내로의 테스토스테론 혼입에 대헤 최소한의 영향을 미치는 레벨이다.

바람직하게는, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들은 일반적으로 약 3,000 cps 내지 약 27,000 cps 범위의 점도를 갖는다. 그럼에도 불구하고 상기 점도 범위는 바람직한 점도 범위로 여겨지고 있지만, 본 발명의 목적에서 어긋나지 않는 임의의 적합한 점도 또는 점도 범위들이 고려 될 수 있음이 당 분야에 정통한 사람들에 의해 이해되어야 한다.

본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 배치들의 상세한 설명은 표 3에 나타낸다.

<표 3>

본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 조성

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 실온(20-25℃ 또는 68 내지 77℉)에서 저장된다. 15 내지 30 ℃ 또는 59 내지 86℉의 온도 여정은 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대해 허용된다. 안정성 데이터는 12 개월의 수명을 지원한다. 단위 용량 주사기는 충전 부피 및 전달되는 용량의 일관성을 변화시킴으로써 다중 용량을 생성하는 투약, 능력의 용이성을 허용하도록 아래 기재된 임상 시험을 위한 임상 재료의 1차 포장을 선택된다. 주사기는 주사기 본체, 플런저 및 주사기 캡으로 구성되어 있다. 주사기 몸체는 폴리프로필렌으로 몰딩되고, 플런저는 폴리에틸렌으로 몰딩되고 캡은 HDPE이다. 이들 주사기는 낮은 볼륨으로 멸균 및 비-멸균 용액들, 액체들 및 겔들을 전달하도록 디자인 및 제조된다. 환경 (즉, 먼지, 빛, 습도, 산소에 노출)으로부터 추가 보호를 위해, 주사기들은 호일-라미네이트 오버랩 파우치 내에 포장된다.

주사기들 및 캡들은 임상 현장에서 사용하고 개정된 바와 같이 1993년 6월 14일의 EU Medical Devices Directive 93/42/EEC의 필요 요건들을 충족하도록 고안되어 있다. 이 컨테이너의 폐쇄는 단지 임상 프로그램의 이 부분에서 사용하도록 의도되었기 때문에, 어떠한 추가의 연구도 주사기 및 주사기 부품들에 대해 수행되지 않을 것이다.

추가의 보호 요소로서, 두 주사기는 알루미늄 호일 파우치로 구성된 2차 패키지에 포함되어 있다. 두 개의 주사기는 알루미늄 호일 파우치 내에 포장되고 각각의 파우치는 밀봉된다.

파우치는 a) 폴리에스테르 12 미크론, b) 알루미늄 12 미크론 및 c) 폴리에틸렌 75 미크론의 가요성 3-층-호일-라미네이트로 구성되어 있다. 그것은 Floeter Flexibles GmbH사에 의해 제조되어 "CLIMAPAC II 12-12-75"라는 명칭으로 공급된다.

본 발명은 테스토스테론의 비강내 바이오-접착제 겔 제형들이 비강내로 투여되게 하고, 여기서 제형의 투약량은 상기 겔의 약 4.0 중량% 또는 4.5 중량% 테스토스테론이다. 본 발명의 방법들 및 치료법들은 남성들에서 TRT에 적합하고, 성선 기능저하증으로 진단받은 사람들과 같이 테스토스테론 결핍인 남성 피험자들을 치료하기에 특히 적합하다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 업계의 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법들 및 재료들은 본 발명을 실시하거나 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법들 및 물질들은 아래에 설명된다. 본원에 언급된 모든 출판물들, 특허 출원들, 특허들, 및 다른 참고 문헌들은 그들의 전체가 참고로 인용된다. 상충하는 경우, 정의들을 포함한 본 명세서는 통제될 것이다. 또한, 재료들, 방법들 및 실시예들은 단지 예시적인 것이며 제한되도록 의도되지 않는다

실시예

이제 본 발명을 일반적으로 설명하지만, 예시로서 제공되고, 명시하지 않는 한, 본 발명을 제한하고자 의도되지 않은 다음 실시예들을 참조함을 통해 동일한 것들이 더 용이하게 이해될 것이다.

하기 실시예들은 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 발명자들이 자신의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하고자 의도되지 않는다.

실시예 1

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 설명 및 조성

이 임상 시험에서 투여될 약물 제품의 세 가지 상이한 농도의 조성은 아래의 표에 제공된다.

복용량 형태의 설명

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 비강내 도포용으로 의도된 가용성 테스토스테론을 함유하는 점성 및 요변성의 유성 제형들이다. 이 약물 제품은 컴펜디얼 불활성 성분들: 피마자유. 올레오일 폴리옥실글리세리드들 및 콜로이드성 이산화 규소와 함께 제형된다.

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 두 가지 상이한 용량은 비강내료 투여된다: 0.4% w/w 및 0.45% w/w. 초과물은 투약 후 주사기 내에 유지되는 겔을 고려하여 각각의 주사기에 추가된다. 이 초과물은 주사기 내의 겔의 부피와 무관하게 23 μl로 일관되게 남겨진다.

4.0% 및 4.5% 비강내 테스토스테론 조성들

표 1: 성분들, 정량, 품질 표준 및 기능 - 본 발명의 0.4% 테스토스테론 겔 제형

표 6: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능 - 본 발명의 0.6% 테스토스테론 겔 제형

표 2: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능, TBS -1: 5.6 mg /125 ml / 주사기(4.5% 겔))

표 3: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능, TBS-1: 6.75 mg/150 μL/ 주사기 (4.5% 겔)

용기

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 단위-용량 폴리프로필렌 주사기로 공급된다. 각각의 투약량의 두 주사기는 보호용 알루미늄 호일 파우치 내에 포장된다.

실시예 2

비강내 테스토스테론 겔 제형들

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 생식선 기능 저하인 남성들에서 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대한 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 두 가지 상이한 용량의 약물 동태학을 평가하기 위해 제안된 비강내 겔 내의 테스토스테론의 제형들이다.

활성 성분인 테스토스테론은 Bayer Schering로부터 공급받는다. 비강 전달을위한 도전은 다음을 포함한다:

ㆍ 폐 투여보다 큰 입자들에 대한 요건 (즉, 입자들> 10μm 만이 호흡기로 유입되는 것을 피하기에 충분히 무겁다);

ㆍ 농도는 투여될 수 있는 작은 볼륨들로 인해 더 높아야 한다;

ㆍ 침착 부위로부터 치료제의 신속한 제거는 흡수를 위해 이용할 수 있는 단시간을 야기한다;

ㆍ 지엽적 조직 자극을 위한 가능성; 및

ㆍ 약물 전달 프로파일들을 변경할 수 있도록 제한된 제형의 조작 가능성.

테스토스테론은 성선기능저하증을 포함하여 여러 가지 이유로 테스토스테론 결핍인 남성들에서 TRT에 대해 지시되어 있다. 테스토스테론의 투여를 위해 현재 사용할 수 있는 옵션은 경구, 볼내, 주사용, 이식, 및 경피 (패치들 및 겔들)이다.

비강내 테스토스테론 (3.2%) 겔은 남성들에서 성선기능저하증의 치료를 위해 개발되었고, 여러 임상 시험에서 생식선 기능 저하인 남성들에게 투여되어 왔다. 예를 들어, Mattern, C. 등의 2008 The Aging Male 11(4):171-178 (2008년 12월)참조하고, 이는 그의 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 미국에서 테스토스테론 결핍인 남성들에서 수행되고, 상기 Mattern 등에 보고된 루마니아인의 연구에 대한 보충인 페이스 II 연구 NCT00975650에서, 상기 MATTERN 등에 보고된 바의 3.2% 비강내 겔은 테스토스테론 결핍인 남성들에서 TRT 효능을 지원하기 위해 FDA에 의해 요구되는 테스토스테론 혈장 레벨들에 도달하는데 실패하였다. 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔 제형들은 약 4.0% 및 4.5%의 테스토스테론 농도로 개발되었다.

실시예 3

초과물들

[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]

어떠한 초과물도 제형에 추가되지 않는다. 초과물은 투약 후 주사기 내에 유지되는 겔을 제공하기 위해 각각의 주사기에 추가된다. 이 초과물은 주사기 내의 겔의 부피와 무관하게 23 μl로 일관성되게 남겨진다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대한 이론적 충전량 및 분배량이 아래에 제공된다.

실시예 4

물리화학적 및 생물학적 특성들

[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]

본 발명의 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형들은 3,000 내지 10,000 mPa x sec 범위의 점도를 갖는다. 이 점도는 비점막과 접촉하게 되는 비강 내의 겔의 유지를 촉진하기 때문에 중요하다. 점도가 대략적으로 3,000 mPa x sec (즉, 3000 센티프 아즈) 미만일 때, 이 겔은 비강 밖의 중력에 의해 당겨지는 경향이 있다.

실시예 5

배치 식

[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 세 가지 상이한 농도, 0.15%, 0.45%, 및 0.6%가 제안된 임상 시험을 위해 제조된다. 이들 배치를 위한 배치식들은 아래 표 5에 제시되어 있다.

표 5: 8kg 배치 크기에서 본 발명의 4.0% 및 4.5% 바이오-접착제 테스토스테론 겔 제형들에 대한 200 KG 배치식들

실시예 6

제조 공정 및 공정 제어

[ 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들 ]

재료는 다음 공정에 따라 제조된다.

성분들의 혼합 - 벌크 겔

프리-믹스는 프로펠러 믹서에 의해, 테스토스테론 전체량과 피마자유 1분량을 10분간 혼합함으로써 제조된다.

혼합물 I은 프리믹스를 나머지 피마자유에 첨가하고 60분 동안 혼합함으로써 제조된다. 제품의 온도는 전체 혼합 공정 동안 50℃ 이하로 유지된다.

올레오일 폴리옥실글리세리드들을 40 - 50℃로 예열하고 혼합물 I에 첨가하기 전에 10분 동안 혼합한다. 이것은 혼합물 II로서 확인된다. 그것은 제품 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 45분 동안 혼합된다. 이어서, 혼합물 II는 임의의 용해되지 않은 테스토스테론 덩어리들을 제거하기 위해 체를 통해 선별된다.

혼합물 III은 콜로이드성 이산화 규소를 혼합물 II에 첨가하고 제품 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 15분 동안 혼합함으로써 제조된다. 겔이 없는지 확인하기 위해, 육안 검사가 이 단계 이후에 수행된다.

혼합 완료 시에 겔이 교반되고 제품 온도는 30℃ 이하로 냉각된다. 이어서, 제품은 스테인레스강 드럼들로 배출되고, 벌크 겔 샘플이 분석 시험을 위해 취해진다.

충전 및 포장 - 임상 보급품

품질 관리 실험실에 의한 최종 겔 혼합물의 방출 후, 충전 및 포장 공정은 미리 결정된 부피량을 주사기 내로 충전시키고 이어서 주사기 캡을 도포함으로써 수행된다. 두 주사기는 호일 파우치 내로 포장된다.

주사기는 피펫을 사용하여 저장 탱크에서 취한 겔로 충전된다. 피펫 팁은 주사기가 충전되고 주사기 캡이 도포된 후 폐기된다. 각각의 주사기는 개별적으로 라벨 부착되어 있다.

라벨의 적용 후, 2개의 주사기는 미리-성형된 호일 파우치 내에 포장되고 파우치 밀봉된다. 각각의 파우치는 라벨 부착되어 있다.

실시예 7

약물 제품인 TBS-1은 남성들에서 성선기능저하증의 치료를 위해 비강내 도포용으로 의도된 가용화된 테스토스테론을 함유하는 점성 및 요변성인 유성 제형이다.

이 약물 제품은 다음 컴펜디얼 불활성 성분들: 피마자유, 올레오일 매크로골글리세리드들, 및 콜로이드성 이산화 규소와 함께 제형된다.

상이한 용량들이 단계 II 프로그램으로 투여되는 것을 허용하도록, 주사기는 임상 보급품을 위한 단위 용량 용기로서 사용된다.

임상 프로그램에 사용하도록 의도된 주사기들은 바늘이 없으며, 트위스트 오프 캡은 주사기의 단부에 적용된다. 이 주사기는 주사기 배럴과 플런저로 구성되어 있다. 주사기 배럴은 폴리프로필렌으로 형성된다. 플런저는 폴리에틸렌으로 형성된다. 주사기 캡은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)로부터 형성된다.

TBS-1의 새로운 용량 제형은 임상 연구 TBS-1-2010-01 (2010년 7월 28일자로 일련 번호 0019로 기관에 제출됨)를 위해 제조된다. 이들 제형들 중의 테스토스테론의 정량은 피마자유의 양을 조절함에 따라 4.0% 및 4.5%이다. 정확한 제형은 표 1, 2 및 3에 열거되어 있다. TBS-1은 동일한 용량이 작은 부피량으로 비강내로 투여되도록 농축된다.

TBS-1 겔의 세 가지 상이한 농도들은 이 임상 시험 5.0mg/125μl/주사기 (4.0% 겔), 5.6mg/125μl/주사기 (4.5% 겔) 및 6.75 mg/150μL/주사기 (4.5% 겔 )에서 투여될 것이다. 초과물은 투약 후 주사기 내에 유지되는 겔을 제공하도록 각각의 주사기에 추가된다. 이 초과물은 주사기 내의 겔의 부피량과 무관하게 일관되게 남겨진다.

조성

이 임상 시험에서 투여되는 약물 제품의 세 가지 상이한 농도의 조성들이 표 1, 2 및 3에 제공된다.

표 1: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능, TBS-1: 5.0mg/125μl/주사기 (4.0% 겔)

표 2: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능, TBS -1: 5.6 mg /125μl/ 주사기 (4.5% 겔)

표 3: 성분들, 정량, 품질 표준들 및 기능, TBS -1: 6.75 mg /150 μl/ 주사기 (4.5% 겔)

용기

TBS-1 겔은 단위-용량 폴리프로필렌 주사기들로 공급된다. 각각의 투약량의 2개의 주사기들은 보호용 알루미늄 호일 파우치 내에 포장된다.

약물 제품들의 대조군 [TBS-1, 겔]

사양 [TBS-1, 겔]

TBS-1 벌크 겔은 배치 방출을 위해 다음 사양으로 시험된다.

표 1: TBS -1 벌크 겔에 대한 사양

단위 용량의 주사기들 내에 포장된 완성 제품 TBS-1 겔이 배치 방출을 위해 다음 사양으로 시험된다.

표 2: 단위 용량 주사기들 내에 포장된 TBS -1 겔에 대한 사양

배치 분석 [TBS-1, Gel]

TBS-1의 하나의 예비 배치 (배치 번호 100304), 네 개의 파일럿 규모 배치들 (배치 번호ED 187, ED 188, ED 189 및 ED 014), 두 개의 파일럿 비-GMP 배치들 (NA 090811-1 및 NA090723-1) 및 세 개의 상업적 규모 배치들 (배치 9256, 0823 및 0743)이 생성되었다. 새로운 배치들, 0823 및 0743으로부터의 데이터는 표 4 및 5에 기재되어 있다.

표 3: TBS -1 배치들의 설명

배치 0743인 벌크 4.5 % 테스토스테론 겔은 최종 주사기 내의 겔의 무게를 변화시킴으로써 두 개의 상이한 투약량 강도 5.6mg (배치 0943) 및 6.75mg (배치 0744)로 충전된다. 배치 0823인 벌크 4.0 % 테스토스테론 겔은 하나의 투약량 강도 5.0mg (배치 0942)로 충전된다.

표 4: 배치 분석 - TBS -1 배치들 0743 및 0823

표 5: 배치 분석 - TBS -1 배치들 00744, 0942 및 0943

용해도 [TBS-1, 겔]

용해도 요약 및 결론 [TBS-1, 겔]

이 섹션에서는 초기 안정성 배치들에 대해 진행중인 안정성 연구들에 대한 추가 데이터를 포함하고 단계 II 임상 연구에 이용된 주사기들 내의 약물 제품에 대한 안정성 데이터를 제공하도록 개정되었다. 업데이트된 섹션과 새로운 정보 만이 검토를 위해 포함되어 있다.

TBS-1 겔의 모든 안정성 연구들은 독일 63849 Leidersbach/Aschaffenburg 소재 ACC GmbH Analytical Clinical Concepts, Schontalweg 9-11에 의해 수행되었다. ICH의 요건들에 부합하는 안정성 연구들은 진행중이다.

표 1: TBS -1의 지지체 내에서 수행된 안정성 연구들

이 섹션에 제공된 전반적인 안정성 데이터는 통제된 실온 조건 [즉, 25℃ (77℉); 여정 15-30℃ (59-86℉)]에서 저장된 TBS-1에 대해 24개월의 "에 의한 사용" 기간을 지원하도록 결론내려진다. 이 데이터는 또한 약물 제품에 대한 특수 저장 조건이 필요하지 않음을 보여준다. 패키지 구성은 빛으로부터 약물 제품을 보호하기에 적절하고 이 약물 제품은 온도 주기 스트레스에 노출된 후 물리적으로 저하되지 않거나 또는 변화되지 않는다.

임상 보급품들은 시험 기간 및 이용 가능한 데이터를 반영하도록 통제된 실온 조건 [즉, 25℃ (77℉); 여정 15-30℃ (59-86℉)]에서 저장되었을 때 1년의 재-시험 기간이 적용된다. 추가의 데이터가 이용됨으로써, 재-시험 기간은 적절하게 확장될 것이다.

안정성 데이터 [ TBS -1, 겔]

이 섹션에서, 상업용 크기의 벌크 배치 9256, 0743 및 0823 및 최종 제품 무리들 9445, 9446, 9447, 0943에 대한 업데이트된 안정성 데이터 표들이 제공된다.

6 개월의 실시간 안정성 프로그램이 상업적 규모의 벌크 (배치 9256)에 대해 진행중이다. 36개월 실시간 및 6 개월의 가속된 안정성 프로그램이 1 ㎖ 주사기들 중에 포장된 배치 9256의 세 가지 상이한 용량들: 배치 9445 4.0 mg (3.2% 겔), 배치 9446 5.5 mg (3.2% 겔), 배치 9447 7.0 mg (3.2% 겔)에 대해 진행중이다.

6 개월 실시간 안정성 프로그램은 상업적 규모의 벌크 배치 0743 (4.5% 겔) 및 0823 (4.0% 겔)에 대해 진행되고 있다. 36개월 실시간 및 6 개월의 가속된 안정성 프로그램은 배치 0943 (1 ㎖ 주사기들 내에 충전된 벌크 배치 0743)에 대해 진행되고 있다.

표 2: 1 ml 주사기들 내에 충전된 상업적 규모의 벌크 TBS -1 겔 및 최종 제품에 대한 안정성 스케줄

표 3: 주변 온도에서 저장된 2009년 7월에 제조된 TBS -1 배치 9256 (3.2% 벌크 겔)의 안정성 데이터

표 4: 1 ml 주사기 (25±2℃, 60±5 % RH , 수평) 내의 4.0 mg TBS -1 배치 9445 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 5: 1 ml 주사기 (40±2℃, 75±5 % RH , 수평) 내의 4.0 mg TBS -1 배치 9445 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 6: 1 ml 주사기 (25±2℃, 60±5 % RH , 수평) 내의 5.5 mg TBS -1 배치 9446 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 7: 1 ml 주사기 (40±2℃, 75±5 % RH , 수평) 내의 5.5 mg TBS -1 배치 9446 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 8: 1 ml 주사기 (25±2℃, 60±5 % RH, 수평) 내의 7.0 mg TBS-1 배치 9447 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 9: 1 ml 주사기 (40±2℃, 75±5 % RH , 수평) 내의 7.0 mg TBS -1 배치 9447 (3.2% 겔)의 안정성 데이터

표 10: 1 ml 주사기 (25±2℃, 60±5 % RH , 수평) 내의 5.6 mg TBS -1 배치 0943 (4.5% 겔)의 안정성 데이터

표 11: 1 ml 주사기 (40±2℃, 75±5 % RH , 수평) 내의 5.6 mg TBS -1 배치 0943 (4.5% 겔)의 안정성 데이터

표 12: 주변 온도에서 저장된 TBS -1 배치 0743 (4.5% 겔) 벌크의 안정성 데이터

표 14: 주변 온도에서 저장된 TBS -1 배치 0823 (4.5% 겔) 벌크의 안정성 데이터

실시예 8

이것은 하루에 세 번 투여된 4%의 약물 및 하루에 두 번 및 하루에 세 번 투여된 4.5%의 약물의 비강내 흡수를 조사하고, 3.2% 테스토스테론 겔에 반응한 동일한 피험자들에서 선행 연구로부터 흡수를 비교하도록 설계된 단계 2 연구이다. 선행 연구에서, Nasobol-01-2009인 3.2% 테스토스테론 겔은 각각 125 μL, 172 μL 및 219 μL의 겔 부피량을 사용하여 4.0 mg, 5.5 mg 및 7.0 mg의 테스토스테론을 비강내로 전달하도록 사용된다. 본 연구에서, 5.0 mg, 5.65 mg 및 6.75 mg의 테스토스테론은 각각 125 μL, 125 μL 및 150 μL의 겔 부피량으로 투여된다. 이 연구는 훨씬 더 적은 부피량으로 유사한 테스토스테론 양들의 전달을 조사하는 것을 허용하였다.

이 개방 라벨 연구에서, 피험자들은 세 가지 치료군으로 동일하게 무작위화된다. 치료는 일주일 동안 병렬 설계로 투여된다. 일주일의 말미에, 세 번의 치료는 약물 제품 테스토스테론 및 그의 2개의 생리학적 대사산물 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올의 전신 흡수의 24 시간 약물 동력학적 조사를 수행함으로써 비교된다.

8. 연구 목표들

8.1 1차 목적

이 연구의 1차 목적은 생식선 기능 저하증인 남성들에서 4% TBS-1 겔(하루에 세 번 도포됨) 및 4.5% TBS-1 겔 (하루에 두 번 및 하루에 세 번 도포됨)의 PK 분석을 통해 생물학적 이용 가능성을 결정하는 것이다.

8.2 2차 목적

본 연구의 2차 목적은 TBS-1에 대한 안전성 프로파일을 확립하는 것이다.

9. 조사 계획

9.1 전반적인 연구 설계 및 계획 설명

이것은 개방 라벨, 무작위화, 균형을 이룬 세 가지 치료 (4.0% t.i.d. 4.5% b.i.d. 및 4.5% t.i.d.), 병렬 설계, 비강내로 투여된 TBS-1의 약물 동태학적 연구이다. 전체 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올의 혈청 농도들은 유효 LC/MS 방법들을 사용하여 측정된다.

생식선 기능 저하인 피험자들은 세(3) 경우에 병원을 방문해야 하며, 그중 하나(1) (방문 3)는 이미 기재된 24시간 약물 동태학적 프로필을 위해 하룻밤 머무르는 것이 요구된다.

다음의 약물 동태학적 파라미터는 모든 피험자들에 대해 결정된다:

ㆍAUC0-τ, C_avg, C_min, C_max, t_max, PTF 및 PTS 수단 및 그 수단의 표준 오차는 24시간 간격으로 산출된다.

ㆍ각각의 분석에 대해 기준 범위 미만, 이내 및 초과의 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대한 Cavg인 피험자들의 비율이 산출된다.

적혈구 과다증, 빈혈 및 감염은 선별 및 클로즈-아웃 방문 시에 전혈구 카운트수를 측정함으로써 모니터링된다.

대략적으로 30명의 피험자들을 등록할 계획이다. 스물 두명(22)의 피험자들이 연구를 완료하였다. 연구 참여는 2 내지 3주이다.

9.2 연구 설계의 고찰

생식선 기능 저하인 남성들을 위한 테스토스테론 치료는 성적 기능의 장애를 포함하여 테스토스테론 결핍의 임상적 이상을 수정해야 한다. 테스토스테론은 체지방을 감소시키고 최소한의 부작용으로 근육량 및 골밀도를 증가시킨다.

근육내로, 잇몸에 대한 구강 정제와 같이 경구로, 또는 패치나 겔과 같이 국소록 주어질 수 있는 이용할 수 있는 여러가지 테스토스테론 대체 제품들이 있다. 현행 대체 요법은 특정 단점들이 있다. 테스토스테론 주사는 종종 기준 범위 이상의 값에서 혈청 테스토스테론 레벨들의 폭 넓은 변동을 보여준다 (5). 테스토스테론 패치들은 높은 비율의 피부 자극을 갖는다 (6,7). 테스토스테론 겔들은 북미에서 인기가 있더라도 항상 편리하지는 않으며 가족 구성원들에게 피부에서 피부로 전이시킬 위험을 갖는다 (8,9). 경구 테스토스테론 운데카노에이트는 고지방 식사로 투여될 필요가 았고 얻어진 레벨들은 종종 낮다 (10-12).

테스토스테론(TBS-1)의 새로운 제형의 비강내 투여는 효율적으로 흡수되는 것으로 보이고 남성의 성선기능저하증의 치료에서 치료 제품으로서 우수한 잠재성을 보인다 (13). 비점막은 첫 번째 통과 효과에 적용되지 않는 투여의 대체 경로를 제공하고, 정맥내 투여 후에 관찰되는 것과 유사한 높은 플라즈마 레벨들을 생산하는 전신 순환으로의 빠른 흡수에 의해 높은 투과성 및 투여의 용이성을 갖는다.

테스토스테론 비강 겔의 장점들은, 다른 제형들과 비교할 때 다음과 같다: 눈에 띠지 않는 사용을 허용하는 편리한 도포 형태, 피험자에게 필요한 훨씬 더 적은 양의 활성 성분, 및 이러한 투여 유형은 다른 가족 구성원들 (아내와 아이들)을덜 오염시키는 것을 아는 것.

여러 연구들은 비강 겔을 사용하는 테스토스테론 투여의 용도를 지시하고 있다. 2009년에 수행된 종래 연구는 테스토스테론 대체 요법을 필요로 하는 생식선 기능 저하인 남성들의 치료에서 TBS-1의 효능을 나타내는 것이다. 효능은 여러 복용량 입찰가 다음 혈청 테스토스테론 수준 에 대한최적의 약동학 적 프로파일을 확립함으로써 결정된다 테스토스테론의 세 가지 상이한 강도의 테스토스테론 ((8.0 mg, 11.0 mg 및 14.0 mg)을 사용하여 TBS-1에 대한 다중-용량 b.i.d. 투약 프로필에 따라 혈청 테스토스테론 레벨들에 대한 최적의 약물 동태학적 프로필을 확립하고, 활성 대조군 Androderm ®의 그것과 비교함으로써 결정된다. 본 연구의 2차 목표는 TBS-1에 대한 안전성 프로파일을 설정하는 것이다. 이것은 전체 연구 과정 동안 불리하고 심각한 부작용을 모니터링 하고, 후속으로 얻어진 각종 안전성 파라미터들을 기준치로 얻어진 것들과 비교함으로써 달성될 것이다. 이들 안정성 파라메터들은 활력 징후들, 전혈 카운트수, 화학 프로필, 내분비 프로필 및 소변 검사로 구성되어 있다. 또한, 후속 단계에서 비점막 및 전립선에 대한 변화들은 기준치와 비교된다 .

본 연구의 용량 발견 디자인의 파워의 중요한 장점은 피험자 선택 편향 및 순차적 연구 디자인들에서 종종 관찰되는 상이한 호스트 그룹들을 최소화한다는 것이다.

세 가지 임상 사이트들은 ICH E6 및 FDA 지침에 따라 임상 연구의 피험자들의 안정성 및 성능을 보장하기 위해 Schiff & Company에 의해 모니터링되고 있다.

중앙 연구소는 일관적이고 공정한 실험 결과를 얻기 위하여 혈액학 및 생화학 파라메터들의 분석을 위해 사용된다. 제2 중앙 연구소는 PK 분석에 사용된다.

다음은 피험자 방문 동안 연구 설계에서 특정 활동들이다:

* 선별에 대해서 및 8 일에만 신체 검사.

¹사전 동의는 방문 1 In/Ex 기간: 포함 및 배제 기간 선별 전에 서명될 것이다.

² 피험자가 Nasobol-01-2009에서 선행된 정상적인 전립선 검사를 했다면, 그것은 필요하지 않을 것이다.

³ 화학 프로필: Na/K, 포도당, 요소, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 요산, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK.

⁴ 전혈 카운트수 및 격차.

⁵ 소변 딥스틱 (미시적이지 않음).

⁶ 코카인, 카나비노이드류, 아편류, 벤조디아제핀류.

⁷ 딥스틱에 의한 소변 알콜.

⁸ 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 & 에스트라디올은 T 및 DHT에 대해 검증된 LC-MS/MS 방법 및 에스트라디올에 대해 검증된 LC-MS/MS 또는 면역측정법을 사용하여 기준 실험실에 의해 측정될 것이다.

선별하는 방문 1

ㆍ 피험자들은 사전 동의 양식에 자발적으로 서명한 후, 임상 조사자 또는 그/그녀의 지정 의사/간호사 전문가에 의해 누가 의료적 및 신체적 병력을 가지고 있는지를 인터뷰하고, 인구 통계학적 데이터를 기록하고, 일상적인 신체 검사를 시행하였다. 체중 및 신장이 측정되고 BMI가 산출되었다. 활력 징후들 (5분간 앉음)이 측정되었다 (혈압, 심박수, 호흡 수, 및 체온).

ㆍ 피험자가 최근 Nasobol-01-2009 시험에서 전립선의 정상적인 디지털 직장 검사를 하였다면, 그것은 반복되지 않는다.

ㆍ 임상 조사자는 포함/배제 기준에 기초하여 피험자 연구 적격성을 평가하였고, 적격인 피험자들은 현재 세출 기간; 근육내로 투여된 데포 제품들을 위해 4주 (예, 테스토스테론 에난테이트 200 mg/mL), 및 경구로 또는 국소로 투여된 제품들에 대해 2주 (패치, 겔, 또는 볼내) 수행하는데 테스토스테론 대체요법을 필요로 한다. 세척 기간의 말미에, 피험자들은 이들의 측정된 혈청 테스토스테론을 회복하여야 한다.

ㆍ 치료를 받은적이 없는 피험자들은 세출 기간을 필요로 하지 않는다.

ㆍ 혈청 테스토스테론을 위한 혈액은 0900 h±30분에 공복 상태에서 뽑아낸다. 혈청 테스토스테론 레벨은 > 150 ng/dL, 및 < 300 ng/dL이어야 한다.

ㆍ 혈액은 철야 금식 (8-10시간 금식) 후에 임상 실험실 조사를 위해 뽑아냈으며 다음을 포함한다:

o 전혈 카운트수 (헤모글로빈, 적혈구 용적, MCV, MCHC, RBC, WBC & 격차)

o 임상 화학 프로필 (Na/K, 포도당, 요소, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 요산, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK)

o 혈청 PSA

o HBV, HCV 및 HIV에 대한 테스팅 (B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체, HIV 항체)

o 헤모글로빈 A1c에 대한 전혈 샘플

o 딥스틱 소변 검사를 위한 소변

o 약물 선별을 위한 소변 (코카인, 대마초, 아편류 및 벤조디아제핀류). 양성 반응이 의사에 의해 처방된 약물로부터의 간섭으로 인한 경우가 아닌 한 양성 반응인 피험자들은 등록되지 않는다

o 알콜 테스팅을 위한 소변

ㆍ 이비인후과적 코 내시경 검사는 ENT 전문가에 의해 수행된다.

ㆍ 모든 포함 및 제외 기준을 충족한 피험자들은 연구에 등록되었고 세 치료 그룹 (A, B 또는 C) 중 하나로 무작위로 배정하였다.

방문 2 (1 일)

ㆍ 피험자들은 2천시간 또는 그 이전에 공복 상태에서 (6-8 시간 금식) 병원에 도착했다.

ㆍ 지침은 TBS-1의 비강내 투여를 위한 적절한 기술에 대해 피험자들에게 주어진다.

ㆍ 혈액은 기준 기준 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올 농도를 위해 2,045 시간에 뽑아낸다.

ㆍ 활력 징후들 (5분간 앉음)이 기준치를 설정하기 위해 측정된다 (혈압, 심박수, 호흡 수, 및 체온).

ㆍ 피험자들은 파우치들의 1주 공급을 제공받는다: 치료 A를 위해 18개의 파우치들, 치료 B를 위해 12개의 파우치들 및 치료 C를 위해 18개의 파우치들. 파우치들은 임상 조사자에 의해 남겨진 약물 동태학적 프로필 동안에 투약을 위해 요구되었다. 각각의 파우치는 치료 A, B, 또는 C를 위해 TBS-1 겔로 미리 충전된 두 개의 주사기를 함유하였다.

ㆍ 피험자들은 이들의 치료 그룹에 따라 2100 시간에 TBS-1의 이들의 첫 요양을 투여받았다.

ㆍ 활력 징후들은 2200 시간에 측정되었고 피험자들은 이들의 치료 그룹을 위해 파우치들을 공급받고 집으로 보내진다.

전화 체크 (4 일)

4일 째에, 모든 피험자들은 연구 약물 투여의 순응, 48 시간 동안 금주에 대한 순응 여부를 점검하고, 발생할 수 있는 임의의 부작용을 문서화하도록 요청받는다. 피험자들은 방문 3에서 카운팅을 위해 모든 주사기를 가져오도록 요청받는다.

방문 3 (7 일)

ㆍ 피험자들은 2000 시간 또는 그 이전에 공복 상태에서 (6-8 시간 금식) 병원에 도착했다.

ㆍ 피험자는 2100 시간 투약 직후에 24-시간 약물 동태학적 프로필을 수행하였다. 활력 징후들은 투약 후 2시간 동안 시간마다 기록된다.

ㆍ 안정성 파라미터들이 기록된다.

ㆍ 피험자들은 투약 후 2시간 동안 금식을 유지하였고, 이후 저녁 식사를 제공받았다. 저녁 식사 후, 피험자들은 다시 철야 금식하였고 8일 째에 0900 시간이될 때까지 금식을 유지하였다. 8일 째의 점식 및 저녁 식사는 규칙적인 시간에 발생하였고 금식 조건에 적용되지 않는다.

약물 동태학적 혈액 인출

ㆍ 약물의 투여는 지정된 시간 (b.i.d. 투약을 위해 2100 시간 및 0700 시간 및 t.i.d. 투약을 위해 2100 시간, 0700 시간 및 1300 시간)에서 ±5분에 발생한다.

ㆍ 혈액 인출은 혈액 인출 간격이 ≤ 30분일 때 지정된 시간에서 ±5분 이내에 이루어져야 하고, 혈액 인출이 > 30분일 때 ±15분 이내에 이루어져야 한다.

ㆍ 치료 A: 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 측정들을 위한 혈액 인출: t.i.d. 투약을 위한 혈액 인출은 2100 시간 약물 투여후 다음 시간들에 수행되었다; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75, 16.33, 16.66, 17.0, 17.5, 18.0, 20.0, 22.0 및 24.0 시간, (전체 혈액 인출; 25 + 기준치).

ㆍ 치료 B: 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 측정들을 위한 혈액 인출: b.i.d. 투약을 위한 혈액 인출은 2100 시간 약물 투여후 다음 시간들에 수행되었다; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 16.0, 19.0, 22.0, 및 24.0 시간, (전체 혈액 인출; 19 + 기준치).

ㆍ 치료 C: 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 측정들을 위한 혈액 인출: t.i.d. 투약을 위한 혈액 인출은 2100 시간 약물 투여후 다음 시간들에 수행되었다; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75, 16.33, 16.66, 17.0, 17.5, 18.0, 20.0, 22.0 및 24.0 시간, (전체 혈액 인출; 25 + 기준치).

ㆍ 약물 동태학적 프로필에서 최종 혈액 인출은 클로즈-아웃에서 요구되는 임상 실험실 안정성 파라미터들을 측정하기에 충분한 혈액을 포함하였다

방문 3 (8일), 클로즈 아웃 방문

피험자는 다음과 같은 평가들을 받았다:

ㆍ 활력 징후들 (혈압, 심박수, 호흡 수, 및 체온)을 포함하는 일상적인 신체 검사.

ㆍ 이비인후과적 비강 검사.

ㆍ 전혈 카운트를 위해 취해진 혈액 샘플 (헤모글로빈, 적혈구 용적, RBC, WBC 및 격차, MCV, MCHC).

ㆍ 화학 프로필용 혈액 샘플 (Na/K, 글루코스, 소변, 크레아티닌, 칼슘, 인산염, 요산, 총 빌리루빈, 알부민, AST, ALT, ALP, GGT, 및 CK).

ㆍ PSA용 혈액 샘플.

ㆍ 딥스틱 소변 검사용 소변 샘플.

9.3 연구 인구의 선택

피험자들은 다음 포함/배제 기준에 따라 연구에 포함된다:

9.3.1 포함 기준

1. Nasobol-01-2009 시험에서 고용량 비강내 테스토스테론에 대한 응답자인 남성들.

2. 서면 사전 동의서.

3. 18세 내지 80세 사이의 남성들.

4. 1차 또는 2차 성선기능저하증인 남성들 및 아침 (0900 h ± 30분) 공복 상태 하에 혈액 인출에 대해, 혈청 테스토스테론 레벨들 >150 ng/dL 및 ≤ 300 ng/dL.

5. 18.5 - 35 kg/m² 사이의 BMI.

6. 선별하는 방문에서 모든 임상 실험실 평가들은 철야 금식 (10시간) 후에 혈액으로부터 인출되고 소변으로부터 수집되었으며, 혈청 테스토스테론에 대한 것을 제외하고는, 임상 실험실의 기준 범위의 ± 15% 이내이다.

7. 정상적인 이비인후과적 코 내시경 검사. 내시경 검사에 관한 제외 기준은 부록 16.1.1를 참조하시오.

8. Nasobol-01-2009 시험으로부터 선행된, 정상적 전립선 검사 (손으로 만질 수 있는 어떠한 전립선 덩어리도 없음).

9. 혈청 PSA ≤ 4.0 ng/mL.

9.3.2 배제 기준

1. 임의의 유형의 현저한 병발성 질병, 특히 간, 신장 또는 심장 질환, 당뇨병의 임의의 형태 또는 정신 질환.

2. 평평한 표면 상에서 두 블록 걷기 또는 10 단계 등반의 난이도를 갖는 것으로 정의된 이동성의 제한.

3. 선별 시에 적혈구 용적 > 54 %.

4. 피부암을 배제한 암의 병력.

5. 코 수술, 특히 비갑개 성형술(turbinoplasty), 비중격 성형술(septoplasty), 코 성형술, "코 성형 수술", 또는 부비동 수술의 병력.

6. 이전에 코 골절된 경우가 있는 피험자.

7. 비염, 콧물 및 코 충혈 등의 활성 알레르기인 피험자.

8. 점막 염증 장애, 구체적으로 천포창(pemphigus) 및 쇼그렌 증후군인 피험자.

9. 부비동 질환, 특히 급성 부비동염, 만성 부비동염, 알레르기성 진균성 부비동염인 피험자.

10. 코 질환 (예, 용종증(polyposis), 재발성 비출혈 (> 1개월 당 1회의 코 출혈), 코의 충혈 완화제의 남용) 또는 수면 무호흡증의 병력.

11. 비강 스프레이 (예, Dristan 12-Hour Nasal Spray)를 함유하는 비내 의약물 전달의 임의의 형태, 특히 비강 코르티코스테로이드들 및 옥시메타졸린을 사용하는 피험자.

12. 심각한 약물 부작용 또는 백혈구 감소증의 병력.

13. 비정상적인 출혈 경향 또는 정맥 천자 또는 정맥 삽관과 관련이 없는 혈전성 정맥염의 병력.

14. B형 간염, C형 간염 또는 HIV에 대한 양성적인 시험.

15. 천식 및 진행중인 천식 치료의 병력.

16. 수면 문제의 병력.

17. 흡연자 (> 하루에 10개의 담배들).

18. 매일 4 단위량 이상의 알코올의 정기적인 술꾼 (1 단위량 = 300 mL의 맥주, 1 잔의 와인, 1 측정 증류수) 또는 24 시간 혈액 샘플링 방문 이전에 48 시간 동안 술을 절제하는데 어려움을 겪을 수 있는 자들.

19. 알코올의 남용 또는 임의의 약물 물질의, 합법적 또는 불법적인 병력 또는 현재의 증거; 또는 남용 약물들 및 알콜에 대한 양성적인 소변 약물 및 알콜 선별.

20. 안드로겐들 (예, 데하이드로에피안드로스텐디온, 안드로스텐디온) 또는 동화 작용성 스테로이드들 (예, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론)에 의한 현행 치료법.

21. 이전의 12개월 이내에 에스트로겐들, GnRH 길항제들, 또는 성장 호르몬에 의한 치료.

22. 아나스트로졸, 클로미펜, 두타스테라이드, 피나스테라이드, 플루타미드, 케토코나졸, 스피로노락톤 및 테스토락톤 등의 테스토스테론의 대사를 방해하는 약물에 의한 치료.

23. 지난 4 주 이내의 안드로겐 치료 (근육 내, 국소, 볼내 등).

24. 불량한 순응 병력 또는 출석을 유지하기 쉽지 않은 피험자.

25. Nasobol-01-2009을 제외하고, 본 연구를 수행하는 동안 또는 본 연구의 개시 이전 30일 이내에 임의의 다른 조사 연구에 참여.

26. 본 연구 동안 임의의 시점에, 및 본 연구를 시작하기 전 12주의 기간 이내에 혈액 기부 (보편적으로 550 ㎖).

9.3.3 치료 또는 평가에서 피험자의 제거

피험자들은 그들의 탈퇴에 대한 이유를 제시함이 없이, 및 그들의 장래의 의료 보장 결과 없이, 언제든지 연구로부터 탈퇴하는 것이 자유롭다는 정보를 제공받았다. 그들은 자신들의 결정을 조사자에게 즉각적으로 알려주도록 요청받는다. 연구에서 피험자의 참여는 다음 이유들 중의 어느 것에 의해 중단되었을 수 있다:

ㆍ 피험자 자신의 소원.

ㆍ 연구 프로토콜 및 절차들에 대한 현저한 어떠한 순응도 없음.

ㆍ 연구의 진행을 방해하는 병발성 질병.

ㆍ 임상 조사자의 의견이 피험자의 안정성을 방해할 수 있는 경우, 임상적으로 현저한 비정상적 실험실 결과치를 포함하여, 참을 수 없는 부작용.

ㆍ 본 연구로부터의 탈퇴가 피험자의 최선의 이익에 있다는 임상 조사자의 결정.

임상 조사자는 스폰서에 의해 정보를 제공받고 협의한 후 안정성을 이유로 연구를 조기에 종료할 권리를 갖고 있다. 스폰서는 연구 기간 동안 수집된 임상 관찰이 스폰서와 임상 사이트들 (예, 관리, 규제, 등) 사이의 계약에 기재된 바의 다른 이유들에 대해서 또는 계속 정당화되지 않을지도 모름을 제안하는 경우 그 연구를 일찍이 종료할 권리를 갖고 있다. 그러나, 이는 필수적이지는 않다. 연구로부터 어떠한 조기 종료나 중단은 없다.

9.4 치료들

9.4.1 투여된 치료들

피험자들은 중앙 세 센터들을 가로질러 그룹들 내에서 숫자들을 동등하게 균형을 이루게 하기 위해 다음 치료 그룹들로 중심적으로 무작위화된다:

ㆍ 치료 A (n=10): 2100, 0700, 및 1300 시간에 t.i.d.가 주어진 콧 구멍당 (비강내) 5.0 mg의 테스토스테론을 전달하기 위해 125 μL 4.0% 겔로 미리 충전된 TBS-1 주사기들 (총 용량 30 mg/일)

ㆍ 치료 B (n=10): 2100 및 0700 시간에 b.i.d.가 주어진 콧 구멍당 (비강내) 6.75 mg의 테스토스테론을 전달하기 위해 150 μL 4.5% 겔로 미리 충전된 TBS-1 주사기들 (총 용량 27.0 mg/일)

ㆍ 치료 C (n=10): 2100, 0700, 및 1300 시간에 t.i.d.가 주어진 콧 구멍당 (비강내) 5.625 mg의 테스토스테론을 전달하기 위해 125 μL 4.5% 겔로 미리 충전된 TBS-1 주사기들 (총 용량 33.75 mg/일)

9.4.2 조사 가능한 제품들의 식별

약물의 명칭: TBS-1 (주사기들은 5.0 mg, 5.625 mg, 및 6.75 mg의 테스토스테론/주사기를 함유하도록 미리 충전된다).

약제학적 형태: 비내 투여용 겔.

내용물: 활성 성분: 테스토스테론.

부형제들: 이산화 규소, 피마자유, Labrafil^®.

투여 모드: 각각의 콧 구멍에 단일 용량으로서 비강으로.

제조업체: Haupt Pharma Amareg.

배치 번호: 0744, 0942, 및 0943

저장 조건들: 20 - 25℃ 사이.

포장

TBS-1 연구 약물은 호일 파우치 내의 사용 준비된 주사기 (파우치당 두 개의 주사기들)로서 임상 시험 사이트에 전달된다. 주사기 및 파우치 레이블의 예들은 프로토콜의 부록 4에 기재되어 있다.

9.4.3 치료에 피험자들을 할당하는 방법

엔트리 기준에 부합되는 피험자들은 세 개의 치료 그룹들 중 하나에 1:1:1 기준으로 무작위로 할당된다. 선별 시에, 각각의 피험자는 순차적 순서로 사이트에 의해 피험자 번호를 할당받는다. 피험자 번호들은 5자리로 구성되어 있다. 처음 2개의 숫자는 조사자에게 할당된 사이트 번호를 반영하고, 이어 3자리 숫자는 피험자 번호이다. 예를 들면, 01-001은 사이트 (01) 및 최초의 피험자 (001)를 지시한다. 피험자 번호는 연구 전반에 걸쳐 피험자를 식별하기 위해 사용되고, 모든 문서 상에 도입되었다. 동일한 피험자 번호는 한명 이상의 피험자에게 할당되지 않았다.

9.4.4 연구에서 용량들의 선택

선행 연구에서, Nasobol-01-2009, 3.2% 테스토스테론 겔이 각각 125 μL, 172 μL 219 μL의 겔 부피량을 사용하여 4.0 mg, 5.5 mg 및 7.0 mg의 테스토스테론을 비강내로 전달하기 위해 사용된다. 이 연구에서, 5.0 mg, 5.65 mg 및 6.75 mg의 테스토스테론이 각각 125 μL, 125 μL, 150 μL의 겔 부피량으로 투여된다. 이 연구는 훨씬 더 적은 부피량에서 유사한 테스토스테론 양의 전달을 조사하는 것을 허용한다.

9.4.5 각각의 피험자를 위한 용량의 선택 및 타이밍

이는 선행 연구의 결과들에 기초하였다.

9.4.6 블라인딩

이 연구는 개방된 라벨 연구이기 때문에 어떠한 블라인딩도 없다. 블라인딩이 아닌 근거는 분석적 종말점이 정성적으로 측정되기보다는 오히려 정량적으로 측정되고, 피험자들이나 조사자들에 의해 도입되는 어떠한 편견도 적용되지 않는다는 것이다.

9.4.7 선행 및 병용 치료

다음 의약품들은 연구 과정 동안 금지된다:

비강내 의약품 전달의 임의의 형태, 특히, 비강 스프레이들 (예, Dristan 12-Hour Nasal Spray) 을 함유하는 비강 코르티코스테로이드들 및 옥시메타졸린을 사용하는 피험자.

안드로겐들 (예, 데하이드로에피안드로스텐디온, 안드로스텐디온) 또는 동화 작용성 스테로이드들 (예, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론)에 의한 현재 치료법. 이전의 12 개월 이내에 에스트로겐, GnRH 길항제들, 또는 성장 호르몬에 의한 치료.

아나스트로졸, 클로미펜, 두타스테라이드, 피나스테라이드, 플루타미드, 케토코나졸, 스피로노락톤 및 테스토락톤 등의 테스토스테론의 대사를 방해하는 약물들에 의한 치료.

과거 4주 이내의 안드로겐 치료 (근육 내, 국소, 볼내, 등).

9.4.8 치료 순응

모든 약물들은 프로토콜에 따라 분배된다. 약물 배포 및 반품의 정확한 기록이 유지되는 것을 확인하는 것은 연구 총괄 책임자의 책임이다. 연구의 말미에, 사용된 원래 패키지는 파괴를 위해 스폰서에게 반환된다. 약물 관리 책임은 연구 과정 동안 및 나머지 연구 약물들의 파괴 전에 모니터에 의해 확인된다. 방문 2 동안, 피험자들은 파우치들의 1주 공급을 제공받는다; 치료 A를 위해 18개의 파우치들, 치료 B를 위해 12개의 파우치들, 및 치료 C를 위해 18개의 파우치들, 각각의 파우치는 치료 A, B, 또는 C를 위해 TBS-1 겔로 미리 충전된 두개의 주사기들을 함유한다. 피험자들은 겔의 투여 방법에 대한 지시를 받고 또한 그들의 집에서 투여 시간을 표시하기 위한 수첩을 제공받는다.

9.5 효능 및 안정성 변수들

9.5.1 평가된 효능 및 안정성 측정들

주요 효능 파라미터는 TBS-1의 투여 후 24시간 내에 얻어진 AUC이다. AUC로부터 24시간 C_avg가 산출된다.

ㆍ b.i.d. 및 t.i.d. 투약 모두에 대한 농도 곡선 아래 영역(AUC)은 사다리꼴 법칙을 사용하여 0 내지 24시간 간격에 대해 결정된다.

ㆍ 투약 간격에서 평균 농도 (C_avg )는 다음 식을 사용하여 AUC로부터 산출된다: C_avg = AUC_0-τ/τ, 단 τ = 투약 시간 간격.

ㆍ 피크 쓰루 변동 (PTF) 및 피크 쓰루 스윙 (PTS)은 다음과 같이 산출된다:

o PTF = (C_max - C_min ) / C_avg

o PTS = (C_max - C_min ) / C_min

ㆍ C_min, C_max, 및 t_max는 실제로 측정된 값들로부터 취한다. 이 값들은 치료받은 피험자들에서 테스토스테론 투여 시간에 상대적으로 결정된다.

ㆍ 각각의 기준 범위 초과, 이내 및 미만의 혈청 테스토스테론, DHT 및 에스트라디올 농도에 대한 24시간 C_avg 값들에 의한 피험자들의 백분율이 산출된다.

ㆍ 추가 탐사가 PK 파라미터들의 추가의 탐색적 분석들은 필요에 따라 수행되었을 수도 있다.

안정성 데이터의 분석

적혈구 과다증, 빈혈 및 감염은 선별 및 클로즈-아웃 방문 시에 전혈액 카운트수를 측정함으로써 모니터링된다. 이비인후과 의사는 피험자들을 검사하고 기준치에 비해 후속 단계에서 비점막에 대한 임의의 임상적으로 현저한 변화를 식별한다.

선별하는 방문 1 및 클로즈 아웃에서 임상 화학 및 소변 검사 테스팅은 저혈당증 또는 고혈당증, 신장 기능, 간 기능 (간담 셀 또는 폐색성 간 질환), 골격/심장 근육의 손상, 칼슘 항상성의 변화들에 대해 평가된다.

전립선 및 혈청 PSA에 대한 변화들은 짧은 치료 시간 프레임으로 예상되지 않더라도, 혈청 PSA는 전립선에 대해 가능한 변화들을 측정하기 위한 경계의 척도로서 측정된다.

선별하는 방문 1 및 방문 3에서 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올의 측정은 관찰해야 할 테스토스테론의 2개의 생리학적 제품들; DHT, 및 에스트라디올에 대한 기준 범위의 상한치를 벗어나는 임의의 여정을 허용하였다.

안정성 분석은 TBS-1을 수용한 모든 피험자들에 대해 수행된다. 유해 사례의 발생은 치료 그룹, 심각도, 및 연구 약물들과의 관계에 의해 제공된다. 모든 유해 사례들이 인과 관계 및 심각도에 관련하여 기재되고 평가된다. 유해 사례들은 MedDRA를 사용하여 분류된다. 그러나 그것들은 매우 적고, 둘을 제외한 모든 것은 약물과 관련이 없다.

피험자 안정성

ㆍ 피험자들 및 비상 절차들의 모니터링: 응급 의약품, 장비 및 피험자용 들것은 연구 센터에서 입수할 수 있다. "집에서" 단계 동안, 피험자들은 임상 조사자와 접촉할 수 있는 긴급 전화 번호를 가지고 있다.

ㆍ 유해 사례들은 의약품을 투여받은 피험자 또는 임상 시험 피험자에서 임의의 뜻밖의 의료 사건으로서 정의되고, 이 치료와의 인과 관계가 있을 수도 없을 수도 있다. 그러므로 유해 사례는 그것에 관련되었는지 고려하였는지 여부와 무관하게 임의의 선호되지 않고 의도되지 않은 징후, 실험실 결과치, 조사중인 의약품의 사용과 일시적으로 연관된 증상 또는 질병일 수 있다. 임상 연구 기간 동안 악화되는 임상 시험 동안 임의의 기존 조건은 유해 사례를 고려하는 것이다.

ㆍ 유해 반응은 투여된 임의의 용량에 관련된 조사중인 제품에 대한 임의의 뜻밖의 의도되지 않은 응답으로서 정의된다. 모든 유해 반응들은 임상 조사자나 스폰서에 의해 유해 반응들로서 자격있는 의약품에 대한 합리적인 인과 관계를 갖는 것으로 판단된다. 이것은 일반적으로 인과 관계를 제안하는 증거 또는 논거가 있음을 전달하고자 하는 것이다.

ㆍ 예기치 않은 유해 반응은 적용 가능한 제품 정보와 일치하지 않는 특성 또는 심각성인 유해 반응으로서 정의된다.

ㆍ 심각한 유해 사례들 또는 심각한 유해 반응은 임의의 용량에서, 사망을 초래하고, 생명에 위협적이고, 입원 또는 기존 피험자 입원의 연장을 요하고, 영구적이거나 또는 상당한 장애 또는 무능력을 초래하거나 또는 선천성 기형 또는 출생 결함인 임의의 뜻밖의 의료 사건 또는 효과로서 정의된다.

ㆍ 관찰 기간은 피험자가 연구 투약을 시작한 시간으로부터 생식선 기능 저하인 피험자들에 대한 방문 3의 말기에 이르기까지 연장된다. 연구 기간의 말미에 계속중인 AEs는 조사자가 AEs가 안정적인 임상 종말점에 도달하였거나 또는 해결되었음을 믿을 때까지 계속된다.

ㆍ 각각의 분석물들에 대해 기준 범위의 상한치를 초과하는 혈청 DHT 및 에스트라디올을 갖는 피험자들의 백분율

ㆍ 8일 클로즈-아웃 결과치들은 선별 결과들에 비교되고, 임상적으로 현저한 변화들은 다음에서 확인되었다:

o 활력 징후들 및 유해 사례들: 혈압, 체온, 호흡 수, 심박수.

o 이비인후과적 검사.

o 백혈구 카운트수, 헤모글로빈 및 적혈구 용적에서 변화를 평가하기 위한 전혈 카운트수.

o 임상적 화학 프로필; Na/K, 포도당, 요소, 크레아티닌, 칼슘, 인산염, 요산, 총 빌리루빈, 알부민, AST, ALT, ALP, GGT, CK, 및 PSA.

ㆍ 분류를:

o 심각한 유해 사례들 (SAE) 또는 심각한 유해 반응: 임의의 용량에서; 사망을 초래하고, 생명을 위협하고, 피험자의 입원 또는 기존 피험자 입원의 연장을 요하고, 영구적이거나 또는 상당한 장애 또는 무능력을 초래하고, 선천성 기형 또는 출생 결함, 의학적으로 중요한 조건, 즉, AE는 피험자를 위태롭게하거나, 또는 상기 열거된 결과들 중 하나를 방지하기 위한 개입을 필요로 하는 임의의 뜻밖의 의료 사건 또는 효과로서 정의됨.

o 심각하지 않은 AE: SAE 기준에 부합하지 않는 임의의 AE.

o 강도: 유해 사례들/반응은 가벼움, 중등도, 중증으로 분류된다.

o 인과 관계: 유해 사례는 "합리적인 인과 관계"가 사례와 조사중인 제품 사이에서 존재할 때 조사중인 의약품에 대한 유해 반응으로서 고려될 수 있다. 인과 관계의 다음 정도가 고려될 수 있다:

ㆍ 확실함: 약물 투여 및 회수와의 설득력 있는 일시적 관계, 및 약물 재 시작 후 재 출현.

ㆍ 개연성: 약물 투여와 설득력있는 일시적 관계.

ㆍ 가능함: 약물 투여와 설득력있는 일시적 관계이지만 다른 요인들과 합리적으로 연관될 수 있다.

ㆍ 있음직하지 않음: 약물 투여와 설득력있는 일시적 관계를 갖지 않는다.

ㆍ알려지지 않음: 약물 섭취와의 상관 관계를 설정하기에 충분한 요소들이 없다.

ㆍ 관련 없음: 약물 투여에 상관될 수 없다.

ㆍ 유해 사례들의 경우에 따라야 할 절차들: 임상 조사자에 의해 검출된 모든 유해 사례들은 사례 보고서 양식의 특별 섹션에 기록된다. 인과 관계와 무관하게 심각한 것으로 분류되는 임의의 사례는 24시간 이내에 CRO 및 스폰서에게 보고되어야 한다. 어떠한 심각한 유해 사례들도 없다.

9.5.2 측정들의 적합성

본 연구에 사용된 모든 측정들은 효능, PK 및 안정성의 표준 지수이고 일반적으로 신뢰할 수 있고, 정확하고 관련된 것으로서 인식된다.

9.5.3. 주요 효능 변수(들)

치료 A, B, 및 C에서 투약된 피험자들에 대한 혈청 테스토스테론의 약물 동태학적 프로필은 다음을 갖는다:

1. 24 시간 C_avg 값 > 300 ng/dL 및 < 1050 ng/dL.

2. 300 ng/dL - 1050 ng/dL의 혈청 테스토스테론 기준 범위 미만, 이내 및 초과인 24 시간 C_avg를 갖는 각각의 치료 그룹에서 피험자들의 백분율.

9.6 데이터 품질 보증

CRF 엔트리들은 소스 문서들에 반하여 모니터들에 의해 검증된다. 데이터베이스 내로의 모든 엔트리들은 CRF 및 다이어리 카드 피험자 데이터, PK 결과들, 및 실험실 값들을 포함하고 있다. 모든 데이터는 이 보고서를 위해 데이터베이스로 입력된 후 100% 회계 감사받는다.

9.7 샘플 크기의 프로토콜 및 결정에서 계획된 통계적 방법들

9.7.1 통계 및 분석 계획들

PK 분석 계획 위에 설명되어 있다. 활력 징후들에 대한 분석 계획 및 실험 결과치들은 기준 결과치들을 PK 분석 후 최종 방문 결과치들과 비교하였다. 인구 통계학적 데이터를 포함하는 다른 데이터는 서술적이다. 그룹 크기들은 통계적 유의성에 기초하여 선택되지 않기 때문에 어떠한 통계학적 분석도 수행되지 않는다.

9.7.2 표본 크기의 결정

코호트당 10명의 피험자들의 그룹들에서 여러 가지 약물 동태학적 연구들을 수행하는 것으로부터 얻어진 결과들에 기초하여, 이들은 이 인구의 약물 동태하적 파라미터들의 허용 가능한 설명을 위해 충분하다. 이것은 2개의 더 높은 농도의 TBS-1 겔을 조사하려는 의도의 비교적 완만한 단계 II PK 연구이기 때문에, 진정한 표본 크기 산출은 수행되지 않는다.

9.8 연구의 수행 또는 계획된 분석의 변화들

프로토콜은 2010년 7월 27일에 개정되었다. 요구되는 변화는 혈액 인출 타이밍에 있다. 혈액 인출 횟수는 동일하게 유지되었다. 이러한 변화는 8일째 1300 시간에 또는 전날 (7일)에 초기 2100시간 약물 투여 후 1600 시간에 발생한 3차 TID 투약에 이어 테스토스테론 흡수의 피크의 전체 캡처를 가능케 하기 위해 요구된다.

10. 연구 피험자들

10.1 피험자들의 성향

연구는 Miami, FL, Shreveport, LA 및 Tucson, AZ에 위치하는 3개의 센터에서 수행된다.

3개의 치료 그룹들은 3개의 사이트들 사이에서 동일하게 분할된다. 8명의 피험자들은 치료 A를 받고, 7명의 피험자들은 치료 B 및 C를 각각 받았다. 전체 22의 피험자들이 본 연구에 참여하였다. 또한, 이전의 임상 연구에 참여한 5명의 피험자들은 선별에 실패하였고 그러므로 본 연구에 무작위로 참여하지 않았다.

표 10.1. 사이트 및 치료에 의한 피험자들의 성향

10.2 프로토콜 편차

어떠한 의미있는 약물 동태학적 편차도 없다.

11. 약물 동태학 및 통계

11.1 분석된 데이터 집합

PK 인구는 치료 A, B 또는 C를 받고, 주요 프로토콜 위반하지 않고 연구를 완료한 피험자들로서 또는 누구를 위해 PK 프로필이 적절히 특성화될 수 있는지로 정의된다. PK 인구는 PK 데이터의 분석을 위해 사용된다.

위의 기준에 기초하여, 이십이(22)명의 피험자들이 PK 인구에 포함되어 있다. 사이트 및 치료에 의한 피험자들의 수는 아래에 표시된다.

표 11.1.1: PK 인구에서 피험자들의 성향

11.2 인구 통계학적 및 다른 기준치 특성들

인구 통계학적 데이터 및 특성들은 표 11.2에서 모든 치료받은 피험자들을 위해 용량 그룹으로 나타낸다. 어떠한 의미있는 차이들도 임의의 특성들에 대해 세개의 그룹들 사이에서 관찰되지 않는다.

표 11.2: 인구 통계학적 특성들 - 모든 피험자들의 요약

그룹 A에 대해 치료받은 인구는 평균 연령이 52.38이고, 그룹 B에 대해서는 53.86이고, 그룹 C에 대해서는 51.57이다. 표준 편차는 각각 12.55, 11.04 및 9.90이다. 민족 및 인종 분포는 각각의 그룹에서 본질적으로 동일하다.

11.3 치료 준수의 측정

연구의 홈 부분 동안 약물 이용의 준수는 일기의 검토에 의해 결정되고 반환된 파우치들 및 주사기들을 사용한다. 이 방법이 절대적인 것은 아니지만 합리적인 준수를 확립하기에 충분하다. 한 명의 피험자는 그의 일기를 찾을 수 없었다.

11.4 약물 동태학 및 통계적 결과들

11.4.1 방법들

혈액 농도는 ABL로부터 수신되고 Trimel Biopharma SRL로부터 PharmaNet의 통계학적 단위로 전자적으로 전송된다. 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 혈청 농도들은 ng/mL로 제공된다. 그러나, 혈청 농도들은 문헌의 참조 범위들의 유닛들에 매치되도록 PK 산출을 위해 ng/dL로 전환된다.

시험 기간 동안, 임상 사이트 1은 7일보다는 오히려 8일째에 시작되는 프로토콜에 명시된 것보다 1일 더 늦게 PK 표본화를 수행한다. 이 변화는 계획되어 있지 않다. 결과적으로, 실제 시간은 임상 사이트 1의 피험자들에 대해서는 8일째에 2100 약물 투여 및 임상 사이트 2 및 3의 피험자들에 대해서는 7일째에 약물 투여 21h00에 상대적으로 산출된다.

피험자 번호 02-003의 경우, 투약 시간은 7일째에 기록되지 않는다. 결과적으로, 일정 샘플링 시간은 PK 산출을 위해 실제 샘플링 시간 대신에 사용된다. 피험자 01-001에 대한 16.33 시간 및 16.67 시간 샘플들은 기술적인 이유로 인해 동일 시간에 인출된다. 예정된 샘플링 시간은 샘플 16.33 시간 동안 사용되는 반면에 실제 샘플링 시간은 샘플 16.67 시간 동안 사용된다.

상기 예외를 제외하고는, 샘플링 동안 시간 편차들은 다음과 같이 처리된다: 전체 샘플링 시간에 대해, 예정된 샘플링 시간과 실제 샘플링 시간 사이의 차이는 그것이 1 분 미만인 경우에 허용 가능한 것으로 간주된다. 그 차이가 이러한 시간 제한을 초과한 경우, 실제 샘플링 시간 (세자리 십진수로 반올림)은 시간 편차와 무관하게 항상 제로(0.000)로 보고되는 투약전 샘플들에 대한 것을 제외하고는, 약품 동태학적 파라미터들을 산출하는 데 사용된다. 예정된 샘플링 시간은 통계 보고서에서 농도 표들과 그래프들로 표시된다.

PK 산출은 업계의 기대 및 규제 요건들에 따라 검증된 WinNonlin ™ 버전 5.2 (또는 그 이상)를 사용하여 수행된다. 서술적인 통계적 산출들은 또한 Microsoft^® Office Excel 2003을 사용하여 수행된다. Microsoft^® Office Excel 2003 및 Microsoft^® Office Word 2003은 데이터 집계를 보고하는 데 사용된다.

모든 약물 동태학적 파라미터들 뿐만 아니라 시간에 대한 혈청 농도의 서술적 통계 (N, 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(CV), 중간 값, 최소값 (Min.), 및 최대값 (Max.))는 평가 가능한 인구를 사용하여 각각의 용량 레벨에서의 각각의 치료를 위해 제공된다. 모든 수치들은 선형 (a) 및 세미 로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다.

최종 3개의 약물 투여들 (치료 A 및 C: 0　시간 내지 10 시간, 10 시간 내지 16 시간 및 16 시간 내지 24 시간; 치료 B: 0 시간 내지 10 시간 및 10 시간 내지 24 시간)로부터 PK 파라미터들의 산출을 위해, 10 시간 (제2 약물 투약에 대한 투약 전) 및 16 시간 (치료 A 및 C하의 제3 약물 투약에 대한 투약 전) 시점들에서 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올에 대한 혈청 농도 값들은 각각 9.75 시간 및 15.75 시간의 시점에서 관찰된 혈청 농도 값을 전가함으로써 얻어진다.

다음의 약물 동태학적 파라미터들은 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대한 모든 피험자들에 대해 결정된다:

치료 A 및 C (t.i.d.)에 대해: AUC_0-τ, AUC_0-10, AUC_10-16, AUC_16-24, C_max, C_{max 0-10}, C_{max 10-16}, C_{max 16-24}, C_min, C_min　0-10, C_{min 10-16}, C_{min 16-24}, C_avg, C_{avg 0-10}, C_{avg 10-16}, C_{avg 16-24}, t_max, t_{max 0-10}, t_{max 10-16}, t_max　16-24, t_{max 10-24}, PTF, PTS.

치료 B (b.i.d.)에 대해: AUC_0-τ, AUC_0-10, AUC_10-24, C_max, C_{max 0-10}, C_{max 10-24}, C_min, C_min　0-10, C_{min 10-24}, C_avg, C_{avg 0-10}, C_{avg 10-24}, t_max, t_{max 0-10}, t_{max 10-24}, PTF, PTS.

추가로, 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올 에 대해 이들의 각각의 기준 범위 초과, 이내, 및 미만의 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율이 각각의 치료를 위해 산출된다. 마찬가지로, 상응하는 기준 범위 초과 (%　TimeAbove), 이내(% TimeWithin), 및 미만(% TimeBelow)의 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올 값들의 평균 백분율 시간은 각각의 치료를 위해 제공된다. 모든 이들 약물 동태학적 파라메터들의 산출은 아래에 설명한다.

11.4.1.1 최대 및 최소의 관찰된 농도 및 관찰된 피크 농도의 시간

C_max, 최대로 관찰된 농도들 및 T_max, 그 피크 농도에 도달하는 시간, 뿐만 아니라 C_min, 최소로 관찰된 농도들은 다음과 같이 각각의 피험자에 대해서 및 각각의 치료에 대해 결정된다:

11.4.1.2 농도-시간 곡선 아래 영역

AUC들의 산출은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 수행된다.

AUC_0-T는 투약 시간 (0)에서 투약 시간 (T = 24 h)까지 계산된다. 그러나, 24-h 표본이 시간 편차에 의해 수집되는 경우에, AUC_0-T는실제 관찰 시간에서의 농도가 아니라 제거 단계로부터 산출된 회귀 직선을 사용하여 24시간에 추정된 농도에 기초하여 추정된다.

최종 농도 값 (Y)이 누락되거나 예정된 샘플링 시간 (즉, 10시간에서 16시간)에 해당되지 않는 경우, 산출 가능한 경우, AUC_X-Y는 해당 피험자의 제거 단계를 사용하여 추정된다.

다음 AUC들이 산출된다:

C_avg는 다음과 같이 산출된다:

11.4.1.3 평균 약물 농도

C_avg는 다음과 같이 산출된다:

11.4.1.4 피크 쓰루 변동 및 피크 쓰루 스윙

피크 쓰루 변동 (PTF) 및 피크 쓰루 스윙이 다음과 같이 산출된다:

11.4.1.5 기준 범위 초과, 이내 및 미만의 시간 백분율 및 기준 범위 초과, 이내 및 미만의 C_avg를 갖는 피험자의 백분율

관찰치들이 기준 범위 초과 (% TimeAbove), 이내 (% TimeWithin), 및 미만 (% TimeBelow)에 속하는 시간 백분율은 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대해 각각의 피험자 및 치료를 위해 계산된다. 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대해 이들의 각각의 기준 범위 초과, 이내, 및 미만인 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율은 각각의 치료에 대해 산출된다. 기준 범위는 테스토스테론에 대해 300ng/dL 내지 1050 ng/dL, 디하이드로테스토스테론에 대해 25.5 ng/dL 내지 97.8 ng/dL, 및 에스트라디올에 대해 3 pg/mL 내지 81 pg/mL이다.

11.4.1.6 통계학적 분석

서술적인 통계학 (N, 평균, SD, CV, 중간값, Min., 및 Max.) 만이 각각의 치료를 위해 혈청 농도 및 PK 파라미터들에 대해 산출된다. 어떠한 추론적인 통계 분석도 사용되지 않는다.

11.4.2 약물 동태학 및 통계적 문제들의 분석

11.4.2.2 누락된 데이터의 처리

불충분한 부피량 (생물학적 분석 보고서 참조)으로 인해 분석되지 않은 표본들은 농도 테이블에 INV (분석을 위한 불충분한 양)로서 기록되어 있다.

이들 샘플은 약물 동태학 및 통계학적 분석을 위해 누락된 것으로 설정되어 있다. PK 파라미터들은 나머지 데이터 포인트들을 사용하여 추정될 수 있으므로, 데이터가 누락딘 피험자들은 약물 동태학적 분석에서 유지되고 있다.

11.4.2.3 Pharmacokinetic Analysis

다음 약물 동태학적 파라미터들은 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대한 모든 피험자들에 대해 결정된다:

치료 A 및 C (t.i.d.)를 위해: AUC_0-T, AUC_0-10, AUC_10-16, AUC_16-24, C_max, C_{max 0-10}, C_{max 10-16}, C_max _16-24, C_min, C_min _0-10, C_min _10-16, C_min _16-24, C_avg, C_avg _0-10, C_avg _10-16, C_avg _16-24, t_max, t_max _0-10, t_max _10-16, t_max _16-24, t_max _10-24, PTF, PTS.

치료 B (b.i.d.)를 위해: AUC_0-T, AUC_0-10, AUC_10-24, C_max, C_{max 0-10}, C_{max 10-24}, C_min, C_min　0-10, C_{min 10-24}, C_avg, C_{avg 0-10}, C_{avg 10-24}, t_max, t_{max 0-10}, t_{max 10-24}, PTF, PTS.

추가로, 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올에 대해 이들의 각각의 기준 범위 초과, 이내, 및 미만인 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율은 각각의 치료를 위해 산출된다. 뿐만 아니라, 혈청 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올 값들의 상응하는 기준 범위 초과 (%　TimeAbove), 이내 (% TimeWithin), 및 미만 (% TimeBelow)인 평균 시간 백분율이 각각의 치료를 위해 제공된다. 모든 이들 약물 동태학적 파라미터들의 산출은 아래 설명된다.

텍스트 테이블들 (11.4.2.3-1 내지 11.4.2.3-3으로 번호매김) 및 텍스트 도면들 (11.4.2.3-1 내지 11.4.2.3-3으로 번호매김)을 제외하고, 이 섹션에 언급된 모든 표 및 도면들은 섹션들 14.2.1 및 14.2.2에 각각 디스플레이된다. 간결하게, TBS-1 치료들은 그들의 치료 코드에 의해 통계학적 보고서의 텍스트에서 식별된다: A (30 mg/일의 전체 투약량에 대해 주어진 4% 겔 t.i.d. 125 μL), B (27.0 mg/일의 전체 투약량에 대해 주어진 4.5% 겔 b.i.d. 150 μL) 및 C (33.75 mg/일의 전체 투약량에 대해 주어진 4.5% 겔 t.i.d. 125 μL).

약물 동태학적 분석을 위한 혈액 표본들은 치료 A 및 C를 위해 7일 째에 0.333, 0.667, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 6.00, 9.00, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75, 16.33, 16.66, 17.0, 17.5, 18.0, 20.0, 22.0, 및 24.0 시간에 2100 시간 약물 투여 전후에 수집된다. 약물 동태학적 분석을 위한 혈액 표본들은 치료 B를 위해 7일 째에 0.333, 0.667, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 6.00, 9.00, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 16.0, 19.0, 22.0, 및 24.0 시간에 2100 시간 약물 투여 전후에 수집된다. PK 산출을 위해 사용된 실제 샘플링 시간들은 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표들 14.2.1.22, 14.2.1.23 및 14.2.1.24에 디스플레이된다.

테스토스테론

각각의 샘플링 시간에 각각의 피험자에 대해 측정된 테스토스테론 혈청 농도는 치료에 따라 표들 14.2.1.1, 14.2.1.2 및 14.2.1.3에 나타난다. 샘플링 기간에 걸쳐 개별적인 혈청 레벨들의 플롯들은 도면 14.2.2.1 내지 14.2.2.22에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 테스토스테론 혈청 농도에 대한 기준 범위의 최소 (300 ng/dL) 및 최대 (1050 ng/dL) 바운드에 대한 라인들은 또한 정보 목적으로 제공된다. 뿐만 아니라, 투약 기간 (T = 24 시간) 동안 평균 약물 농도 (Cavg)에 대한 라인 역시 개별적인 프로필들에 표시된다.

샘플링 기간에 걸쳐 평균 혈청 레벨들의 플롯들은 또한 치료 A, B 및 C 각각을 위해 도면 14.2.2.23, 14.2.2.24 및 14.2.2.25에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 이러한 평균 프로필들에 대한 오류 막대들은 하나의 표준 편차에 해당한다. 기준 범위들의 최소 및 최대 경계를 위한 라인들은 평균 수치로 표시된다.

각각의 치료를 위한 선형 규모의 평균 플롯은 또한 아래 텍스트 도면 11.4.2.3-1에 나타낸다.

도 11.4.2.3-1: 평균 테스토스테론 혈청 농도 ( ng / dL ) - 각각의 치료에 대한 시간 프로필

치료에 따라 각각의 피험자에 대한 계산된 약물 동태학적 파라미터들은 각각 치료 A, B 및 C에 대해 표 14.2.1.4, 14.2.1.5 및 14.2.1.6에 나타낸다. 그것들은 텍스트 표 11.4.2.3 1에 요약되어 있다.

관찰치들이 기준 범위 초과 (% TimeAbove), 이내 (% TimeWithin), 및 미만 (% TimeBelow)에 속하는 시간 백분율은 각각의 피험자에 대해 계산되고, 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표들 14.2.1.4, 14.2.1.5 및 14.2.1.6에 나타낸다. 이 결과들은 또한 텍스트 표 11.4.2.3.1에 요약되어 있다.

기준 범위 초과, 이내, 및 미만의 혈청 테스토스테론에 대한 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율은 각각의 치료에 대해 산출되고, 표 14.2.1.7에 나타낸다. 이 결과들은 텍스트 표 11.4.2.3.1에 요약되어 있다.

디하이드로테스토스테론

각각의 샘플링 시간에 각각의 피험자에 대해 측정된 디하이드로테스토스테론 혈청 농도들은 치료에 따라 표들 14.2.1.8, 14.2.1.9 및 14.2.1.10에 나타난다. 샘플링 기간에 걸쳐 개별적인 혈청 레벨들의 플롯들은 도면 14.2.2.26 내지 14.2.2.47에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 디하이드로테스토스테론 혈청 농도에 대한 기준 범위의 최소 (25.5 ng/dL) 및 최대 (97.8 ng/dL) 경계에 대한 라인들은 또한 정보 목적으로 제공된다. 뿐만 아니라, 투약 기간 (T = 24 시간) 동안 평균 약물 농도 (C_avg)에 대한 라인 역시 개별적인 프로필들에 표시된다.

샘플링 기간에 걸쳐 평균 혈청 레벨들의 플롯들은 또한 치료 A, B 및 C 각각을 위해 도면 14.2.2.48, 14.2.2.49 및 14.2.2.50에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 이러한 평균 프로필들에 대한 오류 막대들은 하나의 표준 편차에 해당한다. 기준 범위들의 최소 및 최대 경계를 위한 라인들은 평균 수치로 표시된다.

각각의 치료를 위한 선형 규모의 평균 플롯은 또한 아래 텍스트 도면 11.4.2.3-2에 나타낸다.

도 11.4.2.3-2: 각각의 치료에 대한 평균 디하이드로테스토스테론 혈청 농도 (ng/dL) - 시간 프로필

SAP 당으로, AUC_X _-Y는 최종 농도 (Y)가 예정된 샘플링 시점에 해당하지 않는 경우 제거 단계 데이터로부터 산출된 회귀 직선을 사용하여 추정된 농도 (Y)에 기초하여 산출된다. 피험자 번호 01-002 및 02-007에 대해, 제거 단계는 각각 10 내지 16 시간 및 0 내지 10 시간 간격으로 디하이드로테스토스테론 혈청 농도의 변동으로 인해 잘 특성화되지 않는다. 따라서, AUC_10-16 및 Cavg _10-16 (AUC_10-16로부터 파생됨)은 치료 A (이 파라미터들에 대해 N = 7)를 위해 피험자 번호 01-002에 대해 산출될 수 없다. 뿐만 아니라, AUC_0-10 및 C_{avg 0-10} (AUC_0-10에서 파생됨)은 치료 A (이 파라미터들에 대해 N = 7)를 위해 피험자 번호 02-007에 대해 산출될 수 없다.

치료에 따라 각각의 피험자에 대해 산출된 약물 동태학적 파라미터들은 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표 14.2.1.11, 14.2.1.12 및 14.2.1.13에 표시된다. 그것들은 텍스트 표 11.4.2.3-2에 요약되어있다.

관찰치들이 기준 범위 초과 (% TimeAbove), 이내 (% TimeWithin), 및 미만 (% TimeBelow)에 속하는 시간 백분율은 각각의 피험자에 대해 계산되고, 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표들 14.2.1.11, 14.2.1.12 및 14.2.1.13에 나타낸다. 이 결과들은 또한 텍스트 표 11.4.2.3.2에 요약되어 있다. 기준 범위 초과, 이내, 및 미만의 혈청 디하이드로테스토스테론에 대한 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율은 각각의 치료에 대해 산출되고, 표 14.2.1.14에 나타낸다. 이 결과들은 텍스트 표 11.4.2.3.2에 요약되어 있다.

에스트라디올

각각의 샘플링 시간에 각각의 피험자에 대해 측정된 에스트라디올 혈청 농도들은 치료에 따라 표들 14.2.1.15, 14.2.1.16 및 14.2.1.17에 나타난다. 샘플링 기간에 걸쳐 개별적인 혈청 레벨들의 플롯들은 도면 14.2.2.51 내지 14.2.2.72에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 에스트라디올 혈청 농도에 대한 기준 범위의 최소 (3 pg/mL) 및 최대 (81 pg/mL) 경계에 대한 라인들은 또한 정보 목적으로 제공된다. 뿐만 아니라, 투약 기간 (T = 24 시간) 동안 평균 약물 농도 (C_avg)에 대한 라인 역시 개별적인 프로필들에 표시된다.

샘플링 기간에 걸쳐 평균 혈청 레벨들의 플롯들은 또한 치료 A, B 및 C 각각을 위해 도면 14.2.2.73, 14.2.2.74 및 14.2.2.75에서 선형 (a) 및 세미-로그 (b) 규모 모두를 사용하여 제공된다. 이러한 평균 프로필들에 대한 오류 막대들은 하나의 표준 편차에 해당한다. 기준 범위들의 최소 및 최대 경계를 위한 라인들은 평균 수치로 표시된다.

각각의 치료를 위한 선형 규모의 평균 플롯은 또한 아래 텍스트 도면 11.4.2.3-3에 나타낸다.

도11 .4.2.3-3: 각각의 치료에 대해 평균 에스트라디올 혈청 농도 ( pg / mL ) - 시간 프로필

SAP 당으로(8.3 절), AUC_X _-Y는 최종 농도 (Y)가 예정된 샘플링 시점에 해당하지 않는 경우 제거 단계 데이터로부터 산출된 회귀 직선을 사용하여 추정된 농도 (Y)에 기초하여 산출된다. 그러나, 일부 피험자들에 대해 제거 단계는 다음과 같이 에스트라디올 혈청 농도의 변동으로 인해 잘 특성화되지 않는다:

ㆍ 피험자 번호 02-007, 치료 A를 위해 0 내지 10 시간 및 0 내지 24 시간 간격 동안. 다음 PK 파라미터들은 이러한 피험자에 대해 산출될 수 없다: 치료 A를 위해 AUC_0-10, C_avg　0-10, AU_C0-T, C_avg 및 PTF (이 파라미터들에 대해 N = 7).

ㆍ 피험자 번호들 01-002 및 01-007, 치료 A를 위해 10 내지 16 시간 간격 동안. AUC_10-16 및 C_avg _10-16은 치료 A (이 파라미터들에 대해 N = 6)를 위해 이들 피험자들에 대해 산출될 수 없다.

ㆍ 피험자 번호들 02-004 및 02-007, 치료 A를 위해 16 내지 24 시간 간격 동안. AUC_16-24 및 C_{avg 16-24}는 치료 A를 위해 이 피험자에 대해 산출될 수 없다(이 파라미터들에 대해 N = 6).

ㆍ 피험자 번호들 02-003 및 02-005, 치료 C를 위해 0 내지 10 시간 간격 동안. AUC_0-10 및 C_{avg 0-10}는 치료 C를 위해 이들 피험자들에 대해 산출될 수 없다 (이 파라미터들에 대해 N = 5).

치료에 따라 각각의 피험자에 대해 산출된 약물 동태학적 파라미터들은 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표 14.2.1.18, 14.2.1.19 및 14.2.1.20에 표시된다. 그것들은 텍스트 표 11.4.2.3-3에 요약되어 있다.

관찰치들이 기준 범위 초과 (% TimeAbove), 이내 (% TimeWithin), 및 미만 (% TimeBelow)에 속하는 시간 백분율은 각각의 피험자에 대해 계산되고, 치료 A, B 및 C 각각을 위해 표들 14.2.1.18, 14.2.1.19 및 14.2.1.20에 나타낸다. 이 결과들은 또한 텍스트 표 11.4.2.3.3에 요약되어 있다.

기준 범위 초과, 이내, 및 미만의 혈청 에스트라디올에 대한 C_avg 값들을 갖는 피험자들의 백분율은 각각의 치료에 대해 산출되고, 표 14.2.1.21에 나타낸다. 이 결과들은 텍스트 표 11.4.2.3.3에 요약되어 있다.

11.4.2.4 약물 동태학적 분석

본 연구 동안에 어떠한 약물 동태학적 분석도 계획되거나 수행되지 않았다.

11.4.7 약물 동태학 및 통계적 결론

이단계 II 연구에서, 피험자들은 세 치료군 (t.i.d. 투여된 4.0% TBS-1 및 bid. 및 t.i.d. 투여된 4.5% TBS-1)으로 무작위로 나뉜다. 치료들은 병렬 디자인으로 1 주일 동안 비강 내 경로로 투여된다. 1 주일의 말미에, 세 치료들은 약물 제품 테스토스테론, 그의 2개의 생리학적 대사산물인 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올의 전신 흡수의 24시간 약물 동태학적 조사를 수행함으로써 비교된다.

테스토스테론

단일 투약 및 반복 투약 후 TBS-1의 약물 동태학적 프로필은 2개의 선행 연구 (TST-PKP-01-MAT/04 및 TST-DF-02-MAT/05)에서 조사된다. 이들 연구에서 테스토스테론은 비강내 투여 이후에 잘 흡수되는 것으로 나타났다. 최대 혈청 농도는 투여한지 1-2 시간 후에 도달한다. 현재 연구에서, 테스토스테론 제형들 (4.0% TBS-1은 t.i.d. 투여되고 4.5% TBS-1은 bid. 및 t.i.d. 투여된다)은 비강내 투여에 따라 36 분 내지 1 시간 6 분 (평균 T_max) 이내에 도달한 피크 농도로 신속히 흡수된다. 24-시간 간격에 걸처 최대 테스토스테론 농도는 생식선 기능 저하인 남성들의 대략적으로 57% 내지 71%에서 최초 투여 (0-10 시간) 동안 관찰되는 한편, 피험자들의 대략적으로 29% 내지 43%는 후속 투여 동안 이들의 최대 24-h 테스토스테론 농도를 가졌다.

TBS-1 투여들이 t.i.d. 치료들을 위해 개별적으로 비교될 때, 평균 AUC가 제형들 사이에서 유사하더라도, 더 큰 AUC는 2개의 후속 투여들에 비교하여 최초 투여에 따라 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 AUC_0-10: 4178.68 및 4355.19 h*ng/dL > AUC_10-16: 2635.05 및 2301.51 h*ng/dL < AUC_16-24: 3016.52 및 2766.97 h*ng/dL). 더 큰 AUC는 치료 B를 위한 최초 투여에 비교하였을 때 2차 투여를 위해 관찰된다 (AUC_0-10: 4451.64 h*ng/dL ~ AUC_10-24: 5264.19 h*ng/dL). t.i.d. 및 b.i.d. 제형들 모두를 위한 투여들 사이에서 AUC의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 AUC_0-T는 모든 치료들 사이에서 비교할만하다 (치료 A, B 및 C 각각을 위해 AUC_0-T 9920.07, 9781.39 및 9505.03 h*ng/dL).

평균 C_max가 치료들 A 및 C 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 C_max 에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 C_{max 0-10}: 786 및 857 ng/dL > C_{max 10-16}: 698 및 675 ng/dL > C_{max 16-24}: 556 및 595 ng/dL). 비교할만한 평균 테스토스테론 C_max는 치료 B의 두 투여들을 위해 관찰된다 (C_{max 0-10}: 894 ng/dL ~ C_{max 10-24}: 846 ng/dL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 C_max의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_max는 치료들 A 및 C (C_max: 830 및 883 ng/dL, 각각)에 비교하여 치료 B (150μL의 4.5% 겔 (b.i.d.)) (C_max: 1050 ng/dL)에 대해 약간 더 크다. 생리학적 기준 범위의 상한치 (1050 ng/dL)는 치료 A를 위해 8명중 1명의 피험자 및 치료 B 및 C를 위해 7명중 3명의 피험자들에 의해 초과된다.

C_avg에서 약간 감소하는 경향은 투여들이 t.i.d. 및 b.i.d. 치료들에 대해 개별적으로 비교되는 경우에 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 C_avg　0-10: 418 및 436 ng/dL > C_{avg 10-16}: 439 및 384 ng/dL > C_{avg 16-24}: 377 및 346 ng/dL 및 치료 B를 위해 C_{avg 0-10}: 445 ng/dL > C_{avg 10-24}: 376 ng/dL). 투여들 사이에서 C_avg에서의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_avg는 모든 치료들에 대해 비교할만하다 (치료 A, B 및 C 각각을 위해 C_avg: 413, 408, 396 ng/dL).

이들 결과들은 t.i.d. 투여들 (치료들 A 및 C)을 위한 각각의 용량 사이의 노출 (AUC, C_avg 및 C_max)의 감소를 제안하지만, b.i.d. 투여 (치료 B)에 대해서는 그렇지 않다. t.i.d. 투여들에 대한 노출의 감소는 HPG 축으로부터 내인성 테스토스테론 생산에 대한 부정적인 피드백에 의해 부분적으로 설명될 수 있다. 다시 말하자면, t.i.d. 그룹들을 위한 각각의 투여 사이의 더 작은 시간 간격으로 인해, 부정적인 피드백으로부터 HPG 시스템의 회수는 b.i.d. 그룹에 대한 것 보다 적을 수 있다.

제형과 독립적으로, 피험자들의 대략적으로 86%-88%는 생리학적 기준 범위 (300 내지 1050 ng/dL) 내에서 평균 약물 농도 (C_avg)를 갖고, 피험자들의 13%-14%는 기준 범위 미만의 C_avg를 갖고 어떠한 피험자들도 기준 범위를 초과하는 C_avg를 갖지 않는다.

혈청 테스토스테론 농도들이 생리학적 기준 범위 미만, 이내 및 초과인 하루 (24시간) 중의 기간은 모든 제형들에 대해 24-시간의 기간 중 각각 30 내지 35%, 59% 내지 68% 및 0%에 의해 커버된다. 즉, 테스토스테론 레벨들은 하루에 약 14 내지 16 시간 동안 정상적인 범위 내에 있다.

디하이드로테스토스테론

디하이드로테스토스테론 피크 농도는 TBS-1 투여들에 따라 1시간 24분 내지 2시간 23분 (평균 T_max) 이내에 도달된다.

TBS-1 투여들이 t.i.d. 치료들을 위해 개별적으로 비교될 때, 평균 AUC가 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 AUC에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 AUC_0-10: 345.77 및 411.10 h*ng/dL > AUC_10-16: 186.33 및 222.62 h*ng/dL > AUC_16-24: 269.16 및 275.21 h*ng/dL). 비교할만한 AUC가 치료 B의 모든 투여들에 대해 관찰된다 (AUC_0-10: 402.77 h*ng/dL ~ AUC_10-24: 543.29 h*ng/dL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 AUC의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 AUC_0-T는 모든 치료들 사이에서 비교할만하다 (치료 A, B 및 C 각각을 위해 AUC_0-T 818.95, 946.89 및 909.68 h*ng/dL).

평균 C_max가 t.i.d. 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 C_max 에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 C_{max 0-10}: 51.4 및 59.0 ng/dL > C_{max 10-16}: 44.2 및 48.9 ng/dL > C_{max 16-24}: 41.3 및 42.6 ng/dL). 비교할만한 평균 테스토스테론 C_max는 치료 B의 두 투여들을 위해 관찰된다 (C_{max 0-10}: 56.8 ng/dL ~ C_{max 10-24}: 54.6 ng/dL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 C_max의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_max는 모든 치료들에 대해 비교할만하다 (치료들 A, B 및 C 각각을 위해 C_max: 52.2, 61.0 및 60.3 ng/dL). 생리학적 기준 범위의 상한치 (97.8 ng/dL)는 임의의 치료를 위해 임의의 피험자들에 의해 초과되지 않는다.

투여에 의해 산출된 C_avg는 치료들과 투여들 사이에서 비교할만하다 (치료들 A 및 C 각각을 위해 C_avg　0-10: 34.6 및 41.1 ng/dL > C_avg　10-16: 31.1 및 37.1 ng/dL > C_{avg 16-24}: 33.6 및 34.4 ng/dL, 및 치료 B를 위해 C_{avg 0-10}: 40.3 ng/dL > C_{avg 10-24}: 38.8 ng/dL). 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_avg는 모든 치료들에 대해 비교할만하다 (치료들 A, B 및 C 각각을 위해 C_avg: 34.1, 39.5, 37.9 ng/dL).

피험자들의 대략적으로 63%는 치료 A의 투여에 따라 DHT (25.5 내지 97.8 ng/dL)에 대해 생리학적 기준 범위에 포함된 이들의 C_avg 를 갖는 반면에, 이 숫자는 치료들 B 및 C이 투여될 때 약 86%로 상승한다. 어떠한 피험자들도 정상 범위를 초과하는 C_avg를 갖지 않는 한편, 피험자들의 38% 및 14%는 치료 A에 대해서 및 치료들 B 및 C 각각에 대해 정상적인 범위 미만의 이들의 C_avg를 갖는다.

혈청 DHT 농도들이 생리학적 기준 범위 미만, 이내 및 초과인 하루 (24시간) 중의 기간은 치료 A를 위해 32.64%, 67.36% 및 0%, 치료 B를 위해 26.22%, 73.78% 및 0%, 및 치료 C를 위해 13.87%, 86.13% 및 0%로 각각 커버된다. 즉, DHT 레벨들은 치료들 A, B 및 C 각각을 위해 하루에 약 16, 18 및 21 시간 동안 정상적인 범위 내에 있다.

에스트라디올

에스트라디올 피크 농도는 TBS-1 투여들에 따라 1시간 12분 내지 2시간 41분 (평균 T_max) 이내에 도달된다.

TBS-1 투여들이 t.i.d. 치료들을 위해 개별적으로 비교될 때, 평균 AUC가 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 AUC에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료들 A 및 C 각각을 위해 AUC_0-10: 234.96 및 267.78 h*pg/mL > AUC_10-16: 144.76 및 144.30 h*pg/mL < AUC_16-24: 153.02 및 177.97 h*pg/mL). 비교할만한 AUC가 치료 B의 모든 투여들에 대해 관찰된다 (AUC_0-10: 242.02 h*pg/mL ~ AUC_10-24: 295.12 h*pg/mL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 AUC의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 AUC_0-T는 모든 치료들 사이에서 비교할만하다 (치료 A, B 및 C 각각을 위해 AUC_0-T: 530.27, 537.16 및 601.91 h*pg/mL)

평균 C_max가 t.i.d. 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 C_max 에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 C_{max 0-10}: 36.8 및 35.5 pg/mL > C_{max 10-16}: 28.9 및 31.5 pg/mL > C_{max 16-24}: 27.2 및 26.9 pg/mL). 비교할만한 평균 테스토스테론 C_max는 치료 B의 두 투여들을 위해 관찰된다 (C_{max 0-10}: 35.8 pg/mL ~ C_max　10-24: 30.6 pg/mL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 C_max의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_max는 모든 치료들에 대해 비교할만하다 (치료들 A, B 및 C 각각을 위해 C_max: 37.9, 36.2 및 36.4 pg/mL). 생리학적 기준 범위의 상한치 (81 pg/mL)는 임의의 치료를 위해 임의의 피험자들에 의해 초과되지 않는다.

투여에 의해 산출된 C_avg는 치료들과 투여들 사이에서 비교할만하다 (치료들 A 및 C 각각을 위해 C_avg　0-10: 23.5 및 26.8 pg/mL > C_avg　10-16: 24.1 및 24.0 pg/mL > C_{avg 16-24}: 19.1 및 22.2 pg/mL, 및 치료 B를 위해 C_{avg 0-10}: 24.2 pg/mL > C_{avg 10-24}: 21.1 pg/mL). 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_avg는 모든 치료들에 대해 비교할만하다 (치료들 A, B 및 C 각각을 위해 C_avg: 22.1, 22.4, 25.1 pg/mL).

모든 피험자들은 모든 치료들의 투여에 따라 E₂ (3 to 81 pg/mL)에 대한 생리학적 기준 범위에 포함된 이들의 C_avg를 갖는다. 모든 피험자들은 24시간의 기간에 걸쳐 정상적 범위 이내의 E₂ 농도들을 갖는다. 어떠한 피험자들도 하루의 임의의 시점에 정상 범위 미만 또는 초과의 E₂ 레벨들을 갖는다.

12. 안정성 평가

12.1 노출의 정도

피험자들은 두 사이트들에서 7일 동안 다른 사이트에서 8일 동안 약물을 사용한다.

12.2 유해 사례들

12.2.1 유해 사례들의 간략한 요약

여섯 피험자들에서 발생한 8개의 유해 사례들이 있다. 사례들 중의 6개는 치료 A 동안 발생하고, 2개는 치료 B 동안 발생한다. 피험자들 01-002 및 01-007은 모두 현기증을 경험하고, 둘 다 연구 약물에 아마도 관련됨으로 표시된다. 피험자 01-002는 5 일 후에 해결되는 중간 정도의 심각도를 갖는다. 8개의 유해 사례들 중의 7개는 가볍다. 8개의 사례들 중의 6개는 연구에 관련이 없다.

개인 02-004는 연구자에 의해 빈혈을 가진 것으로 분류된다. 헤모글로빈은 최소한의 정상 레벨에 있으며, 약물과 관련이 없는 것으로 간주된다. 표 12.2.2는 그 사례들을 요약한다.

12.2.2 유해 사례들의 표시

표 12.2.2: 유해 사례들

12.2.4 피험자들에 의한 유해 사례들의 목록

표 12.2.2 피험자에 의한 유해 사례들들의 목록.

12.3 사망들, 다른 심각한 유해 사례들, 및 다른 현저한 유해 사례들

본 연구 과정 동안 어떠한 사망들, 다른 심각한 유해 사례들, 또는 다른 현저한 유해 사례들도 없다.

12.4.2 각각의 실험실 파라미터의 평가

원리 조사자에 의해 결정된 바와 같이 연구의 시작부터 끝까지 실험실 값의 어떠한 임상적으로 현저한 변화들도 없다. 모든 피험자들은 최초 방문시 및/또는 세 번째 방문에서 몇 가지 이상한 값들을 가지고 있다. 방문들에 걸쳐 어떠한 일관된 변화도 없다.

피험자 01-007은 세번 째 방문에서 정상의 상단으로서 289를 갖는 539 U/L의 요산 레벨을 가지고 있다. 정상적인 최초의 방문 값에 비교하여 피험자들의 약 절반에서 상승된 혈당 값들이 존재한다. 이는 세 복용량 모두에 걸쳐 확산되고 약간 상승한다. 어떠한 임상적 현저성도 없다.

12.5 활력 징후들, 신체 조사 결과들, 및 안정성 관련된 다른 관찰들

시험 약물 투여후 활력 징후들에서 어떠한 의미있는 변화나 또는 현저한 변화도 없다.

12.6 안정성 결론

TBS-1 겔은 이 연구 및 다른 연구들에서 그것이 사용하기 안전하다는 것을 나타낸다. 이러한 PK 연구 동안 또는 자체 투여의 7일 동안 어떠한 심각한 유해 사례들이나 또는 임의의 결과의 사례들도 없다. 표들 14.3.2.1 내지 14.3.2.8은 방문 1 및 방문 3에 대한 모든 실험실 값들을 보여준다.

13. 고찰 및 전체적인 결론

본 연구의 주요 목적은 생식선 기능 이상인 남성들에서 4.0% TBS-1 겔 (도포된 t.i.d.) 및 4.5% TBS-1 겔 (도포된 b.i.d. 및 t.i.d.)의 생물학적 이용 가능성을 결정하기 위한 것이다.

선행 연구에서, Nasobol-01-2009, 3.2% 테스토스테론 겔은 각각 125 μL, 172 μL 및 219 μL의 겔 부피량을 사용하여 4.0 mg, 5.5 mg 및 7.0 mg의 테스토스테론을 비강 내로 전달하기 위해 사용된다. 이 연구에서, 5.0 mg, 5.65 mg 및 6.75 mg의 테스토스테론이 각각 125μL, 125 μL, 및 150μL의 겔 부피량으로 투여된다. 이 연구는 훨씬 더 적은 부피량의 유사한 테스토스테론의 전달을 조사하는 것을 허용한다.

이 연구의 2차 목적은 TBS-1에 대한 안정성 프로필을 설정하기 위한 것이다. 이 단계 II 연구에서, 피험자들은 세 치료군들 (t.i.d. 투여된 4.0% TBS-1 및 bid. 및 t.i.d. 투여된 4.5% TBS-1)으로 무작위로 나뉜다. 치료들은 병렬 디자인으로 1 주일 동안 비강 내 경로로 투여된다. 1 주일의 말미에, 세 치료들은 약물 제품 테스토스테론, 및 그의 2개의 생리학적 대사산물인 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올의 전신 흡수의 24시간 약물 동태학적 조사를 수행함으로써 비교된다.

6명의 피험자들에 의해 기술된 8개의 유해 사례들이 있다. 사례들 중의 6개는 치료 A 동안 발생하였고, 2개는 치료 B동안 발생하였다. 피험자들 01-002 및 01-007 모두는 현기증을 경험하였고, 둘 다 연구 약물에 대해 아마도 관련됨으로 표시된다. 나머지는 연구 약물에 관련이 없다.

현저하거나 또는 의미있는 어떠한 활력 징후들이나 또는 실험실 변화들도 없다. 선별시 및 클로즈-아웃에서 전혈 카운트수의 측정 후에 어떠한 적혈구 과다증이나, 빈혈이나 또는 감염들도 관찰되지 않는다. 임상 화학 및 소변 검사는 저혈당증 또는 고혈당증, 신장 기능, 간 기능, 골격/심장 근육의 손상에서 클로즈-아웃에서 어떠한 변화도 없음 또는 칼슘 항상성에서 변화들을 보였다. 비점막에 대해 어떠한 임상적으로 현저한 변화들도 없다.

PK 인구는 치료 A, B 또는 C를 받고, 주요 프로토콜을 위반하지 않고 연구를 완료한 피험자들로서 또는 누구를 위해 PK 프로필이 적절히 특성화될 수 있는지로 정의된다. PK 인구는 PK 데이터의 분석을 위해 사용된다. 이들 기준에 기초하여, 이십이(22)명의 피험자들이 PK 인구에 포함되어 있다.

테스토스테론

단일 투약 및 반복 투약 후 TBS-1의 약물 동태학적 프로필은 2개의 선행 연구 (TST-PKP-01-MAT/04 및 TST-DF-02-MAT/05)에서 조사된다. 이들 연구에서 테스토스테론은 비강내 투여에 따라 잘 흡수되는 것으로 나타났다. 최대 혈청 농도는 투여한지 1-2 시간 후에 도달한다. 현재 연구에서, 테스토스테론 제형들 (4.0% TBS-1은 t.i.d. 투여되고 4.5% TBS-1은 bid. 및 t.i.d. 투여된다)은 비강내 투여에 따라 36분 내지 1시간 6분 (평균 T_max) 이내에 도달한 피크 농도로 신속히 흡수된다. 24-시간 간격에 걸처 최대 테스토스테론 농도는 생식선 기능 저하인 남성들의 대략적으로 57% 내지 71%에서 최초 투여 (0-10 시간) 동안 관찰되는 한편, 피험자들의 대략적으로 29% 내지 43%는 후속 투여 동안 이들의 최대 24-h 테스토스테론 농도를 가졌다.

TBS-1 투여들이 t.i.d. 치료들을 위해 개별적으로 비교될 때, 평균 C_max가 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 C_max 에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 C_{max 0-10}: 786 및 857 ng/dL > C_{max 10-16}: 698 및 675 ng/dL > C_{max 16-24}: 556 및 595 ng/dL). 비교할만한 평균 테스토스테론 C_max는 치료 B의 두 투여들을 위해 관찰된다 (C_{max 0-10}: 894 ng/dL ~ C_{max 10-24}: 846 ng/dL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 C_max의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 C_max는 치료들 A 및 C (C_max: 830 및 883 ng/dL, 각각)에 비교하여 치료 B (150μL의 4.5% 겔 (b.i.d.)) (C_max: 1050 ng/dL)에 대해 약간 더 크다. 생리학적 기준 범위의 상한치 (1050 ng/dL)는 치료 A를 위해 8명중 1명의 피험자 및 치료 B 및 C를 위해 7명중 3명의 피험자들에 의해 초과된다.

디하이드로테스토스테론

TBS-1 투여들이 t.i.d. 치료들을 위해 개별적으로 비교될 때, 평균 AUC가 제형들 사이에서 유사하더라도, 후속 투여들에 의해 AUC에서 감소되는 경향이 관찰된다 (치료 A 및 C 각각을 위해 AUC_0-10: 345.77 및 411.10 h*ng/dL > AUC_10-16: 186.33 및 222.62 h*ng/dL > AUC_16-24: 269.16 및 275.21 h*ng/dL). 비교할만한 AUC가 치료 B의 모든 투여들에 대해 관찰된다 (AUC_0-10: 402.77 h*ng/dL ~ AUC_10-24: 543.29 h*ng/dL). t.i.d. 제형들을 위한 투여들 사이에서 AUC의 차이는 각각의 투여 사이에 경과된 상이한 시간대로 인한 것일 수 있다. 24-시간 투약 간격에 걸쳐 산출된 평균 AUC_0-T는 모든 치료들 사이에서 비교할만하다 (치료들 A, B 및 C 각각을 위해 AUC_0-T 818.95, 946.89 및 909.68 h*ng/dL).

에스트라디올

결론들

TBS-1 제형들 (4.0% TBS-1 겔 (도포된 t.i.d.) 및 4.5% TBS-1 겔 (도포된 b.i.d. 및 t.i.d.))이 1시간 이내에 관찰된 평균 테스토스테론 피크와 함께 신속히 흡수된다.

전반적으로, 정상 상태에서의 테스토스테론 노출 (AUC_0-t 및 C_max)은 모든 치료들 사이에서 비교할만하다.

제형과 독립적으로, 피험자들의 대략적으로 86%-88%는 생리학적 기준 범위 (300 내지 1050　ng/dL) 이내에서 평균 테스토스테론 약물 농도 (C_avg)를 가졌다.

테스토스테론 수준은 하루에 약 14 내지 16시간 동안 정상 범위 내에 있다.

TBS-1은 지시된 복용량 및 빈도에서 비강내 투여용으로 안전하다. 의미있는 유해 사례들이나, 활력 징후의 변화 또는 기준에 비교하였을 때 실험 결과의 변화가 없다.

이러한 결과들을 바탕으로, 어떠한 명확한 증거도 제형들 중 하나에서 더 나은 성능을 나타내는 것으로 밝혀지지 않았다.

실시예 9

4% 및 8% 벌크 겔에 대한 TBS1A 보고

목적:

IMP-임상적 배치 제조에 대한 후속 조치를 위해. 요점들은 안정성에 대한 공정 흐름 및 벌크 외관에 관련한다.

ㆍ 공정 흐름 개선

ㆍ 벌크 겔의 점도

ㆍ 안정성 (재-결정화)

ㆍ 대체 재료들 출처들 및 등급들의 평가

ㆍ 생체 내 결과들, 방출의 개시에 영향을 미치는 제형 변화들

ㆍ 프란츠 셀을 사용한 시험들의 테스팅, 시험 선택

시험에 사용하기 위해 식별된 원료 물질들의 목록:

사용된 장비:

TBS1A IMP 임상 배치들의 제조 동안 유일하게 사용되는 Silverson High Shear 혼합기 외에, 여러 프리-믹스 오펴레이션들 상에서 시험하기 위한 프러펠러 타입 또한 포함되어 있다. 높은 전단 작용의 유일한 적용은 공용매에서의 활성물의 분산이다.

더 균일한 혼합 및 온도의 제어를 위해, 냉각 주기 뿐만 아니라 가열 주기 동안 (특히 중요한) 균일한 벌크 온도를 위해 내부 보울 벽으로부터 재료를 제거하기 위해 와이핑 블레이드들을 갖는 재킷으로 싸인 용기가 추천되었다.

IMP 배치 제조에 대한 배경 지식

IMP 임상적 배치 제조 동안 관찰은 미세화된 PVP K17/S640, Klucel HF 및 테스토스테론으로 구성된 DMI/트랜스커톨 공동-용매 믹스의 예비-혼합물을 제조하는 동안 높은 점도를 포함하고 있다. 혼합물은 높은 전단 믹서 셋업을 사용하여 피마자유에 추가될 때 끈적이는 덩어리를 초래하였다. (SiO2를 향후에 참조) Cab-O-Sil (장래 SiO₂를 참조함)의 추가를 위해 동일한 높은 전단 믹서 셋업에 의해 재료를 혼입하기 위한 소용돌이를 얻을 수 없고, 부가 단계 동안 추가의 수동적 혼합을 필요로 하므로, 프로펠러 타입 혼합 유닛이 권장된다. 그 재료가 부가 단계 동안 점성이었더라도, 추가의 혼합에 대해 최종 벌크 겔의 점성은 대략적으로 1,500 - 2,000 cps로 떨어졌다. 혼합 시간 및 속도는 표적 겔 온도 (어떠한 냉각 시스템도 없음)를 오버슛하지 않도록 제어되어야 했다.

시험들의 개요:

초기 시험들 (위약)은 점도에 미치는 영향을 확인하기 위해 첨가 순서의 변경에 집중하였다. 이전 공정은 최종 단계 (위의 주석을 참조)에서 SiO2의 부가에 포함되어 있고, 대안의 활성 혼합물의 부가에 앞서 피마자유 내로의 SiO2의 분산으로 변화되었다. 피마자유/SiO2 혼합물의 결과의 점도는 다양한 백분율을 사용하였고, Arlasolve (DMI)의 작은 비율의 부가에 의해 증가되었다.

다음 단계는 활성 혼합물 (공용매들/PVP/HPC/활성물)을 사용하여 이러한 결과를 복제하는 것이었고, 그러한 혼합물을 피마자유와 SiO2의 프리믹스에 첨가하였다. 그러나 이것은 점성 겔의 형성에 대한 활성 물질의 영향을 지시하는 낮은 점성 용액을 초래하였다.

추가의 재료 없이 공용매 믹스는 점도의 증가를 초래하였기 때문에, 용매의 양은 두 부분, 즉 오일 혼합물에 용매 믹스 만을 부가하는 부분 및 PVP, HPC 및 활성물을 분산시키기 위해 사용된 나머지 용매 믹스로 분할되었다. 감소된 공용매를 갖는 활성 혼합물은 피마자유 프리믹스에 첨가되었을 때 결국 더 많은 점도에 더하여 유사한 낮은 점도로 되었다. 부가적 시험들은 유일한 DMI (PVP 없음)에서 활성물의 제조를 포함하였고 양호한 점도를 얻었다. HPC는 트랜스커톨 P에서 별도로 제조되었으며, (IMP 관찰과 유사하게) 혼합물에 첨가되었을 때 스트링잉의 문제들을 만들어냈다. 0.1-0.3%의 레벨에서 SiO2의 첨가는 그 문제를 해결하였다.

공용매에 활성물을 용해시키는 상기 공정은 충분하고, 4% 제형에 대한 안정성을 증가시키기 위해 PVP를 필요로하지 않지만, 8% 강도를 위한 용해도를 달성하기에 제형 내의 공용매들은 충분치 않다. 8%에 대한 시험은 그 혼합물 내로 SiO2를 포함시킴으로써 PVP를 함유하는 활성 분산액을 제조하기 위한 대안의 성공적인 접근을 포함하였다. 트랜스커톨 P 뿐만 아니라 DMI에 첨가된 SiO2의 영향을 평가하는 평가 시험에 대해 예시된 것으로서, DMI에 의해 양호한 점도 형성을 초래하였지만, 트랜스커톨에 의해서는 그렇지 않았다. 따라서, 활성 분산은 유일한 DMI 중에 PVP를 용해시키고, 이어서 55 C (50-60C)에서 활성물 및 이용 가능한 SiO2의 부가에 의해 제조된다.

이 공정은 8%에 대한 시험 작업 동안 유일하게 개발되었고, 따라서 PVP가 추가의 기능성 (프란츠 셀 검사)를 나타내는 경우에 4%의 강도로 축소될 수 있음에 유의해야 한다.

정제수 (표 xxx에서 언급됨)의 부가에 관련된 설명들은 HPC를 함유하는 시험들에 의한 점도의 정가를 지시하지만 유일하게 PVP를 사용하는 시험들에서 점도 증가는 나타내지 않았다. 이 시험들은 비강 내로 도포한 후 물 흡수 및 점도에 대한 영향을 연구하기 위한 정보를 위해 포함되었다. HPC 셋업 동안 중요한 단계는 투명한 용액을 얻기 위해 적어도 24시간의 용매화를 제공하는 것이다.

시험 목적에 개략된 대로, 제형 비율들은 재료들의 대체 등급들 및 출처들을 사용하여 구현되었고, 제형 테이블에서 식별되었다. 공정 변화 (공용매들을 추가하는 점도 증가의 반응 등)의 영향을 확인하기 위해, DMI 또는 트랜스커톨 P에 관련된 영향을 연구하기 위한 시험들을 수행하였다. 시험들은 유일한 트랜스커톨 P에서 뿐만 아니라 유일한 DMI에서 SiO2 (피마자유 혼합물에 사용된 것과 동일한 비율로)를 분산시키기도록 개시되었다. 트랜스커톨 P 혼합물은 매우 유동적이었지만 DMI와의 혼합물은 점성 혼합물을 초래하였다.

트랜스커톨 P에서 잠재적인 감소를 위한 활성 뿐만 아니라 중합체들의 용해도를 연구하기 위해 공용매들을 개별적으로 사용하는 유사한 시험들이 개시되었다. 4% 강도에서 혼합물 또는 개별적 용매들을 사용하는 안정성에서 어떠한 현저한 차이도 없었다. 그러나, PVP 및 HPC가 DMI에서 유일하게 제조되는 경우, 철야 저장되었을 때 두 물질들의 분리가 관찰되었다 (공용매 혼합물에서 혼합되었을 때 명백하지 않음). 활성물/중합체의 혼합물을 추가할 때 분산의 끈적거림을 제거하기 위해, 제형으로부터 HPC를 제거하고 PVP (개별적 등급 K17-K29/32-K90, 혼합물 없음) 만을 사용하였다. 이것은 사용된 등급과 관련된 다양한 정도의 점도를 초래하였다.

재료는 또한 Labrafil M 1944 CS의 사용을 포함하였고 배치 설명에 개략되어 있고 프란츠 셀에서의 테스팅을 위해 선택된다.

코멘트:

8% 강도 뿐만 아니라 4% 강도에 대한 여러 가지 시험들이 아래 개략되어 있다. 두 강도의 시험 로트들은 프란츠 셀 상의 테스팅을 위해 선택되어 왔다. 선택된 로트들이 식별되어 있다.

모든 시험들은 재결정화 및 외관의 변화(분리)의 물리적 증거를 위해 모니터링될 것이고, 점도의 변화를 위해 검사될 것이다. 이 시험들의 점도 값들은 문서화되고 업데이트될 것이다.

게류중인 프란츠 셀 결과 평가, 제형 및 공정의 최적화가 구현될 수 있다. 시험 개요는 모든 공정 변수들에 관련된 점도에 대한 영향을 포함하지 않았기 때문에 (분석적 테스팅 및 안정성 데이터를 포함할 필요가 있음) 이것을 식별하는 것이 중요하다.

30초 동안 50 rpm에서 스핀들 #6에 의해, 브룩필드 점도계 모델 DV-II+를 사용하는 점도 시험 동안의 관찰은 더 높은 점도 등급 HPC에 의해 제조된 표본들 중에서 시험 시간에 걸쳐 점도 값들의 증가를 실질적으로 보였다. 이는 스핀들 축 및 디스크에 대한 응집을 유발하여 (결과들에 진정한 점도 값은 보고하지 않는) 드래그를 생성하는 겔의 점도에 귀속될 수 있다. 여러 시험들의 벌크 겔은 요변성이 아니다. 또한 37 ℃에서 몇몇 시험 점도들에 대해 검사되었다. 6 rpm에서 스핀들 4에 의해 새로운 Haupt 방법을 사용하여 여러 시험들이 검사되었다.

여러가지 연결된 표들은 활성 겔들, 프리-믹스들 및 위약에 대한 시험 번호들을 보여준다.

두 강도를 갖는 시험들을 수행하기 위한 고찰 및 고려 사항들

'점도 개선'이 시험들을 개시하기 위한 주요 타겟이 아니었더라도, 그것은 제형에 존재하는 SiO2의 높은 백분율을 고려하여 낮은 점성에 대한 원인을 연구해기 위해 고안된 노력임이 분명하였다. SiO2 대체 출처 비교에 대한 크로스 체크는 큰 차이를 나타내지 않았을 뿐만 아니라 다양한 비율의 공용매들을 나타내지 않았고, 테스토스테론을 용해시키기 위해 특정 백분율이 요구되었기 때문에 조정을 제한하였다. PVP 등급들에서의 변화는 할성 분산에 사용되었을 때 점도에 대한 영향을 나타냈지만, 나머지 혼합물에 첨가되었을 때는 그렇지 않았다. HPC의 등급들에서의 변화들 (최종 재료의 대체 출처를 사용함)은 최종 겔에 대한 영향을 보였지만, HPC의 분자량이 더 클수록, 최종 겔에서 끈적거림 및 스트링잉의 영향을 보였다. 몇 주 후 점도 시험은 용기의 바닥에 점성물 정착의 겔의 분리를 보였다.

테스토스테론을 보유하는 SiO2의 표시에 의해, 점도를 증가시키기 위해 더 많이 첨가하는 것은 선택 사항이 아니고, 그 목표는 사용된 %량을 감소시키기 위한 것이었고, 특히 8% TBS1A에 비교하여 보유된 훨씬 더 큰 백분율의 T를 지시하는 TBS1A 4% 강도에 대한 것이다. 표적은 4% 강도를 위해 8% 강도의 T에 대해 적어도 동일한 비율의 SiO2를 얻기 위한 것이다 (따라서 3%로 축소되는 것을 목표로 함). 시험들이 완료됨에 따라 공정 및 제형 변화들에 관련된 점도에 대한 영향을 보였고, 8% 강도에 대한 경정 변화의 장점을 취함으로써 제형 중의 PVP의 사용을 포함할 수도 있는 4% 강도에 대해 확실히 가능한 SiO2의 감소를 보였다. 상기 내용은 점도에 근거하고 있지만 생체 내 초기 흡수 속도를 느리게 하는 제형들의 변화에 대한 영향은 프란츠 셀을 사용하는 분석 시험을 위해 사용된 시험들에 대해 얻어진 데이터로부터 유일하게 평가될 수 있다. 이 결과들은 검토될 것이고, 이전 시험들을 중복하거나 또는 DOE를 기반으로 추가의 시험들을 위해 잠재적인 권장 사항들에 의해 평가될 것이다.

점도에 대해 첨부된 표들은 제조 날짜와 최신 검사 결과 (프란츠 셀 상의 시험 선택에 의한 도움)를 보여준다. 코멘트 란에 원래의 데이터는 참조될 수 있거나 또는 시험 공정 설명에서 언급될 것이다.

일단 각각의 강도에 대한 주요 제형 및 공정이 직접 비교를 위해 확립되면 추가의 대체 재료 출처 평가가 권장된다.

TBS1A - 4%의 제형/조성

표 1A ( 실시예 10을 포함하여 상기 실시예들에서 제형들 참조)

로트 # RD11037

HPC 없는 IMP 배치 (4%)의 공정 중복. K17 및 S630은 활성물의 부가에 의해 DMI/트랜스커톨 혼합물에 용해되었다. 투명한 용액. 피마자유가 예열되고 상기 활성 혼합물을 첨가하였다. 투명한 용액이 관찰되었다. 낮은 전단에 의해 카보실의 부가가 후속된다. 제조 시점에서 점도는 500 cps였고, 48 시간 후 테스트에 의해 620 cps가 초래되었다. 주로 누락된 HPC로 인한 더 낮은 점도 (IMP 4%는 대략적으로 1,500 cps를 가지고 있음에 주의).

로트 # RD11038

DMI/트랜스커톨의 감소에 의해 동일한 제형을 사용하는 부가 순서의 변화 및 피마자유에 의해 조절된다. 카보실은 피마자유 내로 혼합되어 투명한 점성 용액을 얻는다. 활성 혼합물은 RD11037에 대해서와 같이 제조되었다. 피마자유/카보실 혼합물의 점도는 1180 cps (위약 시험 동안 공동 용용매들의 부가에 기초하여 더 큰 점도를 예상함)로 변화되었다. PVP 및 활성물의 혼합 용매에 대한 잠재적 영향.

로트 # RD11039

피마자유를 더한 카보실 중에 Labrafil을 포함하기도 하는 위약 혼합물 (IP용)에 기초하여 복제된 성능. 활성 혼합물을 첨가할 때 김소된 점도의 동일한 반응.

로트 # RD11040

피마자유/카보실 혼합물에 DMI/트랜스커톨 P 공용매 혼합물의 일부를 첨가하는 복제된 위약 공정. 오일 혼합물의 점도는 증가하였다. PVP 없이 나머지 공용매들과의 활성 혼합물이 제조되었고 오일 혼합물에 첨가되었다. 벌크 겔의 최종 점도는 10,400 cps였다. F/C에 대한 잠재성.

로트 # RD11041

공정은 활성 혼합물에 의해 PVP K17 및 S630를 포함하는 RD11040에 대해서와 같이 반복되었고, 500 cps로 감소되었다 (3주후 1,500 cps로 증가됨). K17 및 S630을 사용하여 점도를 낮추는 것에 대한 PVP 영향의 명확한 표시.

로트 # RD11042

RD11037에 대해서와 같이 피마자유/Labrafil의 부가에 의한 시험의 반복, 및 어떠한 PVP도 없이 활성 공용매 혼합물과 함께 감소된 카보실. 1,750 cps의 점도.

다음 시험들은 HPC (2 등급들)의 대체 출처 뿐만 아니라 더 높은 PVP 등급들로의 변화의 영향을 식별하도록 고안되었다. 예비 혼합물은 피마자유 네이티브 및 에어로실 200을 사용하여 Labrafil 없이 혼합물들에 대해 집중하여 표 3에 개략된 대로 제조되었다.

로트 # RD11050

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI (4%)의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 유일한 DMI 중의 RD11047A (PVP K17-3%)을 사용하고, 활성물의 부가에 이어 0.3%의 HPC Nisso H를 첨가하였다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11050A

에어로실 200의 부가적인 1% 분량을 첨가하는 변화에 따른 RD11050와 동일한 기본 제형

로트 # RD11051

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI (4%)의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 유일한 DMI 중의 RD11047B (PVP K30-3%)의 프리믹스를 사용하고, 활성물의 부가에 이어 0.3%의 HPC Nisso M를 첨가하였다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11051A

에어로실 200의 부가적인 1% 분량을 첨가하는 변화에 따른 RD11051와 동일한 기본 제형

로트 # RD11053

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI 및 트랜스커톨 P의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 RD11048A (PVP K17-3%)의 프리믹스를 사용하고, 활성물의 부가에 이어 0.3%의 HPC Nisso H를 첨가하였다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11054

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI 및 트랜스커톨 P의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 RD11047B (PVP K30-3%)의 프리믹스를 사용하고, 활성물의 부가에 이어 0.3%의 HPC Nisso H를 첨가하였다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11055

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI 및 트랜스커톨 P의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 RD11048C (PVP K90-3%)의 프리믹스를 사용한다. 어떠한 HPC도 첨가되지 않았다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11056

피마자유 및 에어로실 200의 분산 (프리믹스 I)이 제조되었고 점도는 DMI의 일부를 첨가함으로써 증가되었다. 활성 혼합물의 제조는 RD11047C (PVP K90-3%)의 프리믹스를 사용한다. 어떠한 HPC도 첨가되지 않았다. 활성 혼합물은 프리믹스 I에 첨가되었다.

로트 # RD11059

피마자유 및 카보실 (2.5 %)의 제조된 혼합물. 활성물은 DMI 및 트랜스커톨 P에 용해되었고, 유백색 외관을 초래하였다. 그러한 믹스를 피마자유 프리믹스에 첨가함으로써, 혼합물은 완전히 투명해지지 않았다. DMI와 함께 PVP (K30) 용액을 제조하였고, 믹스에 첨가하였지만, 외관의 어떠한 변화도 점도를 감소시키지 않았다.

주, 외관에 0.1% HPC의 혼합물을 첨가하는 평가에서 어떠한 변화도 없었고, 점도에서 약간의 증가가 있었다. 시험이 로트 번호 시험으로 보고되지는 않았다.

로트 # RD11060

3.5% 카보실을 첨가하고, 증점을 위해 DMI/트랜스커톨 P의 혼합물을 부가함으로써 제조된 피마자유. 활성 분산액은 공용매로서 DMI와 함께 PVP (K30) 중에서 제조하였다. (어떠한 HPC도 없음)

로트 # RD11061

3.5% 카보실을 첨가하고, 증점을 위해 Labrafil (2%)을 부가함으로써 제조된 피마자유. 활성 분산액은 PVP K17 (2%)를 함유하는 DMI 혼합물 중에서 제조되었다. 믹스는 낮은 점도를 초래하였지만, F/C 시험을 위해 고려될 수 있었다.

로트 # RD11062

피마자유 천연물은 에어로실 200 (3%)과 혼합하고, 증점을 위해 DMI/트랜스커톨 P (6+2)의 혼합물을 첨가하였다. K17 및 K30의 PVP 혼합물은 DMI/트랜스커톨 P에 용해되었으며, 이어서 HPC H 및 용매화물과 4일 동안 혼합하였다. 혼합물은 활성물의 부가 전에 재가열되었다. 피마자유 프리믹스는 활성 분산액을 첨가하기 전에 가열되었다. F/C에 대해 권장됨

로트 # RD11063

피마자유 천연물은 에어로실 200 (4%)과 혼합하고, DMI (6%)를 첨가하여 높은 점성 믹스를 초래하였다. PVP K17 및 L29/32의 혼합물은 DMI에 더하여 HPC Nisso H (0.2) 중에 용해되었다. 철야 셋업함에 따라 분리가 나타났고, 재혼합이 요구되었다. 활성물이 고점성 피마자유 프리믹스에 첨가되었다. 조성에 대한 변경이 후속되어야 함. F/C에 대한 또는 RD11062를 사용할 잠재성

로트 # RD11064

로트 RD11062의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11065

로트 RD11063의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11066

로트 RD11041의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11070

로트 RD11037의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11071

로트 RD11042의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11072

로트 RD11040의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11073

제조된 피마자유/에어로 200 예비-혼합물. PVP, 테스토스테론 없이 DMI (6 %)에 용되고, 피마자유 프리 믹스에 첨가될 수 있다. 6,300 cps의 점도가 얻어졌다. 트랜스커톨 P 및 DMI의 혼합물에 HPC M (준비물의 0.25% 만을 사용함)을 분산시키고 및 메인 믹스에 추가할 수 있다. F/C를 위해 제안됨.

로트 # RD11074

로트 RD11072의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11075

피마자유 (68%) 에어로실 200 (3%), DMI (6%)로 구성된 3x500 g 시험을 완료하기 위해 제조된 원료 혼합물. 이 혼합물에 DMI (10) 및 활성물 중의 PVP K29-32 (1%)를 첨가하였다. 트랜스커톨 (로트 RD11067/68/69 참조)중의 여러 혼합물들 및 등급들의 HPC Nisso를 함유하는 3 시험을 위해 3 부분으로의 대량 분할이 완료됨

로트 # RD11076

RD11075로부터 사용된 벌크 및 HPC 믹스 RD11067 (Nisso H (0.15%)와 트랜스커톨 P)를 첨가함

로트 # RD11077

RD11075로부터 사용된 벌크 및 HPC 믹스 RD11068 (Nisso H (0.2%)와 트랜스커톨 P)를 첨가함

로트 # RD11078

RD11075로부터 사용된 벌크 및 HPC 믹스 RD11069 (Nisso H (0.1) 및 M (0.1)과 트랜스커톨 P)를 첨가함

로트 # RD11079

로트 RD11076의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11080

로트 RD11077의 분획에 0.3% 부가

로트 #RD11081

로트 RD11078의 분획에 0.3% 부가

로트 # RD11082

SiO2의 사용 없이 배치를 제조하려는 시험 시도는 실패하였다

로트 # RD11085

2.5% 에어로실 (200)을 첨가하고, 이어서 DMI (10)과 테스토스테론의 혼합물을 첨가하여 제조딘 피마자유 프리믹스. 3,100 cps의 점도를 얻었다. 끈적거림을 감소시키기 위해 DMI 및 트랜스커톨에 더하여 0.3% 에어로실 200 중에서 혼합된 HPC Nisso L (0.2%) 및 Nisso M (0.3%)의 부가가 이어짐. 재료는 주요 혼합물에 어떠한 스트링잉도 없이 첨가되었고 제조일에 4800 cps 및 3주 후에 4900 cps의 점도를 얻었다. F/C를 위해 제안됨

로트 # RD11086

로트 RD11085의 분획에 0.3% 부가

표 2 TBS1A 4% 강도

스핀들 6, 20 rpm을 사용한 점도 값, 반복 시험 프란츠 셀: F/C 참조

TBS1A 8 % 제형/조성

표 3

활성물 시험들에 대한 공정 개요:

로트 # RD11087

시험은 T 용해도에 미치는 영향을 확인하기 위해 PVP없이 개시되었다. 사용된 % DMI 중의 활성 분산액은 투명한 용액을 제공하지 않았고, 피마자유/SiO2 믹스에 첨거할 때 완전히 투명하지 않다. 심지어 HPC 혼합물 중에 존재하는 공용매들은 투명한 벌크 겔을 제공하지 않았다. 스트링잉 및 끈적거림을 감소시키기 위해 HPV 혼합물에 0.1%의 SiO2가 첨가되었다.

4,400에서 점도

그러나, 이 시험은 PVP를 제거하는 확산 속도를 확인하기 위해 프란츠 셀 테스트를 위해 선택되었다.

로트 # RD11088

점도에 미치는 영향을 확인하기 위해 0.3% 물이 로트 RD11087의 분획에 첨가 되었다. 4% 시험에 대해 관찰된 대로, 점도의 증가는 HPC 중의 SiO2와 혼합된 벌크에 대해 분명하지 않다. 이 시험은 F/C에 대해 고려되지 않음.

로트 # RD11089

그러나, 이 시험은 HPC의 대체 출처 (원래의 HPC 출처 Klucel HF)를 사용하여, IMP 클리니컬 8%와 동일한 정량적 제형을 사용하였다. 또한, 약간의 공정 변화를 만들고, 유일한 DMI 중에 PVP를 용해시키고 활성물을 첨가하였다. HPC는 트랜스커톨 중에서 제조되었고 메인 벌크에 개별적으로 첨가되었다.

활성 공용매 혼합물을 피미자유에 첨가하였을 때 투명한 용액을 얻었고, SiO2의 부가 후에 HPC의 부가에 의한 어떠한 현저한 스트링잉도 없었다.

제조일에 겔의 점도는 1,800 cps였고, 24 시간후 재시험되었을 때 3,700 및 48 시간 후 4,300까지 이르렀다. 10월 3일의 재시험 (표 참조)은 4,500 cps를 기록했다.

이 시험은 F/C 테스트를 위해 선택되었다

로트 # RD11089A

점도에 미치는 영향을 확인하기 위해 0.3% 물이 로트 RD11089의 분획에 첨가 되었다.

상기 시험과 유사한 시간에 걸쳐 점도 변화는 제조일에 2,700 cps였고, 24 시간후 재시험되었을 때 3,920 및 48 시간 후 4,600까지 이르렀다. 10월 3일의 재시험 (표 참조)은 5,040 cps를 기록했다.

물의 영향에 대해 연구하기 위해 선택됨

로트 # RD11090

HPC에 첨가되어야 할 SiO2와 유사하게 다양한 프리믹스들을 위해 분할되어야 할 DMI와 트랜스커톨의 높은 백분율을 사용하였다. 그러나 피마자유 및 SiO2의 프리믹스를 사용하였고, 두 부형제들 간의 낮은 비율로 인해, 혼합물은 상당히 증점되었고, DMI의 일부를 첨가하였 때 추가로 더 증점되었다.

시험을 마무리하였고, 낮은 점도로 종료되었고, 제조일에는 900 cps, 10월 3일의 시험-1,260 cps였다. 더 낮은 레벨의 SiO2가 연구 영향을 위해 고려되었지만, 프로세싱 문제를 고려하였다 (RD11100 참조).

F/C 시험을 위해 적합하지 않음

로트 # RD11100

상기 시험 RD11090의 분획을 사용하여, 점도에 미치는 영향을 연구하기 위해 부가적인 2% SiO2 (전체 5.5%에 대해)를 첨가하였다. 제조일에 1,900 cps로 증가되었고 10월 3일의 재시험 (표 참조)은 3.060의 값을 초래하였다.

로트 # RD11101

활성물을 용해하는데 요구되는 PVP의 영향을 잠재적으로 감소시키기 위해, 피마자유/SiO2 혼합물에 부가하는 동안, 2%의 SiO2를 DMI-PVP-테스토스테론 믹스에 첨가하여, 점성 믹스를 얻었다. 1% SiO2를 함유하는 피마자유의 분산액에 그 혼합물을 부가한 후, 점성 혼합물을 50%의 온도에서 유지하였다 (냉각에 따라 더 증점될 수 있음). HPC 믹스의 부가 및 최종량의 SiO2에 의해 점도에서 추가의 증가가 나타나싸.

겔을 21 C로 냉각시킨 후 점도는 3,800 cps였다. (시간 경과에 따른 재시험이 요구될 것이고, 배치는 10월 3일에 제조되었음에 주의)

이 시험은 F/C에 대해 선택되었다.

로트 # RD11102

TBS1A 프로젝트에 대해 5000 cps의 점도를 위한 목표로, 상기 RD11101는 지금까지 SiO2의 추가의 부가의 영향을 평가하는 가장 좋은 후보였고, 따라서 그 로트의 분획에 부가적인 1% SiO2가 첨가되었다. 6%에 대해 합리적인 것은 4% 강도에 대한 3% SiO2의 표적 레벨들과 SiO2에 대해 동일한 비율의 활성물을 얻는 것이었다.

8,000 cps까지의 점도 증가, 이 로트는 SiO2 중의 1% 부가를 제외하고는 동일한 조성의 RD11101에 비교하여 확산 속도에 대한 점도의 영향을 확인하기 위해 F/C의 연구를 위해 선정되었고, 얻어진 분석에 대해 고려할 필요가 있다.

로트 #RD11103

점도에 미치는 영향에 대한 물의 부가는 후속 테스팅을 위해 고려되지 않음 (결과들에 대해 점도 표 참조, 3,800에서 4,500 cps로 RD11101에 대해 증가).

로트 # RD11104

Labrafil의 부가를 평가하기 위해 이 시험에 포함됨. Labrafil은 1%에서 SiO2와 혼합된 피마자유에 첨가되었다. 이전에 관찰된 바와 같이, SiO2를 함유하는 피마자유로 Labrafil의 부첨가는 점도를 증가시킨다. 혼합물을 완료하기 위해 2% SiO2의 부가에 의해, 모든 다른 혼합물이 시험 RD11101에 대해서와 같이 제조되고 첨가되었다. 이 혼합물은 Labrafil을 함유하는 제형들에 대해 통상적인 더 큰 백분율의 공기 방울들을 함유하고 있다.

3,300 cps의 얻어진 점도, 다양한 시점에 추적 관찰되고 테스팅될 것이다.

F/C 테스팅을 위해 선택됨.

로트 # RD11105

추가의 0.5% SiO2를 RD11104에 첨가함 (RD11102에 대해 관찰된 높은 증가를 피하기 위해 조절된 %)

3,300에서 4,100 cps로 증가

F/C 시험을 위해 선택되지 않음

주: 위약 시험은 피마자유와 SiO2를 위한 2개의 상이한 출처를 사용하여 점도에 미치는 영향을 확인하기 위해 도출된다. 이 시험들은 또한 TBS1 및 TBS2와 관련된 잠재적인 질문에 답할 것이다

표 4 TBS1A 8 % 강도

스핀들 #6, 20 rpm을 사용한 점도 값들, 프란츠 셀 = F/C

프리 - 믹스 RD 시험들( 활성물 시험들에 부가하기 위해 사용됨)

표 5

위약 TBS1A 시험들

표 6

실시예 10

프란츠 셀 연구 - 테스토스테론 확산 속도

일반적으로 말하자면, 막을 확산 용액에 30분 동안 담근다. 그 막을 프란츠 셀 위에 놓은 후, 그 막 위에 고리와 공여체 챔버를 높고 그것을 클램프로 고정시킨다. 대략적으로 1그램의 겔 (TBS 1 A 4% or 8%)을 첨가한다. 프란츠 셀들 내의 확산 용액의 레벨을 체크한다. 그것은 정확한 것으로 되어 있다. 증발을 피하기 위해 샘플링 포트 상에 "파라핀"을 놓는다. 주사기를 사용하여 60, 120, 180, 240, 300 및 360분에 0.3mL의 표본을 인출한다. 프란츠 셀들의 마크를 구성하기 위해 확산 용액을 첨가한다. 각각의 표본은 삽입물 중에서 수집되어야 한다.

본 실시예 9 및 본 발명에 따라 사용되는 전형적인 프란츠 셀은 도 12에 도시되어 있다. 재료들은 다음을 포함한다:

확산 용액: 에탄올/물 50:50

막: 밀리포어 0.45μm.

온도: 37 ° ± 0.5 ℃.

교반 속도: 600 rpm.

매체 부피량: 20 mL.

표면적: 1.7671 cm²

프란츠 셀들의 수: 6.

샘플링 시간 (분): 60, 120, 180, 240, 300 및 360.

분취액 부피량: 0.3 mL.

삽입물: 0.4 mL.

TBS1A 제형들은 다음과 같고 상기 실시예들 및 본원에 보고된 바와 같다. 프란츠 셀 막을 통한 테스토스테론의 확산 속도 결과들은 시험중인 각각의 겔 농도들에 대해 노르말화되고, 기울기/mgT%로서 측정되고, 아래 프란츠 셀 표에 보고되어 있다.

프란츠 세포에 사용된 4% TBS1A 시험 제형

시험 로트 # RD11063 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11085 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11038 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11039 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11040 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11042 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11051 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11055 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11078 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11054 배치 크기 500 g

시험 로트 # RD11061 배치 크기 500 g

프란츠 세포 표 - 기울기/ mqT %

TBS-1A 겔 4.0% 및 TBS-1A 겔 4.5%에 대한 방출 속도 연구 요약에 관한 TBS-1A 겔 시험관내 방출 속도 검증은 본원과 함께 제출된 별첨 A 및 B에 제시된다.

이들 요약은 예시적인 TBS-1A 겔들에 대한 방출 속도 실험 데이터를 요약한다. 방법의 유효성 검증을 위해 4개의 Nasobol 겔들 (0.15%, 0.6%, 4.0% 및 4.5%)이 존재한다. 1일 및 2일 시험의 목적은 특이성 및 기울기 (방출 속도)의 일중/일간 정확도를 결정하는 것이다, 3일 및 4일은 샘플 강도 변화에 대한 기울기 감도를 평가하는 것이다.

본원과 함께 제출된 별첨 A (4.0 %) 및 별첨 B (4.5 %)를 참조하시고, 이들 모두는 그의 전체로서 본 명세서에 참고로 인용된다.

증거물 A

Nasobol 겔 4.0%에 대한 시험관내 방출율 방법 입증

Nasobol 겔 시험관내 방출율 입증 업데이트

방출율 연구 요약

파트 3: Nasobol 겔 4.0%

목적

이 요약은 Nasobol 겔에 대한 모든 방출율 시험데이터를 요약했다.

입증 방법을 위해 4개의 Nasobol 겔들 (0.15%, 0.6%, 4.0% 및 4.5%)이 있다.

제1일 및 제2일 시험의 목적은 기울기(방출율)의 일중/일간 정확성 및 특이성을 측정하기 위함이며, 제3일 및 제4일은 같은 강도의 변화에 대한 기울기 민감도를 평가하기 위함이다.

증거물 B

Nasobol 겔 4.5%에 대한 시험관내 방출율 방법 입증

NASOBOL 겔 시험관내 방출율 입증 업데이트

방출율 연구 요약

파트 4: Nasobol 겔 4.5%

목적

입증 방법을 위해 4개의 Nasobol 겔들 (0.15%, 0.6%, 4.0% and 4.5%)이 있다.

제1일 및 제2일 시험의 목적은 기울기(방출율)의 일중/일간 정확성 및 특이성을 측정하기 위함이며, 3일 및 4일은 같은 강도의 변화에 대한 기울기 민감도를 평가하기 위함이다.

참고문헌 목록

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13. Mattern C, Hoffmann C, Morley JE, Badiu C. The Aging Male 2008; 11: 171-178.

Claims

(a) 겔 제형의 약 4.0 중량%의 테스토스테론; 및
(b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
(a) 겔 제형의 약 4.5 중량%의 테스토스테론; 및
(b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
(a) 겔 제형의 약 8.0 중량%의 테스토스테론; 및
(b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 용매, 습윤제, 및 점성 증진제를 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 4에 있어서, 상기 용매가 피마자유인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 4에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세리드인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 4에 있어서, 상기 점성 증진제가 콜로이드성 이산화 규소인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 피마자유, 올레오일 폴리옥실글리세리드들 및 콜로이드성 이산화 규소를 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생물학적으로 동등한 제형인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 동등한 제형인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료적으로 동등한 제형인 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
(a) 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물 (여기서, 상기 겔 제형이 약 4.0 중량%의 테스토스테론을 포함함); 및
(b) 테스토스테론 대체요법을 위해, 또는 성선기능저하증이나 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하기 위한 관련 사양서
를 포함하는 포장된 의약품.
(a) 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물 (여기서, 상기 겔 제형이 약 4.5 중량%의 테스토스테론을 포함함); 및
(b) 테스토스테론 대체요법을 위해, 또는 성선기능저하증이나 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하기 위한 관련 사양서
를 포함하는 포장된 의약품.
(a) 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물 (여기서, 상기 겔 제형이 약 8.0 중량%의 테스토스테론을 포함함); 및
(b) 테스토스테론 대체요법을 위해, 또는 성선기능저하증이나 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하기 위한 관련 사양서
를 포함하는 포장된 의약품.
청구항 12 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적으로 효과적인 양의 테스토스테론 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서 존재하는 포장된 의약품.
청구항 12 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품을 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 의약품.
성선기능저하증을 효과적으로 치료하기 위해 치료학적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 전달하기 위해 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 상기 겔 제형을 남성 피험자에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 남성 피험자에서 성선기능저하증을 치료하는 방법.
테스토스테론 결핍을 효과적으로 치료하기 위해 치료학적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 전달하기 위해 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 상기 겔 제형을 남성 피험자에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 남성 피험자에서 테스토스테론 결핍을 치료하는 방법.
테스토스테론 대체요법을 효과적으로 제공하기 위해 치료학적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 전달하기 위해 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 상기 겔 제형을 남성 피험자에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 남성 피험자에서 테스토스테론 대체요법을 제공하는 방법.
겔 제형의 약 4.0 중량%의 테스토스테론; 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형의 제조 방법으로서, 이 방법은 하기를 포함하는 방법:
a. 용매와 접촉하도록 미세화된 테스토스테론을 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b. 올레오일 폴리옥실글리세리드들을 상기 제1 혼합물과 조합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
c. 콜로이드성 이산화 규소를 상기 제2 혼합물과 조합하여 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형을 제공하는 단계.
겔 제형의 약 4.5 중량%의 테스토스테론; 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형의 제조 방법으로서, 이 방법은 하기를 포함하는 방법:
a 용매와 접촉하도록 미세화된 테스토스테론을 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b. 올레오일 폴리옥실글리세리드들을 상기 제1 혼합물과 조합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
c. 콜로이드성 이산화 규소를 상기 제2 혼합물과 조합하여 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형을 제공하는 단계.
겔 제형의 약 8.0 중량%의 테스토스테론; 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형의 제조 방법으로서, 이 방법은 하기를 포함하는 방법:
a. 용매와 접촉하도록 미세화된 테스토스테론을 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b. 올레오일 폴리옥실글리세리드들을 상기 제1 혼합물과 조합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
c. 콜로이드성 이산화 규소를 상기 제2 혼합물과 조합하여 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형을 제공하는 단계.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테스토스테론 겔 제형이 약 28 내지 약 100 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 겔 제형.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테스토스테론 겔 제형이 약 30 내지 약 95 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 겔 제형.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테스토스테론 겔 제형이 약 28 내지 약 35 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 겔 제형.
a. 테스토스테론; 및
b. 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형으로서,
상기 테스토스테론 겔 제형은 약 28 내지 약 100 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
a. 테스토스테론; 및
b. 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형으로서,
상기 테스토스테론 겔 제형은 약 30 내지 약 95 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.
a. 테스토스테론; 및
b. 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형으로서,
상기 테스토스테론 겔 제형은 약 28 내지 약 35 기울기/mgT%의 테스토스테론 확산 속도를 갖는 비내 투여용 테스토스테론 겔 제형.