BR102015020878B1 - formulação farmacêutica nasal de testosterona e “kit” em forma de cartela de dispositivos nasais unitários para aplicação de monodose de testosterona. - Google Patents

Abstract

resumo formulação farmacêutica nasal de testosterona e “kit” em forma de cartela de dispositivos nasais unitários para aplicação de monodose de testosterona. trata-se de uma formulação farmacêutica nasal de testosterona e um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de cartela, destinado a administração de testosterona por via nasal, formado de pluralidade de dispositivos de aplicação de uma única dose - monodose, terapeuticamente medida. o conjunto de dispositivos que se constitui no kit farmacêutico caracteriza-se por um conjunto de dispositivos individuais (1) contendo formulação em gel a base de testosterona micronizada, de alta viscosidade, em baixa dosagem do hormônio, de modo a prover a um paciente, seja do sexo feminino ou masculino doses unitárias, precisamente medidas e fisiologicamente adequadas, de testosterona. o dispositivo após seu uso é imediatamente descartado pelo usuário, sem que haja perdas residuais do hormônio mesmo na administração pela via nasal, em face da alta viscosidade da formulação que aliada ao sistema de bombeamento de ar, do medicamento contido no dispositivo, assegura a liberação de praticamente todo o seu conteúdo. cada dispositivo é dotado de câmara oca (2), onde se acondiciona o medicamento, e área de coluna de ar que atua como um êmbolo para a expulsão do volume de medicamento contido na câmara (2). câmara de ar de expulsão (3) fornece ar pressionado pelo usuário ao interior da câmara oca (2), o qual atua como ar comprimido em face de passar, pressionado, pelo pescoço (6) provido entre a câmara oca (2) e a câmara de ar (3). linhas de rasgamento (8 – 9 – 12) são previstas para facilitar a retirada de cada dispositivo da cartela, para a sua utilização. 1/1 1/1

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA NASAL DE TESTOSTERONA E KIT EM FORMA DE CARTELA DE DISPOSITIVOS NASAIS UNITÁRIOS PARA APLICAÇÃO DE MONODOSE DE TESTOSTERONA.

CAMPO DE APLICAÇÃO [0001] Trata o presente pedido de patente de invenção de um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de carteia de dispositivos, destinados a administração de testosterona por via nasal, constituído por uma pluralidade de dispositivos unitários de aplicação de uma única dose - monodose, terapeuticamente medida.

[0002] Cada dispositivo é provido para a administração de uma única dose de uma formulação de testosterona a um indivíduo necessitado de um tratamento hormonal, e após o seu uso, é descartado.

[0003] Cada dispositivo libera uma quantidade precisa de volume da formulação de testosterona sem deixar volume morto.

[0004] Para tanto, a formulação de testosterona é tal que permite que o dispositivo libere uma quantidade precisa e praticamente total do volume da formulação de testosterona nele acondicionada, sem deixar volume remanescente.

[0005] Mais particularmente, o paciente é um paciente do sexo feminino, submetido a tratamento de reposição hormonal, em que uma dose mínima diária do hormônio testosterona é administrada com essa finalidade.

[0006] Também de uma forma particular, o paciente é do sexo masculino, ao qual é administrada uma dosagem diária mínima adequada, com finalidade de reposição ou complementação hormonal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0007] A testosterona é usualmente tida como um hormônio masculino, mas que é encontrado tanto em homens como em

2/34 mulheres, apesar da quantidade desse hormônio no corpo feminino encontrar-se normalmente em quantidades de cerca de 20 (vinte) vezes menores do que no homem.

[0008] A testosterona, principal andrógeno da circulação, é responsável pelo desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas e do estado anabólico de tecidos. A fisiologia e a fisiopatologia da testosterona são bem diferenciadas no homem e na mulher.

[0009] Quimicamente a testosterona é um hormônio esteroide (formado a partir do colesterol).

[0010] Especificamente na mulher a testosterona decresce lenta e progressivamente a partir da terceira década e por toda a vida.

[0011] 0 declínio deste hormônio pode gerar um estado de deficiência que se manifesta insidiosamente por diminuição da função sexual, bem estar, energia, perda de massa magra, ganho de gordura branca e perda de massa óssea.

[0012] Antes da menopausa a testosterona nas mulheres é produzida pelos ovários (25%) que são estimulados pelo LH e pelas suprarrenais ou adrenais (25%) . Os restantes 50% são produzidos a partir da conversão periférica a partir da androstenediona e da DHEA (desidroepiandrosterona).

[0013] Após a menopausa a produção total de testosterona cai drasticamente nos ovários, mas continua sendo produzida em menor quantidade pelas adrenais.

[0014] A deficiência de testosterona pode ter consequências sérias, tanto físicas como mentais, prejudicando a saúde e a libido da mulher. Em casos especiais esta deficiência é ainda mais proeminente, como no caso da retirada dos ovários por patologias ou situações fisiológicas variadas, tais como:

• Menopausa;

• Insuficiência adrenal (suprarenal);

3/34 • Uso (atual ou prévio) de anticoncepcionais hormonais, principalmente pela via oral;

• Uso excessivo de álcool;

• Retirada cirúrgica dos ovários - ooforectomia;

• Insuficiência parcial dos ovários em produzir testosterona;

• Xenoestrógenos ambientais como, por exemplo, o bisfenol. Esta substância está presente em alguns tipos de plásticos e quando submetidos a temperaturas extremas bloqueia os receptores para a testosterona;

• Medicamentos como alguns antidepressivos e para diminuir o colesterol; e • Stress excessivo - o cortisol (hormônio do stress) bloqueia a testosterona.

[0015] A queda do hormônio testosterona pode ocorrer tanto em mulheres em fase de pós-menopausa, seja a de ordem natural ou por motivos cirúrgicos, o que leva a uma grande população de mulheres à necessidade de ter seus niveis hormonais dosados, como da mesma forma a terem a necessidade de se tornarem usuárias de alguma forma de reposição hormonal.

[0016] Isso também ocorre em mulheres usuárias de anticoncepcionais hormonais, onde é possível encontrar-se níveis baixíssimos de testosterona, o que pode ocasionar diminuição importante da libido, além de cansaço e dificuldade para emagrecer ou ganhar massa magra.

[0017] Além disso, o anticoncepcional diminui a quantidade de testosterona livre já que estimula a produção pelo fígado de uma proteína chamada de Globulina Ligadora de Hormônio Sexual (SHBG). Esta proteína se liga de forma muito intensa a testosterona diminuindo sua forma ativa, a forma livre.

[0018] Dessa forma, constitui-se em um objeto da presente invenção, a realização de uma forma farmacêutica para o fornecimento de testosterona a um indivíduo, tal como um

4/34 paciente do sexo feminino, em necessidade de reposição desse hormônio, de forma que a sua metabolização não ocorra no fígado do paciente.

[0019] Esta situação ocorre tanto nas usuárias de pílula anticoncepcional, como em mulheres que fazem reposição hormonal na menopausa com hormônios tomados pela boca (via oral), e mesmo por via injetável.

[0020] De uma maneira geral a falta de testosterona, tanto para a população feminina como na população masculina, pode acarretar uma serie de sinais e sintomas que diminuem a qualidade de vida dos pacientes com esse tipo de carência hormonal, dentre os quais citam-se:

1. Dificuldade para atingir o orgasmo ou diminuição da sua intensidade;

2. Diminuição da autoestima e da autoconfiança;

3. Falta de iniciativa e de vontade se cuidar;

4. Aumento de gordura corpórea;

5. Diminuição de massa muscular esquelética;

6. Diminuição de massa óssea; e

7. Menor tônus muscular, fraqueza/Cansaço;

[0021] A falta de testosterona está associada a uma série de alterações fisiológicas, e dentre eles podemos citar:

1. Aumento da Globulina Ligadora de Hormônio Sexual (SHBG) caso tome anticoncepcionais orais ou terapia de reposição hormonal na menopausa por via oral;

2. Diminuição do colesterol bom ou HDL;

3. Diminuição da testosterona total e da livre;

4. Aumento drástico do FSH e LH em mulheres na menopausa; e

5. Supressão do FSH E LH em usuárias de pílulas.

[0022] Quando o paciente é do sexo masculino, e mais particularmente, no caso de homens que perderam seu interesse sexual e a capacidade de ereção, o emprego da reposição da testosterona, é a conduta preferencial.

5/34 [0023] No homem, a menor quantidade normal aceitável de testosterona total é de 200 ng/dL [6,9 nmol/L]) e da testosterona livre é de 40 ng/dL [1,8 nmol/L]) . Já na mulher, a menor quantidade normal aceitável de testosterona total é de 20 ng/dL [6,9 nmol/L]) e da testosterona livre é de 4 ng/dL [0,18 nmol/L]).

[0024] Da mesma forma, também para o paciente do sexo feminino, a falta da testosterona também é basicamente suprida pela reposição hormonal com testosterona e outros precursores de testosterona como o DHEA.

[0025] Contudo, principalmente em mulheres, a reposição hormonal deve ser feita com cuidado por causa dos efeitos colaterais associados à superdosagem da testosterona.

[0026] Niveis supra fisiológicos de testosterona, em geral superiores a lOOng/dl, pode acarretar aparecimento de sinais masculinizantes. O surgimento de pelos e acne, ou ainda, pomo de adão aumento de clitóris, modificação da face, crescimento excessivo de pelos e acne, aumento demasiado de massa muscular, alterações da voz e alterações menstruais são vistos em mulheres que fazem uso indiscriminado e descontrolado de derivados deste hormônio, as quais, em geral se utilizam desse hormônio em potência muito mais elevada e em grandes quantidades antinaturais.

[0027] Portanto, constitui-se em um objetivo adicional da presente invenção, o provimento de um dispositivo que se constitui em um conjunto de dispositivos acondicionados em forma de carteia de forma a se constituir em um kit farmacêutico de dispositivos de monodose de testosterona para administração por via nasal, cuja forma farmacêutica adotada permite a administração de testosterona em dose única, medida, em dosagem correspondente às condições fisiológicas, para a reposição desse hormônio a um paciente em necessidade dessa reposição.

6/34 [0028] Deficiência de testosterona é uma condição patológica relativamente comum seja em populações do sexo feminino como do sexo masculino [ 1-2] . A OMS, NIH e FDA recomenda que o principal objetivo da terapia é substituir os niveis de testosterona deficitários para niveis o mais perto de concentrações fisiológicas quanto possível.

[0029] Dessa forma, constitui-se em outro objetivo da presente invenção o fornecimento de testosterona em um paciente em necessidade desse suprimento em dosagens as mais próximas possíveis das concentrações fisiológicas. Tal obj etivo levou os inventores da presente invenção a desenvolverem um dispositivo contendo uma formulação adequada, para o provimento de testosterona a tais pacientes, em doses medidas, sem perda de seu conteúdo, de forma a assegurar que a dosagem fornecida esteja dentro das condições fisiológicas determinadas pela OMS.

DO PROBLEMA TÉCNICO A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO [0030] É bem conhecido que muitos hormonios, incluindo a testosterona, seguem um ritmo circadiano. De fato, muitas funções fisiológicas nos seres humanos estão organizadas no tempo como ritmos biológicos com diferentes períodos, e muitas drogas têm diferentes potências e / ou toxicidades associadas com sua ritmicidade de aparecimento na corrente sanguínea e dos diferentes processos bioquímicos e fisiológicos [3].

[0031] No momento nenhuma das terapias de reposição hormonal disponíveis são ideais.

[0032] As soluções que usualmente estão sendo empregadas nas terapias de reposição hormonal, por outro lado, são oferecidas em formas farmacêuticas, que de um modo ou de outro apresentam inconvenientes, seja, por exemplo, em face de efeitos colaterais, por serem metabolizadas no fígado, ou mesmo devido à não adesividade do paciente ao tratamento.

7/34 [0033] Injeção intramuscular de testosterona mostra grandes variações de níveis circulantes com concentrações plasmáticas muitas vezes supra-fisiológicas, levando a quadros de superdosagem com seus efeitos adversos conhecidos [4] .

[0034] Adesivos de testosterona, outra forma farmacêutica de medicamentos utilizados para a reposição hormonal, apresentam uma alta taxa de irritação da pele [5,6].

[0035] Da mesma forma, os géis de testosterona, apesar de ser a modalidade de medicamento de reposição hormonal mais aceita nos Estados Unidos da América, são menos irritantes para a pele humana, mas nem sempre são consideradas convenientes e pode haver o risco de transferência do gel de um paciente para outra pessoa por contaminação cruzada pelea-pele [7-13].

[0036] Já as formulações orais de undecanoato de testosterona precisam ser administradas com uma refeição rica em gordura e os níveis de absorção obtidos são geralmente baixos [14-19]. Geralmente as formulações orais são relacionadas com altos níveis de dihidrotestosterona por causa dos altos níveis de 5a-redutase no intestino humano[20].

[0037] Em vista disso, constitui-se em um objeto adicional da presente invenção, o suprimento de testosterona através de uma forma farmacêutica, que não apresente os inconvenientes das formas de administração de reposição hormonal usuais, de hormônios tal como a testosterona. Para tanto foi desenvolvida formulação provida em dispositivo de fornecimento do medicamento pela via nasal, de modo a permitir que o suprimento de testosterona a um paciente, seja feito em dose única, medida e sem provocar irritação na pele, não promover a superdosagem, não necessitar de suprimento de gordura para a sua absorção e sem a necessidade de ser metabolizada através da via gástrica,

8/34 como ocorre nas formas orais de suplementação hormonal de testosterona.

[0038] O estado da técnica já nos informa que as preparações nasais de drogas podem gerar bons niveis de absorção sistêmica [21-23]. Além disso, alguns pesquisadores descobriram um bom potencial desta rota para o fornecimento de testosterona nas terapias de reposição hormonal, no entanto, a duração de niveis séricos eficazes era muito curta, apresentando um baixo ti/2 (40-50 min) levando a picos de concentrações precoces seguido do desaparecimento no sangue [24-26].

[0039] As formulações nasais de testosterona têm que apresentar uma viscosidade ideal para que a mesma não escorra e seja deglutida, transformando-se numa via oral indesej ável.

[0040] Outro aspecto interessante da formulação nasal no caso da testosterona é a apresentação em forma de emulsão com um excipiente oleoso o que torna a testosterona, devido à sua característica lipossolúvel, mais penetrável nas mucosas nasais. Estas duas propriedades ainda podem ser potencializadas através de adição de uma substancia tensoativa. Assim, os aspectos farmacocinéticos como C_max, Ti/2, e AUC~ podem ser modulados através da viscosidade e proporção agua/emulsão oleosa e de adjuvantes tensoativos.

[0041] A tabela 1 a seguir propõe uma análise efetuada pelos pesquisadores da presente patente, a partir de conhecimentos correntes do estado da técnica, no sentido de avaliar a forma farmacêutica mais adequada para a apresentação da formulação de seu medicamento, com o emprego da dose mínima necessária para produzir a efetividade de reposição hormonal de testosterona, alcançada pela presente invenção.

Tabela 1 - Pesquisa de formas farmacêuticas

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Forma farmacêutica	Vantagem	Desvantagem	Problemas ou vantagens na farmacotécnica da testosterona nessa forma farmacêutica
Adesivo	Mimetiza a secreção diária da testosterona pelo organismo, sem grandes picos mas de forma constante; fácil penetração no organismo pelo contato com a pele do usuário;	Baixa adesividade ao tratamento face ao produto ser visível e pouco discreto para o uso constante do paciente; episódios de alergia às substâncias adesivas do Path; descolamento inesperado e dificuldade no reaproveitamento do produto descolado; aplicação difícil em certas regiões (nos testículos, por ex.);	Produto de custo elevado, demandando cuidados específicos para a substância integrante do dispositivo adesivo que irá fixar o produto na pele do usuário, a fim de evitar ocorrências de sensibilidade e alergias da pele do local de aplicação;
Comprimido bucal de liberação rápida	Não passa pelo fígado (o excesso da metabolização hepática pode causar aumento da próstata, infertilidade, impotência, câncer de fígado e pâncreas);	Ainda está em teste; A absorção é irregular, pode promover pico maior, mas acabar rapidamente;	A regulação da liberação rápida do comprimido e absorção prolongada do medicamento é de eficácia diretamente proporcional à tecnologia envolvida na farmacotécnica empregada na produção do comprimido;
Comprimido bucal (liberação continua)	Não passa pelo fígado; copia a secreção diária da testosterona;	Não tem	Preparo difícil para determinados compostos de testosterona
Injetável	Não passa pelo fígado; Aplicação entre 7 dias e 21 dias	Concentração é muito alta nos primeiros dias e, mesmo sem passar pelo fígado, pode provocar excesso de metabolização em outros tecidos e causar aumento da próstata, infertilidade, impotência,	Forma mais comumente utilizada ao longo do tempo de reposição hormonal masculina, particularmente envolvendo altas dosagens do hormônio; solução medicamentosa necessitando de solventes

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		câncer de fígado e de pâncreas Não imita a secreção diária e a variação hormonal é grande;	específicos;
Inplante subcutâneo	Não passa pelo fígado; Troca periódica a cada oito meses;	Não imita a secreção diária da testosterona, porque mantém a mesma secreção hormonal o tempo todo;	Ineficaz no caso de reposição hormonal;
Comprimido oral (undecanoato de testosterona)	É tomado por via oral, mas não passa pelo fígado porque é absorvido pelo intestino;	0 número de comprimidos é alto(10/dia); Ação mais fraca do que dos outros métodos, não serve em todos os casos;	Custo alto do tratamento, versus eficácia, no caso de reposição hormonal;
Gel	Mais discreto; Fácil aplicação; Não provoca alergias; Não passa pelo fígado;	Não tem;	Cuidados para desenvolver fórmula hipoalergênica e de melhor efeito sistêmica na absorção pela pele do paciente; pode haver o risco de transferência do gel de um paciente para outra pessoa por contaminação cruzada pele-a-pele
Gotas nasais	Fácil aplicação; Maior adesividade ao tratamento; Não passa pelo fígado;	Não tem;	Via mais fácil p/desenvolvimento de formas farmacêuticas com melhor controle de dosagem; Necessita de estudos para o desenvolvimento da viscosidade adequada;

[0042] O uso de testosterona e de seus derivados é alvo de frequentes estudos para definir a melhor forma farmacêutica para uma adequada administração tendo em vista o alvo terapêutico e o sexo do paciente a ser atendido. Da mesma forma, dependendo da forma farmacêutica adotada, uma formulação especifica é desenvolvida visando à adequada absorção da substância terapêutica aliada à via de administração preferida.

11/34 [0043] Como visto acima, a administração do hormônio em função do resultado terapêutico que se deseja alcançar, apresenta maiores ou menores efeitos terapêuticos, bem como efeitos colaterais e uma maior ou menor adesividade do paciente ao tratamento.

[0044] Por exemplo, em homens hipogonádicos, a via intramuscular é a forma mais comum e de menor custo para a reposição androgênica, mas por outro lado, caso seja empregada de forma mais constante e permanente, poderá acarretar a baixa adesividade do paciente ao tratamento.

[0045] Já no caso de administração do medicamento por via oral ou sublingual, esses andrógenos - testosterona e seus derivados apresentam baixa biodisponibilidade e grande inativação hepática, excetuando-se os andrógenos 17-alfaalquilados, como a metiltestosterona, que são mais bem absorvidos, mas apresentam maior hepatotoxicidade.

ESTADO DA TÉCNICA [0046] É do conhecimento do estado da técnica (Andrade, Gustavo Coutinho; CRM 806927/RJ - A História da terapia de reposição Hormonal - 2010) que dentre os derivados de testosterona disponíveis no mercado para uso clínico, o propionato apresenta curta duração de efeito, é comumente empregado para uso por via injetável, requerendo injeções a cada 1 ou 2 dias, sendo pouco prático para o paciente, tanto para uso isolado como constante.

[0047] Da mesma forma, conforme o estado da técnica representado por GB855716 publicado em 07/12/1960, como também por US6495534 publicado em 17/12/2002, tanto o enantato como o cipionato de testosterona apresentam absorção e duração mais prolongadas, entre 10 e 14 dias após a aplicação de 200mg intramuscular, enquanto o caproato e o isocaproato de testosterona apresentam maior duração, entre

12/34 e 28 dias, em uso para pacientes do sexo masculino e pela via injetável.

[0048] 0 emprego de formas farmacêuticas de derivados de testosterona, por outro lado, quando formulados em veiculo oleoso, já é de uso corrente do estado da técnica, particularmente, quando a forma escolhida é a injetável.

[0049] A escolha do derivado de testosterona a ser utilizado como principio ativo é crucial para o alcance dos resultados esperados, em face dos objetivos supra declarados a serem alcançados pela presente invenção, a ser embalada no dispositivo de monodose e para aplicação pela via nasal.

[0050] 0 emprego de butirato de testosterona associado com veiculo oleoso é informado em GB729808 publicado em 11/05/1955, tal como o óleo de gergelim (sesame oil), também para uso injetável.

[0051] Sob a forma injetável de testosterona, é conhecido o emprego do undecanoato em veiculo oleoso e do buciclato de testosterona em veiculo aquoso, os quais podem apresentar uma duração efetiva de 2 e 4 meses, respectivamente, após uma única injeção IM (intramuscular).

[0052] Da mesma forma, também é conhecida a associação de princípios ativos tais como testosterona para administração de emulsões, sendo ainda associados a ácidos graxos diluídos em óleo vegetal, como pode ser visto no documento US8372434 publicado em 12/02/2013, o qual, no entanto tem como principal objetivo um medicamento oftálmico.

[0053] Os implantes de liberação prolongada, tal como conhecido em US5733565 publicado em 31/03/1998, proporcionam níveis mais estáveis de testosterona por até 6 meses, mas apresentam complicações como extrusão, sangramento e infecção local em cerca de 5% dos usuários.

[0054] A apl icação transdérmica de testosterona, através de adesivos ou de gel, é uma alternativa atraente por propiciar

13/34 níveis circulantes mais estáveis de testosterona e evitar a dor no local da aplicação.

[0055] Contudo, tanto o adesivo, como o gel de testosterona, apresentam custo final do medicamento bem mais elevado do que a injeção. Os adesivos de aplicação escrotal requerem depilação e podem causar efeitos deletérios na próstata devido ao aumento excessivo da produção de DHT local. Os adesivos de aplicação não escrotal têm eficácia semelhante, são mais práticos e não geram um aumento excessivo dos níveis de DHT.

[0056] No entanto, nesses tipos de dispositivos, a dermatite de contato pode ocorrer em até 10% dos usuários desses adesivos. 0 gel de testosterona (1%) para aplicação diária, em doses de 5 a 10g, em ombros, braços e/ou abdome, apresenta eficácia e os mesmos problemas apresentados de forma semelhante pelos adesivos.

[0057] 0 uso da testosterona pode estar contraindicado em pacientes hipogonádicos portadores de carcinoma de próstata ou de mama.

[0058] A reposição de testosterona, além dos efeitos colaterais já mencionados, sobretudo quando administrada em doses suprafisiológicas, pode causar retenção hídrica, ginecomastia, icterícia colestática, lesões hepáticas, acne, priapismo, comportamento agressivo e aumento do hematócrito.

[0059] Em vista de tais problemas, já de amplo conhecimento do estado da técnica, e objetivando superá-los no fornecimento de um medicamento seguro, eficaz para a reposição hormonal de que se valham pacientes de ambos os sexos, em doses medidas e fisiologicamente adequadas, os criadores da presente invenção desenvolveram uma formulação empregando como agente ativo a testosterona bioidêntica, sob forma micronizada.

[0060] Segundo Scolt T. Wepfer em seu estudo RPH, FIACP, The Compunding Shoppe, Birminghan, Alabama A Modulação Hormonal

14/34 com Hormônios Bioidênticos consiste em um avanço terapêutico que permite obter resultados clínicos eficazes e seguros.

[0061] A terapia de reposição hormonal clássica e tradicional utiliza os hormônios Sintéticos.

[0062] Es sas substâncias possuem uma estrutura molecular tridimensional diferente dos hormônios humanos, assim não ocupam os receptores de hormônios das células com a mesma perfeição que o hormônio bioidêntico, provocando uma resposta terapêutica farmacológica, nem sempre adequada.

[0063] Considerando as adversidades supra citadas, passíveis de ocorrerem em pacientes em uso de reposição hormonal, a obtenção de uma formulação a ser administrada que evite as intercorrências indesejáveis, eventualmente advindas em terapias de TRH, o emprego de hormônios que mimetizem a estrutura molecular tridimensional, de forma exatamente igual à dos hormônios humanos, seria desejável.

[0064] Tais substâncias ao serem repostas e absorvidas pelo organismo, são prontamente reconhecidas pelas células e resultam em uma resposta terapêutica fisiológica, ou seja, produzindo as mesmas respostas fisiológicas que os hormônios endógenos do nosso organismo.

[0065] A dosagem individual que otimiza a resposta e limita os efeitos indesejáveis, é possível quando se utilizam hormônios bioidênticos, podendo ser formulada a dose exata e a forma farmacêutica mais adequada, como a forma dérmica, pela via nasal. Exemplo de emprego de testosterona bioidêntica em terapia hormonal empregando-se hormônios bioidênticos, é visto em US7563565 publicado em 21/07/2009.

[0066] No entanto, esse documento não antecipa nem sugere a corporificação da presente invenção empregando monodose de hormônio bioidêntico tal como testosterona micronizada.

[0067] 0 emprego na formulação da presente invenção da testosterona bioidêntica em sua forma micronizada, finamente dividida até tornar-se um pó, é essencial para aumentar a

15/34 solubilidade e a biodisponibilidade do medicamento, notadamente no preparo da formulação preferida em face da sua aplicação pela via nasal. Preferencialmente, o agente ativo hormonal da presente invenção apresenta-se como um pó particulado, em uma faixa de diâmetro de partícula em média inferior a 5pm, obtida mediante difração a laser.

[0068] A farmacotécnica moderna se utiliza da redução do tamanho de partícula do composto ativo de formulações a fim de obter um aumento da superfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfície por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e de absorção do fármaco como a uniformidade do conteúdo e a estabilidade da forma farmacêutica são diretamente dependentes do grau de variação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e das interações entre as superfícies sólidas.

[0069] Consegue-se uma melhor disponibilidade de fármacos fracamente solúveis em água com velocidade de dissolução retardante do processo de absorção do fármaco, quando os mesmos são administrados na forma de partículas finamente divididas, como as formas micronizadas, por exemplo.

[0070] A testosterona da presente invenção, na sua forma micronizada apresenta uma superfície específica elevada e dessa forma dissolve com maior velocidade no meio de administração ao paciente, o que acarreta como efeito técnico diferenciado com relação às preparações de testosterona já conhecidas do estado da técnica, por promover a absorção do medicamento por difusão passiva.

[0071] No entanto se os adjuvantes escolhidos para o preparo da formulação não forem adequados, mesmo que os sólidos possuam tamanhos de partículas adequados, a velocidade de dissolução do fármaco pode vir a ser afetada.

Sumário da Invenção [0072] Trata-se de um conjunto de dispositivos, constituindo um kit farmacêutico em forma de carteia, destinado a

16/34 administração de testosterona por via nasal, formado de pluralidade de dispositivos de aplicação de uma única dose monodose, terapeuticamente medida.

[0073] 0 conjunto de dispositivos que se constitui no kit farmacêutico caracteriza-se por um conjunto de dispositivos individuais (1) contendo formulação em gel a base de testosterona micronizada, de alta viscosidade, em baixa dosagem do hormônio, de modo a prover a um paciente, seja do sexo feminino ou masculino doses unitárias, precisamente medidas e fisiologicamente adequadas, de testosterona.

[0074] 0 dispositivo após seu uso é imediatamente descartado pelo usuário, sem que haja perdas residuais do hormônio mesmo na administração pela via nasal, em face da alta viscosidade da formulação que aliada ao sistema de bombeamento de ar, do medicamento contido no dispositivo, assegura a liberação de praticamente todo o seu conteúdo.

[0075] Cada dispositivo é dotado de câmara oca (2), onde se acondiciona o medicamento, e área de coluna de ar que atua como um êmbolo para a expulsão do volume de medicamento contido na câmara (2) . Câmara de ar de expulsão (3) fornece ar pressionado pelo usuário ao interior da câmara oca (2), o qual atua como ar comprimido em face de passar, pressionado, pelo pescoço (6) provido entre a câmara oca (2) e a câmara de ar (3) . Linhas de rasgamento (8-9-12) são previstas para facilitar a retirada de cada dispositivo da carteia, para a sua utilização.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0076] Na formulação da presente invenção, a fim de evitar os inconvenientes da arte, tornando, por exemplo, a formulação hidrofóbica, o que seria indesejável, já que a via escolhida de administração da formulação da presente invenção é a nasal, a formulação foi preparada na forma de um gel, utilizando-se o hormônio semi-sólido.

17/34 [0077] Outros cuidados foram observados, para que o tamanho de partícula não afetasse a uniformidade do conteúdo tendo em vista que a dosagem da testosterona da formulação da presente invenção é significativamente baixa, e assim manteve-se um controle rígido no preparo da formulação, já que tal inconveniente não ocorrería desde que estivesse assegurada a interação entre as partículas e que se mantivesse o controle das características de fluxo do medicamento.

[0078] Da mesma forma, a fim de evitar os inconvenientes da arte, a formulação nasal da presente invenção, empregou testosterona bioidêntica micronizada, com valor médio de diâmetro de 5 pm, empregada em preparado na forma de gel, em dosagem de 0,08% p/p a 3,33% p/p, contendo testosterona em doses adequadas conforme a formulação seja para uso feminino ou masculino respectivamente.

[0079] A formulação da presente invenção é provida, portanto, para o fornecimento pela via nasal, através de um dispositivo aplicador, do tipo ampola com doses mínimas rigidamente medidas, contendo cerca de até 200mg de uma formulação de testosterona micronizada.

[0080] Os géis são definidos como sistemas semi-sólidos compostos por dispersões de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas, encerradas por um líquido.

[0081] Preparações nasais são frequentemente utilizadas para a administração de fármacos que necessitam ser empregados seja para efeito local como para efeito sistêmico.

[0082] Na presente invenção, a via nasal é o foco de interesse por causa da necessidade de se desenvolver uma via não oral e não parenteral para a absorção da testosterona biologicamente ativa da formulação da presente invenção. A testosterona, assim como outros fármacos está sujeita à destruição pelos líquidos gastrointestinais, já que ela é

18/34 intensamente metabolizada pelo fígado. Grande parte dos medicamentos a base de testosterona são hoje administrados por via injetável.

[0083] Sabe-se que a via de administração nasal para o alcance de efeitos sistêmicos em certas preparações medicamentosas é considerada muito satisfatória uma vez que a mucosa nasal é passível de absorção sistêmica de certos fármacos não peptídeos, inclusive a testosterona.

[0084] 0 nariz serve como uma importante barreira para a entrada de bactérias nos pulmões atuando como um mecanismo protetor do organismo. Para tanto, sua superfície é recoberta por uma mucosa com valor de pH entre 5,5 e 6,5.

[0085] Como o tecido nasal é altamente vascularizado, tornase um local adequado para a absorção sistêmica rápida e eficiente. Uma grande vantagem dessa via de absorção é que ela evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

[0086] Dessa forma, a preparação nasal da presente invenção, foi elaborada para manter níveis de pH bioidênticos aos da mucosa nasal onde a formulação da presente invenção será administrada.

[0087] Outra característica essencial que a formulação da presente invenção teve que atender foi a de que não fosse irritante para a mucosa nasal, e que principalmente não interferisse no movimento ciliar que ocorre normalmente nas fossas nasais, e que teria como função a de conduzir o medicamento para regiões mais profundas das vias aéreas para a sua total absorção.

[0088] Também se constitui em condição importante da formulação da presente invenção que esse medicamento possua osmolaridade, viscosidade e o pH adequados, prevenindo efeitos deletérios sobre a ação dos cílios nasais.

[0089] Géis nasais, como a formulação da presente invenção, são preparações semi-sólidas para aplicação nasal e podem ser usadas para se obter efeito local ou sistêmico.

19/34 [0090] A absorção do medicamento acha-se assegurada para a obtenção do efeito sistêmico desejado de absorção da testosterona tendo em vista que a cavidade do nariz tem uma capacidade de aproximadamente 2 0mL com uma grande área de superfície de cerca de 180,00cm², sendo que a absorção desejada é garantida pelas micro vilosidades situadas ao longo das células epiteliais colunares pseudo estratifiçadas da mucosa nasal.

[0091] A formulação da presente invenção é realizada a partir de uma quantidade reduzida de testosterona micronizada, preferencialmente de testosterona bioidêntica, em dosagem variando de 0,05% p/p a 3,5% p/p, com relação ao peso total da formulação em gel.

[0092] A forma semi sólida da testosterona micronizada é provida em pó em partículas inferiores a 5pm.

[0093] São ainda empregados excipientes constituídos para promover o alcance da forma em gel da formulação tal como ao menos um espessante, escolhido dentre dióxido de silício coloidal, álcool polivinílico hidroxi-etilcelulose, carboximetilcelulose sódico, amido, e gelatina.

[0094] Preferencialmente é empregado o dióxido de silício coloidal que já se apresenta como um pó submicroscópico amorfo e muito fino, inferior a 15pm promovendo ótima agregação à testosterona em sua forma micronizada.

[0095] Atua como adsorvente na formulação e como agente de viscosidade sendo empregado na faixa de 2 a 10% p/p da formulação com essa função, atuando também para melhorar a propriedade de fluxo dos pós. Mais preferencialmente, o agente de viscosidade escolhido é empregado em uma faixa de 2,5 a 4% em peso com relação ao peso total da formulação.

[0096] Atua ainda como estabilizante na formulação em gel, dispensando o emprego de outras substâncias para atuarem com essa função estabilizadora.

20/34 [0097] Como o pH do meio nasal é aquoso e acha-se na faixa de pH entre 5,5 e 6,5, o agente de viscosidade dióxido de silício coloidal, cujo pH segundo a USP 26 deve se situar na faixa entre 3,5 e 5,5, é efetivo no aumento da viscosidade da formulação quando administrado ao paciente pela via nasal, o que é particularmente favorável para a administração do medicamento sem perdas por escorrimento do produto para fora do nariz do usuário.

[0098] A viscosidade da formulação da presente invenção se situa, dessa forma, em uma faixa de 30.000 a 150.000 mPa*s.

[0099] A formulação da presente invenção ainda prevê o emprego de um surfactante escolhido dentre cloreto de benzalcônio, oleoil macrogolglicerídeos, nonoxinol 10 (surfactante não iônico), polissorbato 80, lauril sulfato de sódio. Nonoxynol-9 (N-9) tem sido identificado como particularmente útil por ser empregado na administração intranasal de insulina. Dentre os surfactantes do grupo indicado o preferido é o oleoil macrogolglicerídeo, por sua melhor adequação à uma formulação em gel.

[0100] O surfactante da presente invenção é empregado em quantidades variando de 3,5 a 4,5%, e mais preferencialmente de 4% do peso total da formulação.

[0101] Um veículo oleoso, constituído por óleo vegetal, também é previsto, tendo em vista a melhor solubilidade do hormônio em meio oleoso, e ainda considerando-se que a formulação mais líquida, tal como uma formulação aquosa, diferentemente da formulação em gel da presente invenção, apresenta-se mais propensa a escorrimento do nariz do usuário, sob a administração de testosterona por via nasal.

[0102] 0 óleo vegetal empregado como veículo oleoso ou lipídico na presente invenção pode ser um ou uma combinação de óleos escolhidos do grupo representado pelo óleo de algodão, pelo óleo de gergelim, óleo de rícino (ou óleo de mamona - castor oil), óleo de germe de trigo, dentre outros.

21/34 [0103] Preferencialmente, é escolhido o óleo de mamona ou óleo de rícino, por sua atuação favorável na formulação em gel da presente invenção, tendo em vista a sua alta concentração de ácidos graxos insaturados.

[0104] Além disso, a sua conhecida propriedade antifúngica e anti-inflamatória, e pelo fato de ser inodoro, o elege como o excipiente adequado para emprego em formulações de medicamentos a serem administrados pela via nasal.

[0105] 0 óleo vegetal é empregado na presente formulação em uma quantidade variando de 85 a 95%, e mais especificamente variando de 88,67 a 93,42%.

[0106] Considerando-se que as quantidades de hormônios a serem utilizadas em populações masculinas e femininas, diferem, e já que um dos objetivos da presente invenção, foi o fornecimento de uma formulação a ser administrada a um paciente do sexo masculino e/ou do sexo feminino, através de um dispositivo para emprego por via nasal, foram preparados dois tipos de formulações para cada um de ambos os sexos, a título exemplificativo e não limitativo.

[0107] Exemplo 1 - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo feminino. Concentração de testosterona a 0,08%.

Apresentação Container de plástico de 250 mg	Quantidade Teórica	17 kg
FÓRMULA
Matéria-Prima	Q, Ό	Fórmula para 17 kg do produto
Testosterona micronizada	0,08	136
Oleoil Macrogolglicerídeo	4	680
Dióxido de silício coloidal	2,5	425
Óleo de rícino	93,42	15759,00

[0108] Exemplo 1A - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para

22/34 emprego por paciente do sexo feminino. Concentração de testosterona a 0,16%.

Apresentação Container de plástico de 250 mg	Quantidade Teórica	17 kg
FÓRMULA
Matéria-Prima	Q, Ό	Fórmula para 17 kg do produto
Testosterona micronizada	0,16	27,20 g
Oleoil Macrogolglicerídeo	4,0	680,00 g
Dióxido de silício coloidal	2,5	425,00 g
Óleo de rícino	93,34	15.867,80 g

[0109] Exemplo 1B - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo feminino.

Concentração de testosterona a 0,32%.

Apresentação Container de plástico de 250 mg	Quantidade Teórica	17 kg
FÓRMULA
Matéria-Prima	Q, Ό	Fórmula para 17 kg do produto
Testosterona micronizada	0,32	54,4
Oleoil Macrogolglicerídeo	4	680
Dióxido de silício coloidal	2,5	425
Óleo de rícino	93,18	15840,6

[0110] Exemplo 2 - Formulação em forma de gel para ser acondicionada em um dispositivo nasal de dose única, para emprego por paciente do sexo masculino. Concentração de testosterona a 3,33%.

Apresentação Container de plástico de 250 mg	Quantidade Teórica	17 kg
FÓRMULA
Matéria-Prima	Q, Ό	Fórmula para 17 kg do produto
Testosterona micronizada	3,33	566, 67 g
Oleoil Macrogolglicerídeo	4,0	680,00 g
Dióxido de silício coloidal	4,0	680,00 g
Óleo de rícino	88, 67	15.073,33 g

23/34 [0111] Em ambas as formulações o rendimento se situou na faixa de 96 a 100%.

[0112] A fim de se avaliar a efetividade da contribuição dos excipientes empregados e da viscosidade final adotada nas formulações da presente invenção, foram realizados os testes a seguir, cujos resultados acham-se tabulados na tabela 2.

[0113] Os referidos testes tiveram como objetivo verificar que se tivesse assegurado que eventuais perdas do medicamento no ato da administração pelo paciente fossem as minimas possíveis, de forma a que as dosagens terapêuticas mínimas do medicamento não ficassem comprometidas em sua eficácia no tratamento, em face de tais perdas eventuais.

Tabela 2 - Efetividade da contribuição dos excipientes empregados e da viscosidade final adotada nas formulações da presente invenção

Ampola N°	Massa da ampola cheia	Massa da Dose
1	258	145,8
2	254	147,0
3	243	144,8
4	254	157,3
5	258	157,4
6	262	156, 0
7	254	153,1
8	255	150,2
9	252	153,6
10	252	152,5
11	256	158,5
12	251	134,4
13	254	128,9
14	249	145,3
15	239	136,1
16	250	154,4
17	243	136,1
18	249	158,0
19	249	154,7
20	248	147,0
21	260	149,5
22	250	140,5
23	256	152,1
24	249	148,1
25	250	145,1
26	252	150,1
27	253	145,5
28	251	154,5
29	250	151,3
30	249	152,0

24/34

Média das massas

251,666667

148,66 [0114] Exemplo 3 - Medição da liberação das doses [0115] Neste exemplo foram feitas medições da dose liberada pelo dispositivo inalador com trinta utilizações independentes de um lote piloto fabricado na titular FBM

FARMA.

[0116] Os gráficos das figuras 5 e 6, relativos à tabela 2 do exemplo 3, mostram as variações das medições colhidas da massa de formulações dispensadas versus a massa total dos dispositivos contendo as formulações contidas em cada um de tais dispositivos, antes e após a dispensação.

[0117] Mais especificamente o gráfico da figura 5 mostra as variantes farmaceuticamente aceitáveis dos volumes preenchidos das ampolas e estabelece a mediatriz (y) dessas variantes por dose, comparativamente com a mesma ocorrência de variantes farmacêuticas para as doses aplicadas, demonstrando que as variações são mínimas, por volume preenchido e dose aplicada. Mantendo-se as eventuais perdas de volume da ampola versus volume aplicado, abaixo dos limites aceitáveis, pode-se assegurar que o sistema de fornecimento da dose mínima proposta para ser administrada ao paciente, atende terapeuticamente ao propósito da presente invenção.

[0118] Já o gráfico da figura 6 apresenta a variação das doses administradas e a média dos volumes das doses de formulação dispensadas.

[0119] A média das doses dispensadas foi de 149,34 mg e o desvio padrão foi de 6,49 (max/min 158.5-134.4) com um delta de 24,1. Estes dados mostram uma alta precisão e acurácia das doses dispensadas neste dispositivo que foi previsto para dispensar 150mg da formulação.

[0120] 0 principal foco da presente invenção, reside portanto na administração pela via nasal de uma dose mínima

25/34 de testosterona micronizada, em uma formulação semi sólida em forma de gel, a um paciente em necessidade desse medicamento, mediante o emprego de um dispositivo em forma de ampola, dotado em seus elementos constituintes, de partes anatômicas e facilitadoras da dispensação o mais plena possível, do medicamento acondicionado em tal dispositivo. [0121] Um conjunto de dispositivos sequencialmente identificáveis para o controle da administração em doses individuais da testosterona, constitui o kit medicamentoso da presente invenção, permitindo ao paciente a organização e a adesão e controle minimizando o risco de perda das doses subsequentes.

[0122] A utilização de um aplicador de dose unitária, no formato de ampola, descartável, também auxilia na biosegurança do processo porque o aplicador não poderá ser compartilhado com outras pessoas impedindo o expalhamento de patógenos que se disseminam por via sanguínea e da mucosa nasal.

[0123] Dispositivos feitos de material plástico, em formato de ampola para administração de preparações farmacêuticas, já são conhecidos do estado da técnica.

[0124] 0 documento BR PI0621465 publicado em 13/12/2011 na RPI2136, depositado no Brasil através do pedido PCT 2007/101466 publicado em 13/09/2007, mostra abertura de adminsitração de fluído contido no recipiente, cuja abertura se comunica com uma câmara oca do elemento de vedação. Essa câmara oca é disposta fora do recipiente que contém a substância a ser administrada e se encontra separada do elemento de vedação por meio de um elemento de ruptura, de modo que a abertura de administração não fique involuntarimente vedada no momento da administração do fluido.

26/34 [0125] Essa anterioridade no dispositivo de bombemaneto por fluido do recipiente.

[0126] 0 documento EP0150751 apresenta um dispensador de

entanto,	não	prevê	um
diferença	de	pressão	do
publicado	em	07/08/1985
liquido	ou	preparação

farmacêutica ou cosmética, tendo abas laterais opostas no corpo do dispensador, partes finas a serem fraturadas na altura do pescoço fino e axialmente alongado para formar e onde se acha disposta a abertura de saida do conteúdo farmacêutico ou cosmético do recipeinte.

[0127] 0 dispensador da anterioridade é mais especificamente provido para aplicação de preparado oftálmico pelo que o pescoço fino e alongado onde se acha disposta a abertura de descarga e as abas laterias, se prestam mais adequadamente a essa aplicação. Ditas abas laterais visam auxiliar o usuário a segurar o dispositivo. As únicas linhas de quebra são providas para liberar a abertura de descarga do fluido, sem qualquer auxilio de bombeamento do conteúdo do dispensador.

Dessa forma, fluidos mais viscosos, como o da presene invenção, não são adequadamente dispensados por esse dispostivo, acarretando uma quantidade aleatória não retida no recipiente, que impede que se tenha assegurada a efetiva administração da dose desejada ou prescrita para o tratamento do paciente.

[0128] Também a patente US5761885 publicada em 09/06/1988, trata de um método de fabricação de um recipiente plástico, o qual é constituido por uma ampola de polietileno ou polipropileno em cujo corpo é disposto um piston separado, fabricado preferencialmente de polifluoroetileno. 0 referido piston atua como um êmbolo empurrando o conteúdo da ampola para uma abertura de descarga, quando uma área retangular constituindo uma câmara é pressionada empurrando o ar nela contido, que por sua vez empurra o êmbolo para fazer mover o fluido da ampola para a abertura de descarga. Dita abertura

27/34 fica liberada mediante o rompimento de uma área fragilizada para ser quebrada no ato da administração. Ainda a ampola é individual e não é provida como um conjunto de dispositivos para administração programada de um medicamento viscoso, como o dispositivo da presente invenção.

[0129] A anterioridade W02011001275, publicada em 06/11/2011, refere-se a um único recipiente feito de dois componentes de material plástico, para uso com preparações farmacêuticas ou cosméticas, dotada de um elemento quebrável para a liberação de abertura de descarga de fluido e de um corpo monolítico oco, formado de um material plástico flexível, dotado de uma concavidade para ser comprimida para promover a liberação do contéudo do frasco.

[0130] Da mesma forma, o recipiente da anterioridade não é previsto para ser provido como um conjunto de unidades de uma carteia, constituindo um KIT de monodoses, e não possui um elemento de bomba adjacente e não integrante do corpo do dispositivo, para promover o esvaziamento praticamente completo do dispositivo, assegurando o fornecimento da dose prevista para ser administrada a um paciente, como o proposto na presente invenção.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0131] 0 dispositivo de aplicação nasal de testosterona micronizada da presente invenção, será melhor descrito, através dos desenhos que o acompanham, em que:

- A figura 1 é uma vista frontal de uma carteia ou conjunto de dispositivos constituindo-se no Kit farmacêutico de administração de testosterona em uma terapia de reposição desse hormônio a um paciente;

- A figura 2 constitui-se em um corte longitudinal (B - B') de uma carteia do kit farmacêutico da figura 1;

28/34

- A figura 3 constitui-se em um corte transversal de um dispositivo (A - A') da carteia do kit farmacêutidco da figura 1; e

- A figura 4 é uma vista em perspectiva de uma carteia ou conjunto de dispositivos para administração nasal de testosterona, conforme mostrado na figura 1.

CORPORIFICAÇÃO DA INVENÇÃO [0132] Mais detalhadamente, conforme pode ser visto na figura 1, a presente invenção é constituída por um conjunto de dispostivos sob a forma de uma carteia (1) para administração nasal de testosterona a um paciente do sexo feminino e/ou masculino, em necessidade de uma terapia de reposição desse hormônio.

[0133] A referida carteia é constituída por uma quantidade adequada de dispositivos unitários, sequencialmente marcados (11) , tal como por meio de números, com o objetivo de indicar e permitir ao usuário controlar a condução da sua terapia, em face da prescrição da frequência e quantidade de doses a serem administradas do medicamento.

[0134] A marcação sequencial (11) de cada dispositivo achase impressa em alto relevo na parte inferior da aba de rasgamento (7) do cabeçote de fechamento (5) do dispositivo.

[0135] A carteia (1) é formada de plástico tal como polietileno de baixa densidade (LDPE). Os referidos dispositivos da carteia (1), são dotados de corpo oco (2), e são obtidos por meio de moldagem por extrusão.

[0136] Cada dispositivo é constituído por corpo oco (2) onde é introduzido o medicamento em condições assépticas, antes da selagem do fechamento(5-7) do corpo cilíndrico oco (2) do dispositivo. Um cabeçote de fechamento (5) é provido na parte de descarga de medicamento, do corpo oco (2).

[0137] 0 referido cabeçote (5) e aba de rasgamento (7) apresentam-se anatomicamente dispostos no corpo oco (2), de

29/34 modo a permitir que em um único e simples movimento de dois dedos o usuário do dispositivo o desconecte dos demais adjacentes, aos quais se achava interligado por meio de linha de corte (9).

[0138] Da mesma forma, é feito um movimento consecutivo de rasgamento do referido dispositivo de aba (7), permitindo assim que o cabeçote de fechamento (5) se desprenda do corpo oco (2) pelo rompimento das linhas de corte (8), para a liberação do conteúdo fluidico medicamentoso, disposto no dispositivo de administração intrasal do hormônio testosterona.

[0139] 0 dispositivo unitário do conjunto de Kit de dispositivos (1) , é provido para ser preenchido até uma altura H com a formulação em gel de testosterona micronizada, de forma a permanecer uma área interna residual do dispositivo oco, preenchida com ar aprisionado e não preenchida com o medicamento. Essa coluna de ar, devidamente calculada em função da altura H do dispositivo e a espessura e, exerce uma pressão descendente que irá pressionar, como um êmbolo, o medicamento na ocasião de sua adminsitração.

[0140] A altura H do medicamento contido no recipiente, é diretamente proporcional ao volume de formulação que deverá estar contida na referida câmara oca (2). 0 recipiente é provido com um volume interno total de 250mg.

[0141] Já o volume do medicamento acondicionado no referido dispositivo varia de um total de 158,5mg a um total de 134,4 mg, o que corresponde a uma faixa de cerca de 61 a 72% do volume total do dispostivo a ser preenchido com a formulação do hormônio, a fim de que se tenha assegurado que a coluna de ar promova uma pressão positiva sobre a área superior da formulação em gel, de forma a empulsioná-la integralmente para baixo e para o exterior do dispositivo, por ocasião da administração do medicamento ao paciente.

30/34 [0142] Verificando-se que a dosagem a ser administrada do hormônio situa-se em média em torno de 148,6 mg, pode-se considerar que a massa média de ar capaz de promover a pressão adequada de esvaziamento do dispositivo é de cerca de 72 mg/28,27 mm², ou 2,546 mPa, tendo em vista que a dimensão e da câmara oca do dispositivo é de cerca de 6mm.

[0143] Adicionalmente, e principalmente, o esvaziamento total do dispositivo, além do índice de viscosidade previsto na formulação em gel do hormônio testosterona micronizada, é assegurado pela provisão de uma disposição adicional de bombeamento de ar no corpo de cada dispositivo unitário da presente invenção, tal como uma câmara de expulsão de ar (3) tronco piramidal isósceles, de base mais larga (4), moldada por extrusão.

[0144] As paredes da câmara de ar (3) resultam da operação de extrusão por ocasião da moldagem, substancialmente mais finas do que as paredes do recipiente oco (2), a fim de que ao serem comprimidas pelos dedos do usuário produzam um efeito de bombeamento do ar contido na referida câmara (3).

[0145] A câmara de expulsão ou bombeamento de ar (3), possui uma altura B substancialmente igual ao dobro do diâmetro e do corpo cilíndrico oco (2) do dispositivo de administração nasal, onde se acha contido o medicamento hormonal a base de testosterona.

[0146] Dessa forma, o volume de ar da câmara de ar (3) que se soma ao volume de ar disponibilizado no corpo cilíndrico oco (2) para promover o esvaziamento praticamente total do conteúdo medicamentoso do dispositivo, é dado pela fórmula:

V = 2X (Si X B/2)

onde Si é	a	área	da	base piramidal	da	câmara(3)	e,
B/2 é a	metade	da	altura	total B	da câmara	de
expulsão	de	ar	(3) ,	ou por	outro	lado, o valor	do
diâmetro	do	corpo oco (2).

31/34 [0147] Dessa forma, assegura-se que o contéudo medicamentoso em gel do dispositivo, aliado ao seu grau de viscosidade e ao volume de ar do corpo oco que atua como um êmbulo de expulsão do conteúdo da formulação contida no dispositivo, seja relativamente de forma integral administrado ao paciente.

[0148] Com relação à figura 2, trata-se de um corte longitudinal B-B', onde se depreende as câmaras de expulsão de ar (3) em formato trapezoidal, dotadas de uma base maior (4), integrantes de um conjunto de dispositivos moldados em uma carteia constituindo um Kit (1) , com uma pluralidade de elementos individuais, separáveis, providos para aplicação de monodoses de medicamento a base de testosterona micronizada.

[0149] 0 referido dispositivo é configurado de forma a que a

base maior da câmara de	expulsão	L,	é substancialmente
igual à distância d	entre os	eixos	longitudinais	dos
dispositivos, arranjados	em forma	de	carteia ou kit	de
embalagem dos elementos	unitários	para	a administração	do
medicamento.
[0150] Uma linha mediana	de junção	das	partes idênticas	do
dispositivo (13), indica	e facilita	a desmoldagem das peças.

[0151] Com relação à figura 3, nesta acha-se visualizado um corte longitudinal A-A' de um dispositivo individual, onde se observa a aba de rasgamento (7) e o cabeçote de fechamento (5) do dispositivo unidos pela linha de enfraquecimento (8).

[0152] Um pescoço (6) é provido entre a câmara oca (2) contendo o gel medicamentoso e o câmara de expulsão de ar (3) , de modo a criar um dispositivo atuante como vávlua de pressão de modo a prover maior pressão de expulsão do ar contido na câmara (3) , para provimento de um fluxo de ar comprimido para o pressionamento do ar da câmara (2), de modo a que este atue como um êmbolo de ar, carreador do

32/34 volume total do conteúdo da câmara oca (2), assegurando a expulsão total do medicamento, por ocasião de sua administração ao paciente.

[0153] Uma aba superior (10), de superfície maior, e substancialmente mais fina do que o dispositivo e suas partes ocas, é disposta externamente e complementarmente ao dispositivo, de modo a permitir que nela estejam impressas, em alto relevo (14), em cada dispositivo, informações sanitárias como data e lote de fabricação do medicamento e data de validade. Linhas de enfraquecimento ou rasgamento (12), acham-se dispostas entre cada aba (10) e sua adjacente para facilitar o desprendimento de cada dispositivo de sua respectiva carteia.

[0154] A configuração adotada para o presente dispositivo, é sugestiva e não limitativa, sendo claro que ajustes que não interfiram nas relações geométricas que integram a presente invenção, acham-se incluídas no seu escopo configurativo.

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Claims (10)

1. Kit farmacêutico de dispositivos monodose de testosterona constituído por (a) um dispositivo em forma de ampola, descartável, de material plástico produzido em plástico polietileno de baixa densidade (LDPE), e pertencente a uma carteia constituída por outros dispositivos iguais obtidos por extrusão, dotados por um corpo cilíndrico oco (2) onde é introduzida a formulação, um cabeçote de fechamento (5) , uma aba de rasgamento (7), linhas de corte de liberação da formulação (8), e linhas de corte de separação de dispositivos (9);

(b) uma formulação farmacêutica na forma de gel com viscosidade entre 30.000 e 150.000 mPa de administração nasal contendo espessante dióxido de silício surfactante escolhido dentre cloreto testosterona, coloidal, um de benzalcônio, oleoil macrogolglicerídeos, nonoxinol-10, nonoxinol9, polissorbato 80, e lauril sulfato de sódio, e um veículo oleoso formado por um ou uma combinação de óleos escolhidos dentre óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de rícino ou óleo de mamona (castor oil), e óleo de germe de trigo;

caracterizado por a testosterona bioidêntica micronizada ser na forma semi-sólida com valor médio de diâmetro de 5 pm com dosagem de 0,05% p/p a 3,5% p/p em relação ao peso total da formulação em gel;

o espessante dióxido de silício coloidal ser na forma de um pó submicroscópico amorfo com partículas inferiores a 15 pm com dosagem de 2% p/p a 10% p/p em relação ao peso total da formulação em gel;

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2/4 o surfactante ser na dosagem de 3,5% p/p a 4,5% p/p em relação ao peso total da formulação em gel; e o veiculo oleoso ser na dosagem de 85% p/p a 95% p/p em relação ao peso total da formulação em gel;

onde o dispositivo em forma de ampola tem o corpo oco (2) possui uma altura (H) e uma espessura (e) de 6mm e o volume interno total do dispositivo é de 220mg e a quantidade de formulação dentro do dispositivo é de 61 a 72% do volume total e o restante do volume é preenchido com ar configurando uma pressão de 2,546 mPa, uma câmara de expulsão de ar (3) tronco piramidal isósceles de base (4) moldada por extrusão, onde as paredes da câmara de ar (3) resultam da operação de extrusão por ocasião da moldagem, substancialmente mais finas do que as paredes do recipiente oco (2), a fim de que ao serem comprimidas pelos dedos do usuário produzam um efeito de bombeamento do ar contido na referida câmara (3) , a bombeamento de ar (3) , substancialmente igual ao corpo cilindrico oco câmara de expulsão ou possui uma altura B dobro do diâmetro e do (2) do dispositivo de administração nasal, onde se acha contida a formulação (b) e o volume de ar da câmara de ar (3) que se soma ao volume de ar disponibilizado no corpo cilíndrico oco (2) para promover o esvaziamento praticamente total do conteúdo medicamentoso do dispositivo, é dado pela fórmula:

V = 2X (Si X B/2)

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3/4 onde Si é a área da base piramidal da câmara (3) e B/2 é a metade da altura total B da câmara de expulsão de ar (3) , ou por outro lado, o valor do diâmetro do corpo oco (2), e, o referido dispositivo configurado de forma a que a base maior da câmara de expulsão L, é substancialmente igual à distância d entre os eixos longitudinais dos dispositivos, arranjados em forma de carteia ou kit de embalagem dos elementos unitários para a administração do medicamento, uma aba de rasgamento (7) é unida ao cabeçote de fechamento (5) do dispositivo pela linha de enfraquecimento (8), e um pescoço (6) é provido entre a câmara oca (2) contendo o gel medicamentoso e o câmara de expulsão de ar (3) , de modo a criar um dispositivo atuante como vávlua de pressão de modo a prover maior pressão de expulsão do ar contido na câmara (3), para provimento de um fluxo de ar comprimido para o pressionamento do ar da câmara (2), de modo a que este atue como um êmbolo de ar, carreador do volume total do conteúdo da câmara oca (2) , assegurando a expulsão total do medicamento, por ocasião de sua administração ao paciente, e uma aba superior (10), de superfície maior, e substancialmente mais fina do que o dispositivo e suas partes ocas, é disposta externamente e complementarmente ao dispositivo, de modo a permitir que nela estejam impressas, em alto relevo (14), em cada dispositivo, informações sanitárias como data e lote de fabricação do medicamento e data de validade, as linhas de enfraquecimento ou rasgamento (12), acham-se dispostas entre cada aba (10) e sua adjacente para facilitar o desprendimento de cada dispositivo de sua respectiva carteia.

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2. Kit de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o espessante ser na dosagem de 2,5% p/p a 4% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

3. Kit de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o surfactante ser na dosagem de 4% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

4. Kit de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o surfactante ser o oleoil macrogolglicerídeo.

5. Kit de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o óleo vegetal ser na dosagem de 88,67% p/p a 93,34% p/p em relação ao peso total da formulação em gel.

6. Kit de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o óleo vegetal ser o óleo de rícino ou momona.

7. Kit de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0,08% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerídeo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 92,54% p/p de óleo de rícino ou mamona.

8. Kit de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0,16% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerídeo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 93,34% p/p de óleo de rícino ou mamona.

9. Kit de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 0,32% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerídeo, 2,5% p/p de dióxido de silício coloidal e 93,18% p/p de óleo de rícino ou mamona.

10. Kit de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizada por ser constituída por 3,33% p/p de testosterona micronizada, 4% p/p de oleoil macrogolglicerídeo, 4% p/p de dióxido de silício coloidal e 88,67% p/p de óleo de rícino ou mamona.