WO2009128692A1 - Método y composición farmacéutica para lograr niveles plasmáticos de progesterona requeridos para diferentes indicaciones terapéuticas - Google Patents

Método y composición farmacéutica para lograr niveles plasmáticos de progesterona requeridos para diferentes indicaciones terapéuticas Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al diseño de un método y composiciones farmacéuticas para lograr niveles plasmáticos de progesterona en humanos y mantener una concentración plasmática de progesterona entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días así como concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL, suficientes para su aplicación en diferentes opciones terapéuticas que requieren de dichas concentraciones de progesterona.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LOGRAR
NIVELES PLASMÁTICOS DE PROGESTERONA REQUERIDOS PARA
DIFERENTES INDICACIONES TERAPÉUTICAS.
Campo de Ia Invención
La presente invención se refiere al diseño de un método y composiciones farmacéuticas para lograr y mantener niveles plasmáticos de progesterona en humanos entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días así como concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL, suficientes para su aplicación en diferentes indicaciones terapéuticas que requieren dichas concentraciones de progesterona. CAMPO TÉCNICO Antecedentes de Ia Invención
En el estado de Ia técnica existen numerosas composiciones farmacéuticas para administrar fármacos en forma controlada y más particularmente para proporcionar hormonas; sin embargo, en cada caso existen inconvenientes muy importantes. Por ejemplo, está reportado que cuando Ia progesterona se administra por vía oral tiene el inconveniente de sufrir un metabolismo hepático extenso debido al efecto del primer paso, en el cual los metabolitos formados pueden tener efectos secundarios, además de que por esta vía Ia progesterona tiene una biodisponibilidad limitada. Es por ello que las terapias administradas por vía oral, requieren dosis mayores de progesterona y por Io tanto, tienen mayor probabilidad de eventos adversos debido a una mayor exposición.
La presente invención constituye una alternativa para lograr concentraciones plasmáticas más precisas, reproducibles y con menor variación a Io largo de un tratamiento a partir de menor número y frecuencia de inyecciones, hechos que no se pueden lograr con las terapias y productos que contienen progesterona disponibles a Ia fecha. El método objeto de Ia presente invención se puede aplicar dentro de Ia práctica médica para diversas indicaciones terapéuticas que requieren progesterona tales como: tratamiento de amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual cuando se requieren mayores concentraciones de progesterona, sustitución de progesterona en mujeres con ooforectomía, suplementación de progesterona para soporte de fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención de aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial, hirsutismo, entre otras.
El método de Ia presente invención permite una mayor permanencia de Ia progesterona en plasma dentro de los niveles terapéuticos requeridos para las indicaciones descritas en el párrafo anterior hasta por 8 días, sin el riesgo observado con las terapias convencionales y sin que Ia administración repetida de Ia progesterona pueda conducir a las variaciones en Ia concentración plasmática observadas en las terapias hasta Ia fecha conocidas. La presente invención aplica a progesterona suministrada en forma de una suspensión inyectable, que permite obtener los intervalos de concentración plasmática requeridos para las indicaciones terapéuticas que requieren progesterona descritas en Ia página 2. También aplica a cualquier tipo del suspensión inyectable sin importar Ia forma geométrica de las partículas de principio activo es decir, aplica a suspensiones de partículas con forma geométrica bien definida como es el caso de micropartículas esféricas o bien, a cristales sin una forma geométrica definida. En vista de Io anterior, el estado de Ia técnica más cercano a Ia invención son las patentes US 5,360,616 ('616) y U.S. 5,643,604 ('604), ambas a nombre de de Aplicaciones Farmacéuticas, S. A. de CV.
La patente ('616) se refiere a composiciones farmacéuticas inyectables de productos medicinales de liberación modificada que consisten en microesferas sólidas, no porosas de 1 a 300 mieras de esteroides fabricados por el proceso de rocío y congelación. No obstante, esta patente se refiere solamente a una formulación de microesferas de liberación modificada y a su proceso de fabricación pero no describe las posibles aplicaciones de su liberación modificada in-vivo Ia cual permite alcanzar niveles plasmáticos en humanos útiles para diversas opciones terapéuticas con progesterona particularmente, las descritas en Ia página 2.
La patente ('604) relativa a una forma de dosificación parenteral en donde el principio activo está contenido en microesferas es decir, en estructuras de forma esférica determinadas por uno o más sustancias portadoras farmacológicamente inactivas, pero no describe las posibles aplicaciones de su liberación modificada in-vivo Ia cual permite alcanzar niveles plasmáticos en humanos útiles para diversas opciones terapéuticas con progesterona particularmente, para soporte de fase lútea.
Hasta Ia fecha, las composiciones medicinales conocidas no han logrado con una sola administración, mantener durante más de un día concentraciones plasmáticas de progesterona apropiadas para terapias que requieran progesterona, particularmente las descritas en Ia página 2.
Sin embargo, Ia presente invención incluye un método para lograr y mantener concentraciones plasmáticas más precisas, reproducibles y con menor variación a Io largo del tratamientos referidos, hechos que no se pueden lograr con las terapias y productos farmacéuticos disponibles a Ia fecha.
En otra modalidad de Ia presente invención, es posible administrar Ia progesterona en una sola inyección o en inyecciones múltiples ya que desde Ia primera inyección es posible alcanzar Ia permanencia de Ia progesterona en plasma dentro del intervalo requerido para las indicaciones descritas en Ia página 2.
Aún en otra modalidad de Ia invención se proporciona Ia composición farmacéutica en forma de una suspensión inyectable de micropartículas con forma esférica o de micropartículas sin una forma geométrica definida. Objetos de Ia Invención
Es un objeto de Ia presente invención proporcionar una opción terapéutica de administración semanal de progesterona para evitar Ia adm inistración diaria , incluso dos o tres veces al d ía con objeto de mantener los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 d ías entre 1 3 y 3.5 ng/mL con una sola inyección de 1 00 mg de progesterona
Es otro objeto de Ia presente invención en una modalidad alternativa mantener los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 d ías entre 20 y 7 ng/m L con una sola inyección de 200 mg de progesterona.
Es otro objeto de Ia presente invención en una modalidad alternativa mantener los niveles plasmáticos de Ia progesterona entre 26 y 8 ng/mL con cuatro inyecciones semanales de 200 mg de progesterona.
Es otro objeto de Ia invención en una modalidad alternativa mantener los niveles plasmáticos de progesterona entre
42 y 1 3 ng/m L con cuatro inyecciones semanales de 300 mg de progesterona.
Es otro objeto de Ia invención dism inuir Ia cantidad y frecuencia de adm inistración de progesterona req uerida por Ia vía oral con objeto de disminuir Ia probabilidad de eventos adversos causados por Ia exposición frecuente y prolongada a Ia progesterona.
Es otro objeto de Ia invención evitar picos máximos de concentración plasmática observados después de Ia administración de soluciones oleosas de progesterona y los posibles eventos adversos asociados a altas concentraciones plasmáticas de progesterona causados por dichos picos máximos.
Es otro objeto de Ia presente invención disminuir los eventos traumáticos e irritabilidad local observada con soluciones oleosas inyectables que contienen progesterona, que requieren ser inyectados diariamente.
Es otro objeto de Ia invención evitar Ia incomodidad y Ia inconsistencia de dosis observadas en Ia administración intravaginal, Ia falta de reproducibilidad de Ia cantidad de progesterona absorbida y el hecho de que las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente en forma tal, que no es posible mantener los niveles terapéuticos más allá de 24 horas.
Es aún otro objeto de Ia invención proporcionar progesterona conforme a Ia invención, en un esquema de inyecciones únicas o inyecciones repetidas.
Es aún otro objeto de Ia invención proporcionar progesterona en forma de m icroesferas o microcristales en suspensión inyectable. Breve Descripción de Figuras.
La Figura 1 es una gráfica de Ia concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de una inyección única de una suspensión inyectable de 100 mg de microesferas de progesterona.
La Figura 2 es una gráfica de Ia concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de una inyección única de una suspensión inyectable de 200 mg de microesferas de progesterona. La Figura 3 es una gráfica de Ia concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 200 mg de microesferas de progesterona.
La Figura 4 es una gráfica de Ia concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 300 mg de microesferas de progesterona.
La Figura 5 es una gráfica de Ia concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 300 mg de partículas microcπstalinas de progesterona que no tienen forma geométrica definida. Descripción Detallada de Ia Invención
' La presente invención, proporciona un método y composiciones farmacéuticas para administración semanal preferiblemente, durante Ia cual se mantiene Ia concentración plasmática de progesterona en niveles terapéuticos requeridos para ciertos tratamientos con esta hormona.
Los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 d ías están entre 13 y 3.5 ng/mL con una inyección única de 1 00 mg, entre 20 y 7 ng/mL con una inyección única de 200 mg , entre 26 y 8 ng/mL después de cuatro inyecciones de 200 mg y entre 42 y 1 3 ng/mL después de cuatro inyecciones de 300 mg progesterona, todas ellas en forma de una suspensión inyectable de partículas de progesterona.
La liberación de Ia progesterona en el cuerpo humano es tal que se favorece su permanencia en los intervalos de concentración requeridos para d iversas opciones terapéuticas que requieren progesterona. En una situación ideal, Ia disolución del fármaco que incluye progesterona es directamente proporcional a Ia velocidad de erosión de las microesferas o partículas microcristalinas en el sitio de inyección y no es dependiente de Ia geometría de las mismas. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran algunas modalidades preferidas de Ia invención en donde se logran niveles plasmáticos de manera precisa y durante 8 días Ejemplo 1
INYECCIÓN ÚNICA DE 100 mg.DE M ICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.
Se administró a 12 mujeres postmenopáusicas una inyección única de 100 mg de micropartículas esféricas de progesterona, en forma de una suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en Ia Figura 1 , en Ia cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona.
Ejemplo 2
INYECCIÓN Ú NICA DE 200 mg DE M ICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.
Se administró a 12 mujeres postmenopáusicas una inyección única de 200 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en Ia Figura 2, en Ia cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en Ia página 2.
Ejemplo 3 INYECCIONES REPETIDAS DE 200 mg DE M ICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.
Se administraron 4 inyecciones repetidas de 200 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable a 15 mujeres postmenopáusicas. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en Ia Figura 3, en Ia cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en Ia página 2.
Ejemplo 4
INYECCIONES REPETIDAS DE 300 mg DE MICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.
Se administraron 4 inyecciones repetidas de 300 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable a 13 mujeres postmenopáusicas. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en Ia Figura 4, en Ia cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en Ia página 2.
Ejemplo 5 INYECCIONES REPETIDAS DE 300 mg DE MICROPARTICULAS CRISTALES DE PROGESTERONA SIN FORMA GEOMÉTRICA DEFINICA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.
Se administraron a 14 mujeres postmenopáusicas, 4 inyecciones repetidas de 300 mg de micropartículas de progesterona sin forma geométrica definida, en suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en Ia Figura 5, en Ia cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en Ia página 2.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Un método para mantener en humanos, concentraciones plasmáticas sostenidas de progesterona entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días y concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL suficientes para su aplicación en diferentes opciones terapéuticas que requieren dichas concentraciones de progesterona.
2. El método descrito en Ia reivindicación 1 , que es suficiente para mantener concentraciones plasmáticas de progesterona entre 13 y 3.5 ng/mL a partir de Ia administración de una inyección única de 100 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.
3. El método descrito en Ia reivindicación 2, en donde Ia aplicación es en amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual, sustitución de progesterona en mujeres con ooforectomía.
4. El método descrito en Ia reivindicación 1 , en donde las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen entre 20 y 7 ng/mL a partir de Ia administración de una sola inyección de 200 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.
5. El método descrito en Ia reivindicación 1 , en donde las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen entre 26 y 8 ng/mL a partir de inyecciones múltiples de 200 mg de progesterona en forma de suspensión inyectable.
6. El método descrito en Ia reivindicación 4, en donde Ia aplicación es en suplementación de Ia fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención del aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial e hirsutismo, en amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional y síndrome premenstrual cuando se requieren mayores niveles de progesterona.
7. El método descrito en Ia reivindicación 1 , para mantener concentraciones plasmáticas de progesterona entre 42 y 13 ng/mL a partir de Ia administración de inyecciones múltiples de 300 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.
8. El método descrito en Ia reivindicación 7, en donde Ia aplicación es en suplementación de Ia fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención del aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial e hirsutismo, en amenorrea secundario, hemorragia uterina disfuncional y síndrome premenstrual cuando se requieren mayores niveles de progesterona.
9. El método descrito en Ia reivindicación 1 , obtenido a partir de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona.
10. El método descrito en Ia reivindicación 9, obtenido a partir de una sola inyección o unidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.
1 1 . El método descrito en Ia reivindicación 9, obtenido a partir de inyecciones múltiples o multidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.
12. El método descrito en Ia reivindicación 9, obtenido a partir de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.
1 3. El método descrito en Ia reivindicación 1 2, obtenido a partir de una inyección única o unidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.
14. El método descrito en Ia reivindicación 1 2, obtenido a partir de inyecciones repetidas de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.
1 5. El método descrito en Ia reivind icación 1 , obtenido a partir de una suspensión inyectable.
16. Composición farmacéutica inyectable para inyección única de partículas de progesterona con forma esférica.
1 7. Composición farmacéutica de conformidad con Ia reivindicación 16, en donde Ia forma de las partículas de progesterona carecen de forma geométrica definida.
1 8. Composición farmacéutica de conformidad con Ia reivindicación 16, en donde las partículas de progesterona que no tienen forma geométrica definida son cristales que se pueden inyectar en forma de una suspensión acuosa inyectable.
19. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 a 18, para tratar amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual (cuando se requieren mayores concentraciones de progesterona), sustitución de progesterona en mujeres con ooforectomía, suplementación de Ia fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención de aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial, hirsutismo, entre otras.
20. Suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.
21 . Suspensión acuosa inyectable de cristales de progesterona de sin forma geométrica definida.
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