PT2387389T - Formulação para administração por via transmucosa bucal de moléculas antálgicas e/ou antiespasmódica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Formulação para administração por via transmucosa bucal de moléculas antálgicas e/ou antiespasmódicas" A presente invenção refere-se a uma formulação para administração sistémica instantânea por via transmucosa bucal de pelo menos um principio ativo possuindo uma ação antálgica e/ou antiespasmódica. A invenção refere-se igualmente a um processo de preparação desta formulação e à sua utilização para tratamento e prevenção de crises espásticas e dolorosas.

Certas patologias orgânicas associadas a processos inflamatórios, manifestam-se por episódios de crises espásticas violentas, imprevisíveis e dolorosas, muitas vezes localizadas ao nivel do sistema hepato-entero-cólico (colites espasmódicas e colecistites) ou do sistema genito-urinário (cólicas nefriticas e cistites) . Trata-se de espasmos reativos de órgãos que provocam estados de impotência funcional exigindo por vezes um tratamento de urgência, a ausência de terapêutica podendo conduzir a um estado de sincope.

Entre os tratamentos utilizados para atenuar ou suprimir os espasmos, duas moléculas são particularmente conhecidas: o floroglucinol comercializado com o nome de Spasfon® e o tiemónio comercializado com o nome de Viscéralgine®. Estes dois princípios ativos, que dominam o setor dos antiespasmódicos, são amónios quaternários, moléculas lipófilicas de pesos moleculares baixos. 0 floroglucinol é um espasmolitico musculotrópico, de ação antiespasmódica mais particularmente acentuada sobre a uretra e o esfincter de Oddi. Atua diretamente sobre a fibra lisa e comporta-se como um antagonista do cálcio ao nível da membrana muscular elevando o 3,5-AMP-cíclico por inibição da enzima fosfodiesterase. 0 metilsulfato de tiemónio é um antiespasmódico de manifestações dolorosas agudas digestivas (colites, colecistite), ginecológicas (dismenorreias) ou urinárias (cólicas nefriticas). Possui uma dupla ação farmacológica: uma ação do tipo papaverínica musculotrópica atuando diretamente sobre as fibras musculares lisas comportando-se como o floroglucinol, como antagonista do cálcio ao nivel da membrana celular, e uma ação parassimpatolítica moderada ao nivel dos gânglios do sistema simpático mas que não se torna ganglioplégica a não ser para doses muito fortes.

Para além destes antiespasmódicos, no quadro do tratamento de uma crise espástica, é igualmente possível administrar um antálgico ao paciente em sofrimento, permitindo reduzir a sua dor.

Entre os antálgico suscetíveis de serem administrados em caso de crise espástica, o nefopam é particularmente adequado. Trata-se de um antálgico puro não opioide de ação central, lipofílico ou anfifílico, utilizado no tratamento de dores moderadas a intensas em particular pós-operatórias. Pode ser potencialmente utilizado para o tratamento de urgência de patologias dolorosas ditas "espásticas", tais como colites espasmódicas, colites nefriticas ou de dores pós-operatórias ou pós-traumáticas viscerais. Apresenta a vantagem de não ser um depressor respiratório e de não induzir redução do trânsito intestinal.

Ainda que todas estas moléculas utilizadas para tratar problemas espásticos, tanto as moléculas antiespasmódicas como as antálgicas, sejam reconhecidas como apresentando uma atividade comprovada, a sua administração para tratar uma crise espástica apresenta no entanto numerosas dificuldades.

Os antálgicos do tipo nefopam são principalmente administrados sob forma intravenosa ou intramuscular.

Quanto aos principais antiespasmódicos estes são geralmente administrados por via oral sob a forma de comprimidos ou de Lyocs (comprimidos orodispersíveis). Podem ser igualmente administrados em supositórios e sob forma injetável intravenosa ou intramuscular. 0 modo de administração mais rápido e mais eficaz, qualquer que seja a molécula, é a via intravenosa ou intramuscular. No entanto, este modo de administração necessita de um suporte médico de prescrição, a utilização de materiais específicos e pessoal dedicado. Tem um custo elevado e a sua execução é onerosa para o paciente, inadequada a uma automedicação.

No quadro de um tratamento de crises espásticas, é assim preferível evitar as formas injetáveis e administrar as referidas moléculas antiespasmódicas ou antálgicas por via oral. A forma oral mais conhecida é a administração por via entérica com o auxilio de comprimidos ou Lyocs, mas este modo de administração também não é adequado nem aos antiespasmódicos nem aos antálgicos.

Com efeito, em primeiro lugar as crises espásticas violentas estão frequentemente associadas a problemas digestivos. Os pacientes visados podem ser extremamente sensíveis a qualquer toma oral de medicamentos e rejeitá-los instantaneamente.

Uma outra dificuldade decorrente do estado do sujeito e da sua capacidade para absorver uma forma farmacêutica sem a rejeitar, nas melhores condições de absorção, é que é necessário ter em conta um tempo de pelo menos quarenta minutos antes do inicio de um efeito farmacodinâmico induzir uma redução dos espasmos e dores, tempo excessivo em relação à expetativa de um paciente em sofrimento.

Assim que são introduzidas no tubo digestivo e no estômago, as moléculas antiespasmódicas ou antálgicas de natureza lipofilica sofrem o efeito dito de "primeira passagem digestiva", alterações e perdas associadas ao meio estomacal ou a variações de fisiologias intestinais. São em seguida submetidas a um efeito dito de "primeira passagem hepática" que provoca a sua metabolização e/ou a sua degradação mais ou menos intensa, com constituição de numerosos metabolitos, na sua maioria inativos ou tóxicos provocando efeitos secundários. A dose de princípios ativos verdadeiramente biodisponível, reabsorvida pelo trato digestivo é assim extremamente baixa.

Para o nefopam é quase nula, porque os seus três principais metabolitos são todos desprovidos de atividade farmacológica.

Para os antiespasmódicos, apenas uma parte residual é efetivamente distribuída as membranas musculares lisas e inibe a enzima fosfodiesterase: em média no máximo 40 a 50% para o floroglucinol e entre 10 e 15% para o tiemónio. Isto é válido tanto para um comprimido revestido como para uma forma Lyoc. Com efeito, a forma Lyoc, se bem que indicada em utilização sublingual, não permite dissolver perfeitamente as moléculas antiespasmódicas, sempre anfifílicas ou hidrofóbicas, no ambiente bucal, as referidas moléculas sendo de qualquer modo deglutidas e metabolizadas no trato digestivo e no fígado.

Parecem assim existir vários problemas importantes. O primeiro problema é que é necessário fazer absorver um produto por um sujeito já fragilizado suscetível de reflexos de náuseas. A toma medicamentosa não deve ser rejeitada uma vez ingerida e o princípio ativo deve ser suficientemente absorvido apesar dos eventuais problemas digestivos do paciente.

Uma segunda dificuldade reside na administração de uma dose suficiente de medicamento ao paciente, tendo em conta o estado de peso do indivíduo, a diluição e a dispersão deste princípio ativo no organismo, para que a única parte significativamente ativa atinga os sistemas hepato-entero-cólico ou génito-urinário para os antiespasmódicos ou o sistema nervoso central para os antálgicos.

Uma outra problemática é o tempo de latência devido à metabolização e à difusão no organismo antes que a molécula atue e o paciente sinta os seus benefícios. A administração de antiespasmódicos ou de antálgicos por via digestiva não é assim apropriada. As biodisponibilidades e tempos de ação destas moléculas estão em desfasamento surpreendente com a urgência do tratamento para o qual estas são solicitadas. 0 tratamento de patologias dolorosas orgânicas espásticas é assim atualmente dificil e problemático e os meios terapêuticos disponíveis são inadequados. Subsiste uma necessidade para uma formulação galénica de fabricação simples, de ação rápida, facilmente disponível e gerível em total autonomia pelo próprio paciente, que não seja nem uma forma convencional, muito lenta e aleatória, nem uma forma injetável, exclusiva do pessoal médico e de enfermagem, mas uma forma apta a suprimir o espasmo no tempo o mais curto possível com a melhor economia de dosagem. Os documentos FR-2 910 317, WO 2008/035020, WO 2008/079295, US-6 440 453 fazem parte do estado da técnica. É a isto que a presente invenção responde ao propor uma formulação ou forma galénica específica, sob a forma de uma solução muito específica, permitindo garantir a administração instantânea por via transmucosa bucal de pelo menos um princípio ativo antálgico destinado ao tratamento de uma crise espástica, numa dose eficaz equivalente à de uma dose intravenosa ou intramuscular. A invenção tem por objeto uma formulação tal como descrita na reivindicação 1.

Variantes vantajosas são descritas nas reivindicações dependentes. A invenção propõe igualmente um processo de preparação bem como a utilização desta formulação para o tratamento de patologias espásticas.

No sentido da presente invenção, entende-se por crise espástica ou patologias espásticas qualquer hiperatividade das fibras musculares lisas orgânicas, qualquer que seja a sua origem fisiopatológica, provocando síndromes dolorosos incapacitantes justificando um procedimento terapêutico.

Vantajosamente, em relação às formulações existentes, a formulação de acordo com a invenção é de fabricação e utilização muito simples e permite a passagem transmucosa bucal instantânea e completa de uma preparação terapêutica à base de moléculas antálgicas e/ou antiespasmódicas, limitando qualquer diluição salivar e deglutição das moléculas que são entregues quase instantaneamente ao sistema vascular para uma distribuição da totalidade da dosagem ao nivel dos recetores específicos da sua atividade farmacológica orgânica. A dose de princípio ativo administrada é por outro lado mais pequena do que a que é necessário introduzir nas formulações orais existentes. A formulação é de utilização simples, pouco onerosa, facilmente disponível e pouco invasiva. Permite administrar uma quantidade imediatamente biodisponível de antálgicos e/ou antiespasmódicos, de modo a poder tratar muito rapidamente e eficazmente as crises espásticas. Permite igualmente de modo vantajoso, associar numa mesma formulação um antiespasmódico de ação periférica e um antálgico de ação central. A formulação de acordo com a invenção é não só útil em caso de urgência, para suprimir rapidamente um espasmo na dose única eficaz, sem ter de utilizar a via intravenosa ou intramuscular, mas também em caso de automedicação porque permite fornecer doses adequadas.

Outras caraterísticas e vantagens emergirão da descrição da invenção que se segue.

De acordo com um primeiro aspeto, a invenção tem assim como objeto uma formulação para administração por via transmucosa bucal de pelo menos um princípio ativo destinada ao tratamento de uma crise espástica, compreendendo: • pelo menos um princípio presente sob a forma de base e/ou sob a forma de sal, escolhido entre os antiespasmódicos de ação periférica ou o nefopam, • uma solução hidroalcoólica com um título de pelo menos 35 graus de álcool, e • eventualmente um outro princípio ativo presente sob a forma de base e/ou sob a forma de sal, escolhido entre os antálgicos de ação central.

Muito preferencialmente a formulação apenas é constituída pelos seus elementos. 0 ou os princípios ativos estão presentes num estado de dissolução estável e completa na solução hidroalcoólica, de volume preferencialmente inferior a 2 mL, de modo a permitir uma absorção rápida do referido princípio ativo através das mucosas da cavidade bucal. A invenção visa assim uma formulação compreendendo uma solução hidroalcoólica compreendendo: • um antiespasmódico de ação periférica sozinho, • um antiespasmódico de ação periférica associado a um antálgico de ação central, como o paracetamol ou o nefopam, • o nefopam sozinho, ou • o nefopam associado a um outro antálgico de ação central, como o paracetamol. A pertença de uma molécula a uma categoria farmacoterapêutica é feita por referência àquela que lhe foi atribuída na sua Autorização de Introdução no Mercado.

Em particular o floroglucinol e o tiemónio figuram no Dicionário VIDAL na sub-rubrica "Antispasmodiques", e o nefopam e o paracetamol na sub-rubrica "Antalgiques non-opioides".

Por "via transmucosa", entende-se qualquer atravessamento passivo de uma molécula lipofílica ou anfifílica apresentada num estado de dissolução estável através das mucosas linguais, sublinguais, gengivais, palatais, jugais, ou quaisquer outras mucosas constitutivas da cavidade bucal.

Por "estado de dissolução estável e completa", entende-se um estado de dissolução que restitui o princípio ativo ao estado molecular e fracamente ionizado no seu meio de dissolução, prevenindo o estado de dissolução qualquer eventualidade de uma recristalização inoportuna. Este estado de dissolução estável e completa pode ser controlado desde a execução da formulação de acordo com a invenção por avaliação do aspeto visual da solução obtida (medida do grau de limpidez), depois ao nivel de resíduos de filtração (aparecimento ou não de cristais), e por fim no médio e longo prazo no decurso de testes de seguimento da estabilidade a temperaturas e graus de higrometria variáveis.

Por "solução hidroalcoólica com um título de X graus de álcool" entende-se uma solução que apresenta um grau de álcool de X, correspondendo à relação entre o volume de álcool puro (100°) contido na solução hidroalcoólica e o volume total desta solução. O grau de álcool da solução hidroalcoólica varia em função do grau do álcool utilizado para formar a solução e da proporção água/álcool da solução. Por exemplo para um álcool inicial a 100 graus e uma proporção de água/álcool 50/50, o título da solução hidroalcoólica é 50 graus de álcool. 0 princípio ativo antálgico e/ou antiespasmódico está presente sob a forma de base e/ou sob a forma de sal, por exemplo sob a forma de sucinato, de cloridrato, de sulfato ou de metilsulfato. 0 princípio ativo antálgico é escolhido entre todos os antálgicos não opiáceos de ação central, a título de exemplos não limitativos, podem-se citar os princípios ativos lipofílicos ou anfifílicos como o nefopam ou o paracetamol. O princípio ativo destinado ao tratamento de crises espasmódicas é preferencialmente escolhido entre todos os antiespasmódicos, tais como o floroglucinol ou o tiemónio.

De modo preferido, a formulação compreende o nefopam ou o paracetamol ou o floroglucinol ou o tiemónio.

De acordo com um modo de realização particular, a formulação compreende pelo menos dois princípios ativos diferentes: um antálgico de ação central e um antiespasmódico de ação exclusivamente periférica, isto é visceral. O antálgico é escolhido entre o nefopam ou o paracetamol. 0 antiespasmódico é escolhido entre o floroglucinol ou o tiemónio.

Esta combinação cobre simultaneamente e numa só administração com uma pequena dosagem, os registos, habitualmente distintos, de tratamentos da dor e do espasmo.

Este tratamento é de administração única para um campo duplo de ações terapêuticas instantâneas.

Um exemplo particularmente adequado consiste em associar na formulação nefopam e floroglucinol. A formulação de acordo com a invenção pode eventualmente compreender igualmente um agente corretor de pH. Por agente corretor de pH entende-se qualquer agente ácido ou qualquer agente básico que não altere as caraterísticas físico-químicas do ou dos princípios ativos.

Preferencialmente, o agente corretor de pH é escolhido entre os carbonatos e bicarbonatos de sódio, os fosfatos monossódico ou dissódico, a trietanolamina, o hidróxido de sódio (NaOH) e a potassa (KOH) mas também entre os agentes ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, málico, láctico, succínico e/ou butírico.

De modo preferencial, a formulação de acordo com a invenção apresenta-se sob a forma de uma solução hidroalcoólica compreendendo entre 30 e 95% em volume de álcool e um teor em água compreendido entre 5 e 70%. Ainda mais preferencialmente, a formulação de acordo com a invenção apresenta-se sob a forma de uma solução hidroalcoólica compreendendo entre 40 e 85% em volume de álcool e um teor em água compreendido entre 60 e 15%. Estas correspondem a proporções em massa muito próximas, devido às massas volúmicas de água (cerca de 1 g/cm3) e de etanol (0,79 g/cm3). A solução hidroalcoólica tem um grau de álcool de pelo menos 35°, preferencialmente compreendido entre 35 e 70°, ainda mais preferencialmente entre 35° e 60°, e idealmente à volta de 40° a 50°. Este grau de álcool é particularmente adequado às moléculas antálgicas e/ou antiespasmódicas e permite a sua dissolução constantemente estável e completa bem como a sua absorção total quase instantânea através das mucosas bucais.

Vantajosamente, a solução hidroalcoólica é o único solvente utilizado na formulação de acordo com a invenção.

Por outro lado, o álcool da solução hidroalcoólica não desempenha somente o papel de diluente, mas igualmente o de promotor de uma absorção per-mucosa acelerada, cuja velocidade aumenta em função da elevação do grau de álcool utilizado. 0 grau de álcool da formulação não deve no entanto ultrapassar 70° uma vez que um grau superior será incompatível com um produto farmacêutico de aplicação bucal por causa de queimadura da mucosa.

De acordo com um modo de realização preferido e particularmente adequado da invenção, a solução hidroalcoólica é preparada à base de água e de etanol. A título ilustrativo, o coeficiente de dissolução do floroglucinol no etanol permite obter uma dissolução completa do referido princípio ativo de até 20 mg de floroglucinol para 0,75 ml de etanol a cerca de 40°.

Do mesmo modo o coeficiente de dissolução do metilsulfato de tiemónio no etanol permite obter uma dissolução completa do referido princípio ativo de até 10 mg de tiemónio para 0,75 ml de etanol a cerca de 40°. O coeficiente de dissolução do nefopam no etanol permite obter uma dissolução completa do referido princípio ativo de até 20 mg de nefopam para 1 ml de etanol a cerca de 40°. O coeficiente pode ser modulado em função do grau de álcool desejado para uma passagem transmucosa acelerada e da razão preferencial de dissolução água/etanol utilizada.

Preferencialmente o pH da formulação de acordo com a invenção está compreendido entre 5,0 e 9,0, ainda mais preferencialmente entre 5,5 e 7,5. Estes pH são favoráveis a uma absorção ótima da solução. A formulação de acordo com a invenção permite ao princípio ativo atravessar passivamente as mucosas bucais num tempo inferior a 6 a 10 segundos após administração. Este tempo de absorção muito rápido permite prevenir qualquer estagnação da solução e do princípio ativo no ambiente bucal bem como a sua mistura inoportuna com a saliva suscetível de os alterar, o que introduziria uma rutura na continuidade e na estabilidade da dissolução do ou dos princípios ativos. Este tempo curto permite igualmente prevenir qualquer deglutição reflexa da solução e do princípio ativo que a mesma contém. A passagem transmucosa bucal do princípio ativo apresentado num estado de dissolução de acordo com a invenção do lado da membrana epitelial externa, constituída de estruturas fosfolipídicas que absorvem passivamente por afinidade eletiva as moléculas lipofílicas apresentadas num estado de dissolução estável e completa, é baseada num apelo osmótico no sentido do outro lado da referida membrana, no qual participam em conjunto a concentração em princípio ativo dissolvido e a concentração da solução alcoólica considerada. 0 apelo osmótico é tanto mais vivaz e potente quanto mais elevado o grau do álcool que serve de promotor de absorção. Um grau de álcool adequado para o floroglucinol, o tiemónio ou o nefopam está compreendido entre 35° e 60°, preferencialmente de cerca de 40° a 50°.

Isto permite assegurar simultaneamente a obtenção e a regulação do melhor coeficiente de dissolução e estabilização da molécula bem como a promoção da sua passagem per-mucosa num tempo de 4 a 10 segundos, para volume inferior ou igual a 1 mL.

Um modo de realização particularmente adequado corresponde a 0,75 ml de solução hidroalcoólica com um grau de álcool de cerca de 40° para 10 mg de metilsulfato de tiemónio ou para 20 mg de floroglucinol ou para 10 mg de nefopam.

Um outro modo de realização particularmente adequado corresponde a 1 ml de solução hidroalcoólica com um grau de álcool de cerca de 40° para 25 mg de metilsulfato de tiemónio ou para 40 mg de floroglucinol ou para 20 mg de nefopam.

As mucosas da boca possuem uma rede muito densa de microvasos, quase esponjosos, de modo que as moléculas, tanto de solvente alcoólico como de principio ativo dissolvido, que atravessam os poros lipofílicos da membrana epitelial, são instantaneamente capturadas pela microcirculação sanquinea e recolhidas para as veias sublinquais, e depois para as veias juqulares em direção ao coração. Este fenómeno é acentuado pela presença do álcool que provoca uma vasodilatação e um aumento do débito microvascular local das mucosas.

Devido a este débito circulatório elevado, nunca há por isso equilíbrio entre um lado e o outro da membrana epitelial; a concentração na boca permanece sempre a mais importante, até à exaustão do mecanismo por falta de moléculas a absorver.

Assim, como diferença notória em relação a todas as outras formas ditas "sublinquais", a totalidade do álcool e do princípio ativo que se encontram dissolvidos de acordo com a invenção, passa através da mucosa. A utilização da forma qalénica de acordo com a invenção permite administrar passivamente uma dose de antálqicos e/ou de antiespasmódicos, imediatamente absorvida assim que é posta em contacto com a mucosa, para ser distribuída nesse instante por via vascular, sem qualquer demora para a sua ação farmacolóqica e sem sofrer os efeitos prévios destruidores das passaqens diqestiva e hepática. A forma qalénica de acordo com a invenção permite assim uma imediação da absorção tissular completa de moléculas antálgicas e/ou antiespasmódicas, e depois a sua distribuição na circulação central do organismo, gerando uma resposta farmacológica rápida do tipo "flash".

Por exemplo, com uma forma galénica de acordo com a invenção, preparada a partir de uma composição de 4 0 mg de floroglucinol solubilizado e 1 ml de uma solução de etanol a 40°, pode-se administrar quase instantaneamente e passivamente uma dose muito significativa de floroglucinol. Esta dose de 40 mg é superior à fração máxima teoricamente disponível de uma dose normalmente administrada por via oral (62,25 mg) que está situada entre 40 e 50% (31,12 mg) no máximo da dose usualmente administrada por via oral.

Do mesmo modo, com uma forma galénica de acordo com a invenção preparada a partir de 10 mg de tiemónio solubilizado em 0,75 ml de uma solução de etanol a 40°, pode-se administrar quase instantaneamente e passivamente uma dose superior à fração máxima teoricamente disponível de uma dose normalmente administrada por via oral (50 mg) que está situada entre 10 e 15% (cerca de 5 mg) no máximo da dose usualmente administrada por via oral.

De acordo com um outro exemplo, com uma forma galénica de acordo com a invenção preparada a partir de 20 mg de nefopam solubilizado em 1 ml de uma solução de etanol a 40°, pode-se administrar quase instantaneamente e passivamente uma dose idêntica à fração normalmente administrada por injeção intravenosa (20 mg de cloridrato de nefopam para 2 ml de solução).

Com a formulação de acordo com a invenção, a biodisponibilidade da dose administrada por via per-mucosa local é completa. A solução hidroalcoólica de acordo com a invenção, com um titulo de pelo menos 35 graus de álcool, apresenta igualmente a vantagem de solubilizar as moléculas antálgicas e antiespasmódicas ainda que elas sejam lipofilicas, o que autoriza a sua absorção per-mucosa espontânea, e de proteger a formulação farmacêutica em relação a uma contaminação microbiológica sem ter que introduzir agente(s) de conservação antimicrobiano(s).

Assim, a solução hidroalcoólica de acordo com a invenção possui uma competência quádrupla: • desempenha o papel de solvente do principio ativo antálgico e/ou antiespasmódico destinado a tratar uma crise espástica, moléculas lipofilicas ou anfifilicas e de peso molecular baixo, • ativa a passagem per-mucosa deste principio ativo dissolvido assim que este é apresentado no estado molecular ao nível da membrana lipofílica, • o grau de álcool aumenta duplamente a velocidade de absorção mucosa, tanto por efeito osmótico como suscitando uma vasodilatação microvascular reflexa, o que acelera o débito microcirculatório local, e • é o seu próprio agente de estabilidade o que evita a utilização de aditivos convencionais.

Vantajosamente, a presente invenção oferece uma grande simplicidade de realização e uma muito boa estabilidade galénica; a solução água/álcool extremamente simplificada garante a solubilização do principio ativo e permite ignorar os excipientes habitualmente utilizados para as preparações farmacêuticas convencionais, incluindo os conservantes.

Permite assim não só reduzir os custos de fabricação mas também diminuir os riscos de intolerância e as possíveis interações entre principio ativo e excipientes.

De acordo com uma outra vantagem, os tempos de ação farmacodinâmica da forma galénica de acordo com a invenção são muito curtos, comparados com as lentidões de absorção dos medicamentos à base de antiespasmódicos existentes que requerem um tempo de espera de pelo menos 40 minutos entre a toma do medicamento e o inicio da ação farmacológica antiespasmódica, antidor. A entrega farmacológica quase instantânea pode permitir a um paciente administrar a si próprio um produto para um efeito equivalente à eficácia de uma injeção intravenosa flash na circulação, sem os inconvenientes associados a este tipo de administração. Ela permite igualmente tratar os casos de urgência em meio hospitalar sem as exigências de preparação, colocação e vigilância de um cateterismo venoso e portanto sem risco de contaminação nosocomial.

Trata-se de uma via de administração bem melhor em termos de simplicidade e de disponibilidade de administração não traumática, mas também de custo unitário e terapêutico, quando comparada com os modos de administração de moléculas existentes destinadas a tratar crises espásticas. O ganho em termos de relação dose/efeito é pelo menos de 40 a 50%. Com a formulação de acordo com a invenção utilizam-se pelo menos 40 a 50% menos de dose para um efeito terapêutico obtido sem demora. As moléculas antálgicas e/ou antiespasmódicas administradas não encontram obstáculo significativo para a sua distribuição instantânea por via arterial na direção dos recetores alvo das fibras lisas ou do sistema nervoso central, que atingem em alguns segundos, a dose de base administrada é reduzida, comparável à dose biodisponivel indispensável para exercer a atividade farmacológica requerida. A dose de principio ativo contida na formulação de acordo com a invenção é assim inferior às doses administradas classicamente. Esta dose está obviamente dependente do efeito procurado. Está preferencialmente compreendida entre 2 mg e 50 mg de principio ativo, para volumes de solução hidroalcoólica variando de 0,5 ml a 2 ml.

Por outro lado, a mucosa bucal dispondo de uma superfície total de absorção extremamente grande, desmultiplicada pelo seu carater de tecido de vilosidades dobradas, a administração da forma galénica de acordo com a invenção está desprovida de qualquer risco de deglutição intempestiva ou via errada. Com efeito, permite uma passagem per-mucosa extremamente rápida que previne qualquer dissolução salivar ou deglutição do princípio ativo administrado, com a vantagem de não desestabilizar as mucosas, com os diversos elementos ou excipientes. Além disso, a formulação de acordo com a invenção está particularmente adaptada aos pacientes padecendo de crises espásticas violentas acompanhadas de síndromes de náuseas, porque evita qualquer rejeição possível por vómito do medicamento administrado.

Por outro lado, os efeitos do álcool são insignificantes. A título de exemplo, uma solução hidroalcoólica de etanol de 0,75 ml a 40° apenas produzirá uma alcoolémia circulante inferior a 0,004 g por litro de sangue, de acordo com a fórmula oficial de referência de Widmark, isto é um centésimo vigésimo quinto da tolerância legal em França estabelecida de 0,5 g por litro de sangue. Adicionalmente, a passagem inicial da solução alcoólica por via pulmonar, deve permitir a eliminação quase completa do etanol sob a forma de vapor extraído por via respiratória e expirado, antes que o etanol se possa distribuir no organismo. O vetor alcoólico é assim eliminado quase na totalidade através do parênquima respiratório.

De acordo com um segundo aspeto, a invenção refere-se a um processo de preparação da formulação.

Um processo de fabricação da forma galénica de acordo com a invenção, particularmente adequado, compreende as etapas seguintes: • misturar o álcool e a água purificada e introduzir nesta mistura pelo menos um principio ativo antálgico e/ou antiespasmódico, • agitar a preparação até à obtenção de uma suspensão homogénea, • prosseguir a agitação até à dissolução completa do principio ativo, e • filtrar.

De acordo com um modo de realização preferido o processo compreende as etapas seguintes: • misturar o etanol e a água purificada e introduzir nesta mistura o nefopam ou o floroglucinol ou o metilsulfato de tiemónio, • agitar a preparação, preferencialmente durante 10 a 60 minutos, até à obtenção de uma suspensão homogénea e dissolução completa do principio ativo, e • filtrar. O processo pode eventualmente compreender as etapas seguintes antes da filtração: • introduzir progressivamente um agente corretor de pH até à obtenção de um pH desejado compreendido entre 5,0 e 8,0, • prosseguir a agitação, preferencialmente durante 5 a 30 minutos, até à dissolução completa do principio ativo, e • adicionar água se necessário para completar o volume desejado. A presente invenção pode ser utilizada para administração sistémica instantânea com doses reduzidas e úteis de antálgicos, nomeadamente de antálgicos não opióides tais como o nefopam, ou de antiespasmódicos, nomeadamente floroglucinol ou tiemónio.

Em particular a formulação de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para a produção de um medicamento para os tratamentos de crises espásticas, em particular crises violentas tais como as colites espasmódicas, as cólicas nefriticas, as colecistites ou ainda as dores pós-operatórias ou pós-traumáticas viscerais pélvicas, ginecológicas ou gineco-obstétricas, por administração transmucosa bucal.

Um tal medicamento para administração transmucosa bucal apresenta uma atividade terapêutica que suprime o espasmo e/ou acalma a dor num tempo muito breve e como doses reduzidas em relação às doses tradicionais. Um medicamento preferido compreende a formulação de acordo com a invenção associando em simultâneo uma molécula antiespasmódica a uma molécula antálgica central não opiácea como o nefopam ou o paracetamol. A formulação de acordo com a invenção, correspondendo a um volume liquido muito reduzido, é muito fácil de administrar. Um paciente pode facilmente colocá-la na sua boca em contacto direto com uma zona mucosa precisa, de superfície reduzida, bucal, para-gengival ou sublingual.

De preferência o paciente deve colocar a formulação de acordo com a invenção ao nível de um território mucoso protegido de secreções salivares, por exemplo o sulco vestibular, delimitado de um lado pela coroa gengival inferior e externa e do outro lado pela parede mucosa das faces inferiores e internas das bochechas e lábio inferior. Este canal representa em média um reservatório fechado de cerca de 18 cm de comprimento e de 1 a 1,5 cm de profundidade, com uma superfície de absorção mucosa de 35 a 55 cm2.

De acordo com um último aspeto, a formulação de acordo com a invenção necessita de um condicionamento industrial específico, a fim de permitir a sua utilização segura, simples e ergonómica e prevenir a degradação do princípio ativo no contacto com o ar.

Um modo de realização particular consiste em utilizar uma embalagem, preferencialmente de pequeno tamanho, de plástico ou metaloplástico flexível ou em vidro, opaco, cheia sob atmosfera inerte tal como azoto, para a proteção da estabilidade da composição e impermeabilidade ao oxigénio e à radiação. Estas embalagens garantem a dissolução e a estabilidade ao longo do tempo dos princípios ativos dissolvidos em solução hidroalcoólica de acordo com a invenção.

Preferencialmente estas embalagens incluem uma cânula que permite a colocação exata da solução de acordo com a invenção em contacto com uma zona mucosa adequada.

Para o conforto de utilização pelo paciente, para um transporte fácil, pode-se preferencialmente recorrer a embalagens sob a forma de carteiras estanques específicas. Ainda mais preferencialmente, a forma galénica de acordo com a invenção é acondicionada nas embalagens em unidoses de 0,5 a 2 ml, suscetíveis de fornecer uma dose adequada de princípio ativo.

De modo vantajoso, esta embalagem é fácil de transportar e permite uma utilização facilitada da forma galénica a qualquer momento durante o dia.

Podem-se citar vários exemplos de formulação de acordo com a invenção, particularmente adequados para produzir uma eficácia antiespasmódica/antidor:

Formulação 1: 25 mg de metilsulfato de tiemónio para 1,00 ml de etanol a cerca de 40°

Este primeiro exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1 litro.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,40 1 de etanol a 95% V/V e 0,6 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 25 g de metilsulfato de tiemónio.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 40 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea.

Prosseguir a agitação até à dissolução completa do tiemónio.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,00 ml.

Formulação 2: 10 mg de metilsulfato de tiemónio para 0,75 ml de etanol a cerca de 40°

O segundo exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 0,75 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,30 1 de etanol a 95% V/V e 0,45 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 10 g de metilsulfato de tiemónio.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 40 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea.

Prosseguir a agitação até à dissolução completa do tiemónio.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 0,75 ml.

Formulação 3: 20 mg de floroglucinol para 0,75 ml de etanol a cerca de 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 0,75 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,30 1 de etanol a 95% V/V e 0,45 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 20 g de floroglucinol.

Com o auxilio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 40 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea e dissolução completa do floroglucinol.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 0,75 ml.

Formulação 4: 40 mg de floroglucinol para 1,00 ml de etanol a cerca de 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1,0 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,40 1 de etanol a 95% V/V e 0,60 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 40 g de floroglucinol.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 2 0 a 4 0 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea.

Prosseguir a agitação até à dissolução completa.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,0 ml.

Formulação 5: 20 mg de nefopam para 1,00 ml de etanol a 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1,0 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,40 1 de etanol a 95% V/V e 0,60 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 20 g de nefopam.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 2 0 a 4 0 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea.

Prosseguir a agitação até a dissolução completa.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,0 ml.

Formulação 6: 10 mg de nefopam para 0,75 ml de etanol a 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 0,75 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,30 1 de etanol a 95% V/V e 0,45 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 10 g de nefopam.

Com o auxilio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 40 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea e dissolução completa do floroglucinol.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou eguivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 0,75 ml.

Formulação 7: 10 mg de nefopam - 20 mg de floroglucinol para 1,0 ml de etanol a 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1,0 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,40 1 de etanol a 95% V/V e 0,60 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 10 g de nefopam et 20 g de floroglucinol.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 2 0 a 4 0 minutos até à obtenção de uma suspensão homogénea e dissolução completa do floroglucinol e do nefopam.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,0 ml.

Formulação 8: 10 mg de tiemónio - 125 mg de paracetamol para 1,0 ml de álcool a 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1,0 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,45 1 de etanol a 95% V/V e 0,55 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 10 g de metilsulfato de tiemónio e 125 g de paracetamol.

Com o auxílio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 4 0 minutos até à obtenção de uma solução homogénea.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,0 ml.

Formulação 9: 40 mg de floroqlucinol - 125 mg de paracetamol para 1,0 ml de álcool a 40°

Este exemplo de formulação pode ser obtido pela realização do processo descrito a seguir para um lote de 1000 doses, isto é 1,0 1.

Numa cuba de aço inoxidável introduzir 0,45 1 de etanol a 95% V/V e 0,55 1 de água purificada.

Introduzir na solução hidroalcoólica 40 g de floroglucinol e 125 g de paracetamol.

Com o auxilio de um agitador de hélice, agitar a preparação durante 20 a 40 minutos até à obtenção de uma solução homogénea.

Filtrar a preparação sobre um filtro em polipropileno ou equivalente de 5 micron de porosidade e repartir a preparação em frascos monodose de 1,0 ml.

Claro que a invenção não está evidentemente limitada aos exemplos aqui acima representados e descritos, mas pelo contrário cobre todas as variantes.

Lisboa, 2016-09-08

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Formulação para administração por via transmucosa bucal de pelo menos um principio ativo destinado ao tratamento de uma crise espástica, compreendendo: - pelo menos um principio ativo presente sob a forma de base e/ou sob a forma de sal, escolhido de entre os antiespasmódicos de ação periférica, tais como o tiemónio ou o floroglucinol, ou o nefopam, e - uma solução hidroalcoólica compreendendo entre 40% e 85% em volume de álcool e entre 15% e 60% em volume de água, o ou os principio(s) ativo (s) estando presente (s) num estado de dissolução estável e completa na solução hidroalcoólica.
2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um outro principio ativo presente sob a forma de base e/ou sob a forma de sal, escolhido de entre os antálgicos de ação central, tais como o paracetamol ou o nefopam.
3. 3. Formulação de acordo com uma das reivindicações precedentes, na qual a solução hidroalcoólica tem um titulo entre 35 e 70 graus de álcool.
4. 4. Formulação de acordo com uma das reivindicações precedentes, na qual o álcool da solução hidroalcoólica é etanol.
5. 5. Formulação de acordo com uma das reivindicações precedentes, compreendendo igualmente um agente corretor de pH.
6. 6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, na qual o agente corretor de pH é escolhido de entre os carbonatos e bicarbonatos de sódio, os fosfatos monossódico ou dissódico, a trietanolamina, o hidróxido de sódio, a potassa e/ou de entre os agentes ácidos clorídrico, sulfúrico, succínico, butírico, fosfórico, cítrico, málico e/ou láctico.
7. 7. Formulação de acordo com uma das reivindicações precedentes, apresentando um pH compreendido entre 5,0 e 9,0.
8. 8. Processo de preparação de uma formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caraterizado por compreender as etapas seguintes: - misturar o álcool e a água purificada e introduzir nesta mistura pelo menos um princípio ativo escolhido de entre os antiespasmódicos de ação periférica, tais como o tiemónio ou o floroglucinol, ou o nefopam, - agitar a preparação até à obtenção de uma suspensão homogénea, - prosseguir a agitação até à dissolução completa do princípio ativo, e - filtrar.
9. 9. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8, compreendendo as etapas seguintes: - misturar o etanol e a água purificada e introduzir nesta mistura por um lado nefopam ou paracetamol e por outro lado floroglucinol ou tiemónio, - agitar a preparação, preferencialmente durante 10 a 60 minutos, até à obtenção de uma suspensão homogénea e dissolução completa do princípio ativo, e - filtrar.
10. 10. Utilização da formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, para a produção de um medicamento destinado ao tratamento por administração transmucosa bucal de crises espásticas dolorosas.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, para a produção de um medicamento destinado ao tratamento de colites espasmódicas, de colites nefríticas, de dores pós-operatórias ou pós-traumáticas viscerais, pélvicas, ginecológicas ou gineco-obstétricas por administração transmucosa bucal.